DE2253554C3 - 2-Amino-2-oxazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Erhöhung des Blutdrucks - Google Patents
2-Amino-2-oxazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Erhöhung des BlutdrucksInfo
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Description
-NH2
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-2-oxazolinen der allgemeinen Formel I
CK3
R-
-N
(D
NH2
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein /J-Halogenalkyl-isocyanat der allgemeinen
Formel II
CH3
R—C—NCO (II)
H2C-HaI
in der R die oben genannten Bedeutungen hat und Hai Chlor oder Brom bedeutet, falls erforderlich
in Gegenwart eines organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, mit wäßrigem Ammoniak
bei einer Temperatur zwischen 0 und 35° C umsetzt, den gebildeten 0-Halogenalkylharnstoff der allgemeinen Formel III
CH3
R-C-NHCONH2
H2C-HaI
(III)
Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat in das 2-Amino-2-oxazo|in der allgemeinen Formel I
CH3
R-
-N
NH2
überführt, dieses durch Extraktion oder Kristallisation aus der wäßrigen Lösung in üblicher Weise
isoliert und, falls erwünscht, durch Zusatz einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.
3. Verwendung von 2-Amino-2-oxazolinen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Erhöhung des Blutdrucks.
Gegenstand der Erfindung sind 2-Amino-2-oxazoIine
der allgemeinen Formel I
CH3
R-
-N
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen
mit physiologisch verträglichen Säuren.
j5 Als physiologisch verträgliche Säuren kommen in
Betracht: Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Toluolsulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Sulfaminsäure, Fettsäuren wie Essig-, Propion-, Butter-, Öl-, Palmitin- oder Stearin
säure, weiter Oxal-, Malon-, Bernsteinsäure sowie
Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Fumar-, Malein-, Milch-, GIykol-, Brenztrauben-, Benzoe-, Salicyl- oder Mandelsäure.
zur Herstellung von 2-Amino-2-oxazolinen der allgemeinen Formel I
CH3
R-
-N
-NH2
in der R die oben angegebenen Bedeutungen hat, in üblicher Weise isoliert, bei einer Temperatur zwischen 40 und 150° C mit Wasser behandelt, das bei
der Umsetzung gebildete Hydrohalogenid der allgemeinen Formel la
CH,
Hai
(la)
■Ο'
NH2
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 0-Halogenalkylisocyanat der allgemeinen Formel II
bei einer Temperatur zwischen —5° und +400C
durch Zusatz von einer etwa äquivalenten Menge
CH,
R —C-NCO
H2C-HaI
in der R die oben genannten ueoeutungen hat und
Hai Chlor oder Brom bedeutet, falls erforderlich in Gegenwart eines organischen, mit Wasser mischbaren
Lösungsmittels, mit wäßrigem Ammoniak bei einer
Temperatur zwischen 0° und 35° C umsetzt, den gebildeten 0-Halogenalkylharnstoff der allgemeinen Formel
III
CH,
R-C-NHCONH2
H2C-HaI
(IH)
in der R die oben angegebenen Bedeutungen hat, in
üblicher Weise isoliert, bei einer Temperatur zwischen 40° und 1500C mit Wasser behandelt, das bei der
Umsetzung gebildete Hydrohalogenid der allgemeinen Formel Ia
CH3
R-
-Νβ
Hai®
(Ia)
NH2
bei einer Temperatur zwischen -5° und +400C durch
Zusatz einer etwa äquivalenten Metvge Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat in das 2-Amino-2-oxazoIin der allgemeinen Formel I
überführt, dieses durch Extraktion oder Kristallisation
aus der wäßrigen Lösung in üblicher Weise isoliert und, falls erwünscht, durch Zusatz einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise mit einem jJ-Bromalkyl-isocyanat durchgeführt, wobei
die Umsetzung mit wäßrigem Ammoniak bei einer Temperatur zwischen 3° und 27" C und nach
anschließender Cyclisierung bei 50° bis 1050C die Freisetzung der 2-Amino-2-oxazoline aus ihren Hydrohalogeniden mit Alkali bei 0° bis 25°C erfolgt
Als basische Verbindungen zur Freisetzung der Amino-oxazoline der allgemeinen Formel I aus ihren
Hydrohalogeniden werden vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat verwendet
Als organisches, mit Wasser mischbares Lösungsmittel bei der Umsetzung eines /f-Halogenalkyl-isocyanats der allgemeinen Formel II mit wäßrigem
Ammoniak eignen sich beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Alkenole mit 1 bis
3 C-Atomen und/oder Glykolmethyläther. Prinzipiell wird das Lösungsmittel in einer solchen
Menge dem wäßrigen System zugesetzt, daß der ge* bildete 0-Halogenalkyl-harnstoff der allgemeinen
Formel III möglichst weitgehend ungelöst verbleibt.
Bei tertiären Isocyanaten ist die Verwendung eines solchen Lösungsmittels im allgemeinen zweckmäßig.
Das Verfahren gemäß der Erfindung kann auch ohne das organische, mit Wasser mischbare Lösungsmittel
ausgeführt werden.
isocyanates der allgemeinen Formel II mit Ammoniak
bildet sich der entsprechende ß-CMor- bzw, /3-BromaJkyl-harnstoff der allgemeinen Formel III, der sich
vorwiegend kristallin oder auch zunächst als zähes Ul
aus der ammoniakalischen, wäßrigen Lösung abscheidet Diese Harnstoffe werden, beispielsweise durch
Filtrieren oder Dekantieren, isoliert, gewaschen und
anschließend nach Zusatz der 2- bis 30fachen GewicIOsmenge Wasser 3 Minuten bis 4 Stunden lang auf eine
to Temperatur zwischen vorzugsweise 50° und 1050C
erwärmt Dabei gehen die Harnstoffe der allgemeinen Formel III in die Hydrochloride bzw. Hydrobromide
der allgemeinen Formel Ia über, die in der Regel in der angewandten Wassermenge gelöst bleiben. Die
2-Amino-2-oxazoIine der allgemeinen Formel I können als starke Basen aus den Hydrohalogeniden der allgemeinen Formel Ia durch Zusatz von stark basischen
Reagentien freigesetzt und isoliert werden. Zur Oberführung der 2-Amino-2-oxazoline in die ent
sprechenden Salze werden die 2-Amino-2-oxazoIine
nach an sich bekannten Methoden mit der jeweiligen Säure umgesetzt
Die als bevorzugte Ausgangsstoffe erforderlichen jJ-Bromalkyl-isocyanate sind nach dem in der DE-OS
19 30 329 beschriebenen Verfahren leicht zugänglich.
Aus Chem. Reviews 44, (1949) S. 447, ist bekannt
2-Amino-2-oxazoIine durch Cyclisierung von ß-Chlor-
oder ß-Jodalkyl-harnstoffen in Gegenwart von Wasser
bei Siedetemperatur herzustellen. Dabei bilden sich die
jo Hydrochloride oder -jodide der Amino-oxazoline, aus
denen durch Zusatz von Alkalien oder Ammoniak die freien Basen erhalten werden. Die ß-Chlor- oder
/?-Jod-alkylharnstoffe werden aus den entsprechenden
/J-Chlor- oder /J-JodaJkylisocyanaten durch Einwirkung
von gasförmigem Ammoniak in Äther dargestellt
Da jJ-Chlor-alkylisocyanate über mehren: Stufen aus
2-Amino-alkoholen hergestellt werden müssen, die häufig auch ihrerseits schwer zugänglich sind, und da die
Herstellung von entsprechenden 0-Jodafcyl-isocyana
ten sehr kostspielig und ebenfalls präparetiv unbefriedi
gend ist wurden bisher nur wenige 2-Amino-2-oxazoline auf diesem Weg synthetisiert Ein weiteres, nach
US-Patent 36 29 276 bekanntes Verfahren geht wiederum von den oft nur schwer zugänglichen und nur in
Form von wenigen Vertretern verfügbaren 2-Aminoalkoholen aus, die mit dem außerordentlich giftigen
Bromcyan unter Bildung von 2-Amino-2-oxazolinen umgesetzt werden.
Demgegenüber ist das Verfahren gemäß der
so Erfindung technisch sehr einfach durchführbar und arbeitet im Gegensatz zu bekannten Methoden mit ungefährlichen, gut zugänglichen und — gegenüber den
/Hodalkyl-isocyanaten — vergleichsweise billigen
Ausgangsstoffen.
Es ist als überraschend anzusehen, daß die Umsetzung der Isocyanate der allgemeinen Formel 11 mit
Ammoniak in Gegenwart eines Überschusses Wasser, das bekanntlich ebenfalls leicht mit Isocyanaten
reagiert, in glatter Reaktion praktisch die reinen
6ö Harnstoffe der allgemeinen Formel IH liefert. Additionen an Isocyanate werden bekannterweise nach Möglichkeit in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Es ist weiterhin überraschend, daß die gebildeten /J-Chlor-, insbesondere die /J-Bromalkyl-h.irnstoffe der
allgemeinen Formel III unter den Bedingungen der Umsetzung der Isocyanate mit wäßrigem Ammoniak,
d. h. in Gegenwart von Wasser, stabil sind und als solche anschließend leicht in reiner Form isoliert werden
können.
Der unerwartete glatte Verlauf der Umsetzung von
/J-Halogenalkyl-isocyanaten der allgemeinen Formel U
mit wäßrigem Ammoniak ermöglicht die Darstellung von reinen 2-Amino-2-oxazolinen nach dem Verfahren
gemäß der Erfindung, das den bekannten Darstellungsmethoden überlegen ist
Die neuen 2-Amina-2-oxazoline der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit physiologisch verträglichen
Säuren sind als Arzneimittel verwendbar. Sie wirken unter anderem auf den Kreislauf, z. B. im Sinne einer
lang anhaltenden Steigerung des Blutdruckes. Außerdem wurden antiphlogistiscbe Wirkungen und Einflüsse auf das Zentralnervensystem festgestellt
Weiterhin sind die neuen 2-Amino-2-oxazoline der allgemeinen Formel I als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln und Pflanzenschutzmitteln
verwendbar.
In pharmakologischen Vergleichsversuchen wurden die Wirkungen des 2-Amino-4,4^dimethyl-2-oxazoIinacetat, hergestellt nach Beispiel 1, verglichen mit den
Wirkungen von 2-Amino-4,5-tetramethyIen-2-oxazoUnfumarat, bekannt nach US-Patent 3028306, Spalte 4,
12-13; 2-Amino-5-phenyl-2-oxazolin-fumarat be-
10
15
20
kannt nach J. Med.Chen% 6, (1963), S 266; 2-Amino-5-chlormethyl-2-oxazoIin-fumarat, bekannt nach Liebigs
Annalen 442, (1925), S. 130; 2-Amjno-5-brommethyI-2-oxazolin-fumarat, bekannt nach Monatshefte 5,
(1884), S. 33.
Die Versuche wurden an Beagle-Hunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 14,2 ±1,5 kg in
Pentobarbital-Narkose vorgenommen. Die Tiere lagen während des Experiments auf einem auf 37° C beheizten
Operationstisch und atmeten spontan durch einen Trachealtubus. Zur Aufhebung der Blutgerinnung
erhielten sie 2 mg/kg Heparin intravenös. Gemessen wurde der mittlere Blutdruck in der Arteria femoralis
mit Hilfe eines Stahlkatheters über einem Statham-Element Außerdem wurde das Elektrokardiogramm aufgenommen und daraus die Herzfrequenz bestimmt
Die nachstehende Tabelle 1 zeigt die Wirkungen der Verbindungen. Angegeben ist die maximale Steigerung
des Blutdrucks in Prozent die Dauer der Blutdrucksteigerung in Minuten und die Anzahl der Blutdruckmessungen (n). Außerdem ist die Wirkang auf die Herzfrequenz angegeben als Steigerung der Herzfrequenz in
%, Dauer der Frequenzabweichung in Minuten und die Anzahl der Frequenzmessungen (n).
Blutdruck | min | Frequenz | min | π |
Δ Vo | 1-33 | 8 | ||
+ 18 | 1-23 | + 6 | 1 | 6 |
+59 | 1,5 | -6 | 10 | 2 |
+ 13 | 5,5 | + 23 | 1 | 2 |
+ 14 | 1,5 | -7 | 1 | 2 |
+ 10 | + 12 | |||
(1) 2-Amino-4,4-dimethyl-2-oxazolin-acetat
(erfindungsgemäß)
(2) 2-Amino-4,5-tetraniethylen-2-oxazolin-fumarat
(US-PS 30 28 306)
(3) 2-Amino-5-phenyl-2-oxazolin-fumarat
(J. medChem. 6 (1963), S. 266)
(4^ 2-Aniino-5-chlormethyl-2-oxazolin'fumarat
(Liebigs Ann. 442 (1925), S. 130)
(5) 2-Amino-5-brommethyl-2-oxazoIin-fumarat
(Monatshefte 5 (1884), S. 33)
Die Dosierung betrug jeweils 1,0 mg/kg Körpergswicht intravenös.
Der Tabelle 1 ist zu entnehmen, daß die Verbindungen (1) und (2) deutlich blutdrucksteigernd
wirken. In der initialen Phase der Wirkung stieg der Blutdruck unter (2) sogar stärker als unter (1). In der
Dauer der Wirkung zeigte (1) jedoch den besseren Effekt. Während die Herzfrequenz unter (1) wenig ansteigt, fällt sie unter (2) ab. Dies ist im Zusammenwirken
mit dem starken initialen Blutdruckanstieg unter (2) als physiologisch bedenklich anzusehen. Im übrigen zeigte
das EKO des Hundes unter (2) Herzrhythmusstörungen; außer ausgeprägten Extrasystolen_ wurden auch Änderungen in der atrioventrikulären Überleitung beobachtet. = In weiteren Versuchen wurde festgestellt daß (2) &o
Tachyphylaxie zeigt, also zunehmende Wirkungsminderung bei mehrfacher Applikation in kurzen Zeitabständen. Bei der Verbindung (1) gemäß der Erfindung
wurde keine der oben aufgeführten nachteiligen Wirkungen beobachtet Die bekannten Verbindungen
(3), (4) und (5) verursachten einen wesentlich schwächeren und vor allem wesentlich kürzer dauernden Blutdruckanstieg. Trotzdem führten auch diese
Verbindungen zu Herzrhythmusstörungen in Form von Extrasystolen.
Weiterhin wurden Vergleichsversuche zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen 2-Amino-4,4-dimethyl-2-oxazolknacetat sowie 2-Amino-4-methyl-4-n-propyl-2-oxazüIin-hydrogen-fumarat einerseits und
den blutdrucksteigernden Handelspräparaten Nt. i-fenefrin und Etilefrin andererseits durchgeführt Die
erfindungsgemftßen Verbindungen führten am Hund zu
einer langfristigen Blutdrucksteigerung i>hne signifikante Änderung der Herzfrequenz, Im Gegensatz
hierzu löste Norfenefrin eine starke Senkung der Herzfrequenz aus, während Etilefrin in Dosen mit
gleichen Wirkungen auf den Blutdruck eine Erhöhung der Herzfrequenz bewirkte. Dies ergibt sich aus der
nachstehenden Tabelle 2. Da für die Verbindungen gemäß der Erfindung keine signifikanten Einflüsse auf
die Herzfrequenz beobachtet wurden, können diese Verbindungen zur Behandlung der verschiedenen Reaktionsformen der Hypotonie eingesetzt werden. Weiterhin erlaubt Tabelle 2 einen Vergleich der akuten
Toxizitäten der Verbindungen an der Maus. Die Applikation erfolgte intravenös.
7 | 22 53 | 554 | 8 | Fumarat | η | (Maus) in mg/kg i. v. |
|
Tabelle 2 | 9 36 33 |
219 | |||||
Wirk- CM, stoff j I R ; Ni |
Salz | Dosis in mg/kg i. ν. |
Wirkung auf den Blutdruck in mm Hg |
EinfluB auf die Herzfrequenz in % |
9 6 |
5,5 | |
R = CH, | Acetat | 1 2,1 2,8 |
+ 26 + 35 + 40 |
+ 3
+ 8 + 7 |
00 00 00 | 219 | |
Norfenefrin | 0,03 0,1 |
+ 41 + 85 |
-37 -90 |
5 5 5 4 |
82 | ||
I R = CH, | Acetat | 2,1 2,8 3,6 |
+ 21 + 30 + 42 |
+ 8
+ 2 + 4 |
4 4 |
14,2 | |
I R = C1H7 | Hydrogen- fumarat |
0.1 0.3 1 3 |
+ 11 + 37 + 127 + 173 |
+ 3 + 12 + 4 + 10 |
|||
Etilefrin | 0.1 0.2 |
+ 28 + 37 |
+ 14 + 30 |
||||
Beispiel I |
Zu einer Mischung aus 50 ml konzentriertem wäßrigen Ammoniak, 40 ml Wasser und 15 ml Dioxan wurden
bei intensiver Rührung bei 22° -25°C in einer Stunde 35,6 g (0,2 Mol) Brom-tert.-butyl-isocyanat zugetropft.
Dann rührte man 40 Minuten bei Raumtemperatur nach, saugte den ausgefallenen Harnstoff ab, wusch
diesen mit Wasser reichlich nach und versetzt den Harnstoff mit 50 ml Wasser. Die Mischung wurde 20 Minuten
auf 800C erwärmt, nachher im Eisbad abgekühlt, mit
Kieselgur als Filtrationshilfe geklärt und abgesaugt. Die klare wäßrige Lösung wurde bei 5°C mit 16,5 ml
12 η Kalilauge versetzt und mehrfach mit CH2CI2 extrahiert.
Die vereinigten, getrockneten CH2C12-Extrakte
wurden nach der Filtration im Vakuum eingedampft, wobei man 21,8g kristalline Rohbase erhielt. Diese
wurde mit 250 ml Isopropyläther am Rückfluß kurz aufgekocht. Die warme Isopropyläther-Lösung wurde von
13,68 g (0,12MoI) 2-Amino-4,4-dimethyl-2-oxazolin vom Fp. 70-10C wurden in 28 ml Äthanol gelöst und
mit einer heißen Lösung von 13,93 g (0,12 Mol) Fumarsäure· in 170 ml Äthanol versetzt. Das beim
Kühlen auskristallisierte Produkt wurde abgesaugt und nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen. Man
erhielt 25,4 g reines 2-Amino-4,4-dimethyl-2-oxazolin-hydrogen-fumarat
vom Fp. 191 - l92°C(92°/od.Th.).
Analyse G)H
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
C 46,9, H 6,1, N 12,2, MG 230,22%;
C 47,1, H 6,2, N 12,1%.
C 47,1, H 6,2, N 12,1%.
Zu einer Mischung aus 75 ml konzentriertem wäßrigen Ammoniak, 60 ml Wasser und 40 ml Dioxan wurden
tna aui Ul*
Vakuum eingeengt, wonach das 2-Amino-4,4-dimethyl-2-oxazolin
auskristallisierte. Man erhielt nach dem Absaugen und nach der Isolierung von weiterem
kristallinen Material aus der eingeengten Mutterlauge 18,2 g (80% d.Th.) reines 2-Amino-4.4-dimethyl-2-oxazolin,
Fp. 70 —71'C.
Analyse C5H10N2O:
Berechnet: C 52,0.
gefunden: C 523,
gefunden: C 523,
H 8.8. N 243. MG 114,15%;
H 8,8. N 24,7, MG 114%.
H 8,8. N 24,7, MG 114%.
Acetat
11,4g wie vorstehend angegeben hergestelltes
2-Amino-4,4-dimethyl-2-oxazolin vom Fp. 7O-71°C wurden in 55 ml Äthylacetat gelöst und mit 6,0 g Eisessig
versetzt, wonach das Acetat auskristallisierte. Nachdem man noch 10 ml Äther zugesetzt hatte, wurde abgesaugt
Man isolierte 17.0 g Acetat, das aus Äthylacetat/Isopropyläther
(5:1) umkristallisiert wurde. Danach wurden 153 g (91,5% d.Th.) reines 2-Amino-4,4-dimethyl-2-oxazolinacetat
Fp. 138-139° C, erhalten.
Analyse C7H14N2O3:
Berechnet: C 483, H 8,1, N 16.1, MG 1743%;
gefunden: C 48,5. H 8,2, N 163%.
gefunden: C 48,5. H 8,2, N 163%.
(03MoI) 1 -Methyl-1-brommethyl-butyl-isocyanat zugetropft.
Man rührte bei Raumtemperatur 5 Stunden nach. Das ausgeschiedene Öl wurde in Methylenchlorid aufgenommen
und die wäßrige Lösung einige Male mit CH2Cl2 extrahiert Die vereinigten, getrockneten und
filtrierten Extrakte hinterließen nach dem Eindampfen 56 g ölige Substanz, die mit 100 ml Wasser versetzt und
15 Minuten unter Rühren auf 85° C erwärmt wurde. Nach dem Abkühlen wurden bei 50C 30 ml 10 η Natronlauge
zugegeben und die Mischung mehrfach mit Chloroform extrahiert Nach üblicher Aufarbeitung der
vereinigten Extrakte erhielt man 42 g ölige Rohbase. Diese wurde ins Fumarat überführt Man löste die 42 g
Base in 10 ml Äthanol und gab eine heiße Lösung von 32 g (0,276 Mol) Fumarsäure in 320 ml Äthanol zu.
Die Lösung wurde auf die Hälfte eingeengt, wobei ein kristalliner Stoff ausfiel. Nach dem Absaugen wurde die
Mutterlauge eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol/Äther umkristallisiert Man erhielt so 33,4 g
(43% d. Th.) 2-Amino-^methyl^n-propyl^-oxazolinhydrogenfumarat,
Fp. 169-1700C
Analyse CuHi8N2O5:
Berechnet: C 51,1, H 7,0, N 10,8, MG 258,27%;
gefunden: C 51,1, H 7,0, N 11,0%.
gefunden: C 51,1, H 7,0, N 11,0%.
9 IO ;
und extrahierte danach die Reaktionsmischung mehr- ?;.
e 's P ' e ' s mais mit Methylenchlorid. Anschließend wurde wie in ;.)
Zu einer Mischung uns 25 ml konzentriertem wäßri- Beispiel (2) beschrieben weiter aufgearbeitet. Man :v
gen Ammoniak, 25 ml Wasser und lOml Isopropanol erhielt 13,7 g ölige Rohbase, aus der 14,6 g (56,5% d. Th.) |
wurden bei Ratimtempratur in I Stunde 21 g (0,1 Mol) >
Hydrogenfumarat (vgl. Beispiel 2), Fp. 169-1700C, |
I-Methyl-l-brommethyl-butyl-isocyanat zugetropft. erhalten wurden. |
Man rührte 3'/2 Stunden bei Raumtemperatur nach
Claims (1)
- Patentansprüche: 1.2-Amino-2-oxazoline der allgemeinen Formel I,CH3R--N(D
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Publications (3)
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