DE1932389C3 - - Google Patents

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DE1932389C3
DE1932389C3 DE1932389A DE1932389A DE1932389C3 DE 1932389 C3 DE1932389 C3 DE 1932389C3 DE 1932389 A DE1932389 A DE 1932389A DE 1932389 A DE1932389 A DE 1932389A DE 1932389 C3 DE1932389 C3 DE 1932389C3
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Description

R1 für erne Hydroxy- oder Acetoxygruppe is * R2 eine Methoxy-, Methyl- oder Metbylbedeutet, in racearischer bzw. r&hts
otoraeabaiichderEntzü^img.Sosmduie^Brnndirogs. p -^Verbindungen z. & wertvoD bei der Behänd-
men Tgn'r' *** ^"
von Schmerzen in Verbindung mit postoperaüven noEtnartmn Zusönden, Dysmenorrhöe. Ver- ^GiclitQu«schung^Ne^gi^r^i^
Veririndnng gemäß Anspruch S, * iiSuiGcn 1 -/J-(6'-Methoxy-2'-napbtbyl)-/i-methyIäthanol. *>
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worm Rz die obige Bedeutung hat und R3 für Wasserstoff oder einen Nieder-Alkylrest steht, mit einem Reduktionsmittel in an sich bekannter Weise reduziert.
4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung des Anspruchs 1 als wirksamer Substanz und einem bekannten Träger.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Naphthylalkanole und deren Acetate, auf Verfahren tu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
CH3
CH — CH2R1
50
55
In der R1 für eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe steht und K1 eine Methoxy*, Methyl· oder Metbylthio* gruppe bedeutet. Die Verbindungen können in race· «0 mischer bzw. rechts' oder linksdrehender Form vor· Hegend
Die neuen Verbindungen lind Heilmittel und können insbesondere zur Behandlung von Entzündungen, Schmetten, Pyrexie und Prufitia verwendet werden, «j
Die neuen Verbindungen eignen »ich besonders zur Behandlung von Entzündungen der Haut, der At« mungswege, des Muskel-Skeleu-Systems, der Gelenke, rvupfechmerzen und rheumatisch Fieber, wie erwäht« zeigen die Verbindungen auch eine antipyrettscheWfrSsamkeit und sind daher zur Pynruebehandhmg geeignet, waeine Fiebervenninderung angezeigt
ist· d h zum Beispiel in Fällen, wo hohes Fieber mit der Erkrankung einhergeht, wie bei Rheumafieber, Bronchitis, Pneumonic Typhus oder der Hodgkftschen Krankheit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch bei der Behandlung von Pruritis, wo dieses Symptom zeitweilig mit der Emdung, den Schmerzen und/oder hohem Fieber einhergeht Weiterhin sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung von Pruritis per se.
Die bevorzugte orale Verabreichungsweise ermöglicht die Verwendung einer zweckmäßigen täglichen Dosis die entsprechend dem Ausmaß der Erkrankung eingestellt werden kann. Gewöhnlich wird eine Tagesdosis von 0,01 bis 20 mg der neuen Verbindungen pro Kilogramm Körpergewicht verwendet. Die meisten Erkrankungen sprechen auf eine Behandlung mit einer Dosis um 0,5 bis 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag an. Für diese orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares, nicht toxisches Präparat durch Einverleibung irgendeines der normalerweise verwendeten Träger gebildet Geeignete, pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen Stärke, Glucose, Lactose, Gelatine, Malz, Mehl, Kalk, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat Glycerylmonostearat, Talkum, getrocknete Magermilch, Glycerin, Wasser oder Äthanol. Diese Präparate können in Fon» von Lösungen, Suspensionen. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern oder als Formulierung mit verzögerter Freigabe hergestellt werden. Weiterhin können die Verbindungen in Verbindung mit anderen med'zinischen Mitteln verabreicht werden, was von der besonderen, zu behandelnden Krankheit abhängt.
Die neuen Verbindungen zeigen, wie aus den folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht, eine stärkere entzündungshemmende, analgetische, antipyretische und antipruritische Wirksamkeit als die üblichen bekannten.entzündungshemmenden.analgetischen^ntipyretischen und antipruritischen Verbindungen.
Vergkichsversu€he
A; Anaigetls^e#lf1tsiunkeit bei Mlusen (Aiiiikwmpftest)
Das Testmaterial wurde oral durch Magensonde in einem wäßrigen Träger zur Stunde 0 an 18 bis 20 g schwer« männliche Swiss-WebateNMMuse verabreicht. 20 Miauten später wurden 2ί ecm einer 0,02%tgen Benzochinonlösung intraperitoneal injiziert Diese Lösung verursacht Krämpfe. Die Tiere wurden dann
nuten tang beobachtet. Am Ende des Versuchs die ZaIU der sieb verkrampfenden Mäuse und j dwchscbnittbcbe Zahl der Verkrampfungen pro (festgestellt
t Benzocbinonlösirag wurde wie folgt hergestellt: Pbenytcninon werden in 0,5 ecm absolutem (toi gelöst Dann wurden !9.S ecm warmes, deWasser zugegeben. Das gesamte Benzosollte in der Lösung verbleiben. Die Lösung bald nach ihrer Herstellung verwendet werden.
E Antipyretische Wirksamkeit
bis 100 g schwere weibliche Ratten wurden ge· Zar Stunde 0 wurde die »normale« Rektaltur der Ratten bestimmt, dann wurden sub-2 ecm einer Hefesuspension (1 ecm dorsal,
ventral) injiziert Die Injektionsstellen wurden
zur Verabreichung der Suspension unter der Haut massiert. Die Hefe-Tnjektion verursacht eine erhöhte Körpertemperatur (Fieber). Zur Stunde 17 wurden die Ratten erneut zur Anregung einer weiteren Erhöhung der Körpertemperatur massiert. (Es wurde fes-öestellt, daß die Behandlung der Ratten zum Zeitpunkt der zweiten Temperaturmessung zu einer weiteren Erhöhung der Körpertemperatur führte. Deshalb wurde diese zweite Massage eingeführt.) Zur Stunde 18 wurde die Rektaltemperatur zum zweiten Mel festgestellt, dann wurde das Testmaterial in 1 ecm wäßrigem Träger oral durch Magensonde verabreicht 2 Stunden nach Verabreichung des Testmaterials wurde die Rektaltemperatur zum dritten Mal festgestellt
Am Ende des Versuchs wurde die Verminderung der Temperatur (0C) von der zweiten zur dritten Temperaturmessung bestimmt (Temperatur zur Stunde 18 — Temperatur zur Stunde 20).
Die Hefesuspension wurde wie folgt hergestellt Ein Stück Fleischmanns Hefe wurde in 22 ecm 0,9%iger NaCl-Lösung suspendiert
C. Entzündungshemmende Wirksamkeit
mittels eines durch Carageenin induzierten
EntzBndungstests einer Rattenpfote
Es wurden 80 bis 90 g schwere Ratten verwendet Die Teslmaterialien in 1 ecm wäßrigem ί i"ge> wurden zur Stunde 0 oral durch Magensonde verabreicht.
jo Zur Stunde 1 wurde eine 1 %ige Lösung von Carrageen in 0,9% NaCl in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion verursachte eine Entzündung der Pfote. Zur Stunde 4 wurden die Ratten getötet, und beide Hinterpfoten wurden abgetrennt und getrennt
*5 gewogen.
Am Ende des Versuchs wurde die prozentuale Zunahme der Pfotengröße wie folgt bestimmt:
io
»5
Gewicht der rechten Pfote — Gewicht der linken Pfote 100.
Gewicht der linken Pfote Die Ergebnisse der oben bes>chrierτηεη Versuch·; können der folgenden Tabelle entnommen werden.
Verbindung
analgetische Wirksamkeil Ac») Sal. = 1
Oral-
anlipyrelische Wirksamkeit Ac») Sal. = 1
Oral-entzündungshemmende Wirksamkeit
Phenylbutazon = 1
d,l-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propanol
l-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propanol
dJ-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propanolacetat
d,l-2-(6'-Methylthio-2/-naphthyI)-propanol ...
d,l-2-(6'-Methyl-2'-naphthyl)-propanol
·) Acetylsalicylsäure.
88,6
88—89
49—50
82—83
99—100
1—2
1.5
~8
22
7
12
3
>3
Daß die relativen Wirksamkeiten in der obigen Tabelle zusammengefaßt wurden, muß in Zusammenhang mit der beträchtlichen Abnahme der Nebenwirkungen verstanden werden, die in der klinischen Erprobung z.B. Tür d,l-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propanol festgestellt wurde und Tür die anderen Verbindungen dieser Reihe zu erwarten ist, so daß auch die Verbindungen, die nicht eine erstaunlich stark erhöhte Wirksamkeit haben, auf Grund der vermin-,derjgfi Nebenwirkungen als wertvolle neue Arzneimittel befrachtet werden müssen. -■ In manchen Fällen zeigen die verschiedenen Enan* to tiomorphen eine unterschiedlich starke entzündungshemmende, analgetSs«het antipyretische und/oder anti· pfufitbehö Wirksamkeit
• So zeigt z. 8. die Unksdrehende Form oder 1-Form von /H&Metho*y*2*naphthyl)-/i-rnethyläthflnol eine 6$ stärke entzündungshemmende Wirksamkeit als das racemisihe Gemisch bzw. die entsprechende rechts* □fBnende Fora <
Die neuen Verbindungen können als Mischungen der Enantiomorphen oder als aufgespaltene Enantiomorphe verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen werden aus den entsprechenden 2-Naphthylessigsäurederivaten oder Estern hergestellt. Dabei wird eine Verbindung der Formel
worin R2 die obige Bedeutung besitzt und R3 für Wasserstoff oder einen niedrigen Atkylrest steht, in an Sich bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel reduziert.
I 932
AU Reduktionsmittel wird ι veckraäßigerweise Lithiumelumroiumhydrid verwendet. Wird als Ausgangsmaieriaj die freie Säure verwendet, so werden mindestens OJSmolare Äquivalente Uthiuraalumiroumhydrid. vorzugsweise etwa 1,0- bis 2^molare Äqui- valente angewendet. Bei Verwendung der Ester als Ausgangsraaterial finden mindestens 0,5molare Äquivalente, vorzugsweise etwa 0,6- bis 2,0raolare Äquivalente Lithiumaluminiumhydrid Anwendung. Das neue Verfahren erfolgt vorzugsweise in einem inerten, organischen Äther, wie DiätbylSther, Dipropyläther, DHsopropyläther, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran. Pie Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0°C uud dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen IS und 35' C.
Die neuen Verbindungen werden isoliert, indem man den gegebenenfalls vorhandenen Lithiumaluminiumhydridüberschuß, z. B. durch Zugabe von überschüssigem Äthylacetat oder wäßrigen Lösungen von Na-Inumhydroxyd oder Atnmoniumchlorid, zerstört. Dann wird die Mischung mit Wasser verdünnt, filtriert und mit einem inerten organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Die neue Verbindung kann dann durch übliche Verfahren, w<> Umkristallisation oder Chromatographie, weiter gereinigt werden.
Die obengenannten Säuren können aber auch durch Behandlung mit Diboran in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0 und etwa 65 C reduziert werden.
Die erhaltenen Äthanolderivate können nach üblichen Verfahren acetyliert werden. So können sie durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyrkiin oder durch Behandlung mit Acetylchlorid in Pyridin oder durch Behandlung mit Essigsäure in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure usw., acetyliert werden.
Wird im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial ein aufgespaltenes Enantiomorph der Säure verwendet, «ο erhält man das entsprechende, aufgespaltene Enantiomorph des Äthanols. Obgleich die absolute Konfiguration der 2-Naphthylessigsäure-Ausgangsverbindung und des entsprechenden 2-[2'-Naphthyl]-äthanolproduktes identisch ist, muß die optische Drehung von Ausgangsverbindung und Endprodukt nicht notwendigerweise dieselbe sein. So whdz. B. l-2-(6'-Meihoxy-T-naphthyl)-2-methyläthanol aus d-6-Methoxy - 2 - naphthyl -«- methylessigsäure hergestellt.
Die Aufspaltung der als Ausgangsprodukt verwendeten Carbonsäuren ei folgt in üblicher Weise z. B. durch Salzbildung mit Alkaloiden, wie Cinchonidin, und anschließende Auftrennung der diastereomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation. Die Aufspaltung kann selbstverständlich auch in jeder anderen üblichen Weise erfolgen.
Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der neuen Verbindungen sind in den deutschen Offenlegungsschriften 1 768 886 und 1 668 654 beschrieben bzw. kennen nach den dort angegebenen Verführen hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel I
Zu einer Mischung aus 0.4 g Lithiuraaluminiumhydrid und 100 ecm Äthyläther wurde eine Mischung aus 23 g einer d-6-Metboxy-2-napbthyl-«-methylessigsäure und 100 ecm Äthylätber zugegeben. Die Mischung wurde bei 00C 30 Minuten gerührt, dann wurden 10 ecm Äthylacetat zugefügt; nach einer Stunde wurden 4 ecm Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab I-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyI)-2-methiiläthanol. F. = 88 bis 89" C.
Wird von der racemischen 'Viure ausgegangen, so erhält man das entsprechende r? gemische Äthanolderivat.
In ähnlicher Weise wurden die entsprechenden in 6'-Stellung substituierten Methyl- und Mcthylthioverbindungen hergestellt. F. (des Racemates) = 99 bis 100 bzw. 82 bis 83'C.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 46 g 6-Methoxy-2-naphthyl-(t-methylessigsäure, 6 g Diboran und 220 ecm Tetrahydrofuran wurde 8 Stunden bei Zimmertemperatur (etwa 23 C) gerührt. Nach Verdünnung mit 50 ecm wäßrigem Aceton wurde die Mischung eine Stunde stehengelassen, dann wurden 300 ecm Diäthyläthcr zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-methyläthanol. F. = 88,6= C.
Beispiel 5
Eine Mischung aus 1 g d,l-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-methyläthanol, 4 am Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man das Aceiat des d, J - 2 -(6' - Methoxy - 2' - naphthyl)- 2 - methyläthanols, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann. F. = 49 bis 50° C.

Claims (1)

  1. I 032
    NapbtbyN2-me$hyJSti»noIe und deren der aIlEeroeincn Forme!
    CH,
    H CH2R1
    inneren Organe und Gewebe. Daher sind diese Ver-S weövoÖ bei der Behandlung,von durch
    keimzeichneten Erkrankungen, wie !AAS, allergische Erkrankungen, Verbrennungen. Rheuraatiewue. Quetschungen, Arthritis, Knocben^Ocbe, posttraumawche Zustande und Gicht Wo die obengenannten Erkrankungen Schmerzen, Pyrexie und Front» in Verbindung mit der EntzBndung umtosen, eignen sich die erfindungsgeinäßen d zur Ertöcbterung sowohl cfieser Syra-
DE1932389A 1968-07-02 1969-06-26 Neue 2-Naphthyl-2-methyläthanole und deren Acetate, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Granted DE1932389B2 (de)

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