DE1965343A1 - Arzneimittel,insbesondere zur Herabsetzung der Schleimviskositaet und Anwendung als hustenstillendes Mittel,und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Arzneimittel,insbesondere zur Herabsetzung der Schleimviskositaet und Anwendung als hustenstillendes Mittel,und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number
DE1965343A1
DE1965343A1 DE19691965343 DE1965343A DE1965343A1 DE 1965343 A1 DE1965343 A1 DE 1965343A1 DE 19691965343 DE19691965343 DE 19691965343 DE 1965343 A DE1965343 A DE 1965343A DE 1965343 A1 DE1965343 A1 DE 1965343A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carboxylic acid
thiazolidine
methyl
medicament according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19691965343
Other languages
English (en)
Inventor
Francois-Robert Bertrand
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sogespar SA
Original Assignee
Sogespar SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sogespar SA filed Critical Sogespar SA
Publication of DE1965343A1 publication Critical patent/DE1965343A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SOGESPAR SA. FRIBOURG / Schweiz
Arzneimittel, insbesondere zur Herabsetzung der Schleimviskosität und Anwendung als hustenstillendes Mittel, und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft ein neuartiges Arzneimittel auf der Grundlage von Thiazolidincarbonsäure mit interessanten physiologischen Eigenschaften, insbesondere zur Herabsetzung der Schleimviskosität und Anwendung als hustenstillendes Mittel.
Dieses Arzneimittel ist gekennzeichnet durch Derivate dieser Thiazolidincarbonsäure mit der allgemeinen Formel
H, C CH - COR-
N- R3
CH
Rl
wobei bedeuten:
009830/1954
R ein Wasserstoff, ein Alcoyl-jhomozyklisches oder heterozyklisches Aryl^aradikal, eine Hydroxylgruppe, ein Alcoyloxy-oder ein homo- oder neter ο zyklische η Aryloxyrest, eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe bzw. deren Ester, wobei alle diese Gruppen ihrerseits wieder substituiert sein können,
R- eine Amino- oder Hydroxylgruppe, ein Alcoyloxy- oder ein homo- oder heterozyklischen Aryloxyrest, eine Mono- oder Dialcoylaminogruppe (NHCH-OH) oder Morpholin, wobei diese Gruppen ebenfalls ihrerseits substituiert sein können,
R, ein Wasserstoff, ein Alcoyl- oder ein homo- oder hetero zyklischer Arylrest , eine Carboxylgruppe bzw. deren Ester.
Die Herstellung dieser Produkte erfolgt in einer allgemeinen Weise derart, dass man eine schwefel- oder stickstoffhaltige Carbonsäure, wobei die SH-Gruppe und die NH-- Gruppe an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen sitzen, mit einem Aldehyd umsetzt, wobei eine Bildung des Thiazolidin -Ringes erfolgt. Diese Umsetzung kann in den meisten Fällen in wässriger Lösung und manchmal auch in einem alkoholischen Medium erfolgen.
Beispiel It
Herstellung von 2- Methyl-thiazolidin-4-carbonsäure (MG 238)
CH-COOH
CH--CH-COOH + CH--CHO > S NH + H0O
SH NH2
CH3
In ein Reaktionsgefäss mit 2 Liter Inhalt, ausgestattet mit einem Rührer, einem Kühler, einem Itermometer und einem Uopftrichter von 250'ml Inhalt und einem Druckausgleichs rohr, leitet man einen Stickstoffstrom,
009830/1954
BAD ORIGINAL.
um den Luftsauerstoff zu verdrängen. Die Umsetzung erfolgt hierbei in einer Stickstoffatmosphäre.
Hierauf werden nacheinander eingetragen;
270, Og 1-Cystein-Base (2, 23 mol) und
1700 g destilliertes Wasser.
Man rührt bei 15 , wobei eine unvollständige Lösung des Cysteine erfolgt« Hierauf fügt man mittels des Tropftrichters 100 g Acetaldehyd (2, 27 mol) langsam unter Rühren während einer 3/4 bis zu 1 Stunde
ο zu, und hält die Temperatur zwischen 15 und 20 . Falls es erforderlich ist, wird mit kaltem Wasser gekühlt.
ο Nachdem das Cystein in Lösung gegangen ist wird 3 Stunden bei 20
ο
und dann eine Stunde bei 40 weitergerührt, um die Umsetzung zu Ende zu führen. Man lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, wobei sich ein leichter Niederschlag absetzt, welcher abfiltriert wird. Der
p__ - Wert beträgt 3, 8 bis 4.
H
Hierauf wird die Reaktionslösung in einen 3-Iiter-Kolben überführt, worauf dann im Vakuum 850 ml Wasser abdestilliert werden. Zu dem Rückstand fügt man langsam und unter Rühren 1 Liter absoluten Alkohol. Nach Animpfen lässt man die Lösung im Kühlschrank kristallisieren.
Das Produkt kristallisiert langsam in Form eines vÄuminösen Niederschlages. Man filtriert auf einem Filter von 24 cm, presst sorgfältig ab und wäscht dann mit "drei Portionen 100 ml absoluten Alkohols. Der Niederschlag wird im Vakuum bei 70 bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man siebt dann die Substanz und vollendet die Trocknung unter Vakuum in einem Exsikktor über Calciumchlorid.
009830/1954
Ausbeute 275 g = 84%. Schmelzpunkt: 158-160 .
Ein weis se s Produkt, feinkristallin aus leichten und voluminösen, verfilzenden Kristallen.
Zum Umkristallisieren löst man 20 g der 2-Methyl-thiazolidin-4-carbon-
o
säure in 80 ml destilliertem Wasser bei 90 . Nach Zusatz von etwas Kohle wird heiss filtriert und dann absoluter Alkohol in einer Menge von 400 ml zugesetzt. Man lässt über Nacht im Kühlschrank kristallisieren.
Nach Filtration, Waschen und Trocknen unter Vakuum bei 70 erhält man 12 g der umkristallisierten Säure, was einer Ausbeute von 60 tfo entspricht. Schmelzpunkt: 163-164 .
Die Löslichkeit der 2-Methyl-thiazolidin-4-carbonsäure beträgt:
ο
1 g bei 20 in 12 ml Wasser
ο
1 g bei 20 in 40 ml Methanol oder Äthanol.
Die 1-Cystein-Base wird hergestellt aus dem 1-Cysteinhydrochlorid in üblicher Weise.
Der Acetaldehyd mit einem Siedepunkt von 21 befindet sich in einer abgeschmolzenen Ampulle von 100 g Inhalt, welche gekühlt werden muss. Ebenso ist der Tropftrichter einige Stunden vor seiner Anwendung im Kühlschrank gekühlt, um zu grosse VerdampfungsVerluste zu vermeiden. Der Tropftrichter trägt ausserdem ein Rohr zum Druckausgleich und muss während des Einbringens des Acetaldehyde hermetrisch mit einem Schliffstopfen verschlossen sein.
Beispiel 2;
Herstellung eines Esters und des Amids
009830/1954
I !
CH-COOH
S /NH + CH3OH + HCl
CHT
CHT
CH3
H, C CH- COOCH0
2 I ι
I I
NH . HCl + H„O
CH,
H0 C (SH- COOCH,
2· ι
1I I
CH
NH . HCl + CHONa H2O
if
-coocH,
NH + NaCl
+ CH OH
H0 C CH- COOCH-
NH . HCl + 2 NH,
CH3 H-C' CH- CONH-2 ι ι
J '
S Nl
CH,
+ CH OH +
+ NHXl 4
Beispiel 3
Herstellung des Methylesters
Während 6 bis 8 Stunden sättigt man bei 20 eine Suspension von loo g 2-Methyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 1 Liter Methanol mit einem gasförmigen Chlorwasserstoffström. Hierbei wird die Mischung allmählich
009830/1954
homogen. Man kocht dann noch eine Stunde am Rückfluss und lässt die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Hierauf wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Äther behandelt und dann zur Kristallisation stehen gelassen. Man erhält auf diese Weise 400 g des Hydrochloride vom Methylester.
Zur Herstellung der Base behandelt man 20 g dieses Hydrochloride in 100 ml Methanol mit einer Lösung von 2, 3 g Natrium in 25 ml Methanol. Nach Abtrennung des Natriumchlorids dampft man unter Vakuum zur Trockne ein. Der erhaltene, ölige Rückstand wird im Vakuum bei o, 1 mm Hg destilliert und ergibt 15 g'der Esterbase.
Beispiel 4
Herstellung des Amids
ο Man sättigt mit einem trockenen Ammoniakstrom zwischen 0 und eine Lösung von 100 g Hydrochlorid des Methylesters in einem Liter Methanol. Diese Sättigung dauert etwa 6 Stunden, worauf man die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 2 Tage stehen lässt. Hier-
o auf erwärmt man noch eine Stunde auf 30 und destilliert dann im Vakuum*das überschüssige Ammoniak und das Methanol ab. Der trockene Rückstand wird mit 250 ml siedendem Isopropanol behandelt. Man filtriert das Ammoniumchlorid ab und lässt das Amid im Kühlschrank kristallisieren. Man erhält auf diese Weise 60 g des !kristallinen Produktes.
Die Analysen dieser Verbindungen erfolgten durch quantitative Prüfungen, und zwar entweder durch potentiometrische Vergleiche mit 0,ln-Perchlorsäure oder durch Alkali-Acidimetrie mit Ο,ΐη-Teirabtityl-Ammoniumhydroxyd und Methylviolet als Indikator.
009830/1954
Hinsichtlich der toxikologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen wurde allgemein festgestellt, dass sie eine verhältnismässig schwache Toxizität aufweisen. Die DL 50 bei der Maus" liegt ganz allgemein über 500 -600 mg/kg per os und 300-400 mg/kg bei subkutaner Injektion. Eine tägliche Gabe bei einer kontinuierlichen Behandlung über 60 Tage bei einer Ratte in einer Dosis von 300 mg /kg per os zeigte keine toxische Wirkung und die verschiedenen Prüfungen sowohl der Blutzusammensetzung als auch der verschiedenen Organe des Tieres zeigten keine irgendwelchen Sekinndärerscheinungen aufgrund einer derartigen Behandlung.
Eine Reihe dieser Verbindungen wurden auf pharmakologischem Gebiet "in vitro"hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Schleimviskosität geprüft, und zwar im Vergleich mit einer physiologischen Kochsalzlösung.
Diese Versuche zeigten, dass man mit dieser Gruppe von Verbindungen die Viskosität um 20-40% nach 5 Minuten, 30-45% nach 10 Minuten und 35-65% nach 15 Minuten herabsetzen kann.
Für diese pharmakologischen und klinischen Versuche wurde die vorstehend schon beschriebene 2-Methylthiazolidin-4-carbonsa.ure verwendet. Es handelt sich hierbei um ein weisses Produkt, geruchlos', durch feine Kristallisation verhältnismässig leicht mit einem Schmelzpunkt von 163-164 (nicht korrigiert). Dieses Produkt ist leicht löslich in Wasser sowie in den meisten Alkoholen und anderen organischen Lösungsmitteln.
Durch die vorstehend beschriebene Herstellung wurde ein optisch aktives Produkt erhalten, insbesondere da man hierbei von dem 1-Cystein ausgegangen ist. Man erhält gleichfalls auch für dieses Produkt die linksdrehende Form.
Bei der Prüfung der toxikologischen Eigenschaften wurde festgestellt,
009830/1964
dass Dosen unter 300 mg/kg keine Mortalität des Tieres bewirken. Da die DL 50 unter diesen Bedingungen keine grosse Bedeutung mehr besitzt, führten die gegebenen Dosenmengen dann schnell zu der DL 100.
Bei subkutaner Applikation unterhalb von 2440 mg/kg zeigte sich keine Mortalität beim Tier.
Die intraperitoneale Verabreichung von Dosen unterhalb von 2440 mg/kg ψ zeigte ebenfalls keine Mortalität beim Tier.
Bei einer männlichen Wistar-Ratte wurde 2-Methylthiazolidin-'4-carbonsäure während einem und 3 Monaten gegeben. Bei täglichen Dosen von 1Ö0, 250'und 500 mg/kg wurde keine Mortalität der'gesamten Tiere festgestellt.
Die Prüfung der Blutzusammensetzung und der verschiedenen Organe zeigten'gleichfalls keine irgendwelchen sekundären Wirkungen dieser Substanz.
k Ferner wurde mit verschiedenen Dosen eine die Schleimviskasität herabsetzende Wirkung der .erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich mit einer physiologischen Kochsalzlosung bestimmt. Hierbei wurden die Viskasitätswerte in Centipoises ermittelt, und zwar unmittelbar nach der Anwendung, nach 5 Minuten, nach 10 Minuten und nach 15 Minuten nach dem Zusammenbringen der Substanz mit 2 ml Sputum, welches unmittelbar von Patienten mit chronischer Bronchitis entnommen war.
Diese Versuche haben gezeigt, dass im Vergleich mit der physiologischen Kochsalzlösung die erfindungsgemässen Verbindungen eine sehr deutliche Herabsetzung der Schleimviskosität bewirken, indem die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Resultate erzielt wurden:
009830/1954
sofort nach nach nach
5 min 10 min 15 min
NaCl-Lösung 100 % 100 % 100 % 100 %
30 mg '■ 71 % 62% 60 % 51 %
50 mg 49 % 48 % 40 % 40 %
100 mg 36 % 32 % 30 % 30 %
Hierzu ist darauf hinzuweisen, dass diese Werte immer zurückberechnet wurden im Vergleich zu der Kochsalzlösung, welche jedesmal mit 100 % angesetzt wurde.
Die 2-M.ethylthiazolidin-4-carbonsäure wurde ferner per os mit 10 mg/kg bei Pferden mit chronischer Bronchitis angewendet und in manchen Fällen auch mit einem Lungenemphysem. Nach zwei bis vier Tagen der Anwendung konnte man je nach Fall das Aufhören der AtmungsSchwierigkeiten feststellen.
Mit gleichen Dosen wurden auch solche Ergebnisse beim Hund erzielt. Diese Ergebnisse wurden hierbei erhalten durch die Anwendung des Produktes per os in einer Menge von 10 mg/kg.
Folgende weitere Verbindungen gemäss der Erfindung haben gleichfalls zufriedenstellende Ergebnisse erzielt:
2-Athyl-thiazolidin-4-carbonsäure
2-Methyl-thiazolidin-4-carboxylat vom 2-Amino-2-thiazolidin 2-Methyl-thiazolidin-4-natriumcarboxylat 2-Methyl-N-methyl-thiazolidin-4-carbonsäure 2-Methyl- thiazolidin-4-car bonsäur eamid 2-Athyl-thiazolidin-4-carbonsäur eamid 2-Methyl-N-methyl-thiazolidin-4-carbonsäureamid N-Methylamid der 2-Methyl-thiazolidin-4-carbonsäure NN-Dimethylamid der 2-.Ähyl-thiazolidin-4-carbonsäure
009830/1954
- ίο -
2-Methyl-thiazolidin-4-methylcarboxylat
2- Athyl-thiazolidin- 4- äthylcarboxylat
Die pharmazeutische Anwendung bei Menschen erfolgte durch den Mund in Form von Puder, Tabletten oder Dragees, welcher erhalten wurden durch eine Mischung des Wirkstoffes mit einer bestimmten Anzahl von Zusätzen und T rager stoffen, um diesen Wirkstoff in die pharmazeutisch verwendbare Form zu bringen. Der Gehalt an Wirkstoff betrug im allgemeinen 100 mg, indem beispielsweise eine Tablette folgende Zusammensetzung aufwies:
2-Merthyl-thiazolidin-4- carbonsäure 100 mg
Milchzucker 90 mg
Polyvinylpy r r olidon 2 mg
Kieselsäure 1 mg
Getreide stärke 46 mg
Magne siumstear at 1 mg
Talcum 10 mg
250 mg
Man hat in gleicher Weise auch wässrige Lösungen verwendet, um Behandlungen durch Vernebelung durchführen zu können. Endlich ist der Wirkstoff auch anwendbar in Form von Suppositorien.
Der Wirkstoff kann gleichfalls in die Lösungen oder Suspensionen in
Mischung mit anderen Bestandteilen eingebracht werden, um eine /
therapeutische, hustenstillende Wirkung zu erzielen. Er ist ferner auch in Form von sterilen Lösungen für Injektionen anwendbar.
So enthält beispielsweise eine Lösung für eine intramuskulär 3 Injektion*.
009830/1954
Z-Methyl-thiazolidin-4-carbonsäureamid 100 mg
Natriumchlorid ' 2,5 mg
Konservierungsstoff 1 ml
Die Stoffe mit die Schleimviskosität herabsetzenden Wirkungen werden oft in therapeutischer Hinsicht zusammen mit Antibiotika angewandt. Es wurde deshalb ebenfalls "in vitro" geprüft, ob die 2-Methyl-thiazolidin-4-carbonsäure die antibiotische Wirkung von Oxytetraicyclinhydrochlorid beeinträchtigt.
Diese Versuche haben gezeigt, dass, eine Kombination dieser Verbindung in verschiedenen Mischungsverhältnissen mit Oxytetracyclin-rhydrochlorid weder eine Herabsetzung noch eine Erhöhung der antibioti sehen Wirksamkeit erkennen lies sen.
Für die klinischen Versuche mit dem erfindungsgemässen Arzneimittel wurden die Patienten in drei verschiedene Gruppen eingeteilt. Eine erste Gruppe von 20 Patienten mit chronischen bronchitischen Schwierigkeiten wurden behandelt mit Lösungen von 5, 10 und 20% an aktivem Wirkstoff als Aerosol, wobei zum Vergleich eine Salzlösung verwendet wurde.
Die Wirksamkeit des Produktes war nicht sehr deutlich ausgeprägt mit der Lösung von 5% , jedoch eindeutig festzustellen und nahezu die gleiche wie mit den Lösungen mit 10 und 20 % . Man konnte hierbei eine deutliche Verminderung der Viskosität des Sputums feststellen und parallel hie rau eine Erhöhung seines Volumens. Es schien noch, dass die Lösung mit 20% auch das Volumen der Sekretion erhöhte, was manchmal eine Verstofpung der Bronchen herbeiführte bei Patienten, welche Schwierigkeiten bei der Expektoration hatten.'
009830/1954
Bei einer zweiten Gruppe von 10 Patienten wurde dieses Mal nur die Lösung mit 10 °Jo an aktivem Wirkstoff angewandt, und zwar auch wieder im Vergleich mit der gleichen Menge einer Salzlösung, d.h. 2x2 ml pro Tag morgens und abends.
Diese Behandlung mit einemAerosol ergaben die folgenden Resultate: (als Mittelwert von jeweils 10 Patienten)
nach 0 5 10 15 30 Minuten
NaCl-Lösung (0, 9%) . 155,0 149,6 145,2 150,8 157,3 Substanzlösung (10%) 173,2 112,4 90,1 73,5 61,2
Man hat gleichzeitig diese Ergebnisse nachgeprüft und bestätigt durch die histochemische Bestimmung von Fasern ADN und sMPS'des Schleimes,
Hervorzuheben ist hierbei noch, dass man keine sichtbaren Auswirkungen auf die Schleimhäute feststellen konnte.
• Bei einer dritten Gruppe von 20 Patienten mit chronischer Bronchitis wurde das Produkt in 10 Fällen in Form von 4-6 Tabletten ä 100 mg * gegeben und in 10 anderen Fällen in Form einer intramuskulären Injektion von 3ml. Die Anwendung erfolgte ebenfalls morgens und abends mit einer Lösung von 10 % über 7 Tage, wobei gleichzeitig 10 unbehandelte Patienten beobachtet wurden. Die therapeutische Wirksamkeit in dieser Anwendungsform zeigte sich langsamer und in geringerer Auswirkung, erbrachte jedoch auch hierbei wieder einen Einfluss auf die Viskosität des Sputums und die Veränderung seines Volumens. Auch hierbei bestätigten die histochemischen Untersuchungen die erhaltenen Resultate.
Viskositätmessungen des Schleimes ergaben im Mittel aller untersuchten Fälle folgende Resultate:
009830/1954
Ohne Behandl.
Oral
Injekt. i. m.
Tage nach Beginn der Behandlung
012 3 4567
152,1 148,6 150,5 149,2 147,5 149,6 --- 150,3 167,5 146,3 122,1 105,2 88,2 67,6 58,7 55,--171,4 132,1 95,3 71,4 62,3 52,2
Man kann hierbei eine deutliche Verminderung in der Viskosität des Schleimes feststellen, und zwar in den beiden Fällen einer Anwendung durch Injektion oder oral. Im letzteren Fall zeigt sich das Ergebnis jedoch langsamer und die Behandlung muss dementsprechend verlängert werden. In diesem Zusammenhang ist noch auf die sehr gute Verträglichkeit dieses Wirkstoffes hinzuweisen, und zwar sowohl bei allgemeiner Anwendung als auch durch Injektion, wenn diese entsprechend.langsam ausgeführt wird.
009830/1954

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUECHE
    1. Arzneimittel, insbesondere zur Herabsetzung der Schleimviskosität und Anwendung als hustenstillendes Mittel, auf der Grundlage von Thiazolidin-carbonsäure, gekennzeichnet durch Derivate dieser Säure der allgemeinen Formel
    CH-COR9
    wobei bedeuten:
    R^ ein Wasserstoff, ein Alcoyl-yhomozyklisches oder heterozyklisches Aryl radikal, eine Hydroxylgruppe, ein Alcoyloxy-oder ein homo- oder hetero zyklischen Aryloxyrest, eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe bzw. deren Ester, wobei alle diese Gruppen ihrerseits wieder substituiert sein können,
    R eine Amino- oder Hydroxylgruppe, ein Alcoyloxy- oder ein homo- oder heterozyklischen Aryloxyrest, eine Mono- oder Dialcoylaminogruppe (NHCH?OH) oder Morpholin, wobei diese Gruppe.η ebenfalls ihrerseits substituiert sein können,
    R ein Wasserstoff, ein Alcoyl- oder ein homo- oder hetero zyklischer Arylrest, eine Carboxylgruppe bzw. deren Ester.
    2. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 2-Methyl-thiazolidin-4-carbonsäure.
    3. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 2-Methyl-thiazolidin-4-carbonsäur eamid.
    009830/1954
    4. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Mischung des Wirkstoffes mit einem geeigneten pharmazeutischen Tragermittel.
    5. Arzneimittel nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch seine Verarbeitung zu Puder, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Injektionslösungen, Sprühmittel und Suppositorien.
    ' o\ Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass eine schwefel- und stickstoffhaltige Carbonsäure der Formel
    CH- - CH - COR_
    I2I
    SH NHR-3
    mit einem Aldehyd der Formel R-CHO umgesetzt wird, worauf die erhaltene Säure mittels eines Alkoholes oder eines Ammoniak-Derivat es in einen Ester oder ein Amid überführbar ist.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Wasser oder in einem alkoholischen Medium durchgeführt wird.
    8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, durchgeführt wird.
    9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass ein geringer Ueberschuss des Aldehyds eingesetzt wird.
    009830/1954
DE19691965343 1968-12-31 1969-12-29 Arzneimittel,insbesondere zur Herabsetzung der Schleimviskositaet und Anwendung als hustenstillendes Mittel,und Verfahren zu seiner Herstellung Pending DE1965343A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR182571A FR8266M (de) 1968-12-31 1968-12-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1965343A1 true DE1965343A1 (de) 1970-07-23

Family

ID=8659685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19691965343 Pending DE1965343A1 (de) 1968-12-31 1969-12-29 Arzneimittel,insbesondere zur Herabsetzung der Schleimviskositaet und Anwendung als hustenstillendes Mittel,und Verfahren zu seiner Herstellung

Country Status (7)

Country Link
BE (1) BE743905A (de)
CA (1) CA959850A (de)
CH (1) CH511248A (de)
DE (1) DE1965343A1 (de)
ES (1) ES375023A1 (de)
FR (1) FR8266M (de)
GB (1) GB1299201A (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2410307A1 (de) * 1973-03-22 1974-09-26 Ferlux Chimie S A 2-(2-thioaethyl)-4-carboxy-thiazolidinderivate
DE3325677A1 (de) * 1982-08-06 1984-02-09 Salus Researches-Sarm s.p.a., Roma Guajakol-n-acetyl-4-thiazolidin-carboxylat, verfahren zu seiner herstellung und die verbindung enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0101052A2 (de) * 1982-08-09 1984-02-22 Ajinomoto Co., Inc. Verfahren zur Herstellung von 2-substituierter Thiazolidin-4-carbonsäure
EP0169581A2 (de) * 1984-07-27 1986-01-29 BOEHRINGER BIOCHEMIA ROBIN S.p.A. Hustenstillende und schleimregulierende 2-substituierte Thiazole

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3592905A (en) * 1969-10-30 1971-07-13 Merck & Co Inc Therapeutic methods
ATE74354T1 (de) * 1988-06-29 1992-04-15 Yason Srl N-karbethoxy-4-thiazolin-karbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2410307A1 (de) * 1973-03-22 1974-09-26 Ferlux Chimie S A 2-(2-thioaethyl)-4-carboxy-thiazolidinderivate
DE3325677A1 (de) * 1982-08-06 1984-02-09 Salus Researches-Sarm s.p.a., Roma Guajakol-n-acetyl-4-thiazolidin-carboxylat, verfahren zu seiner herstellung und die verbindung enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0101052A2 (de) * 1982-08-09 1984-02-22 Ajinomoto Co., Inc. Verfahren zur Herstellung von 2-substituierter Thiazolidin-4-carbonsäure
EP0101052A3 (en) * 1982-08-09 1984-12-27 Ajinomoto Co., Inc. Method for producing 2-substituted-thiazolidine-4-carboxylic acids
EP0169581A2 (de) * 1984-07-27 1986-01-29 BOEHRINGER BIOCHEMIA ROBIN S.p.A. Hustenstillende und schleimregulierende 2-substituierte Thiazole
EP0169581A3 (en) * 1984-07-27 1987-05-13 Boehringer Biochemia Robin S.P.A. Antitussive and mucus regulating 2-substituted thiazolidines

Also Published As

Publication number Publication date
CH511248A (fr) 1971-08-15
CA959850A (en) 1974-12-24
GB1299201A (en) 1972-12-13
ES375023A1 (es) 1972-03-01
BE743905A (de) 1970-05-28
FR8266M (de) 1970-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3015636C2 (de) Pharmazeutische Zubereitung auf der Grundlage von Carnitinestern mit inotroper Wirkung
DE2734678C2 (de) Epininester,Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel
DE2043933B2 (de) N-(beta-naphthylaminomethyl)-aminocarbonsaeuren sowie diese enthaltende arzneimittel
DE2527914A1 (de) Vincaminverbindungen, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel
DD202561A5 (de) Verfahren zur Herstellung von Salzen von Naphthyridin- und Chinolin-verbindungen
DE1668930B2 (de) Neue alkylaminopropanole und ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie therapeutische mittel
DE2720545C3 (de) Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel
DE1914456A1 (de) Papaveringlyoxylat,seine Herstellung und Verwendung
DE2403122C2 (de)
DE1965343A1 (de) Arzneimittel,insbesondere zur Herabsetzung der Schleimviskositaet und Anwendung als hustenstillendes Mittel,und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2460929C2 (de)
DE1926359A1 (de) oxylkansaeuren
DE2036935A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Isoniazid derivaten
DE2655130C3 (de) Eine praktisch lösungsmittelfreie Kristallform des Cefacetril-Natriumsalzes
DE1620177C3 (de) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinocarboxymethyl-tetracyclin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2615129C3 (de) Tripeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2919553A1 (de) Tetrahydroisochinolinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE2428201A1 (de) Anthranilsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel
DE3203274A1 (de) Vitamin k(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts)-(gamma)-cyclodextrin-einschlusskomplex, verfahren zu dessen herstellung und diesen einschlusskomplex enthaltende praeparate
DE2166662B2 (de) Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2338350A1 (de) Beta-(3,4-dialkanoyloxyphenyl)-lalanin-ester
DE2235745C3 (de) 2-Amino-2',6'-propionoxylidid. Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DE1910560A1 (de) Neue Adamantanderivate
DE2810505A1 (de) Verfahren zur herstellung von isobutyramidderivaten
DE2221281A1 (de) Pyrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung