DE2401109A1 - THIOPROPANAMIDE, YOUR PHARMACOLOGICALLY COMPATIBLE ACID ADDITIONAL SALTS, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents

THIOPROPANAMIDE, YOUR PHARMACOLOGICALLY COMPATIBLE ACID ADDITIONAL SALTS, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS

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Description

"Thiopropanamide, ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren'zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel""Thiopropanamides, their pharmacologically acceptable acid addition salts, Process for their preparation and these compounds containing medicinal products "

Priorität; 10» Januar 1973» V.St4A,., Nr, 322 572- - "Priority; 10 »January 1973» V.St 4 A,., Nr, 322 572- - "

Die Erfindung betrifft neue, pharmakologisch wirksame 2-Alkoz.y-The invention relates to new, pharmacologically active 2-Alkoz.y-

(und 2-Amino)-3-s.mino-2-heterocyclische-thiopropananiide, Die
Verbindungen hemmen insbesondere die Magensäureabsonderung.(and 2-amino) -3-s.mino-2-heterocyclic-thiopropananiide, The
Compounds in particular inhibit gastric acid secretion.

Gegenstand der Erfindung sind somit Thiopropanamide der allgemeinen Formel IThe invention thus relates to the general thiopropanamides Formula I.

CIl0 SCIl 0 S

ι "2 t:ι "2 t:

h r» ρ h r »ρ

f ■f ■

CDCD

in der R1 die 2-Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Λ-Pyrimidyl-, 2-Pyraainyl-, 2-Pyrrolyl-', 2—Ghinolyl-, 2-Thiasolyl- oder 4--ThIaZoIyI-gruppe, R0 einen nieder-Alkoxy-, AlIyIoxy-, Cyclopropaninethoxy-»in which R 1 is the 2-pyridyl, 2-pyrimidyl, Λ-pyrimidyl, 2-pyraainyl, 2-pyrrolyl, 2-ghinolyl, 2-thiasolyl or 4-thIaZoIyI group, R 0 a lower alkoxy, AlIyIoxy-, Cyclopropaninethoxy- »

409829/1111409829/1111

240Π09240-09

Di-nieder-alkylamino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, N-nieder-Alkyl~ piperazino- oder Morpholinorest, R, einen Di-nieder-Alkylamino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, N-nieder-Alkylpiperazino- oaei? Morpholinorest und R^, einen NH-(nieder-Alkyl)-, N-(niedor-Alkyl)p-, . NH-Phenyl- oder NH-(CH2)n-Cycloalkylrest, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und η den Wert 0 oder 1 hat, oder einen Rest der Formel NH-R1- bedeutet und Rc- 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und einen gegebenenfalls methyl- oder äthylsubstituierten Allyl- oder Propargylrest bedeutet, und ihre phannakologisch verträglichen Säureadditionssalze.Di-lower-alkylamino, piperidino, pyrrolidino, N-lower-alkyl, piperazino or morpholino radical, R, a di-lower-alkylamino, piperidino, pyrrolidino, N-lower-alkylpiperazino or other? Morpholino radical and R ^, a NH- (lower-alkyl) -, N- (lower-alkyl) p-,. NH-phenyl or NH- (CH 2 ) n -cycloalkyl radical, where the cycloalkyl radical contains 3 to 6 carbon atoms and η is 0 or 1, or a radical of the formula NH-R 1 - and Rc- is 3 to 6 carbon atoms contains and is an optionally methyl or ethyl substituted allyl or propargyl radical, and their pharmacologically acceptable acid addition salts.

Die pharmakologisch v/irksamen erfindunf-;sger::äßen Verbindungen haben die durch die allgemeine Formel I wiodergegebene Grundstruktur. Es ist für den Fachmann jedoch klar, daß die heterocyclischen Reste bekannte Kernsubstituenten, wie nieder-Alkyl- oder nieder-Alkoxyreste oder Halogenatome, enthalten können. Diese substituierten erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden wie die entsprechenden Stammverbindungen verwendet.The pharmacologically effective compounds according to the invention have the basic structure given by the general formula I. However, it is clear to the person skilled in the art that the heterocyclic radicals have known core substituents, such as lower-alkyl or lower-alkoxy radicals or halogen atoms. These substituted compounds according to the invention are the same as the corresponding ones Trunk connections used.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche bevorzugt, in denen R^ eine Korpholinogruppe bedeutet. Ferner bedeutet R-, vorzugsweise die 2-Pyridylgruppe \ Rg bedeutet vorzugsweise nieder-Alkoxyreste. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R^ die 2-Pyridylgruppe, R^ die Methoxygruppe, R, die Morpholinogruppe und R^ die KH-Methyl-^ NH-A"thyl- oder N-AlIyIgruppe oder einen NH-(GH2) -Cycloalkylrest bedeutet. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 2-Kethoxy-ii-methyl-3-sorpholino-2-( 2-pyridyl )-thiopropanarnid,Among the compounds of the general formula I according to the invention, preference is given to those in which R ^ is a corpholino group. Further, R, is preferably the 2-pyridyl \ Rg is preferably lower-alkoxy radicals. Preferred compounds of the general formula I according to the invention are those in which R ^ the 2-pyridyl group, R ^ the methoxy group, R ^ the morpholino group and R ^ the KH-methyl- ^ NH-A "thyl or N-AlIyIgruppe or an NH - (GH 2 ) -cycloalkyl radical. A particularly preferred compound according to the invention is 2-kethoxy-ii-methyl-3-sorpholino-2- (2-pyridyl) thiopropanamide,

409829/1111409829/1111

Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und daher in Form optischer Isomerer vorliegen können. Die in der vorliegenden Beschreibung angegebenen Formeln umfassen sämtliche Isomeren,die getrennten Isomeren und deren Gemische. Vorzugsweise werden zur Trennung der optischen Isomeren der Thiopropanamide optisch aktive, starke Säuren verwendet, wie Camphersulfonsäure, Dibenzoylv/einsäure oder Phenyläthylsulfaminsäure. -It can be seen that the compounds of the invention contain an asymmetric carbon atom and therefore in the form of optical ones Isomers can be present. The formulas given in the present description include all isomers, the separated Isomers and their mixtures. For the separation of the optical isomers of the thiopropanamides, preference is given to optically active, strong Acids used, such as camphorsulfonic acid, dibenzoylv / one acid or Phenylethylsulfamic acid. -

In der vorliegenden Beschreibung bedeuten die Begriffe "nieder-Alkyl-" und "nieder-Alkoxyrest" Reste mit-1 bis 4- Kohlenstoffatomen, und "Halogenatom" umfaßt Chlor-, Brom- oder Fluoratome.In the present description the terms "lower-alkyl-" and "lower-alkoxy" radicals with 1 to 4 carbon atoms, and "halogen atom" includes chlorine, bromine or fluorine atoms.

Die"erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß den nachstehend angegebenen Verfahrensweisen hergestellt:The "compounds of the present invention are prepared according to the following specified procedures:

(a) . . ■ · K3 (a). . ■ · K 3

■ I ' ■ P f■ I '■ P f

R1-CH-C-R, + CH0O + H-Ri-T-R1—C—C-R, R2 R2 R 1 -CH-CR, + CH 0 O + H-Ri-TR 1 -C-CR, R 2 R 2

(ID (III) (ID (III)

In den vorstehenden Formeln haben die Reste R, bis R1, die vorstehend angegebene Bedeutung.In the above formulas, the radicals R 1 to R 1 have the meaning given above.

Gemäß der Verfahrensweise (a) wird ein 2-Alkoxy- (oder 2-Amino)-2-heterocyclisches-thioacetamid der allgemeinen Formel II mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt. Die Umsetzung des Thioamids erfolgt vorzugsweise mit einem geringen Überschuß an Formaldehyd und Amin in alkoholischer Lösung, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur., z.B. bei der Rückflußtemperatur. According to procedure (a), a 2-alkoxy- (or 2-amino) -2-heterocyclic-thioacetamide of the general formula II is reacted with formaldehyde and an amine of the general formula III. The reaction of the thioamide is preferably carried out with a slight excess of formaldehyde and amine in an alcoholic solution, preferably at an elevated temperature, for example at the reflux temperature.

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2A01109 OO ■ η " ■" ■ fa 2A01109 OO ■ η "■" ■ fa

/°\ H-R, CH2 / ° \ HR, CH 2

21II—CH2 —^» R1-CH (VI) .. 21 II — CH 2 - ^ »R 1 -CH (VI) ..

(IV) (V) .. (IU) OH(IV) (V) ... (IU) OH

R0 R 0

H Base fa (VH)H Base fa (VH)

R0 13R 0 13

R0 R 0

1 IT 1 IT

(VIII)(VIII)

In den vorstehenden Formeln haben die Reste R-, und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung; Rp' bedeutet einen nieder-Alkoxy-, Allyloxy- oder Cyclopropanmethoxyrest; R* bedeutet einen nieder-Alkyl-, Phenyl- oder (CHp) -Cycloalkylrest oder einen Rest R^; R^« bedeutet einen NH-(nieder-Alkyl)-, ΙΪΗ-Phenyl- oder NH-(CH2)n-. Cycloalkylrest oder einen Rest der Formel NH-Rt-: η und Rc haben die vorstehend, angegebene Bedeutung.In the above formulas, the radicals R- and R 2 have the meanings given above; Rp 'denotes a lower alkoxy, allyloxy or cyclopropane methoxy radical; R * denotes a lower-alkyl, phenyl or (CHp) -cycloalkyl radical or a radical R ^; R ^ «means an NH- (lower-alkyl) -, ΙΪΗ-phenyl- or NH- (CH 2 ) n -. Cycloalkyl radical or a radical of the formula NH-Rt-: η and R c have the meaning given above.

Nach der erfindungsgemäßen Verfahren sweise (b) v/ird die Vinylrgruppe eines Vinylheterocyclus der allgemeinen Formel IV zum Ä'thylenoxidring einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen ..Formel V oxidiert. Diese Verbindung wird mit einem Amin der allgemeinen Formel III zum entsprechenden 2-heterocyclischen-2-Hydroxyäthylamin der allgemeinen Formel VI umgesetzt. Die Hydroxylgruppe v/ird nach einem der bekannten Standardverfahren in einen Xther (Rp1) umgewandelt. Die erhaltene 2-Alkoxyverbindung der allgemeinen Formel VII v/ird mit einer starken Base, v/ie Phenyl- oder Butyllithium, und dann mit einem Isothiocyanat dex· allgemeinen Formel VIII zu einem erfindungsgemäßen N-substituierten 2-Alkoxy-3-amino-2-heterocyclischen-thiopropanamid umgesetzt.According to process (b) according to the invention, the vinyl group of a vinyl heterocycle of the general formula IV is oxidized to the ethylene oxide ring of a corresponding compound of the general formula V. This compound is reacted with an amine of the general formula III to give the corresponding 2-heterocyclic-2-hydroxyethylamine of the general formula VI. The hydroxyl group is converted to an Xther (Rp 1 ) by one of the standard methods known in the art. The 2-alkoxy compound of the general formula VII obtained is converted into an N-substituted 2-alkoxy-3-amino-2 according to the invention with a strong base, ie phenyl or butyllithium, and then with an isothiocyanate and the general formula VIII -heterocyclic-thiopropanamide implemented.

409829/1111409829/1111

2Α0Ί1092Α0Ί109

Die in der erfindungsgemäßen Verfahrensweise (a) als Ausgangsverbindungen eingesetzten Thioacetamide werden nach den nachstehend angegebenen Verfahrensweisen (1) bis (3) hergestellt:In procedure (a) according to the invention as starting compounds Thioacetamides used are according to the following specified procedures (1) to (3) produced:

Cl) Base πCl) base π

1 J, 1 y,

Kn - . RoKn -. Ro

(2) R1-CH0-C-O-R11-^R1-CH-C-O-R"—^R1-CH-C-(2) R 1 -CH 0 -COR 11 - ^ R 1 -CH-COR "- ^ R 1 -CH-C-

"■Ο ΙΛ.Λ"■ Ο ΙΛ.Λ

-.!■'■. I i-.! ■ '■. I i

R1-CH-C-R, < IL-CH-C-KH2^-R1-CH-CNR 1 -CH-CR, <IL-CH-C-KH 2 ^ -R 1 -CH-CN

R2 R 2

(3) R1-CHO + R9"-H + Rm-CIi-^R1-CR-CN(3) R 1 -CHO + R 9 "-H + R m -CIi- ^ R 1 -CR-CN

R1 -CH-C-R, < R1-CH-C-KH2.R 1 -CH-CR, <R 1 -CH-C-KH 2 .

L"L "

/ In den vorstehenden Formeln haben die Reste R-,, R2> E^,, Rf # und R^' die vorstehend angegebene Bedeutung; R" bedeutet einen nieder-Alkylrest, vorzugsv/eise eine Methyl- oder Sthylgruppe; " R1" bedeutet ein Alkalimetall; Rp" bedeutet einen Di-niederalkylamino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, N-ni.eder-Alkylpiperazino- oder Morpholinorest./ In the above formulas, the radicals R- ,, R2> E ^ ,, R f # and R ^ 'have the meaning given above; R "denotes a lower-alkyl radical, preferably a methyl or ethyl group;" R 1 "denotes an alkali metal; Rp" denotes a di-lower alkylamino, piperidino, pyrrolidino, N-ni.eder-alkylpiperazino or morpholino radical .

Gemäß der Verfahrensweise (1) wird ein Alkoxymethyl- oder Aminomethylheterocyclus mit einer starken Base, v/ie Phenyl- oder Butyllithium, und anschließend mit einem geeigneten Isothio-According to procedure (1), an alkoxymethyl or aminomethyl heterocycle becomes with a strong base, v / ie phenyl or butyllithium, and then with a suitable isothio-

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cyanat zum entsprechenden N-substituierten 2-Alkoxy- (und 2-Amino)-2-heterocyclischen-tliioacetaiaid umgesetzt. Die Alkoxymethylheterocyclen v/erden durch Umsetzung eines Halogenraethylheterocyclus mit einem Alkoxid, v/ie Natriumalkoxid, oder durch Umsetzen einer heterocyclischen Methanolverbindung mit einer geeigneten Halogenverbindung, z.B. einem nieder-Alkyl-, Allyl- oder Cyclopropanmethylchlorid oder -bromid, in Gegenwart einer I3aso, wie Natriumhydrid, hergestellt.cyanate to the corresponding N-substituted 2-alkoxy- (and 2-amino) -2-heterocyclic-tliioacetaiaid implemented. The alkoxymethylheterocycles are grounded by reaction of a haloethylheterocycle with an alkoxide, v / ie sodium alkoxide, or by reacting a heterocyclic methanol compound with a suitable one Halogen compound, e.g., a lower alkyl, allyl or cyclopropane methyl chloride or bromide, in the presence of an I3aso such as sodium hydride.

Gemäß der Verfahrensweise (2) v/ird ein nieder-Alkyl-2-heterocyclisches-acetat durch Umsetzen axt Η-Brom- oder K-Chlorsuccinimid und weiteres Umsetzen der erhaltenen 2-Brom- oder 2-Chlorverbindung rait einem Natriumalkoxid in die entsprechende 2-Alkoxyverbindung umgewandelt. Das erhaltene nieder-Alkyl-2-alkoxy-2-heterocyclisehe-aeetat v/ird durch Umsetzen mit Ammoniak in das entsprechende Acetamid überführt. Das Acetamid wird zum entsprechenden Ritril dehydratisiert. Das Uitril v;ird durch Umsetzen mit Schwefelvasserstoff in Gegenwart einer Base, v/ie einem Amin, oder durch Umsetzen mit Amaoniumpolysulfid in ein 2-Alkoxy-2-heterocyclisehes-thioaeetamid überführt. Das Acetamid kann auch durch Umsetzen mit Phosphcrpentasulfid in das entsprechende Thioacetamid umgewandelt werden. Die N-substituierten Thioacetamide können durch Umsetzen der N-unsubstituierten Verbindungen mit geeigneten Aminen hergestellt werden.According to procedure (2) a lower-alkyl-2-heterocyclic acetate is produced by converting ax Η-bromo- or K-chlorosuccinimide and further converting the obtained 2-bromine or 2-chloro compound into the corresponding one with a sodium alkoxide 2-alkoxy compound converted. The lower-alkyl-2-alkoxy-2-heterocyclic acid acetate obtained is converted into the corresponding acetamide by reaction with ammonia. The acetamide is used to dehydrated corresponding ritrile. The uritrile is produced by reacting with hydrogen sulfide in the presence of a base, v / ie an amine, or by reaction with ammonium polysulphide into a 2-Alkoxy-2-heterocyclisehes-thioaeetamid transferred. The acetamide can also be converted into the corresponding thioacetamide by reaction with phosphorous pentasulphide. The N-substituted Thioacetamides can be obtained by reacting the N-unsubstituted compounds be prepared with suitable amines.

Die nieder-Alkyl^-alkoxy^-heterocyclischen-acetat-Zv/ischenprodukte in der Verfahrensweise (2) können auch durch Umsetzen eines Alkoxymethylheterocyclus, welcher ein Zwischenprodukt in der Verfahrensweise (1) ist, mit einer starken Base, v/ie Phenyllithium,The lower-alkyl ^ -alkoxy ^ -heterocyclic-acetate-Zv / ischenprodukte in procedure (2) can also be carried out by reacting an alkoxymethylheterocycle, which is an intermediate in the procedure (1) is, with a strong base, v / ie phenyllithium,

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und einem Chlorameisensäure-nieder-alkylester hergestellt werden,and a lower alkyl chloroformate are produced,

Die als Ausgangsmaterialien dienenden N-substituierten 2rAlkoxythioacetamide können auch gemäß den nachstehend angegebenen Verfahr en sv,Te is en hergestellt werden: Serving as starting materials N-substituted 2 r Alkoxythioacetamide can also according to the traversing given below sv en, e T are produced is en:

(α) Umsetzen eines nieder-Alkyl^-alkoxy^-heteröcyclischenacetats mit einem geeigneten substituierten Amin und Behandeln des erhaltenen N-substituierten 2-Alkoxy-2-heterocyclischen-acetamids mit Phosphorpentasulfid;(α) Reacting a lower-alkyl ^ -alkoxy ^ -heterocyclic acetate with a suitable substituted amine and treating the resulting N-substituted 2-alkoxy-2-heterocyclic acetamide with phosphorus pentasulfide;

(ß) Umsetzen eines Alkoxymethylheterocyclus mit einer starken Base, wie Phenyllithium, und einem Ν,Ν-Di-nieder-alkylcarbamoylchlorid und Behandeln des erhaltenen N,N-Di-nieder- - alkyl-2-alkoxy-2—heterocyclischen-acetamids mit Phosphorpentasulfid; (ß) Reaction of an alkoxymethylheterocycle with a strong one Base, such as phenyllithium, and a Ν, Ν-di-lower-alkylcarbamoyl chloride and treating the obtained N, N-di-lower-alkyl-2-alkoxy-2-heterocyclic acetamide with phosphorus pentasulfide;

(D Umsetzen eines Alkoxymethylheterocyclus mit einer starken Base, wie Phenyllithium, und einem Ν,ΙΤ-Di-nieder-alkylthiocarbamoylchlorid. (D reaction of an alkoxymethylheterocycle with a strong Base, such as phenyllithium, and a Ν, ΙΤ-di-lower-alkylthiocarbamoyl chloride.

Gemäß der Verfahrensweise (5) werden ein heterocyclischer Carboxyaldehyd, ein Ainin und ein Alkalimetallcyanid, vorzugsweise in Gegenwart von Säure, umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird ein 2-Amino-2-heterocyclisches-acetonitril erhalten, das durch Umsetzen mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer Base, wie einem Amin, oder durch Umsetzen mit Ammoniumpolysulfid in ein 2-Amino-2-heterocyclisches-thioacetamid umgewandelt wird. Die entsprechenden M—substituierten Thioacetamide werden durch Umsetzen der N-unsubstituierten Verbindungen mit geeigneten Aminen hergestellt.According to procedure (5) a heterocyclic carboxyaldehyde, an amine and an alkali metal cyanide, preferably in Presence of acid. In this reaction, a 2-amino-2-heterocyclic-acetonitrile is obtained, which by reacting with hydrogen sulfide in the presence of a base such as an amine, or by reacting with ammonium polysulfide into a 2-amino-2-heterocyclic-thioacetamide is converted. The corresponding M-substituted thioacetamides are made by reacting of the N-unsubstituted compounds with suitable amines manufactured.

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Die erf indungsgemäßen pharmakologiscii verträglichen Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit organischen und anorganischen Säuren hergestellt. So wird z.B. die Base mit einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit V/asser mischbaren Lösungsmittel, v/ie Aceton oder Äthanol, umgesetzt und das Salz durch Konzentrieren und Kühlen isoliert. Die Umsetzung kann auch in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform, durchgeführt v/erden, v/obei das erwünschte Salz direkt ausfällt. Spezielle Beispiele erfindungsgemäßer Säureadditionssalze sind Maleinate, Sxunarate, Succinate, Oxalate, Benzoate, Methansulfonate, A*thandisulfonate, Benzolsulfonate, Acetate, Propionate, Tartrate, Citrate, Camphersulfonate, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Sulfamate, Phosphate und Nitrate.The pharmacologically acceptable acid addition salts according to the invention of compounds of the general formula I are in a manner known per se by reacting with organic and inorganic Acids produced. For example, the base is mixed with an organic or inorganic acid in a solvent that is miscible with water, v / ie acetone or ethanol, reacted and the salt through Focus and chill isolated. The reaction can also be carried out in a water-immiscible solvent, such as diethyl ether or chloroform, carried out v / if the desired salt precipitates directly. Specific examples of the invention Acid addition salts are maleate, sxunarate, succinate, oxalate, Benzoates, methanesulfonates, A * thandisulfonates, benzenesulfonates, Acetate, propionate, tartrate, citrate, camphor sulfonate, hydrochloride, Hydrobromides, sulfates, sulfamates, phosphates and nitrates.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Magensäureabsonderung. Diese Wirkung wird dadurch nachgewiesen, daß man Ratten, deren Pylorus abgebunden wurde, erfindungsgemäße Verbindungen in Dosen von etwa 10 mg/kg bis etwa 50 mg/kg oral verabreicht. Bei diesem Verfahren v/erden sowohl Verbindungen, die einen Anstieg des pH-Wertes im Magen verursachen, als auch Verbindungen, die das Volumen des Magensaftes verringern, als aktiv betrachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam gegen Ulzera. Dies zeigt sich z.B. bei der Methode, wonach durch Einsperren Stress hervorgerufen wird; hierbei hemmt eine orale Verabreichung erfindungsgemäßer Verbindungen die Entwicklung experimenteller Ulzera bei Ratten.The compounds of the invention inhibit gastric acid secretion. This effect is demonstrated in that rats whose pylorus has been ligated, compounds according to the invention in Doses from about 10 mg / kg to about 50 mg / kg are administered orally. at this method v / ground both connections that have an increase of the pH in the stomach, as well as compounds that decrease the volume of gastric juice are considered active. The compounds of the invention are effective against ulcers. This can be seen, for example, in the method according to which by locking up Stress is induced; oral administration of compounds according to the invention inhibits the development of experimental ones Ulcers in rats.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden innerlich entwederThe compounds of the invention are internally either

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parenteral, rektal oder vorzugsweise oral in solchen Mengen angewendet, um die erwünschte biologische Wirkung zu erzielen. Die erfxndungsgemaßen Verbindungen werden vorzugsweise in üblichen Dosierforinen verabreicht, die durch Kombinieren einer geeigneten Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung mit pharmakologisch verträglichen Standardträgerstoffen hergestellt werden.applied parenterally, rectally or preferably orally in such amounts, to achieve the desired biological effect. The compounds according to the invention are preferably used in customary Dosage form administered by combining a suitable dose of a compound of the invention with pharmacologically acceptable Standard carrier materials are produced.

Der pharmakologisch verträgliche Trägerstoff kann z.B. ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Rohrzucker, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin und Akazien- oder Kakaobutter. Die Menge des festen Trägerstoffes kann innerhalb weiter Bereiche variieren, beträgt jedoch vorzugsv/eise etwa 25 mg bis etwa 1 g. Spezie3.1e Beispiele flüssiger Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, ' Propylenglyi-ol, Polyäthylengly'kol (Molekülargewicht 200 bis 400) und Wasser. Der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel können ein bekanntes Retardierungsmaterial enthalten, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder zusammen mit einem Wachs.The pharmacologically acceptable carrier can, for example, be a solid or be a liquid. Specific examples of solid carriers are lactose, magnesium stearate, kaolin, cane sugar, Talc, stearic acid, gelatin, agar, pectin and acacia or cocoa butter. The amount of the solid carrier can be within vary widely, but is preferably about 25 mg up to about 1 g. Species 3.1e are examples of liquid carriers Syrup, peanut oil, olive oil, sesame oil, propylene glycol, polyethylene glycol (Molecular weight 200 to 400) and water. The carrier or the diluent can be a known release material contain, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or together with a wax.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl pharmakologischer Dosierformen angewendet werden. Die Arzneimittel können z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suppositorien, Pastillen, Sirups, Emulsionen, sterilen Injektionsflüssigkeiten oder flüssigen Suspensionen oder Lösungen vorliegen. Die Arzneimittel werden nach üblichen Methoden, z.B. durch Vermischen, Granulieren "und Verpressen oder Auflösen der Bestandteile, hergestellt, wie es für das erwünschte Mittel geeignet ist.The compounds of the invention can be used in a variety of pharmacological Dosage forms are applied. The drugs can be in the form of tablets, capsules, powders, suppositories, Lozenges, syrups, emulsions, sterile injection liquids or liquid suspensions or solutions. the Medicines are manufactured according to the usual methods, e.g. by mixing, granulating and compressing or dissolving the components, as appropriate for the desired agent.

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Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Beispiel 1example 1

16»3 g (0,1 Mol) 2-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid werden in 100 ml Methanol aufgelöst. Die Lösung wird tropfenweise mit 5 S (0,22 Mol. Natrium gelöst in 150 ml Methanol) frisch hergestelltem Natriummethoxid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird. 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und mit Wasser und Äther versetzt. Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen v/erden mit V/asser und gesättigter wäßriger Katriurnchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und destilliert, wobei 2-(!Tethoxymethyl)-pyridin erhalten wird.16 »3 g (0.1 mol) of 2- (chloromethyl) pyridine hydrochloride are in Dissolve 100 ml of methanol. The solution is freshly prepared with 5 S (0.22 mol. Sodium dissolved in 150 ml of methanol) dropwise Sodium methoxide added. The resulting mixture is. Heated under reflux for 18 hours and then filtered. The filtrate is concentrated and mixed with water and ether. The aqueous phase is extracted with ether. The combined ether phases are grounded with Washed water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, concentrated and distilled to give 2- (! tethoxymethyl) pyridine.

2-(Methoxymethyi)-pyridin kann auch nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren aus 0,1 Mol 2-(Chloriaethyl)-pyridin und 0,11 Mol ilatriumrnethoxid hergestellt werden.2- (Methoxymethyl) pyridine can also be prepared according to the above Process from 0.1 mol of 2- (chloroethyl) pyridine and 0.11 mol disodium methoxide can be produced.

Ferner wird 2-(Methoxymethyl)-pyriclin nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt: Ein Gemisch von 10,9 g 2-Pyridinmethanol und 2,4 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethylsulfoxid wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wird mit 14-,2 g MethylJodid versetzt und dann 1 Stunde auf 400G erwärmt, Sodann werden I50 ml V/asser zugegeben, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, konzentriert und destilliert, wobei 2-(Methoxymethyl)-pyridin erhalten wird.2- (Methoxymethyl) -pyricline is also prepared according to the procedure described below: A mixture of 10.9 g of 2-pyridinemethanol and 2.4 g of sodium hydride in 50 ml of dimethyl sulfoxide is heated on a steam bath for 15 minutes and then cooled to room temperature. The mixture is treated with 14, 2 g of methyl iodide and then for 1 hour at 40 0 G heated are then I50 ml of v / ater was added and the mixture is extracted with ether. The extracts are dried, concentrated and distilled to give 2- (methoxymethyl) pyridine.

4,4 g (0,036 Mol) 2-(Methoxymethyl)-pyridin v/erden in 25 ml was-4.4 g (0.036 mol) 2- (methoxymethyl) pyridine v / earth in 25 ml water

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serfreieia Benzol gelöst. Biese lösung wird t?*opleαν/eine in £ü ml 2 m Phenyllitliiuia (0,0% Hol) in Benzol/Xther unter Kühlen eingetragen. Die lösung wi3?d 30 Minuten gerührt und dann tropfenweise unter Kühlen mit einer lösung von 2,6 g (0,03 Hol) Hethylisothio-serfreiia benzene dissolved. This solution will be t? * Opleαν / a in £ ü ml 2 m Phenyllitliiuia (0.0% Hol) entered in benzene / Xther with cooling. The solution is stirred for 30 minutes and then added dropwise while cooling with a solution of 2.6 g (0.03 Hol) of methyl isothio-

cyanat .in,40 ml passerfreiem Benzol versetzt. Die erhaltene lösung J±6 his 18 Stundencyanat .in, 40 ml of passer-free benzene added. The solution obtained J ± 6 to 18 hours

wird / gerührt. Sodann wird dasselbe Volumen Wasser zugesetzt, und die lösung v;ird geicühltis / stirred. The same volume of water is then added and the solution is cooled

und mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert. Die Phasen v/erden getrennt, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden bis auf einen pH-V/ert von etwa 9 basisch gemacht und dann nit Chloroform extrahiex^t. Die Chloroformextrakte werden mit Hasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem !filtrieren und Abdestillieren des lösungs,— mittels wird ein Rückstand erhalten, der· aus Isopropyläther/iithanol umkristallisiert wird, wobei 2-Hethoxy-IJ-methyl-2-(2-pyridyl)~ thioacetamid, F. 104 bis 1O5°C5 erhalten v/ird. .and acidified with 10 percent hydrochloric acid. The phases are separated and the organic phase is washed with water. The combined aqueous phases are made basic to a pH of about 9 and then extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with hater and dried over magnesium sulfate. After filtering and distilling off the solvent, a residue is obtained which is recrystallized from isopropyl ether / ethanol, 2-methoxy-I-methyl-2- (2-pyridyl) -thioacetamide, melting point 104 ° to 10 ° C 5 received v / ird. .

Eine lösung von 1,96 g (0,01 Hol) 2-Methoxy-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid in 20 ml Methanol wird mit 1,3 g (0,015 Mol) Morpholin und 0,45 g (0,015 Mol) Formaldehyd behandelt. Das Gemisch wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die lösungsmittel v/erden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal aus 2—Propanol umkristallisiert, wobei 2—Methoxy-N-methyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl) -thiopropanamid, Έ. 128 bis 132°C, erhalten wird.A solution of 1.96 g (0.01 Hol) of 2-methoxy-N-methyl-2- (2-pyridyl) thioacetamide in 20 ml of methanol is mixed with 1.3 g (0.015 mol) of morpholine and 0.45 g Treated (0.015 mole) formaldehyde. The mixture is refluxed for 48 hours. The solvents are distilled off under reduced pressure. The residue is recrystallized twice from 2-propanol, with 2-methoxy-N-methyl-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide, Έ. 128 to 132 ° C.

Beispiel 2Example 2

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden anstelle -von Natriummethoxid die nachstehend aufgeführten Natriumalkoxide eingesetzt:According to the procedure described in Example 1 instead of -of sodium methoxide, the sodium alkoxides listed below used:

Natriumäthoxid
Natriumpropoxid
Natriumbutoxid
NatriumallyloxidSodium ethoxide
Sodium propoxide
Sodium butoxide
Sodium allyl oxide

- Natriumcyclopropanmethoxid,- sodium cyclopropane methoxide,

Hierbei werden die nachstehend aufgeführten ihioacetamide erhalten:The ihioacetamides listed below are obtained here:

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2-A'thoxy-N-methyl~2-(2-pyridyl)-thioacetamid 9Λ D 1 1 DQ2-A'thoxy-N-methyl ~ 2- (2-pyridyl) -thioacetamide 9Λ D 1 1 DQ

N-Methyl-2-propoxy-2-(2~pyridyl)-thioacetamid 2-Butoxy-N-methyl-2- ( 2-pyridyl) -thi ο ac et amid 2-Allyloxy-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid 2-Cyclopropanmethoxy-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid.N-methyl-2-propoxy-2- (2- pyridyl) -thioacetamide 2-butoxy-N-methyl-2- (2-pyridyl) -thi ο ac et amid 2-Allyloxy-N-methyl-2- (2-pyridyl) -thioacetamide. 2-Cyclopropane methoxy-N-methyl-2- (2-pyridyl) -thioacetamide.

Beim Umsetzen der vorstehend hergestellten Thioacetamide mit Formaldehyd und Korpholin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren v/erden dia nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten.: When reacting the thioacetamides prepared above with Formaldehyde and korpholin were obtained according to the method described in Example 1 v / earth the compounds listed below:

2-Xthoxy-N-methyl-3-morpholino~2-(2-pyridyl)-thiopropanamid N-Hethyl-3-morpholino-2-propoxy-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid 2-Butoxy-I7-rnethyl-3-siorpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid ' 2-Allyloxy-K-methyl-3-rnorpholino-2-(2-pyridyl )-thiopropanamid 2-Cyclopropanmethoxy-E-methyl-3-inorpholino-2- (2-pyridyl )-thiopropanamid. 2-Xthoxy-N-methyl-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide N-Hethyl-3-morpholino-2-propoxy-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide 2-butoxy-17-methyl-3-siorpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide ' 2-Allyloxy-K-methyl-3-rnorpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide 2-Cyclopropane methoxy-E-methyl-3-inorpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide.

Beispiel 3Example 3

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden anstelle von 2-(Chlormethyl)-pyridin die nachstehend aufgeführten Verbindungen eingesetzt: '■ According to the method described in Example 1, the compounds listed below are used instead of 2- (chloromethyl) pyridine: '■

2-(Ghlormethyl)-pyrazin
2-(Chlormethyl)-chinolin
2-(Chlormethyl)-thiazol
4-(Chlormethyl)-thiazol.2- (chloromethyl) pyrazine
2- (chloromethyl) quinoline
2- (chloromethyl) thiazole
4- (chloromethyl) thiazole.

Hierbei werden die nachstehend aufgeführten Thioacetamide erhalten: The thioacetamides listed below are obtained here:

2-Methoxy-lT-meth7/l-2-(2-pyrazinyl)-thioacetamid2-methoxy-IT-meth7 / 1- 2- (2-pyrazinyl) thioacetamide

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2-Methoxy-N~methyl-2-(2-chinolyl)-thioacetamid o / η ι -ι η« 2-Methoxy-N-methyl-2-(2-thiazolyl)-thioacetamid2-methoxy-N ~ methyl-2- (2-quinolyl) thioacetamide o / η ι -ι η « 2-methoxy-N-methyl-2- (2-thiazolyl) thioacetamide

2-Methoxy-N-methyl-2-(4-thiazolyl)-thioacetamid.2-methoxy-N-methyl-2- (4-thiazolyl) thioacetamide.

Die vorstehend hergestellten Thioacetamide werden mit Formaldehyd und Morpholin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten werden:The thioacetamides prepared above are treated with formaldehyde and morpholine reacted according to the method described in Example 1, whereby the compounds listed below are obtained:

2-Methoxy-N-methyl-3-morpholino-2-(2-pyrazinyl)-thiopropanamid 2-Methoxy-N-methyl-3-morpholino-2-(2-chinolyl)-thiopropanamid 2-Methoxy-N-raethyl-3-morpholino~2-(2~thiazolyl)-thiopropanamid 2-Methoxj-N-methyl-3-morpholino-2-(4-thiazolyl)-thiopropanamid.2-methoxy-N-methyl-3-morpholino-2- (2-pyrazinyl) -thiopropanamide 2-methoxy-N-methyl-3-morpholino-2- (2-quinolyl) -thiopropanamide 2-methoxy-N -raethyl-3-morpholino-2- (2-thiazolyl) -thiopropanamide 2-methoxy-N-methyl-3-morpholino-2- (4-thiazolyl) -thiopropanamide.

Beispiel 4 ·Example 4

Ein Gemisch von 6,3 S 2~Pyrrolmethanol und 25 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, konzentriert und destilliert, wobei 2-(Chlormethyl)-pyrrol erhalten wird.A mixture of 6.3 S 2 ~ pyrrole methanol and 25 ml of thionyl chloride is heated on a steam bath for 4 hours. The mixture is then concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in water with 5 percent aqueous sodium bicarbonate solution
made basic and extracted with ether. The extracts are dried, concentrated and distilled to give 2- (chloromethyl) pyrrole.

Unter Verwendung von 2-(Chlormethyl)-pyrrol anstelle von 2-(Ghlormethyl)-pyridin in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 2-Methoxy-N-methyl-3-morpholino-2-(2~pyrrolyl)-thiopropanamid erhalten. ' .Using 2- (chloromethyl) pyrrole instead of 2- (chloromethyl) pyridine In the process described in Example 1, 2-methoxy-N-methyl-3-morpholino-2- (2- pyrrolyl) -thiopropanamide is obtained. '.

In derselben Weine wird 2-Pyrimidinmethanol in 2-(Chlormethyl)-pyrimidin umgewandelt, und das 2-(Chlormethyl)-pyrimidin v/irdIn the same wine, 2-pyrimidine methanol is converted into 2- (chloromethyl) pyrimidine converted, and the 2- (chloromethyl) -pyrimidine v / ird

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nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei 2-Methoxy-N-methyl-3-morpholino-2-(2--pyrimid yl} -thiopropanamid erhalten wird.implemented according to the method described in Example 1, wherein 2-methoxy-N-methyl-3-morpholino-2- (2 - pyrimid yl} -thiopropanamide is obtained.

Beispiel 5Example 5

4—P-yrimidincarbonsäure wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Xther reduziert, wobei 4-Pyrimidinrnethanol erhalten wird.4-P-yrimidinecarboxylic acid is mixed with lithium aluminum hydride in Xther reduced to give 4-pyrimidinemethanol.

4- PjTimidinmethanol wird in 4-(Chlormethyl)-pyrimidin gemäß dem in Beispiel 4- beschriebenen Verfahren umgewandelt.4- PjTimidinmethanol is in 4- (chloromethyl) pyrimidine according to the converted in the procedure described in Example 4-.

4- (Chlormethyl)-pyriraidin wird gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei 2-Hethoxy-N-inethyl-3-morpholino-2-(4-pyrimidyl) -thiopropanamid erhalten wird.4- (Chloromethyl) pyriraidine is made according to that described in Example 1 Process implemented, wherein 2-Hethoxy-N-ynethyl-3-morpholino-2- (4-pyrimidyl) -thiopropanamide is obtained.

Beispiel 6Example 6

Eine Lösung von 12,1 g (0,08 KoI) Methyl-2-(2-pyridyl)—acetet in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 14,8 g (0,084 Mol) N-Bromsuccinimid und 0,3 g Dibenzoylper-oxid versetzt. Die Lösung wird mit einer sonnenartigen Lichtquelle bestrahlt, bis praktisch der gesamte !Feststoff (Succinimid) nach oben gestiegen ist (etwa 10 bis 15 Minuten). Die Lösung wird filtriert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ohne zu erhitzen abdestilliert, wobei Methyl-2-brom-2-(2-pyridyl)-acetat erhalten wird.A solution of 12.1 g (0.08 KoI) methyl-2- (2-pyridyl) -acetate in 120 ml of carbon tetrachloride is mixed with 14.8 g (0.084 mol) of N-bromosuccinimide and 0.3 g of dibenzoyl peroxide were added. The solution is irradiated with a sun-like light source until practically the total! solid (succinimide) has risen (about 10 to 15 minutes). The solution is filtered and the solvent is distilled off under reduced pressure without heating, whereby methyl 2-bromo-2- (2-pyridyl) acetate is obtained.

Die vorstehend hergestellte 2-Bromverbindung wird in 100 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Die Lösung wird tropfenweise mit 0,09 Mol frisch hergestelltem ITatriummethoxid in 100 ml wasserfreiem Methanol versetzt. Anschließend wird das Gemisch 3 StundenThe 2-bromine compound prepared above is dissolved in 100 ml of anhydrous Dissolved methanol. The solution is added dropwise with 0.09 moles of freshly made IT sodium methoxide in 100 ml of anhydrous Methanol added. Then the mixture is 3 hours

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- 2Α01ΤΌ-9- 2Α01ΤΌ-9

bei Raumtemperatur gerührt. Bas Lösungsmittel wird· unter vermindertem Druck ohne zu erhitzen abdestilliert, wobei Kethyl-2-methoxy-2-(2-pyridyl)-acetat erhalten wird.stirred at room temperature. The solvent is · under reduced Pressure distilled off without heating, whereby Kethyl-2-methoxy-2- (2-pyridyl) acetate is obtained.

Die vorstehend hergestellte 2-Methoxyverbindung wird in 65 ml konzentriertem Ammoniak * gelöst, und die Lösung wird 6 '2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann konzentriert, in ChloroformThe 2-methoxy compound prepared above is dissolved in 65 ml of concentrated ammonia * and the solution is stirred for 6 '2 hours. The mixture is then concentrated, in chloroform

gelöst und zweimal mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-acetamid erhalten wird.dissolved and extracted twice with saline. The organic phase is dried over magnesium sulfate and filtered. The solvent is distilled off under reduced pressure, whereby 2-methoxy-2- (2-pyridyl) acetamide is obtained.

Ein Gemisch von 20 ml wasserfreiem 1,2-Dichloräthan und 2,0 g Natriumchlorid wird mit 3,32 g 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-acetamid versetzt. Nach lfjminütigem Rühren bei Raumtemperatur v/erden 1,7 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Die Lösung wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung abgekühlt, und mit lOprozentiger Natronlauge basisch gemacht. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wird filtriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Nach der Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck wird 2-Hethoxy-2-(2-pyridyl)-acetonitril, Kp. 72 bis 76°C/0,2 Torr, erhalten.A mixture of 20 ml of anhydrous 1,2-dichloroethane and 2.0 g Sodium chloride is mixed with 3.32 g of 2-methoxy-2- (2-pyridyl) acetamide. After stirring for 15 minutes at room temperature, ground 1.7 ml of phosphorus oxychloride were added. The solution will be 18 hours heated to reflux. The solution is then cooled and made basic with 10 percent sodium hydroxide solution. The watery one Phase is extracted three times with chloroform. The combined chloroform extracts are washed three times with water and once with saline solution washed and dried over magnesium sulfate. The dried extract is filtered and the solvent is distilled off. After the residue has been distilled under reduced pressure, 2-Hethoxy-2- (2-pyridyl) acetonitrile, b.p. 72 bis 76 ° C / 0.2 Torr.

2,65 g (0,018 Mol) 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-acetonitril werden in'· 125 ml wasserfreiem Pyridin, das 4- ml Triethylamin enthält, gelöst. Durch die Lösung wird während 5^2. Stunden Schwefelwasserstoff geleitet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck2.65 g (0.018 mol) of 2-methoxy-2- (2-pyridyl) acetonitrile are dissolved in 125 ml of anhydrous pyridine containing 4 ml of triethylamine. The solution becomes during 5 ^ 2. Hours of hydrogen sulfide passed. The solvent is under reduced pressure

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£401109£ 401 109

eingedampft, und der Rückstand wird mit Chloroform versetzt, Das Gemisch wird 18 Stunden bei -200C stehengelassen. Der niederschlag itfird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-thioacetamid, S1. 157 "bis 1590C, erhalten wird.evaporated and the residue is treated with chloroform, the mixture is allowed to stand for 18 hours at -20 0 C. The precipitate is filtered off and recrystallized from isopropanol, 2-methoxy-2- (2-pyridyl) thioacetamide, S 1 . 157 "to 159 0 C.

Eine Lösung von 9il S 2~Methoxy-2-(2-pyridyl)-thioaeetamid in einer 4-Oprozentigen wäßrigen Lösung von Cyclopropylamin wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt* Bas Gemisch wird abgekühlt und mit 30 ml.Wasser versetzt. Das Gemisch wird dann mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei nach dem Umkristallisieren des Rückstands N-Cyclopropyl~2-methoxy-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten wird. - -A solution of 9il S 2 -methoxy-2- (2-pyridyl) -thioeaetamide in a 4-0 percent aqueous solution of cyclopropylamine is refluxed for 45 minutes. The mixture is cooled and 30 ml of water are added. The mixture is then extracted with chloroform and the extracts are dried over magnesium sulfate and concentrated to give, after recrystallization of the residue, N-cyclopropyl-2-methoxy-2- (2-pyridyl) thioacetamide. - -

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird das vorstehend hergestellte Thioacetamid mit !Formaldehyd und Morpholin umgesetzt, wobei li-Cyclopropyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten wird.Following the procedure described in Example 1, this is accomplished above produced thioacetamide reacted with formaldehyde and morpholine, wherein li -cyclopropyl-2-methoxy-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide is obtained.

Nach demselben Verfahren, v/erden unter Verwendung der nachstehend aufgeführten CycloalkylamineFollowing the same procedure, v / ground using the below listed cycloalkylamines

CyelobutylaminCyelobutylamine

CyclopentylaminCyclopentylamine

CyclohexylaminCyclohexylamine

folgende Verbindungen .erhalten:receive the following connections:

N-Cyelobutyl^-methoxy^-morpholino^- (2-pyridyl )-thiopropanamid N-cyelobutyl ^ -methoxy ^ -morpholino ^ - (2-pyridyl) -thiopropanamide

N-Cyclopentyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid * ... .. . ..N-Cyclopentyl-2-methoxy-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide * ... ... ..

409829/1111409829/1111

N-Cyclohexyl-2-methoxy-3-niorpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid, N-Cyclohexyl-2-methoxy-3-niorpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide,

Be. ispiel 7Be. game 7

Unter Verwendung von Cyclopropanmethylisothiocyanat anstelle von Methylisothiocyanat in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird N-Cyclopropanmethyl-2-methoxy-3-morpholino~2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.Using cyclopropane methyl isothiocyanate instead of Methyl isothiocyanate in the procedure described in Example 1 becomes N-Cyclopropanmethyl-2-methoxy-3-morpholino ~ 2- (2-pyridyl) -thiopropanamide obtain.

Beispiel 8Example 8

N-Cyclopropanmethyl-2-methoxy-2-(2-pyridyl)-thioacetamid wird ferner gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:N-Cyclopropanemethyl-2-methoxy-2- (2-pyridyl) thioacetamide is also produced according to the process described below:

Eine Lösung von 6,0 g Cyclopropanmet.hylamih-hydrochlorid und 4,7g Natriumbicarbonat in 75 ml Wasser wird zu 5^ g 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-thioacetamid zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch "Trockensäulen-"Ghromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureäthylester als' Lösungsmittel gereinigt. Nach dem Umkristallisieren wird N-Cyclopropanmethyl-2-methoxy-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten.A solution of 6.0 g Cyclopropanmet.hylamih hydrochloride and 4.7 g Sodium bicarbonate in 75 ml of water becomes 5 ^ g of 2-methoxy-2- (2-pyridyl) thioacetamide added. The mixture is heated on a steam bath with stirring for 4 hours. Then the mixture cooled and mixed with 25 ml of water. The reaction mixture is extracted three times with chloroform. The chloroform extracts are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is analyzed by "dry column" chromatography on silica gel using ethyl acetate as the solvent cleaned. After recrystallization, N-cyclopropanemethyl-2-methoxy-2- (2-pyridyl) thioacetamide is obtained obtain.

Bei der Umsetzung des vorstehend hergestellten Thioacetamids mit Formaldehyd und Morpholin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird N-Cyclopropanmethyl-2~methoxy-3-morpholino~2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.When reacting the thioacetamide prepared above with Formaldehyde and morpholine according to the procedure described in Example 1 is N-cyclopropane methyl-2-methoxy-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide obtain.

409829/1111409829/1111

In ähnlicher V/eise werden unter Verwendung vonSimilarly, using

. Cyclobutanmethylamin-hydrοchlorid Cyclopentanmethylamin-hydrochlorid Cyclohexanmethylamin-hydrochlorid. Cyclobutane methylamine hydrochloride Cyclopentanemethylamine hydrochloride Cyclohexanemethylamine hydrochloride

anstelle von Cyclopropanmethylamin-hydrochlorid die nachstehend aufgeführten "Verbindungen erhalten:instead of cyclopropane methylamine hydrochloride the following "Connections" listed:

N-Cyclobutanmethyl-2-methoxy-3-inorpholino-2-(2-pyridyl)-thioprdpanamid N-cyclobutanemethyl-2-methoxy-3-inorpholino-2- (2-pyridyl) -thiopedpanamide

N-Gyclopentaninethyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid N-cyclopentanine ethyl-2-methoxy-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide

N-Cyclohexanraethyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid, N-Cyclohexanraethyl-2-methoxy-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide,

Beispielexample

Gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung vonFollowing the procedure described in Example 6 are using from

Methyl-2-(2-pyrrolyl)-acetat Äthyl-2-(2-chinolyl)-acetatMethyl 2- (2-pyrrolyl) acetate Ethyl 2- (2-quinolyl) acetate

Xthyl-2-(4~thiazolyl)-acetat ' Xthyl-2- (4-thiazolyl) acetate '

Xthyl-2-(^-methyl-2-thiazolyl)-acetat Xthyl-2-(3-methyl-2-pyrazinyl)-acetatXthyl-2 - (^ - methyl-2-thiazolyl) acetate Xthyl 2- (3-methyl-2-pyrazinyl) acetate

anstelle von Methyl-2-(2-pyridyl)-acetat die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:instead of methyl 2- (2-pyridyl) acetate, those listed below Get connections:

N-Gyclopropyl-2-methoxy-3-niorpholino-2-( 2-pyrrolyl )-thiopropanamid N-cyclopropyl-2-methoxy-3-niorpholino-2- (2-pyrrolyl) thiopropanamide

N-Cyclopropyl-2-methoxy-3-iaorpholino-2-(2-chinolyl)-thiopropanamid N-Cyclopropyl-2-methoxy-3-iaorpholino-2- (2-quinolyl) -thiopropanamide

409829/1111409829/1111

1i-Gyclopropyl~2-methoxy-3-morpliolino~2- (4-thiazolyl )-thiopropanamid 1i-Gyclopropyl ~ 2-methoxy-3-morpliolino ~ 2- (4-thiazolyl) -thiopropanamide

H~Cyclopropyl-2-met2ioxy-3-inorpliolino-2-(4-methyl-2-thiazolyl)~ thiopropanamidH ~ Cyclopropyl-2-met2ioxy-3-inorpliolino-2- (4-methyl-2-thiazolyl) ~ thiopropanamide

IMJyclopropyl^-methoxy^-morpholino-^- ( 3-methyl-2-pyrazinyl )^IM Cyclopropyl ^ -methoxy ^ -morpholino- ^ - (3-methyl-2-pyrazinyl) ^

thiopropanamid. .thiopropanamide. .

In ähnlicher Veise werden die entsprechenden N-Cyelobutyl-, N-Cyclopentyl- und N-Cyclohexylverbindungen hergestellt.The corresponding N-cyelobutyl, N-cyclopentyl and N-cyclohexyl compounds produced.

Beispiel 10Example 10

Gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung der entsprechenden 2-Alkoxy-2-heterocyelischen-thioaeet-•amide, die aus den entsprechenden nieder-Alkyl-heterocyclischenacetaten gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten*.Following the procedure described in Example 8 are using the corresponding 2-alkoxy-2-heterocyclic-thioaeet- • amide, those from the corresponding lower alkyl heterocyclic acetates according to the procedure described in Example 6, the compounds listed below were obtained *.

N-Cyclopropanmethyl—2—Iαethoxy-3-morpholino-2-(2—pyrrolyl)-thiopropanamid N-Cyclopropanemethyl-2-Iαethoxy-3-morpholino-2- (2-pyrrolyl) -thiopropanamide

N-Cycl opr op anmethyl^-methoxy^-morpholino-^- (2-chinolyl) thiopropanamid N-Cycloppr opmethyl ^ -methoxy ^ -morpholino- ^ - (2-quinolyl) thiopropanamide

ii-Cyclopropanmethyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(^-thiazolyl)-thiopropanamid. ii-Cyclopropanemethyl-2-methoxy-3-morpholino-2 - (^ - thiazolyl) -thiopropanamide.

BeispielllExample

Eine gekühlte Lösung von Phenyllithium (8,1 ml einer 2,1 m Lösung, 0,017 Mol) in 15 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise mit 1585 g (0,01$ Mol) 2~(Methoxymethyl)-pyridin in 15 ml wasserfrei-, em Benzol versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 0°C gerührt. Dann wird das Gemisch tropfenweise mit 2,03 g (0,015 Hol) Phenylisothiocyanat in 15 ml wasserfreiem Ben-A cooled solution of phenyllithium (8.1 ml of a 2.1 M solution, 0.017 mole) in 15 ml of anhydrous benzene is added dropwise with ml anhydrous 1 5 85 g (0.01 mol $) 2- (methoxymethyl) -pyridine in 15 -, em benzene added. After the addition is complete, the mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour. Then the mixture is added dropwise with 2.03 g (0.015 Hol) of phenyl isothiocyanate in 15 ml of anhydrous ben-

409829/1111409829/1111

24Q110924Q1109

zol versetzt. Das Gemisch wird nach und nach auf Raumtemperaturzol offset. The mixture is gradually brought to room temperature

16 bis 18 Stunde?-, 'erwärmen gelassen und dann / gerührt. Das Gemisch wird mit 50 nil V/asser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Schichten v/erden vereinigt, mit verdünnter Natronlauge basisch gemacht und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte vicrö.en vereinigt, einmal mit Kochsalzlösung 'gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Öl erhalten wird. Dieses Öl wird auf eine Kieselgel-"'Trockensäule" aufgebracht und mit Essigsäureäthylester eluiert, wobei nach dem Kühlen und Umkristallisieren aus 'Essigsäureäthylester/Hexan 2-Kethoxy-itf-phenyl-2-(2-pyridyl)-thioacetaraid, i1. 97 bis 98,5°C, erhalten wird.16 to 18 hours? -, 'let warm and then / stirred. The mixture is diluted with 50 nil v / water and acidified with dilute hydrochloric acid. The layers are separated and the organic layer is washed several times with water. The aqueous layers are combined, made basic with dilute sodium hydroxide solution and extracted several times with chloroform. The chloroform extracts are combined, washed once with saline solution and dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure to give an oil. This oil is applied to a silica gel "dry column" and eluted with ethyl acetate, wherein after cooling and recrystallization from ethyl acetate / hexane, 2-kethoxy-itf-phenyl-2- (2-pyridyl) -thioacetaride, i 1 . 97 to 98.5 ° C.

Bei der Umsetzung des vorstehend hergestellten Thioacetamids nit Formaldehyd und Morpholin wird 2-Methoxy-3-morpholino-N-phenyl-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.In the implementation of the thioacetamide prepared above nit Formaldehyde and morpholine become 2-methoxy-3-morpholino-N-phenyl-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide obtain.

Beispiell2Example 2

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung vonFollowing the procedure described in Example 1 are using from

ÄthylisothiocyanatEthyl isothiocyanate

PropylisothiocyanatPropyl isothiocyanate

ButylisothiocyanatButyl isothiocyanate

anstelle von Methylisothiocyanat die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:instead of methyl isothiocyanate, the compounds listed below are obtained:

409829/1111409829/1111

N-lthyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropan&mid 2-Methoxy-3-morpholino-N-propyl-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid N-Butyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid,.N-ethyl-2-methoxy-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropane & mid 2-methoxy-3-morpholino-N-propyl-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide N-butyl-2-methoxy-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide ,.

Beispiel 13Example 13

Ein Gemisch von 18,1 g Methyl-2-methoxy-2-(2-pyridyl)-acetat und 10 g Dimethylamin in Äthanol wird 26 Stunden bei Räumtemporstur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, in Chloroform gelöst und mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Fhase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird untex* vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2-Methoxy-K,N-dimethyl-2-(2-pyi"idyl)—acetamid erhalten wird.A mixture of 18.1 g of methyl 2-methoxy-2- (2-pyridyl) acetate and 10 g of dimethylamine in ethanol is used for 26 hours at room temperature touched. The mixture is concentrated, dissolved in chloroform, and extracted with brine. The organic phase will dried over magnesium sulfate and filtered. The solvent is distilled off untex * reduced pressure, with 2-methoxy-K, N-dimethyl-2- (2-pyi "idyl) -acetamide is obtained.

2-Methoxy-N,N-dimethyl-2-(2-pyridyI)-acetamid v/ird ferner nach dem nächstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.2-Methoxy-N, N-dimethyl-2- (2-pyridyI) -acetamide is also referred to the procedure described below.

22 g 2-Kethoxy-2-(2-pyridyl)-acetylchlorid-hydrochlorid (hergestellt durch Umsetzen von 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-essigsäure in Benzol mit Thionylchlorid) in 100 ml Chloroform werden tropfenweise unter Kühlen in 50 g Dimethylamin in 100 ml Chloroform eingetragen. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und dann mit 50 ml 5prozentiger Natronlauge versetzt. Die Chloroformlösung wird getrocknet und konzentriert, wobei 2-Methoxy-iT,N-dimethyl-2-(2-pyridyl)-acetamid erhalten v/ird.22 g of 2-kethoxy-2- (2-pyridyl) acetyl chloride hydrochloride (prepared by reacting 2-methoxy-2- (2-pyridyl) acetic acid in benzene with thionyl chloride) in 100 ml of chloroform are added dropwise added with cooling in 50 g of dimethylamine in 100 ml of chloroform. The mixture is stirred for 4 hours and then with 50 ml 5 percent sodium hydroxide solution added. The chloroform solution is dried and concentrated, leaving 2-methoxy-iT, N-dimethyl-2- (2-pyridyl) acetamide received v / ird.

9,7 g 2-Kethoxy-N,N-dimethyl-2-(2-pyridyl)-acetamid in 25 ml Pyridin v/erden mit 4 g Phosphorpentasulfid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann mit 250 ml Wasser und 10 ml 5prozentiger Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte v/erden getrocknet9.7 g of 2-kethoxy-N, N-dimethyl-2- (2-pyridyl) acetamide in 25 ml 4 g of phosphorus pentasulfide are added to pyridine. The mixture is heated on a steam bath for 2 hours, and then with 250 ml Water and 10 ml of 5 percent sodium hydroxide solution are added. The mixture is extracted with chloroform. The extracts are dried

409829/1111409829/1111

und konzentriert, und der1 Rückstand wird umkristallisiert, v/obei '2-Hethoxy-K,N-dineth(7l-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten wird.and concentrated and the residue is recrystallized 1, v / obei '2-Hethoxy-K, N-Dineth (7l-2- (2-pyridyl) -thioacetamid is obtained.

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren v;ird beim Um-setzen des vorstehend hergestellten Thioacetamids mit Formaldehyd und Morpholin 2-I-Iethoxy-N,N-dimetbyl-3-mcrpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanaiiiid erhalten.In accordance with the procedure described in Example 1, it is carried out when converting of the thioacetamide prepared above with formaldehyde and morpholine 2-1-ethoxy-N, N-dimethyl-3-mcrpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanaiiiide obtain.

Beispiel 14Example 14

2-riethoxy-f.r 1;i-dirnethyl-2-(2-pyridyl)-thioacetaniid wird ferner nach den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt,2-riethoxy-f. r 1 ; i-dirnethyl-2- (2-pyridyl) -thioacetaniid is also prepared by the process described below,

O1IO Mol Phenyllithium in 100 ml Benzol/Xther werden bei O0G tropfenweise mit einer Lösung von 10,6 g (0,084 Mol) 2-(Methoxymethyl)-py.ridin in 75 ml Benzol versetzt. Dieses Gemisch v/ird tropfenweise mit 10,0 g (0,081 Mol) !!,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid in 100 ml Benzol versetzt. Das erhaltene Gemisch v/ird IS 3:>is 18 / bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Wasser gegossen lind angesäuert. Die organische Phase wird einmal mit verdünnter wäßriger Säure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen v/erden zweimal mit Sther extrahiert, dann bis zu einem pH-¥ert von etwa 10 basisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert und dann unter vermindertem Druck destilliert, v/obei 2-Methoxy-N,N-dimethyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten wird.O 1 IO mol phenyllithium in 100 ml benzene / Xther be at 0 G dropwise with a solution of 10.6 g (0.084 mol) of 2- (methoxymethyl) -py.ridin in 75 ml of benzene was added. 10.0 g (0.081 mol) of !!, N-dimethylthiocarbamoyl chloride in 100 ml of benzene are added dropwise to this mixture. The mixture obtained is IS 3:> is 18 / stirred at room temperature and then poured into 100 ml of water and acidified. The organic phase is extracted once with dilute aqueous acid. The combined aqueous phases are extracted twice with ether, then made basic to a pH of about 10 and extracted three times with chloroform. The combined chloroform extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated. The residue is chromatographed and then distilled under reduced pressure, v / o 2-methoxy-N, N-dimethyl-2- (2-pyridyl) thioacetamide is obtained.

Ferner v;ird unter Verwendung von ^,IT-Dimethylcarbainoylchlorid imFurthermore, using ^, IT-Dimethylcarbainoylchlorid im

409829/11 1 1409829/11 1 1

vorstehenden Verfahren 2-Methoxy-N,N-diraethyl-2-(2-pyridyl)-acetamid erhalten, das durch Umsetzen mit Pliosphorpentasulf id gemäß dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren in das Thioacetamid umgewandelt wird.above process 2-methoxy-N, N-diraethyl-2- (2-pyridyl) acetamide obtained by reacting with phosphorus pentasulfide according to following the procedure described in Example 13 into the thioacetamide is converted.

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 2-Methoxy-N,N-dimethyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid mit Formaldehyd und Morpholin umgesetzt, wobei 2-Methoxy-H,Kj-dimethyl-^-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten wird.Following the procedure described in Example 1, 2-methoxy-N, N-dimethyl-2- (2-pyridyl) -thioacetamide is obtained reacted with formaldehyde and morpholine, with 2-methoxy-H, Kj-dimethyl - ^ - morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide is obtained.

Beispiel 15Example 15

Gemäß dem in Beispiel 14- beschriebenen Verfahren v/erden unter · Verwendung der nachstehend aufgeführten K,K-Di-nieder-alkylthiocarbampylchloride According to the method described in Example 14- v / earth under Use of the K, K-di-lower-alkylthiocarbampyl chlorides listed below

N,N-Diäthylthiocarbamoylchlorid
N, N-DipropylthiocarbaiTioyl chlorid
N, N-DibutylthiocarbaiQoylchloridN, N-diethylthiocarbamoyl chloride
N, N-DipropylthiocarbaiTioyl chloride
N, N-dibutylthiocarbaiqoyl chloride

die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:obtain the compounds listed below:

N,N-Mäthyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid N, N-methyl-2-methoxy-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide

2-Methoxy-N,N-dipropyl-3-morpholino~2-(2-pyridyl)-thiopropanamid 2-methoxy-N, N-dipropyl-3-morpholino ~ 2- (2-pyridyl) -thiopropanamide

N,N-Dibutyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid < ■ - .N, N-dibutyl-2-methoxy-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide <■ -.

Beispiel 16 . 'Example 16. '

Eine gekühlte Lösung von 40 ml (0,084- Mol) Phenyllithium in 80ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise mit einer Lösung von 9,95 gA cooled solution of 40 ml (0.084 mol) phenyllithium in 80 ml anhydrous benzene is added dropwise with a solution of 9.95 g

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(0,081 Mol) 2-(Methoxyme.thyl)-pyridin in 80 nil wasserfreiem Benzol versetzt. Nach, vollständiger Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 0 C gerührt. Dann wird das Gemisch tropfenweise mit 8,02 g Allylisothiocyanat in 50 ral Benzol versetzt und nach und nach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch v/ird anschließend mit 500 ml Wasser verdünnt und mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird r.Ghr^alo mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit lOprozentiger Katronlauge neutralisiert, mit 5p^ozentiger wäßriger Katriumbicarbonatlösung auf pH 9 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Ghloroformextrakte werden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel v/ird abdestilliert, und der Rückstand wird auf einer Kieselgel säule unter Verwendung von Essigsäureäthylester· als EIutionsmittel chromatographiert. Die das Reaktionsprodukt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester/Hexan umkristallisiert, wobei K-Allyl-2-methoxy-2-(2~pyridyl)-thioacetamid, F. 59,5 bis 60°C, erhalten v/ird.(0.081 mol) 2- (methoxyme.thyl) pyridine in 80 nil anhydrous benzene offset. After the addition is complete, the mixture is 1 hour at 0 C stirred. Then the mixture is added dropwise with 8.02 g of allyl isothiocyanate in 50 ral benzene and gradually brought to room temperature let warm up. The mixture is then diluted with 500 ml of water and acidified with 10 percent hydrochloric acid. The phases are separated and the organic phase becomes r.Ghr ^ alo washed with water. The aqueous phases are combined, neutralized with 10 percent sodium hydroxide solution, with 5 percent aqueous Adjusted sodium bicarbonate solution to pH 9 and then with chloroform extracted. The Ghloroformextrakte are once with saline washed and dried over magnesium sulfate. The solvent v / ird distilled off and the residue is on a Silica gel column using ethyl acetate as an eluent chromatographed. The fractions containing the reaction product are combined and evaporated. The residue is recrystallized from ethyl acetate / hexane, K-allyl-2-methoxy-2- (2 ~ pyridyl) thioacetamide, mp 59.5 to 60 ° C, received v / ird.

Beim Umsetzen von N-Allyl-2-methoxy~2-(2-pyridyl)-thioacetamid, mit Formaldehyd und Morpholin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird N-Allyl-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)~ thiopropanamid erhalten.When converting N-allyl-2-methoxy ~ 2- (2-pyridyl) -thioacetamide, with formaldehyde and morpholine according to that described in Example 1 Procedure is N-allyl-2-methoxy-3-morpholino-2- (2-pyridyl) ~ obtained thiopropanamide.

Beispiell7Example 7

Eine Lösung von 12,1 g (0,08 Mol) Methyl-2-(2-pyridyl)-acetat in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 14,8 g (0,084 Mol) N-Bron-A solution of 12.1 g (0.08 mol) of methyl 2- (2-pyridyl) acetate in 120 ml of carbon tetrachloride is mixed with 14.8 g (0.084 mol) of N-Br

409829/1111409829/1111

succinimid und 0,3 g Dibenzoylperoxid versetzt. Die Lösung wird •mit einer sonnenartigen Lichtquelle bestrahlt, bis praktisch der gesamte !feststoff (Succinimid) nach oben gestiegen ist (etwa 10 bis 15 Minuten). Die Lösung wird filtriert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck und ohne zu erhitzen abdestilliert, wobei Methyl--2-brom-2-(2-pyridyl)-acetat erhalten wird.succinimide and 0.3 g of dibenzoyl peroxide were added. The solution is • irradiated with a sun-like light source until practically the total! solid (succinimide) has risen (about 10 to 15 minutes). The solution is filtered and the solvent is distilled off under reduced pressure and without heating, methyl 2-bromo-2- (2-pyridyl) acetate being obtained.

Die vorstehend hergestellte 2-Bromverbindung wird in 300 ml v-as-The 2-bromine compound prepared above is dissolved in 300 ml of v-as-

frisch hergestelltem serfreiem Methanol aufgelöst und tropfenweise mit 0,09 MoTViCatriummethoxid in 100 ml wasserfreiem Methanol vex^setzt. Das Gemisch wird dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck und ohne zu erhitzen abdestilliert, wobei Methyl-2-methoxy-2-(2-pyridyl)-acetat erhalten wird.Dissolve freshly made serfree methanol and add 0.09 MoTViCodium methoxide dropwise vex ^ in 100 ml of anhydrous methanol. The mixture is then stirred for 3 hours at room temperature. The solvent is distilled off under reduced pressure and without heating, methyl 2-methoxy-2- (2-pyridyl) acetate being obtained.

Die vorstehend hergestellte 2-Kethoxyverbindung wird in 65 ml konzentriertem Ammoniak gelöst, und die Lösung wird S /2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann konzentriert, in ChloroformThe 2-kethoxy compound prepared above is in 65 ml concentrated ammonia, and the solution is stirred for 1/2 hour. The mixture is then concentrated, in chloroform

gelöst und zweimal mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organi- ,· sehe Phase v/ird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-acetamid erhalten wird.dissolved and extracted twice with saline. The organic, see phase v / is dried over magnesium sulfate and filtered. The solvent is distilled off under reduced pressure, whereby 2-methoxy-2- (2-pyridyl) acetamide is obtained.

20ml wasserfreies 1,2-Dichloräthan, das 2,0gNatriumchlorid enthält, wird mit" 3,32 g 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-acetamid versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur werden 1,7 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Die Lösung wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und mit lOprozentiger Natronlauge basisch gemacht. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte v/erden dreimal mit V/asser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und20ml anhydrous 1,2-dichloroethane containing 2.0g sodium chloride, 3.32 g of 2-methoxy-2- (2-pyridyl) acetamide are added. After stirring for 15 minutes at room temperature, 1.7 ml of phosphorus oxychloride are added admitted. The solution is refluxed for 18 hours. The solution is then cooled and diluted with 10 percent Caustic soda made basic. The aqueous phase is extracted three times with chloroform. Ground the combined chloroform extracts Washed three times with water and once with saline and

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über Magnesiumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wird ■filtriex^t, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. IJaeh der Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck v/ird 2-Kethoxy-2-(2-pyridyl)-acetonitril, Kp. 72 bis 76°C/0,2 Torr, erhalten.dried over magnesium sulfate. The dried extract is filtered and the solvent is distilled off. I yes the Distillation of the residue under reduced pressure v / ird 2-kethoxy-2- (2-pyridyl) acetonitrile, B.p. 72-76 ° C / 0.2 torr.

2,65 g (0,018 Mol) 2-Hethoxy-2-(2-pyridyl)-acetonitril v/erden in 125 nil v/asoerfreieia Pyridin, das 4 ml Triethylamin enthält, gelöst. Lurch die Lösung v/ird v/ährend 5\'2 Stunden ir3chv;efelv/asser-Btoff geleitet. Das Lösungsmittel v/ird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand v/ird mit Chloroform versetzt. Das Gemisch v;ird 18 Stunden bei —20°C stehen gelassen. Der ITieder*- schlag v/ird abfiltriert und aus- Isopropanol umkristallisiert, wobei 2-Methoxy~2-(2-pyridyl)-thioacetamid, Έ. 157 bis 159°C, erhalten wird.2.65 g (0.018 mol) of 2-methoxy-2- (2-pyridyl) acetonitrile are dissolved in 125 ml of asoer-free pyridine which contains 4 ml of triethylamine. Amphibian the solution v / ith v / hile 5 \ 'two hours ir3chv; efelv / ater-Btoff passed. The solvent is evaporated under reduced pressure and chloroform is added to the residue. The mixture is left to stand at -20 ° C for 18 hours. The precipitate is filtered off and recrystallized from isopropanol, with 2-methoxy ~ 2- (2-pyridyl) thioacetamide, Έ. 157 to 159 ° C.

-'1A S (0,026 Hol) 2-Methoxy-2-(2-pyridyl)-thioacetainid in 20 ml 7/asser bei 0°C v/erden unter Rühren mit 2,9 g (0,053 Hol) Propar-- ' 1 AA (0.026 hol) 2-methoxy-2- (2-pyridyl) thioacetainide in 20 ml 7 / water at 0 ° C v / ground with 2.9 g (0.053 hol) propar-

16 bis 18 Stunden g.ylamin versetzt. Die erhaltene Suspension v/ird / bei 5°C stehen, gelassen. Dann wird das Gemisch mit 5 ml Äthanol versetzt und 5 »Stunden gerührt. Anschließend v/ird das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert, und die Extrakte werden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand v/ird auf einer Kieselgel-"Trockensäule" unter Verv/endung von Essigsäureäthylester/lther (1 : 10) als Elutionsmittel chroiaatographiert. Die das Reaktionsprodukt enthaltende Fraktion v/ird mit Aktivkohle behandelt, filtriert v und konzentriert. Der Rückstand wird aus Benzol/Petroläther ucikristallisiert,* wobei 2-Kethoxy-N-propargyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten v/ird.16 to 18 hours of g.ylamine added. The suspension obtained is left to stand at 5 ° C. Then the mixture with 5 m l of ethanol is added and stirred for 5 »hours. The mixture is then extracted with dichloromethane and the extracts are dried and concentrated. The residue is chromatographed on a silica gel "drying column" using ethyl acetate / ether (1:10) as the eluent. The fraction containing the reaction product v / ill be treated with charcoal, filtered and concentrated v. The residue is ucikristallisiert from benzene / petroleum ether, * whereby 2-kethoxy-N-propargyl-2- (2-pyridyl) thioacetamide is obtained.

Das vorstehend hergestellte Thioacetamid wird mit FormaldehydThe thioacetamide prepared above is treated with formaldehyde

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und Morpholin gernäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt , wobei 2-Hethoxy-3-morpholino-N-propargyl-2-(2-pyridyl)~ thiopropanamid' erhalten wird.and morpholine like the method described in Example 1 reacted , where 2-Hethoxy-3-morpholino-N-propargyl-2- (2-pyridyl) ~ thiopropanamid 'is obtained.

Nach demselben Verfahren v/erden unter- Verwendung vonFollow the same procedure to ground using

1-Methylallylamin 2-Xthylallylarain 2-But enylarnin1-methylallylamine 2-Xthylallylarain 2-Butenylamine

4~Methyl-2~pentenylamin 2-Butinylanin4-methyl-2-pentenylamine 2-butynyl anine

2-Pent inylarain l-Xthyl-l-methyl-2-propinylamin2-pentynylarain 1-Xthyl-1-methyl-2-propynylamine

anstelle von Propargylamin die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten: ' 'instead of propargylamine the compounds listed below obtain: ' '

2-Methoxy-!T-(l-methylallyl)-3-inorpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamld 2-Methoxy-! T- (1-methylallyl) -3-inorpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide

, N- (2-Xthylallyl)-2-iaethoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl )-' thiopropanamid, N- (2-Xthylallyl) -2-iaethoxy-3-morpholino-2- (2-pyridyl) - ' thiopropanamide

N-(2-Butenyl)-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid N- (2-butenyl) -2-methoxy-3-morpholino-2- (2-pyridyl) thiopropanamide

2-Methoxy-N-(^-methyl-2-pentenyl)-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thi oprop anaraid2-methoxy-N - (^ - methyl-2-pentenyl) -3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thi oprop anaraid

N- ( 2-But inyl) ^-methoxy^-niorpholino^- ( 2-pyr idy I)-thiopropanamid N- (2-Butynyl) ^ -methoxy ^ -niorpholino ^ - (2-pyridy I) -thiopropanamide

2-Methoxy-3-morpholiiio-N-(2-pentin'yl)-2-(2-pyridyl)- \ thiopropanamid2-methoxy-3-morpholiiio-N- (2-pentyn'yl) -2- (2-pyridyl) - \ thiopropanamide

N-(l-lthyl-r-methyl-2-propinyl)-2-methoxy-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid» N- (l-ethyl-r-methyl-2-propynyl) -2-methoxy-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide »

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Beispiel 18Example 18

Unter Verwendung von Piperidin anstelle von Korpholin in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 2-Methoxy-N-methyl-3-piperidino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.Using piperidine instead of korpholin in the in The method described in Example 1 uses 2-methoxy-N-methyl-3-piperidino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide obtain.

In ähnlicher Weise .wird unter Verv/endung von Pyrrolidin 2-Methoxy-N-methyl-3-pyrrolidino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.Similarly, using pyrrolidine, 2-methoxy-N-methyl-3-pyrrolidino-2- (2-pyridyl) thiopropanamide is used obtain.

Nach demselben Verfahren wird unter Verwendung von 1-Methylpiperazin 2-Methoxy-N-methyl-3-(4-methylpiperazino)-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.Follow the same procedure using 1-methylpiperazine 2-methoxy-N-methyl-3- (4-methylpiperazino) -2- (2-pyridyl) -thiopropanamide obtain.

Beispiel 19Example 19

Unter Verwendung von Diäthylamin -anstelle von Morpholin in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 3-Diäthylamino-2-methoxy-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.Using diethylamine instead of morpholine in the in The procedure described in Example 1 uses 3-diethylamino-2-methoxy-N-methyl-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide obtain.

In ähnlicher Weise v/erden unter Verwendung der nachstehend aufgeführten AmineSimilarly, ground using those listed below Amines

Dimethylamin
Dipropylamin
DibutylaminDimethylamine
Dipropylamine
Dibutylamine

die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:obtain the compounds listed below:

J-Dimethylamino^-inethoxy-N-methyl^- ( 2-pyridyl )-thiopropanamid 3-Dipropylamino-2-methoxy-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid 3-Dibutylamino-2-methoxy-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid·J-Dimethylamino ^ -inethoxy-N-methyl ^ - (2-pyridyl) -thiopropanamide 3-Dipropylamino-2-methoxy-N-methyl-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide 3-Dibutylamino-2-methoxy-N-methyl-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide

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Beispiel 20Example 20

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren v/ird unter Verwendung von 2-(Chlormethyl)-chinolin anstelle von 2-(Chlormethyl)-pyridin 2-Methoxy-N-methyl-2-(2-chinolyl)-thioacetamid erhalten. Bei der Umsetzung dieses Thioacetamids mit Formaldehyd und Diäthylaiain v/ird ^-Diäthylamino^-rnethoxy-N-methyl^-(2-chinolyl)-thiopropanamid erhalten.Following the procedure described in Example 1 is used of 2- (chloromethyl) quinoline instead of 2- (chloromethyl) pyridine 2-methoxy-N-methyl-2- (2-quinolyl) thioacetamide was obtained. When implementing this thioacetamide with formaldehyde and diethylaiain v / ird ^ -Diethylamino ^ -methoxy-N-methyl ^ - (2-quinolyl) -thiopropanamide obtain.

In ähnlicher Weise'werden unter Verwendung vonSimilarly, using

Piperidin
Pyrrolidin
1-KethylpiperazinPiperidine
Pyrrolidine
1-Kethylpiperazine

anstelle von Diäthylamin die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:instead of diethylamine, the compounds listed below obtain:

2-Methoxy-iS-methyl-3-piperidino-2-(2-chinolyl)-thiopropanamid 2-^lethoxy-K-methyl-3-pyrrolidino-2- ( 2-chinolyl) -thiopropanamid, 2-Methoxy-M-methyl-3-(4-methylpiperazino)-2-(2-chinolyl)-thio-2-methoxy-iS-methyl-3-piperidino-2- (2-quinolyl) -thiopropanamide 2- ^ lethoxy-K-methyl-3-pyrrolidino-2- (2-quinolyl) -thiopropanamide, 2-methoxy-M-methyl-3- (4-methylpiperazino) -2- (2-quinolyl) -thio-

propanamid,propanamide,

Beispiel 21Example 21

1 g 2-Methoxy-M-methyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid in Sther wird in eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äther eingetragen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Xthanol/Xther umkristallisiert, wobei 2-Methoxy-N-methyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid-hydrochlorid.erhalten v/ird.1 g of 2-methoxy-M-methyl-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide in ether is introduced into a solution of hydrogen chloride in ether. The resulting precipitate is filtered off and recrystallized from Xthanol / Xther, giving 2-methoxy-N-methyl-3-morpholino-2- (2-pyridyl) thiopropanamide hydrochloride v / ird.

Das Hydrochlorid des 2-Hethoxy-N-methyl-3-morpholino-2-(2-chinolyl )-thiopropan.amids v/ird nach demselben Verfahren hergestellt. v The hydrochloride of 2-Hethoxy-N-methyl-3-morpholino-2- (2-quinolyl) -thiopropanamide is produced by the same process. v

409829/1111409829/1111

Beispi'el 2 2.Example 2 2.

2 g 2-Methoxy-N~methyl-3~morpholino-2-(2-pyridyl)-thioprDpanamid in Äthanol werden mit einer äquir^olaren Menge an Maleinsäure in Äthanol behandelt, wobei nach dem Destillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck 2-Ketlioxy-N-rnethyl-3-morpholinD-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid-Hialeinat erhalten wird.2 g of 2-methoxy-N-methyl-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thioprdpanamide in ethanol with an equir ^ molar amount of maleic acid in Treated ethanol, after which, after the solvent has been distilled off under reduced pressure, 2-ketlioxy-N-methyl-3-morpholine-D-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide-hialeinate is obtained.

Das Citrat des 2-iiethox5r-N-methyl-3-morpholino-2-(2-pyi'idyl)-thiopropanamids wird nach demselben Verfahren unter Yerv/endung von Citronensäure hergestellt.The citrate of 2-iiethox5 r -N-methyl-3-morpholino-2- (2-pyi'idyl) -thiopropanamids is by the same method under Yerv / ending manufactured by citric acid.

Beispiel 23Example 23

21,4 g (0,2 Mol) kalter 2-Pyridincarboxaldehyd wird mit 22,5 g einer 40prozentigen wäßrigen Diniethylaminlösung (0,2 Hol) versetzt. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wird unter Rühren mit 14,4- g (0,22 Mol)21.4 g (0.2 mol) of cold 2-pyridinecarboxaldehyde is added with 22.5 g a 40 percent aqueous diniethylamine solution (0.2 Hol) was added. The solution is neutralized with concentrated hydrochloric acid. The neutralized solution is stirred with 14.4 g (0.22 mol)

3 6 bis IS Stunden Kaliumcyanid versetzt. Das Gemisch wird / gerührt, dann mit V/asser verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden dreimal mit V/asser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, und das Lösungsmittel .wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methanol versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei -20°C stehen gelassen und dann filtriert. Das FiItrat v/ird konzentriert und unter vermindertem Druck destilliert, wobei 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-aeetonit- ril erhalten wird. .3 6 to 15 hours of potassium cyanide added. The mixture is stirred, then diluted with water, transferred to a separatory funnel and extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are washed three times with water / water and once with sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The mixture is filtered and the solvent is distilled off under reduced pressure. Methanol is added to the residue. The mixture is left to stand at -20 ° C. for 18 hours and then filtered. The FiItrat / v distilled ird and concentrated under reduced pressure to give 2-dimethylamino-2- (2-pyridyl) -aeetonit- ril obtained. .

11,4 g (0,07 KoI) 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl) -acetonitril 11.4 g (0.07 col) of 2-dimethylamino-2- (2-pyridyl) acetonitrile

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werden in 200 ml wasserfreiem Pyridin, das 5 ml wasserfreies Triäthylamin enthält, gelöst. In die Lösung wird unter Rühren während 7 Stunden Schwefelwasserstoff eingeleitet. Die Lösung wird dann 17 Stunden gerührt. Dieses Verfahren wird während 5 Ea-. gen wiederholt. Anschließend wird das Geraisch weitere 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Dimethylamino-2-(2^pyridyl)-thioacetamid, F. 130 bis 133°G (Zersetzung), erhalten wird. ·are in 200 ml of anhydrous pyridine, the 5 ml of anhydrous triethylamine contains, solved. Hydrogen sulfide is passed into the solution for 7 hours while stirring. The solution is then stirred for 17 hours. This procedure is carried out during 5 ea. gen repeated. The equipment is then stirred for a further 48 hours. The solvent is then distilled off under reduced pressure, and the residue is recrystallized from ethanol, 2-Dimethylamino-2- (2 ^ pyridyl) thioacetamide, mp 130 to 133 ° G (decomposition), is obtained. ·

Ein Gemisch von 7j5 S 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-thioacetamid und 15 ml 30prozentigem wäßrigem Methylamin wird 30 Minuten er- · hitzt, anschließend abgekühlt und mit 25 ml 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand v/ird umkristallisiert, wobei 2-Dimethylamino-N- . methyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten wird.A mixture of 7j5 S 2-dimethylamino-2- (2-pyridyl) thioacetamide and 15 ml of 30 percent aqueous methylamine is added for 30 minutes. heated, then cooled and treated with 25 ml of 5 percent aqueous Sodium carbonate solution added. The solution is extracted with chloroform. The organic phase is dried and concentrated. The residue is recrystallized, 2-dimethylamino-N-. methyl 2- (2-pyridyl) thioacetamide is obtained.

Ein Gemisch von 19j5 g 2-Dimethylarnino-N-methyl-2-(2-pyridyl)-thioacetamid in 200 ml Methanol, 13 g Morpholin und 4,5 g Formaldehyd wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 2-Dimethylamino-N-methyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten v/ird.A mixture of 19j5 g of 2-dimethylamino-N-methyl-2- (2-pyridyl) thioacetamide in 200 ml of methanol, 13 g of morpholine and 4.5 g of formaldehyde is refluxed for 48 hours. The mixture will then concentrated under reduced pressure. The residue is recrystallized from isopropyl ether, 2-dimethylamino-N-methyl-3-morpholino-2- (2-pyridyl) thiopropanamide received v / ird.

Beispiel 24Example 24

Gemäß dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren wird unter Verwendung von 2-Dimethylamino-2-(2-chinolyl)-acetonitril anstelle von 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-acetonitril 2-Dimethylamino-N-Following the procedure described in Example 23, using of 2-dimethylamino-2- (2-quinolyl) acetonitrile instead of 2-dimethylamino-2- (2-pyridyl) acetonitrile 2-dimethylamino-N-

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methyl-3-morph.olino-2-(2-chinolyl)-thiopropanamid erhalten.methyl-3-morph.olino-2- (2-quinolyl) -thiopropanamide was obtained.

Beispiel 25 ■Example 25 ■

Gemäß dem in Beispiel 2J beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung der nachstehend aufgeführten substituierten AcetonitrileFollowing the procedure described in Example 2J are using the substituted acetonitriles listed below

2-Piäthylaniino-2-(2--pyridyl)~acetonitril 2-Pyrrolidino-2-(2-pyridyl)-acetonitril 2-Piperidino-2-(2-pyridyl)-ncetonitril 2-Dimethylamino-2-(6-ine thyl-2-pyr idyl)-acetonitril2-Piäthylaniino-2- (2 - pyridyl) acetonitrile 2-pyrrolidino-2- (2-pyridyl) acetonitrile, 2-piperidino-2- (2-pyridyl) -ncetonitrile 2-dimethylamino-2- (6-inethyl-2-pyridyl) acetonitrile

anstelle von 2-Diraethylaraino-2-(2~pyridyl^acetonitril die nachstehend, aufgeführten Verbindungen erhalten:instead of 2-diraethylaraino-2- (2 ~ pyridyl ^ acetonitrile the following, get the listed compounds:

2-niäthylamino-N-methyl-3-niorpholino-?-(2-pyridy]. )~thiopropanamid ■ ■2-diethylamino-N-methyl-3-niorpholino -? - (2-pyridy].) ~ Thiopropanamide ■ ■

N-He thyl-3-rnorphol in o-2-pyrrolidino-2-(2-pyr idyl) -thiopropanamid N-He thyl-3-rnorphol in o-2-pyrrolidino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide

K-I'-lethyl-3-i-r"orpholino-2-pipex'id'ino-2-(2-pyridyl)-thiopropariamid K-I'-ethyl-3- i -r "orpholino-2-pipex'id'ino-2- (2-pyridyl) -thiopropariamide

2-Dimethylamino-N-methyl-3-raorpholino-2-(6-methyl-2-pyridyl)-thiopropanamid. 2-Dimethylamino-N-methyl-3-raorpholino-2- (6-methyl-2-pyridyl) thiopropanamide.

Beispie 126Example 126

Gemäß dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren wird 2-Pyridincarboxaldehyd mit N-Iiethylpiperazin und Kaliumcyanid umgesetzt, wobei 2-(4-I-lethylpiperazino)-2-(2-pyridyl^acetonitril erhalten wird.According to the method described in Example 23 is reacted with 2-pyridinecarboxaldehyde N-Iiethylpiperazin and potassium cyanide to give 2- (4-I-lethylpiperazino) -2- (2-pyridyl ^ -acetonitrile is obtained.

In eine Lösung, von 12,0 g 2-('+-Hethylpiperazino)-2-(2-pyridyl)-acetonitril in 200 ml v/asserfreiem Pyridin und 5 nil wasserfreien In a solution of 12.0 g of 2 - ('+ - Hethylpiperazino) -2- (2-pyridyl) acetonitrile in 200 ml of anhydrous pyridine and 5 ml of anhydrous

409829/1111409829/1111

Triäthylainin v/ird unter Rühren während 7 Stunden Schwefelwasserstoff eingeleitet. Das Geraisch wird dann 17 Stunden gerührt. Dieses Verfahren wird während 5 Tagen wiederholt, und das Gemisch .wird wie in Beispiel 23 aufgearbeitet, wobei 2-(4—Methylpiperazlno)-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten wird.Triäthylainin v / ird with stirring for 7 hours hydrogen sulfide initiated. The equipment is then stirred for 17 hours. This procedure is repeated for 5 days and the mixture .Is worked up as in Example 23, with 2- (4-methylpiperazino) -2- (2-pyridyl) thioacetamide is obtained.

Das vorstehend hergestellte Thioacetamid wird mit Methylamin umgesetzt. Die so erhaltene N-methylsubstituiorte Verbindung wird mit formaldehyd und Korpholin gemäß dem in Beispiel 23 beschriebenen. Verfahren umgesetzt, wobei ?;-Methyl-2-(4—methylpiperazino)-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten wird.The thioacetamide prepared above is reacted with methylamine. The N-methylsubstituiorte compound thus obtained is with formaldehyde and corpholine according to that described in Example 23. Process implemented wherein?; - Methyl-2- (4-methylpiperazino) -3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide is obtained.

In ähnlicher V/eise werden unter Verwendung der nachstehend aufgeführten nieder-AlkylpiperazineSimilarly, using those listed below lower-alkylpiperazines

N-lithyIp ip e r az inN-lithyIp ip e r az in

3^-Propylpiperazin3 ^ -propylpiperazine

K-ButylpiperazinK-butylpiperazine

anstelle von N-Methylpiperazin die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:instead of N-methylpiperazine, the compounds listed below obtain:

2-(4-Äthylp iperazino)-Π-methy1-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-. thiopropanamid2- (4-Ethylpiperazino) -Π-methy1-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -. thiopropanamide

N-Hethyl-3-morpholino-2-(^—propylpiperazino)-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid N-Hethyl-3-morpholino-2 - (^ - propylpiperazino) -2- (2-pyridyl) -thiopropanamide

2-(4-Butylpiperazino)-N-methyl-3-marpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid« 2- (4-Butylpiperazino) -N-methyl-3-marpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide «

Beispiel 27Example 27

Gemäß dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren v/ird unter Verwendung τοπ Dipropylamin anstelle von Dimethylamin 2-Dipropyl-Using the procedure described in Example 23 τοπ dipropylamine instead of dimethylamine 2-dipropyl-

409829/1111409829/1111

amino-N-methyl-3-morpholino-(2-pyridyl)-khiopropanainid erhalten.amino-N-methyl-3-morpholino- (2-pyridyl) -khiopropanainid obtained.

In ähnlicher V/oise wird unter Verwendung von Dibutylayiin 2-Dibutylamino-N-methyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl)-thj opropanarad erhalten. In a similar manner, using dibutylayiin, 2-dibutylamino-N-methyl-3-morpholino-2- (2-pyridyl) -thj opropanarad received.

Beispiel 28Example 28

Gemäß dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren werden uriLoi* "Verwendung der nachstehend aufgeführten Gar-boxaldehycleAccording to the procedure described in Example 23, uriLoi * "Use the gar-boxaldehycle listed below

2-Pyrimidincarboxaldehyd
2-Fyrrolcarboxaldehyd
2—Pyrazincarboxaldehyd
%/!—Pyrimidine arboxaldehyd
2-Thiasolcarboxaldeh7/d
^—Thiazolearboxaldehyd2-pyrimidinecarboxaldehyde
2-pyrrolecarboxaldehyde
2-pyrazine carboxaldehyde
% / ! —Pyrimidine arboxaldehyde
2-thiasolcarboxaldeh7 / d
^ - Thiazolearboxaldehyde

anstelle von 2-Pyridincarboxaldehyd die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:instead of 2-pyridinecarboxaldehyde, those listed below Get connections:

2-DiEethylarnino-K-methyl-3-niorpholino-2-(2-pyrinidyl)-thdopropanamid 2-DiEethylarnino-K-methyl-3-niorpholino-2- (2-pyrinidyl) -thdopropanamide

2-Dimethylamino-iI-methyl-3-morpholino-2-(2-pyriOlyl)-thio·- propanaraid2-Dimethylamino-iI-methyl-3-morpholino-2- (2-pyriOlyl) -thio - propanaraid

2-Biffiethylamino-N-methyl-3-raorpholino-2-(2-pyrazinyl)-thiopropanaraid 2-Biffiethylamino-N-methyl-3-raorpholino-2- (2-pyrazinyl) -thiopropanaraide

2-Dimethylamino-N-methyl-3-morpholino-2-(4—pyrimidyl )-t-hiopropanamid 2-Dimethylamino-N-methyl-3-morpholino-2- (4-pyrimidyl) -t -hiopropanamide

2-Dimethylanino-H-methyl-3-morpholino-2-(2-thiazolyl)-thiopropanamid 2-Dimethylanino-H-methyl-3-morpholino-2- (2-thiazolyl) -thiopropanamide

2-DiIIlethylaπino-'N-methyl-3-Inorpholino-2-(^f-thiazolyl )-thiopropanamid» 2-DiIIlethylaπino-'N-methyl-3-inorpholino-2 - (^ f-thiazolyl) -thiopropanamide »

409829/1111409829/1111

Beispiel 29Example 29

Ein Gemisch von 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-thiöacetamid und einer 4-Oprozentigen wäßrigen Cyclopropylaminlösung itfird Λ5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit V/asser versetzt. Dann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird umkristallisiert , v/ob ei N-Gyclopropyl-2-dimethyla:nino-2-(2~pyriayl)-thioacetaruid erhalten wird.A mixture of 2-dimethylamino-2- (2-pyridyl) -thioacetamide and a 4-O-percent aqueous cyclopropylamine solution itfird 5 minutes heated to reflux. The mixture is cooled and v / ater offset. Then the mixture is extracted with chloroform. The extracts are dried and concentrated. The residue is recrystallized, v / ob ei N-Gyclopropyl-2-dimethyla: nino-2- (2 ~ pyriayl) -thioacetaruid is obtained.

Das vorstehend hergestellte Thioacctaraid wird mit Formaldehyd und Morpholin umgesetzt, wobei N-Gyclopropyl-2-dinethylamino-3-niorpholino-2-(2-pyridyl)-thioproprjinamid erhalten wird.The thioacctaraid prepared above is treated with formaldehyde and Morpholine reacted, whereby N-Gyclopropyl-2-dinethylamino-3-niorpholino-2- (2-pyridyl) -thioproprjinamid is obtained.

Nach demselben Verfahren wird unter Vcrv/endunn; von 2-Piperidino-2-(2-pyridyl)-thioacetamid l:-Cyclopropyl-3-morpholino-2--piperidino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erholten.The same procedure is used under Vcrv / endunn; from 2-piperidino-2- (2-pyridyl) -thioacetamide 1: -Cyclopropyl-3-morpholino-2-piperidino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide.

B e i £3 ρ i e 1 3 OB e i £ 3 ρ i e 1 3 O

5,65 S 2-Dimethylamino-2-(2-pyridyl)-triioacetamid werden mit5.65 S 2-dimethylamino-2- (2-pyridyl) -triioacetamide are mixed with

-hydrochlorid 6,02 g Cyclopropanmethylamin/und mit einer Lösung von 4,71 S Natriumbicarbonat in 75 ml V/asser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4- Stunden auf einem Dampfbad gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Dann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographiert und umkristallisiert, wobei H-Cyclopropanmethyl-2-diraethylamino-2-(2-pyridyl)-thioacetamid erhalten wird.hydrochloride 6.02 g cyclopropane methylamine / and with a solution of 4.71 S sodium bicarbonate added to 75 ml v / water. The resulting mixture is stirred on a steam bath for 4 hours. The mixture is cooled and mixed with 25 ml of water. Then the mixture is with Chloroform extracted, dried and concentrated. The residue is chromatographed and recrystallized, whereby H-Cyclopropanmethyl-2-diraethylamino-2- (2-pyridyl) thioacetamide is obtained.

cm f Ue ir: ü
Bei der Umsetzung des/VorstehendcvherGestellten Thioacetaraids mitcm for Ue ir: ü
When implementing the / above prepared thioacetaraide with

409829/1111409829/1111

2*011092 * 01109

Formaldehyd und Piperidin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird N-Cyclopropanmethjri^-dimothylaraino-J-piperidirio-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid erhalten.Formaldehyde and piperidine according to the procedure described in Example 1 is N-Cyclopropanmethjri ^ -dimothylaraino-J-piperidirio-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide obtain.

Nach demselben Verfahren wird unter Verwendung von Gyclopentanmethylamin-hydrochlorid N-Cyclo]"jentanmethyl-2-dimethylamino-5-piperidino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid· erhalten.Follow the same procedure using cyclopentanemethylamine hydrochloride N-Cyclo] "jentanmethyl-2-dimethylamino-5-piperidino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide · obtain.

409.829/1 1 1 1409.829 / 1 1 1 1

Claims (1)

2*011092 * 01109 PatentansprücheClaims Thiopropanamide dor allgemeinen liOrmel IThiopropanamide dor general liOrmel I. R3 R 3 CH S (I)CH S (I) in der Ii^ die 2-Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrrolyl-, 2-Chinolyl-, 2-Thiazolyl- oder ^-Thiazolylgruppe, R2 ©inen nieder-Alkoxy-, Allyloxy-, Gyclopropanmethoxy-, Di-nieder-Alkylamino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, N-nieder-Alkylpiperazino- oder Horpholinorest, R, einen Di-nie-• der-Allcylamino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, N-nieder-Alkylpiperazino- oder Morpholinorest und R/, einen IIB-(nieder-Alkyj]l·-} N-(nieder-Alkyl)2-» NH-Phenyl- oder SiH-(CH2) -Cycloallcylieot, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und η den Wert 0 oder 1 hat, oder einen Rest der 5'ormel NH-Rnbedeutet und Rr 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und einen gegebenenfalls methyl- oder äthylsubstituierten Allyl- oder Propargylrest bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.in which Ii ^ the 2-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrrolyl, 2-quinolyl, 2-thiazolyl or ^ -thiazolyl group, R 2 © inen lower Alkoxy, allyloxy, glyclopropane methoxy, di-lower-alkylamino, piperidino, pyrrolidino, N-lower-alkylpiperazino or horpholino radical, R, a di-nie- • der-allcylamino, piperidino, pyrrolidino, N-lower-alkylpiperazino or morpholino radical and R /, a IIB- (lower-alkyl] l · - } N- (lower-alkyl) 2 - »NH-phenyl- or SiH- (CH 2 ) -Cycloallcylieot, where the Cycloalkyl radical contains 3 to 6 carbon atoms and η has the value 0 or 1, or a radical of the 5'ormel NH-R n and R r contains 3 to 6 carbon atoms and an optionally methyl or ethyl substituted allyl or propargyl radical, and their pharmacologically acceptable acid addition salts. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R, die 2-Pyridylgruppe ist.2. Compounds according to claim 1, in which R, the 2-pyridyl group is. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R-, die Morpholinogruppe ist.3. Compounds according to claim 1, in which R-, the morpholino group is. 4-O Verbindungen nach-Anspruch I5 in denen Rp ein nieder-Alkoxy-4-O compounds according to claim I 5 in which Rp is a lower alkoxy 4 0 9 8 2 9/11114 0 9 8 2 9/1111 2^011092 ^ 01109 rest ist.rest is. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R1 die 2-Pyridylgruppc·, R2 die Hethoxygruppe, R7 die Korpholinorruppe und R^ ein NH-Methyl-, NH-Äfchyl-, NH-(CII2 ^-Cycloalkyl- oder IT-Allylrost ist.5. Compounds according to claim 1, in which R 1 is the 2-Pyridylgruppc ·, R 2 is the Hethoxygruppe, R 7 is the Korpholino group and R ^ a NH-methyl-, NH-Äfchyl-, NH- (CII 2 ^ -Cycloalkyl- or IT is allyl rust. bestehend aus 6." Verbindung nach Anspruch 1, / P-Hethoxy-^'-incthy]-^-consisting of 6. "Compound according to claim 1, / P-Hethoxy - ^ '- incthy] - ^ - morpholino-2-(2-pyridyl)-thiopropanamid. °morpholino-2- (2-pyridyl) -thiopropanamide. ° 7· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 biü 6, dadurch gekennzeichnet, daß man7 · Process for the preparation of the compounds according to claim 1 biü 6, characterized in that one (a) ein Thioacetamid der allgemeinen Formel II '(a) a thioacetamide of the general formula II ' R1-CH-C-R4
R2 R 1 -CH-CR 4
R 2 in der R-, , R2 und R2, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel IIIin which R,, R 2 and R 2 , which have the meaning given in claim 1, with formaldehyde and an amine of the general formula III H-R3 (III)HR 3 (III) in der R5, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt oderin which R 5 , which has the meaning given in claim 1, converts or (b) eine Vinylverbindung der- allgemeinen Formel IV(b) a vinyl compound of the general formula IV R1CH=CH2 (IV)R 1 CH = CH 2 (IV) in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zur entsprechenden Xthylenoxidverbindung der allgemeinen Formel Vin which R 1 has the meaning given above, to the corresponding xethylene oxide compound of the general formula V R1-CH CH9 R 1 -CH CH 9 0 9 8 2 9/11110 9 8 2 9/1111 _ 39 —_ 39 - 2^011092 ^ 01109 in der R-. die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oxidiert, diese Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel IIIin the R-. has the meaning given above, oxidizes, this compound with an amine of the general formula III H-R,MR, in der R^ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zur entsprechenden 2-IIydroxyäthylaminverbindung der allgemeinen Formel VIin which R ^ has the meaning given above, to the corresponding 2-IIydroxyäthylaminverbindungen the general Formula VI CH2 CH 2 -CH
)H-CH
)H OIOI in der R-, und' R7 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt, diese Verbindung in einen Xther der allgemeinen Formel VIIin which R- and 'R 7 have the meaning given above, converts this compound into an Xther of the general formula VII CH2 (VII)CH 2 (VII) R1-CHR 1 -CH in der R-, und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Rp1 einen nieder-Alkoxy-, Allyloxy- oder Cyclopropanmeth oxyrest bedeutet, überführt und diese Verbindung mit einer starken Base und anschließend mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIIIin which R- and R ^ have the meaning given above and Rp 1 denotes a lower-alkoxy, allyloxy or cyclopropanemethoxy radical, and this compound is converted with a strong base and then with an isothiocyanate of the general formula VIII R'NCS (VIII)R'NCS (VIII) umsetzt, in der R1 einen nieder-Alkyl-, Phenyl- oder n Cycloalkylrest oder den Rest R1- bedeutet, wobei Rt- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die gemäß Verfahrensweise (a) oder (b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter V/eise in ihre pharmakologisch verträglichenin which R 1 is a lower-alkyl, phenyl or n- cycloalkyl radical or the radical R 1 -, where Rt- has the meaning given in claim 1, and the compounds obtained according to procedure (a) or (b), if appropriate in a manner known per se in their pharmacologically acceptable 409829/1111409829/1111 Säureadditionssalze überführt.Acid addition salts transferred. 8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung naeli An-spruch 1 bis 6 und gegebenenfalls mindestens einen üblichen, pharniakologisch verträglichen Trägerstoff und/oder mindestens ein übliches Verdunnungsnittel.8. Medicinal products containing at least one compound according to claims 1 to 6 and optionally at least one customary, pharniacologically acceptable carrier and / or at least a common thinner. 409829/1111409829/1111
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