DE2410307A1

DE2410307A1 - 2-(2-thioaethyl)-4-carboxy-thiazolidinderivate

Info

Publication number: DE2410307A1
Application number: DE2410307A
Authority: DE
Inventors: Marc X Chodkiewicz
Original assignee: Ferlux Chimie S A
Current assignee: Ferlux Chimie S A
Priority date: 1973-03-22
Filing date: 1974-03-05
Publication date: 1974-09-26
Also published as: LU69677A1; JPS5241262B2; FR2222087B1; DE2410307C2; NL165654C; FR2222087A1; NL165654B; GB1452207A; NL7403785A; BE812653A; JPS49126666A

Description

PATENTANWALT* Pr, m. ml DIETER LOVIlS Oipl-Vbys. CLAUS röHLAVJ Dlpl-lng. FRANZ LOHRENTi 8500 NORNBERQ

PERLUX-CHIMIE S.A. 63 800 Cournon d'Auvergne, !Frankreich.

2-(2-Thioäthyl)-4-carboxy-thiazolidin-Derivate,

Die Erfindung betrifft neue Thiazolidin-Verbindungen und ihre Herstellungsverfahren. In gleicher V/eise befasst sie sich mit Arzneimitteln, welche diese Verbindungen als aktive Bestandteile, verwenden und insbesondere eine analgetische und mukolytische -■ Aktivität aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 2-(2-Thioäthyl)—4—
carboxy-thiazolidin-Derivate nach der allgemeinen Formel (I):

in welcher bedeuten:

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R = entweder ein Wasserstoffatom,

= ein niederes oder höheres Alkylradikal, wie CEL,, CpH₁-,

°12 ^H25,
= ein Pheny!-Radikal, das gegebenenfalls in o-, m-· und/oder p-Stellung durch ein oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy-

oder Nitro-Radikale substituiert ist) = eine Alkylarylgruppe der Formel

-CGH₂)_n-

in welcher η den Wert 1,2 oder 3 besitzen kann und der aromatische Kern gegebenenfalls in o-, m- und/oder p-Stellung durch ein oder mehrere Halogenatome oder ein oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Nitro-Radikale substituiert ist,

= eine Acylgruppe der Formel -GO-R., in welcher R>. ein Alkyl-Radikal darstellt,

= eine heterocyclische Gruppe der Formel -(GH₂)_n*· -Rp» in welcher n' die Werte 0, 1, 2 haben kann und R₂ ein Heterocyclus ist, wie Pyridoxazol, Purin, Guanin oder Benzimidazol, das gegebenenfalls am Benzolkern durch ein oder mehrere niedere Alkyl-Radikale, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom> wie F, Cl, Br, oder ein Alkoxyradikal, wie OGEU, OG₂H₁-, substituiert

ist,

0 = eine Gruppe -(GR'₁R'₂)_n^-C^ , worin

^R3 n"= die Werte 1, 2 oder 3 haben kann,

- t

R' und/oder R'₂ = ein V/asserstoffatom oder ein niederes

Alkylradikal darstellen und R^ = steht entweder:

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. "³" 241Ü307

a) für eine Hydroxyl-Gruppierung, die zu einer 2-(2-Alkylcarboxyl-mercapto~> ätbyl)-thiazolidin-4~carbonsäure

• führt, die ebenfalls als Additionssalζ mit insbesondere einer organischen Base,,wie Diisopropylamin, oder einer Aminosäure, wie Arginin, vorliegen kann,

b) für eine Alkoxy-Gruppierung.der Formel -OR/i» die zu .Estern einer 2-(2-Alkylcarboxyl-mercapto~äthyl)-thiazolin-4~carbonsäure mit aliphatischen, al!cyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Alkoholen führt und S₂, insbesondere ein niederes Alkyl-Radikal, ein Cyelo-Radikal, ein Phenyl-Radikal, das gegebenenfalls in o-, m- und/oder p-Stellung durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, ein Arylalkyl-Radikal oder ein heterocyclisches Radikal darstellt, oder

c) für eine Amino-Gruppierung der Formel -WH-Rc, die zu Amiden einer 2-(2-Alkylcarboxyl-mercapto-äthyl)-thiazolin—4—carbonsäure und primären und sekundären aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Aminen führt, wobei Er insbesondere· ein Alkyl-, Cycloalkyl-, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl- oder heterocyclisches Radikal darstellt.

Die Verbindungen nach Formel (I) können ebenfalls in Form von Additionssalaen mit mineralischen oder organischen Basen vorliegen. Des weiteren enthält ein niederes Alkyl-Radikal im allgemeinen Λ bis 5 Kohlenstoffatome, während ein höheres Älkyl-Ra— dikal mehr als 5> vorzugsweise 5 bis 15 Kohlenstoffatome enthält

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24Ί0307*

Die den Gegenstand der Erfindung bildenden Verbindungen sind in pharmakologischer Beziehung brauchbare Produkte. Sie besitzen sowohl analgetische als auch mukolytische Eigenschaften, die sie in der Therapeutic zu brauchbaren Arzneimitteln bei der Behandlung von Affektionen der Atmungsschleimhäute machen. Diese Arzneimittel werden insbesondere in der Fneumonologie bei Bronchitis und Tracheobronchitis und in der Ortho-Rhino-Laryngologie bei Pharyngitis, Rhinopharyngitis, Otitis und Sinuitis angezeigt sein.

Darüber hinaus besitzen verschiedene Verbindungen hypotensive, anti-hypertensive und cardiostimulative Eigenschaften, die sie in der Therapeutik zur Verwendung als Arzneimittel bei der Behandlung cardiovasculärer Störungen befähigen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können nach einem Verfahren gewonnen werden, bei dem Acrolein mit einer Verbindung, die eine freie Thiol-Gruppe der Formel R-SH aufweist, wobei R die oben beschriebene Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht und danach Cystein mit dem erhaltenen Aldehyd kondensiert wird. Das Verfahren wird vorteilhaft in zwei Stufen auf folgende V/eise durchgeführt:

1) Die erste Stufe besteht darin, daß man eine Verbindung mit freier Thiol-Gruppe Acrolein zusetzt. Die Reaktion läuft bei einer Temperatur zwischen O und 5°C in Gegenwart von Triethylamin gewöhnlich in äthanolischer oder ätherischer Lösung nach dem folgenden Reaktions-Schema ab:

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E-SH + CH₂=CH-CHO >- R-S-CH₂-CH₂-CHO (II)

wobei R die bereits erwähnte Bedeutung besitzt.

2) Die zweite Stufe bezweckt den Ringschluß zum Thiazolidin. Hierzu kondensiert man das Chlorhydrat des Cysteins in wässerigalkoholischer Lösung bei Raumtemperatur mit dem vorher erhaltenen Aldehyd der Formel (IX) . Das Reaktions-Schema dieser Stufe ist :·

R-S-CH₀-CH₀-CHO + HCLH₀N-CH-COOH 2 2 2 ,

(II) .

HH OH-COOH

R-S-CH₀-CH₀-CH CH

Die Reaktion kann mit Vorteil in Gegenwart von Kaliumacetat vorgenommen v/erden.

Man trennt das erhaltene 'Ihiazolidin-Derivat ab und reinigt es durch Umkristallisation in entgastem Wasser oder absolutem Alkohol. Gegebenenfalls läßt man es mit einem Amin reagieren, um das entsprechende Additionssalz zu gewinnen.

Die Erfindung wird anschließend an Hand einiger Beispiele ausführlicher erläutert. Die Eigenschften der verschiedenen Verbindungen, deren Herstellung beschrieben wird, sind in der Tabelle I zusammengestellt.

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— ο —

Beispiel I: 2-Acetomercapto-äthyl-tiiiazoli&in-4-carbonsäure, (Tabelle I: Verbindung Nr. 4)

CH-COOH

In ein Reaktionsgefäß von 1OOO ml Inhalt, das mit einem Rührer, einem Zulauftrichter und einer Stickstoff-Waschflasche ausgerüstet ist, bringt man 66,82 ml (1 Mol) frisch destilliertes Acrolein in einer Lösung von 15O ml absolutem Alkohol. Mit Hilfe eines ICältegemisches hält man das Reaktionsgefäß bei 0 C und läßt unter Stickstoff und bei gutem Rühren tropfenweise 1 Mol Triäthanolamin-Salz der Thioglycölsäure einlaufen; dieses wird durch Eimvirkung von 1 Mol Triäthanolamin auf 1 Mol Thioglycolsäure in 15Ο ml absolutem Alkohol in der Kälte frisch zubereitet.

Nach Beendigung der Zugabe rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur; danach führt man eine alkoholische Lösung von Cystein.Chlorhydrat (1 KoI = 157 g in 200 ml Alkohol von 95°C) ein. Es bildet sich alsbald ein Niederschlag. Man läßt eine Nacht unter Stickstoff stehen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und mit Alkohol gewaschen. Man kristallisiert in siedendem Wasser unter Stickstoff um und trocknet im Exsickator unter Lichtabschluß. Schmelzpunkt (Kofier): bei 185°C:beginnende Zersetzung,

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241030?

Beispiel -II:. ^-Carboxy-thiazolidinyl-^-äthyl-mercapto-didiisopropylainin-acetat.

(Tabelle I: Kr. 5)

Dieses Derivat wird'durch Einwirkung von 2 Molen Diisopropylamin auf ein Mol ^-Carboxy-thiazolidinyl-^-äthyl-mercapto-essigsäure nach Beispiel I erhalten.

Die Reaktion wird in einer Lösung von absolutem Alkohol bewirkt. Man hält eine Stunde? unter Eückfluß, filtriert in der Wärme und läßt abkühlen. Zur Einleitung der Kristallisation kann man Äthyläther zusetzen. Man trocknet im Vakuum-Exsickator.

• Beispiel IHr 4-Carboxy-thiazolidinyl-2-äthyl-mercapto-arginyl-

acetat.

(Tabelle I: Nr. 6)

Dieses Derivat wird durch Einwirkung .von 1 Mol Arginin auf 2 Mol Säure in 30-p:rozentiger alkoholischer Lösung hergestellt.

Man hält eine Stunde unter Rückfluß, filtriert in der Wärme und läßt bei Raumtemperatur kristallisieren.

Beispiel IY: 2- R2~Methyl-benzimidazolyl)-2-thioäthylj-thiazoli-

din-^-- carbonsäure. (Tabelle -I: Kr. 10)

In ein Reaktionsgefäß von 1000 ml Inhalt, das mit einem Rührer, einem Zulauftrichter und einem Stickstoff-Einlaufstutzen ausge-

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rüstet ist, gibt man 66,32 ml (1 Hol) frisch destilliertes Acrolein. Man kühlt das Reaktionsgefäß im Eisbad auf O⁰O und leitet durch den Zulauftrichter eine alkoholische Lösung von 1 Mol (164-,23 g) 2-Mercapto-benzimidazol (die Lösung enthält 0,5 ml Triäthylamin) ein; das 2-Mercapto-benzimidazol wird nach dem Referat in CA 1763 (58) 904-8g hergestellt.

Ist die Zugabe beendet, setzt man das Rühren während einer Stunde bei Raumtemperatur fort. Danach gibt man eine alkoholische Lösung von 1 Mol (156 g) Cystein.Chlorhydrat hinzu.

Man rührt weitere 48 Stunden unter andauerndem Durchleiten von Stickstoff und fügt eine 10-prozentige Lösung von Kaliumacetat (1 Mol) in Wasser zu. Den erhaltenen Niederschlag filtriert man ab und wäscht mit Wasser und Alkohol.

Die 2-(p-Tolyl~2-thio-2-äthyl)-thiazolidin-4—carbonsäure (Verbindung Nr. 3) wird nach der gleichen Methode unter Verwendung von p-Thiokresol an Stelle von 2-Mercapto-benzimidazol hergestellt. Schmelzpunkt: Zersetzung bei 180⁰C.

Beispiel V;_. 2- (Pyridoxazolyl-2-thio-2-äthyl)-thiazolidin-4-

carbonsäure. Tabelle I: Nr. 11)

In ein Reaktionsgef aß, das mit einer guten Rührvorrichtung und einem Stickstoff-Einlaufstutzen ausgerüstet ist, gibt man 0,1 Mol (1318 g) 2-Mercapto-(4-,5b}oxazolpyridin in 60 ml absolutem

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Alkohol und einige Tropfen Triäthylamin unter laufendem Stickstoff.

Danach setzt man in der Kälte mit Hilfe eines mit doppeltem Mantel versehenen Zulauftrichters 0,-11 Mol frisch destilliertes Acrolein hinzu.

Man rührt während 8 Stunden und versetzt allmählich mit einer wässerig-alkoholischen Lösung von 15»6 g (0,1 Mol). Cystein.Chlorhydrat und darauf nach Ablauf einer Stunde mit einer konzentrierten wässerigen Lösung von 0,1 Mol Kaliumacetat.

Den erhaltenen Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit Wasser und Alkohol und kristallisiert das Produkt aus entgastem Wasser.

Beispiel VI: ^--Carboxy-thiazolidinyl^-äthyl-mercapto-äthyl-

acetat.

(Tabelle I: Verbindung Nr. 7).

In einen Erlenmeyer-Kolben, der sich im Eisbad unter einem gut belüfteten Abzug befindet, bringt man 0,1 Mol Acrolein, gelöst in 100 ml Ither. Mit Hilfe eines Zulauftrichtere, versetzt man tropfenweise mit 0,1 Mol (etwa 11 ml) Thioglycoläthylester-, der 0,5 ml Triäthylamin enthält.

Eine Stunde nach Beendigung der Zugabe fügt man 0,1 Mol (15»6 gr) Cystein.Chlorhydrat in alkoholischer Lösung hinzu. Das erwartete

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Chlorhydrat des Derivats, das sich als dickes Öl bildet, wird durch Zusatz von 0,1 Mol (10 g) wässeriger jKaliumacetat-Lösung abgeschieden. Man filtriert den reichlich angefallenen Niederschlag ab und wäscht mit Wasser und Äther. Man kristallisiert in möglichst wenig absolutem Alkohol um. Schmelzpunkt (Kofier):

Beispiel VII; 2-(Methyl-2-thio-2-äthyl)-thiazolidin-4-carbon-

säure.

(Tabelle Ir Nr. 1)

Man stellt eine auf O°ö abgekühlte Lösung von 0,11 Mol Methyl- mercaptan in Alkohol (mittels Durchleiten) her. Man setzt 1 ml Triäthylamin hinzu und läßt sie mit Hilfe eines aussen gekühlten Zulauftrichters auf 0,1 Mol (7 ml) Acrolein unter intensivem Rühren und Durchleiten von Stickstoff bei O⁰G tropfen. Wenn die Zugabe beendet ist, läßt man 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen; darauf zyclisiert man mit Hilfe von 0,1 Mol Cystein.-Chlorhydrat in wässerig-alkoholischer Lösung. Man fährt fort, indem man 0,1 Mol (10 g) Kaliumacetat in wässeriger Lösung zusetzt, filtriert, den erhaltenen Niederschlag trocknet und in warmem Wasser unter Stickstoff umkristallisiert. Schmelzpunkt (Kofier): 169°C (Zersetzung).

Die 2-(2-Athyl-2-thioäthyl)-thiazolidin-4~carbonsäure wird auf gleiche Weise erhalten (Verbindung Nr. 2).

Zur Herstellung dieser beiden Produkte arbeitet man bei allen Operationen, die Umkristallisation eingeschlossen, unter einem gut belüfteten Abzug.

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- Tl -

Beispiel VIII: 2-(Acetyl-2-thioäthyl^thiazolidine-carbonsäure.
(Tabelle I: Kr. 9)

In einen auf O⁰G gekühlten Erlenraeyer-Kolben bringt man unter Stickstoff und bei gutem Rühren 15,4- ml (0,2 Mol) Acrolein. Hierzu läßt man 0,2. Mol (14-,2 ml)'Thioessigsäure eintropfen. Man läßt über Nacht stehen und destilliert den erhaltenen ß-Acetylthio-propylaldehyd unter Vakuum. Siedepunkt: 72~93°C/I4mm.

Von diesem Aldehyd setzt man 0,11 Mol zu einer wässerigen Lösung von 0,1 Mol Cystein.Chlorhydrat. Diese Operation nimmt man bei Raumtemperatur, gutem Rühren, und Durchleiten von Stickstoff vor. Nach einer Stunde bildet sich ein niederschlag.

Man setzt 0,1 Mol Kaliumacetat in konzentrierter, wässeriger Lösung hinzu. Den gebildeten Niederschlag filtriert man ab und Kristallisiert in Wasser unter Stickstoff um. Schmelzpunkt (Kofier):: 179°C

Beispiel IX: 2-Rlthoxy-carbonyl-methyl-thio)-äthyil -thiazoli-·

din-4-diisopropylamincarbonat. (Tabelle I: Nr. 8).

Man bringt in ein Reaktionsgefäß von 2000 ml Inhalt, das mit einem Rührer, einer Kühlvorrichtung und einem Zulauftrichter versehen ist, 1 Mol (279,36 g) 4-Carboxy-thiazolidinyl~2-äthyl-inercapto-äthylacetat und setzt ^>0 ml absoluten Alkohol hinzu.

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Mittels, eines. Zulauf trichter s. führt man langsam untear Rühren eine, ätherische Lösung von 1 Mol Diisopropylamin einj die Reaktion ist exothermiseh.

Am Ende der Zugabe,- hält man ohne zu rühren 1 Stunde; unter Rückfluß . Danach filtriert man in der Wärme und läßt den Niederschlag sich bilden« Man filtriert und trocknet über Silicagel. Schmelzpunkt r Zersetzung bei 80 - 85°C.

Beispiel X; 2-(2™Dodecyl-"2-thioätvhyl)-thiazolidin-4-carbonsäure* (Tabelle I: Nr. 12:) ·

In ein Reaktionsgefäß von 1000 ml Inhalt, das mit einem Rührer und einem Stickstoff-Einlaufstutzen versehen ist, gibt man 0,1 Mol Dodecylmercaptan (20,24 g) in 20 ml Äther und setzt mit Hilfe eines Zulauftrichters unter starkem Rühren und Kühlen 0,1 Mol (7 ral) Acrolein mit 0,5 ml Triäthylamin hinzu.

Man setzt das Rühren bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 2 Stunden fort und setzt eine Lösung von 0,1 Mol (15,7 g) Cystein.-Chlorhydrat in V/asser-Alkohol (5°/5O) und darauf von 0,1 Mol Kaliumacetat in V/asser zu. Den erhaltenen Niederschlag filtriert man ab und kristallisiert in absolutem Alkohol um.

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	Nr	•	Salz	mit	R	Tabelle, I	40	Off	Elementar-Analyse	Nff	S^	40,98	•	Gefunden	N#	B*
			Salz	mit	OH-,. O		43	,55	Berechnet	6,75	30,39	43,11		HStS	6,39	29,76
	1						55	,41	H*	6,32	28,97	54,39		6,54	6,58	29,08
	2						38	,09	6,32	4,94	22,62	38,85	6,72	4,70	21,95
	3			-OH₂-OOOH	I	52	,23	6,89	5,57	25,51	52,39	6,02	5,62	25,51
	4			-OH₂-OOOH 2 NH-[OH-(0H,)₂"] ₂	39	,94	6,04	9,26	14,13	39,50	5,39	9,37	14,3o
	5		-0H₀-OOOH ^\j \J \j* Xi NH=O-NH-(OHp)^-CH i *- 2 """"^-^^^		,51	5,21	16,46	15,06		9,28	16,60	14,47
4098	6				9,55			6,32
39/					6,39
ο cn

Tabelle I Portsetzung

Nr.

10

Elementar-Analyse

Berechnet

Gefunden

7	-CH₂COOC₂H₅
8 Salz mit	-OH₂COOC₂H₅ NH-[OH-(OH₅)^]₂
9	-CO-CH_x

	0*	]	H#	5	,01	l J	22	,95
42,	94	6	,13	7	,36	16	,86
50,	49	8	,47	5	,94	27	,24
40,	83	5	,57

(	42	,86	6	B#	N	%	S	*
5o	,17	8	,17	5,	15	22,	87
39	,69	5	,51	7,	18	16,	3
		,23	6,	16	26,	23

51,91 5,29 12,99 19,83 51',61 5,88 12,36 19,26

11-

12 46,29 4,20 13,49 20,59 45,94 4,31 13,43 20,'

59,79 9,74 3,87 17,77 60,31 9,80 3,74 18,00

CD CjO O

Diese Aktivität v/ird mit dem Test von Siegnund. nachgewiesen: Referenz: Siegmund, E.A., Cadmus R.A., GoIu: ^trA method for evaluating both non narcotic and narcotic analgesics", Proc. Soc. Exp. Bioi., 1957,b, 95, 729-731.

Prinzip: Die Injektion eines Reizmittels, Phenylbenzochinon (in lösung von 0,02 #), in das Bauchfell der Maus führt zu Streckbewegungen oder Windungen (Writing Syndrom), deren Zahl durch die-Verabreichung eines anaigetischen Präventivs gesenkt wird«

Die Substanzen werden oral 30 Minuten vor der Injektion des Reizmittels gegeben. Es- wird diev Zahl der Zuckungen zwischen der 5« ^und 10. Minute, nach Injektion des Phenylbenzochinons ermittelt, und die Prozentzahl der geschützten Tiere berechnet. Eine Haus gilt als geschützt, wenn sie weniger als 5 Zuckungen in 5 Minuten zeigt. Ergebnis:

Produkt Akute Toxizität je Verabreichte Dosis fo geschützte Maus per os mg/kg per os mg/kg Tiere

300 40

300 20

Diese Produkte präsentieren mit ihrer besonder schwachen Toxizität bei verschiedenen Dosierungen eine eindeutige analgetsiche Aktivität.

4·	>1200
5	>12C0
6	>1200
11	>12CO

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- 16 — Beispiel XIIi Kardiovaskuläre Aktivität.

Diese Aktivität ist "am mit Chloralose anästhesierten Hund, dessen reflexogene Zonen der Kardioaorta und des Karotissinus intakt (Hund unter Normaltension) oder denerviert ( Hund unter Hypertension) sind, untersucht worden. Man injiziert die Test-Substanz in die Bein-Vene und ermittelt die Tension der Femoralarterie und die Kontraktionskraft des Herzens.

"Verschiedene Derivate gemäß der Erfindung v/eisen bei starken Dosierungen antihypertensive und hypotensive und/oder kardiostimulative Eigenschaften auf.

Beispiele: Die "Verbindung ITr. 5 wirkt mit ihrer schwachen Toxizität (DL >-1200 mg/kg per os) antihypertensiv und hypotensiv bei einer Dosis von 10 mg/kg und intravenöser Anwendung. Die Verbindung Nr. 10, deren Toxizifcät gering ist (DL>1200 mg/kg per os), entwickelt bei einer Dosis von 20 mg/kg deutlich kardiostimulative Eigenschaften.

Beispiel XIIIr Mukolytische Aktivität; Messung der verflüssigenden Aktivität des Bronchien-Sekrets.

Referenzen: "Viscosimetrie des expectorations" Cl. Molina et collaborateurs, Journal Irancais de Medicine et Chirurgie Thoracique, Band XXIII, Nr. 7, 1969, Seite 473-758, Verlag Doin.

"La rheologie des expectorations. Materiel et Methodes¹¹" J.M. Älache et coil.

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^uLe poumon et le ceur" Band. XXVI, Nr.1, 1970, Seite 35-4-9, Verlag Vigot Freres.

Prinzipr Die Überprüfung der: Viscosität des menschlichen Schleimauswurf S" wird in vitro· vorgenommen. Zur Durchführung der.: Viscosität aaessung verwendet man ein Brookfield-Viscosimeter. Mit Hilfe dieser. Vorrichtung bestimmt man das V/iderStandsmoment, das auf einen Rotor ausgeübt wird, der: in die Flüssigkeit eingetaucht ist, deren Viscosität gemessen werden soll und der mit bekannter und konstanter Geschwindigkeit rotiert.

Versuchs-Protokoll.

Man gibt 1,5 ^l des Sekrets bei Raumtemperatur in den Rezipienten des Viscosimeters. Nach 4- Minuten wird die Temperatur des Auswurfs auf $7 C gebracht, danach der Motor der Apparatur für 5 Minuten in Gang gesetzt und darauf die Messung vorgenommen. Man wendet 3 Umdrehungsgeschwindigkeiten des Rotors an: 1,5, 3 und 6 Umdrehungen je Minute. Die drei Geschwindigkeiten werden bei jeder Probe eingestellt.

Man mißt zunächst die Viscosität des reinen Auswurfs, danach die des Auswurfs, dem ein Tropfen destilliertes V/asser, als Lösungsmittel zugesetzt wurde; die erhaltenen V/erte dienen als Vergleichs- oder Normalwerte.

Darauf nimmt man 1,5 ^l des Auswurfs, dem man ein Tropfen des Produkts von der ersten, ins Auge gefaßten Konzentration in Wasser zugesetzt hat. Man mißt die Viscosität bei den drei

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Umdrehungsgeschwindigkeiten des Rotors. Die gleiche Operation wird mit den anderen, folgenden Konzentrationen wiederholt: 1 mg/ml, 2 mg/ml und 5 mg/ml.

Bezugssubstanz ist dasMercaptoäthan-natriumsulfonat. Dieses . wurde unter den gleichen Versuchsbedingungen mit einer Konzentration von 200 mg/ml untersucht.

Ergebnisse ι Die Ergebnisse v/erden in der folgenden Tabelle aufgeführt;

Prozentsatz der Viscositäts-Verrainderung

Verbindung Konsentration Umdrehungsgeschwindigkeit V

6 3 1,5

	1	45	55	58
8	2 5	47, 58	5 57 62	60 71
Mercaptoäthan-	200	55	65	65
natriurasulfonat
Folgerungen: Gemäß	den	angewandten	Dosierungen	und unter den

oben beschriebenen Versuchsbedingungen besitzt Verbindung Nr. 8, deren Toxizität besonders gering ist (DL = 4000 mg/kg per os an der Haus)eine mukolytische Aktivität, die vergleichbar mit und sogar der der Bezugssubstanz überlegen ist.

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Die Erfindung umfaßt schließlich auch die pharmazeutischen Zubereitungen, die ein oder mehrere erfindungsgemäße Derivate als aktives Prinzip enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen, die für orale, rektale, parenterale oder lokale Anwendung bestimmt sind, wie einfache Tabletten.oder Dragees, mit oder ohne Schutzhülle in Bezug auf einen glatten oder verzögerten Zerfall im Darm, Kapseln, Gelee'S, Suppositorien, Lösungen, Sirupe, injizierbare Ampullen, Cremes, Lotionen oder Pomaden, werden in üblicher Weise mit den Excipientien hergestellt, die den gewähl— Formen entsprechen.

Als Beispiel werden die folgenden pharmazeutischen Zubereitungen zusammengesetzt:

Beispiel XIV.· Pharmazeutische Form: Sirup.

In der Human-Therapie kann man vorteilhaft einen Sirup anwenden, der die folgende· Zusammensetzung aufweist:

Verbindung Nr. 8 5 g

Excipiens mit Zucker und Geruchstoff . ...q.s.p.. 100 ml 3 Suppenlöffel täglich.

Beispiel. 3CVr Pharazeutische Form: Rhinologische Lösung.

Verbindung Hr. 8 5 S

"Wässeriges Excipiens q.s.pv . 100 ml

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-2Q-

Sie wird in Ampullen mit 10 ml Inhalt in Sprühflaschen zum .Ein— sprühen in die Nase oder, den Rachen, 4 Mal täglich, und zum Einträufeln in die Nase angeboten.

Beispiel XVI: Pharmazeutische Form:: Pomade.

In der Human-Therapie läßt sich eine; Pomade mit vorteilhaft der

folgenden Zusammensetzung anwenden:

Verbindung Nr. 8 * 4- g

Calcium- und Lithium - Sulfosalicylat .......... 0,25 S

Folsäure 0,05 g

Viasserfreies Lanolin ..................·.......« 20 g

Wachs 1,5 g

Officinelles .Vaselin 28,5 g

Destilliertes Wasser ..q.s. p.. 4-5*7 ft

100,0 g 2 bis 4- Mal täglich.

Beispiel XVII: Pharmazeutische Form: Tabletten.

In der Human-Therapie kann man mit gutem Erfolg Tabletten der folgenden Zusammensetzung verwenden: Für 1 Tablette:

Verbindung Nr. 8 0,100 g

Kieselgur 0,100 g

Zucker 0,040 g

Talk 0,015 g

Amidon 0,015 g

Magnesiumstearat 0,015 g

Täglich 1-4- Tabletten im Kittel.

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- 21 Beispiel XVIII: Pliarmazeutisclie Form: Gelee.

In der Human-Therapie kann mit Vorteil Gelees der folgenden Zusammensetzung anwenden: 5¹Ur 1 Gelee:

Verbindung Nr. 8 0,200 g

2 bis 3 Gelees täglich.

Beispiel XIXi Pharmazeutische Form: Suppositorien.

In der Human-Therapie kann man rektal mit gutem Erfolg Suppositorien von der folgenden Zusammensetzung verwenden:

Verbindung Hr. 4- , . 0,100 g

Sxcipiens q.s.p. 3 S

1 Suppositorium am Abend, vor dem Schlafengehen und 1 gegebenenfalls am Morgen.

Beispiel XX: Pharmazeutische Form: Injizierbare Lösung.

In der Human-!Therapie IeBt sich mit Erfolg eine Injektionslösung der folgenden Zusammensetzung veri^enden:

Verbindung Hr. 5 .··.» 5 ¹^g

Wasser für Injektionslösungen q.s.p 1 ml

Injektionen intraarteriell, intramuskulär und intravenös.

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Claims

Patentansprüche.

= ein Phenyl-Radikal, das. gegebenenfalls in ο-, τη- und/oder p-Stellung durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Hitro-Gruppen substituiert ist,
= ein Alkaryl-Gruppe der Formel ·

ά j in v;elcher η die Werte 1, 2 oder 5 besitzen kann und der aromatische Eing gegebenenfalls in o-, m- und/oder p-Stellung durch ein oder mehrere Halogenatome, ein oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Nitro-Gruppen substituiert ist,

eine Acylgruppe der Formel -GC-R., in v/elcher R- ein Alkyl-Radikal darstellt,

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eine heterocyclische Gruppe der Formel -(CHp) ,-Ep, in der n^f· die Vierte O, 1 oder 2 haben kann und Rp einen Heterocyclus darstellt, oder
eine Gruppe ' '

worin n'' die Werte 1, 2 oder 3 besitzen kann, R¹^, und R*₂ jeweils ein Wasserst off atom und R^, darstellen:

= eine Hydroxyl-Gruppe, v;omit die Verbindung eine 4-Carboxythiazolidinyl-2-äthyl-mercapto-alkylcarbonsäure werden kann, oder

=·. eine Alkoxy- oder eine Amino-Gruppe, womit die Verbindung ein Ester- oder Amido-Derivat einer solchen Säure wird,

und die Verbindungen nach Formel (I), die ebenfalls in Form von Additions-Salzen mit mineralischen oder organischen Basen vorliegen können.
2.Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe -(^ÜH2^n'~^E2 ^dars'^t;ell"^i;i worin Rp ein Radikal bedeutet, das von Pyridoxazol, Purin, Guanin oder Benzimidazol abgeleitet ist, das gegebenenfalls am Benzolring durch ein oder niedere Alkyl-Radikale, eine Kitro-Gruppe, ein Halogenatom, wie F, Gl, Br, oder ein Alkoxy-Radikal, wie -OGH_5§ -OG₂H₅, substituiert ist.

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3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe

bedeutet, v/orin R, eine Alkoxy-Gruppe der Formel-OR. und R. ein niederea Alkyl-Radikal, ein Cycloalkyl-Radikal, ein Phenyl-Radi kal,.das gegebenenfalls in o-, m— und/oder p-Stellung durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, ein Arylalkyl- oder ein heterocyclische» Radikal bedeuten.
4-· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe

^E3

bedeutet, worin R^ eine Ämino-Gruppe der IOrmel -NH-R₁- ist und Rj- ein Alkyl-, Cycloalkyl—, gegebenenfalls:: substituiertes Phenyl— oder heterocyclisches Radikal darstellt.
5» Verbindungen nach den Ansprüchen 1,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 4-Carboxy—thiazolidinyl-2-.2-äthylraercapto-essigsäure, ihren Additions-Salzen, insbesondere den Additions-Salzen mit Diisopropylamin oder Arginin, ihren Estern, insbesondere Äthylestern, und Amiden bestehen.
6. Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Thioä.thyl)—thiazolidin-4— carbonsäure-Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5j

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dadurch gekennzeichnet, daß man Acrolein mit einer Verbindung der Formel R-SH, die eine freie Thiol-Gruppe aufweist und in der Η. die. angegebene Bedeutung besitzt, zur Reaktion bringt und danach Cystein mit dem erhaltenen Aldehyd kondensiert.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion des Acroleins mit der Verbindung R-SH'bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C in Gegenwart von Triäthylainin vornimmt. .
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß man den Aldehyd mit Cystein-Ohlorhydrat in wässerig-alkoholischer Lösung bei Raumtemperatur zur Reaktion bringt.
9. Neue Arzneimittel, insbesondere mit analgetischer und mukolytischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche

1 bis 5 enthalten.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß. sie als Lösung, Sirup, Pomade, Tablette, Gelee oder Suppositorium vorliegen .

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