DE2331148C2 - 7-Amino-cepham-3-on-4-carbonsäureverbindungen - Google Patents
7-Amino-cepham-3-on-4-carbonsäureverbindungenInfo
- Publication number
- DE2331148C2 DE2331148C2 DE2331148A DE2331148A DE2331148C2 DE 2331148 C2 DE2331148 C2 DE 2331148C2 DE 2331148 A DE2331148 A DE 2331148A DE 2331148 A DE2331148 A DE 2331148A DE 2331148 C2 DE2331148 C2 DE 2331148C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- group
- carboxylic acid
- mixture
- cepham
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
R3-CH-CO-
(II)
O = COR2
in einem 1-Oxid davon oder einem Salz davon in an
sich bekannter Weise die Methylengruppe in 3-Stellung oxidativ abspaltet, oder eine Cephemverbindung
der Formel
CHO
O = COR
(D
15
20
(A)
'25
steht, in der R3 Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl,
3,5- Dichlor-4-hydroxyphe nyl, Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl und X eine gegebenenfalls
geschützte Aminogruppe darstellt und R.2
eine übliche Carboxylschutzgruppe ist, sowie ihre 1 -Oxide und Salze dieser Verbindungen.
2. //^-Phenylacetylamino-cepham-S-on^-carbonsäure-dliphenylmethylester
und das dazu tautomere Enol.
3. 7/?-(D-«-tert.-Butyloxycarbonylamino-«-phenylacetyiaminoJ-cepham-S-on^-carbonsäure-diphenylmethylester
und das dazu tautomere Enol.
4. ^-Amino-cepham-S-on^-carbonsäure-diphenylmethylester,
das dazu tautomere Enol, und Salze davon.
5. 7/?-(D-a:-tert.-Butyloxycarbonylamino-rt:-phenylacetylaminoJ-cepham-S-on^-carbonsäure-p-nitrobenzylester
und das dazu tautomere Enol.
6. 7/?-(5-BenzoyIamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-vaierylamino)-3-on-4-carbonsäure-diphenylmethylester
und das dazu tautomere Enol.
7. 7/?-[D-d:-tert.-Butyloxycarbonylamino-<*-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-cepham-3-on-4-carbonsäure-diphenylmethylester
und das dazu tautomere Enol.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 7 dadurch gekennzeichnet, daß
man in einer Cephamverbindung der Formel
55 die in 2,3- oder 3.4-Stellung eine Doppelbindung enthält,
ein 1-Oxid einer 3-Cephemverbindung der Formel III, oder ein Salz davon, in an sich bekannter
Weise mit einer Persäure behandelt und in einer erhaltenen 3-FormyIoxy-4-R2-carbonyl-7/('-N-
Ri-amino-cephem-verbindung, einem 1-Oxid davon
oder einem Salz davon, die Formyloxygruppe in an sich bekannter Weise abspaltet, und wenn erwünscht,
in an sich bekannter Weise ein erhaltenes Gemisch einer Verbindung der Formel I und des
entsprechenden 1-Oxids auftrennt oder zum 1-Oxid einer Verbindung der Formel I oxidiert, und/oder,
wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise eine erhaltene Verbindung der Formel I zum 1-Oxid einer
Verbindung der Formel I oxidiert, und/oder, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise innerhalb
der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere überführt, und/oder,
wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in
ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder,
wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren
auftrennt.
Gegenstand der Erfindung sind 7/?-Amino-cepham-3-on-4-carbonsäureverbindungen
der Formel
Ri-NH
N J=O
COOR2
und die dazu tautomeren Enolverbindungen, worin Ri
für Wasserstoff, eine übliche Aminoschutzgruppe, die
Acylgruppe eines natürlichen Penicillins oder Cephalosporins oder eine Acylgruppe der allgemeinen Formel
R3- CH- CO-
steht, in der R3 Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl,
S.S-Dichlor^-hydroxyphenyl, Thienyl
oder 1,4-Cyclohexadienyl und X eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe darstellt und R2 eine übliche
Carboxylschutzgruppe ist, sowie ihre 1-Oxide und Sal/c
dieser Verbindungen, und Verfahren zu ihrer Hcrstellung.
Die erfindungsgemäßen Cepham-3-onverbindungen, sowie die entsprechenden 1-Oxyde können sowohl in
der Ketoform, als auch in der Enolform der Ccphem-
3-olvcrbindungen der Formel
S
/
Ri-NH-
/
Ri-NH-
O=! N
OH
(la)
10
welche eine Doppelbindung in 2,3- oder vorzugsweise 3,4-Stellung enthalten oder im Gemisch der beiden Formen
vorliegen.
In Verbindungen der Formel Ia mit einer Doppelbindung
in 2,3-StelIung, weist die geschützte Carboxylgruppe
vorzugsweise die «-Konfiguration auf. ,
Eine übliche Aminoschutzgruppe Ri ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine
Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie
eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure,
vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten
aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure
(inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Eine bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere ■der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäurc,
vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen
Dicarbonsäure. Die Aminoschutzgruppe kann auch einen organischen, wie einen aliphatischen,
cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen oder
araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel —C( = O)—O—R2 ist in erster Linie eine veresterte
Carboxylgruppe.
Die Gruppe R2 kann ein organischer Rest sein, der
vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoff atome enthält. Solche organischen Reste sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische,
cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls
substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2 kann auch für einen organischen Silylrest,
sowie einen organometallischen Rest, wie eine entsprechende organische Stannylgruppe, insbesondere eine
durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen,
wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten
Silyl- oder Stannylgruppe, stehen.
Ri steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure-
oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen
Carbonsäure oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats.
Solche als Aminoschutzgruppen geeignete Acylreste Ac sind z. B. Formyl, Benzyloxycarbonyl, Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acryl, Cro-/oytonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Butylthioacetyl,
Allylthioacetyl, Methylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl
oder 5-Amino-5-carboxy-valeryl (mit gegebenenfalls z. B. durch einen Monoacyl- oder Diacylrest,
z. B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederaikanoylrest,
wie Acetyl oder Dichloracety!, oder Phthqjoyl,
substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natrium-SaIz-,
oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl-, oder Arylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform,
vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl,
Cyanacetyl, Phenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl,
2- oder 4-Aminomethylphenyl-acetyI (mit gegebenenfalls,
z. B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl,
Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-PhenyIoxypropionyl, ferner
Benzylthioacetyl, Benzylthiöpropionyl, 3-Phenylpropionyl,
3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl,
2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1 -Imidazolylacetyl,
1 -Tetrazolylacetyl.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensä'jrehalbesters, ist in erster Linie ein durch
Reduktion, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B.
mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am
Kohlenstoffatom in «-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe
oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonylgruppe,
oder in ^-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z. B.
tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl
oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner,
vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes
Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie ar-Phenylniederalkoxycarbonyl,
worin die Λ-Stel'ung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl
oder «^-Biphenyl-Ä-methyl-äthyloxycarbonyl,
oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie λ-Furylniederalkoxycarbonyl,
z. B. Furfuryloxycarbonyl.
Eine bivalente Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie
Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.
Eine Gruppe R2 ist z. B. Niederalkyl, wie Methyl,
Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, das zusammen mit der
Carbonyloxygruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen
leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt
werden kann.
Eine Gruppe R2 welche zusammen mit einer —C( = 0)—O-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare
veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-Halogen-niederalkyl, worin Halogen vorzugsweise
ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der —C( = O)-O-Gruppierung eine,
beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B.
mit Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine
solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-]odäthyl, ferner
2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, das sich leicht in letzteres
überführen läßt.
Eine Gruppe R2,die zusammen mit der — C(=O)—O-Gruppierung
eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in
Gegenwart von wäßriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens,
z. B. Natriumthiophenolat leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethylgruppe,
ivorin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise
Phenacyl.
Die Gruppe R2 kann auch für eine Arylmethylgruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen,
vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet Ein solcher Rest bildet zusammen
mit der — Q = O)-O-Gruppierung eine beim Bestrahlen,
vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaKbare, veresterte
Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethylgruppe ist insbesondere Niederalkoxyphenyl,
z. B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stel!ung steht), und/oder vor allem
Nitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z. B.
Methoxy-, und/oder Nitro-benzyl, in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyl, 3,5-Dimethoxy-benzyl, 2-Nitro-benzyl
oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl.
Eien Gruppe R2 kann auch einen Rest darstellen, der Zusammen mit der —C( = 0)—O-Gruppierung eine unter
sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit TYifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare,
veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methylgruppe, die durch gegebenenfalls
substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste,
wie Niederalkyl, z. B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten
aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine. Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende,
heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen
Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die ex-Stellung
zum Sauerstoff oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Bevorzugte polysubstituierte Methylgruppen dieser Art sind tert.-Niederalkyl, z. B. tert-Butyl oder
tert.-Pentyl, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethyl,
z. B. Diphenylmethyl oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, ferner 2-(4-Biphenyl)-2-propyl, während ein
die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methylgruppe z. B. oc-Niederalkoxyphenyl-niederalkyl,
wie 4-Methoxybenzyl oder 3,4-Dimethoxybenzyl, bzw. Furfuryl, wie 2-Furfuryl
ist. Ein poiycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes
Ringglied darstellt, ist z. B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer
Rest, worin Methyl das die «-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied
ist, bedeutet z. B. 2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen
oder -niederalkenylen mit 5—7 Ringatomen, wie 2-Tctrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl
oder entsprechende Schwefelanaloge.
Der Rest R2 kann auch sine verätherte Hydroxygrup-De
darstellen, die zusammen mit der -Q = O)-O-
Gruppierung eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaKbare veresterte
Carboxylgruppe bildet Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der — Q = O)-O-Gruppierung eine aktivierte
Estergruppe bildende veräthemde Gruppe, wie Nitrophenyl, z. B. 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl,
Nitrophenylniederalkyl, z. B. 4-Nitrobenzyl, Hydroxyniederalkyl-benzyl,
z. B. 4-Hydroxy-3,5-tert-butylbenzyl, Polyhalogenphenyl, z. B. 2,4,6-Trichlorphenyl oder
2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl, ferner Cyanmethyl, sowie Acylaminomethyl, z. B. Phthaliminomethyl oder Succinyliminomethyl.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der
Carboxylgruppierung der Formel -Q = O)-O- eine
unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe darstellen,
und ist z. B. gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes «-Phenylniederalkyl, wie Benzyl,
4-Methoxy-benzyl oder 4-Nitrobenzyl.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der
Carbonylgruppierung — Q=O)-O- eine unter physiologischen
Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe sein, in erster Linie eine Acyloxymethylgruppe,
worin Acyl ζ. Β. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls
substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet.
Solche Gruppen sind Niederalkanoyloxymethyl, z. B. Acetyloxymethylyl oder Pivaloyloxymethyl, Amino-niederalkanoyloxymethyl,
insbesondere Λ-Aminoniederalkanoyloxymethyl, z. B. Glycyloxymethyl, L-Valyloxymethyl,
L-Leucyloxymethyl, ferner Phthalidyl.
Eine Silyl- oder Stannylgruppe R2 enthält als Substituenten
vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische
Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, HaIogen-niederalkyl-.
Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylnicdcralkylgruppen oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle
Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, ζ. B. Niedcralkoxygruppen,
oder Halogen-, z. B. Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyl-, z. B. Trimethylsilyl,
Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z. B. Chlormethoxy-methyl-silyl,
oder Triniederalkylstannyl, z. B. Trin-n-butylstannyl, dar.
Salze sind z. B. diejenigen von Verbindungen der Formel
I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metalloder
Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder CaI-ciumsalze,
sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie
aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre
Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine,
z. B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin
oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester,
N iederalky lenamine, z. B. 1 -Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin,
oder Benzylamine, z. B. N.N'-Diben/.yläthylendiamin,
ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I,
die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie
Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren,
ζ. B. Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure,
bilden. Verbindungen der Formel 1 mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von
inneren Salzen, d. h. in zwitterionischer Form, vorliegen. 1-Oxyde von Verbindungen der Formel I mit salzbildendcn
Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.
Die neuen Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich zur Herstellung von Verbindungen
mit pharmakologischen Eigenschaften verwenden lassen; sie können, wie z. B. unten beschrieben,
in solche übergeführt werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Cepham-3-on-Verbindungen der Formel I, worin Ri Wasserstoff
oder einen, in einem fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) herstellbaren N-Acyiderivat einer 6/?-Aminopenam-3-carbonsäure-
oder 7/?-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest, oder einen
der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, und R2 für gegebenenfalls, vorzugsweise in «-Stellung z. B.
durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z. B.4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy,
z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, «-Aminoniederalkanoyloxy,
z. B. Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z. B. Benzoyl. oder gegebenenfalls
substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z. B. 4-MethoxyphenyI, Nitrophenyl, z. B. 4-Nitrophenyl,
oder Biphenylyl, z. B. 4-Biphenylyl, oder in /^-Stellung durch Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod,
mono- oder polysubstituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl,
z. B. Methyl, Äthyl, n-Propylyl, Isopropyl, n-Butyl,
tert.-Butyl oder tert.-Pentyl, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methyl, z. B. Bis-4-methoxyphenyloxy-methyl,
Niederalkanoyloxy-methyl, z. B. Acetyloxymethyl oder Pivaioyloxymethyl, x-Aminoniederalkanoyloxy-methyl,
z. B. Glycyloxymethyl, Phenacyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederaikyl,
insbesondere 1-Phenylniederalkyl, wie Phenylmethyl,
wobei solche Reste 1—3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl,
substituierte Phenylreste enthalten können, z. B. Benzyl, 4-Methoxy-benzyl, 2-Biphenylyl-2-propyl. 4-Nitro-benzyl,
Diphenylmethy], 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl oder Trityl, oder 2-Halogenniedera!kyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthyl.
2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl oder 2-Jodäthyl,
ferner für 2-Phthalidyl, sowie für Triniederalkylsilyl, z. B.
Trimethylsilyl steht, sowie die 1-Oxyde davon, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Die Verbindungen der Formel I, die dazu tautomeren Hndverbindungen, ihre 1 -Oxide und Salze werden erhalten,
indem man in einer Cephamverbindung der Formel R1-NH
R1-NH
CH2
O = COR2
in einem 1 -Oxyd davon oder einem Salz davon in an sich bekannter Weise die Methylengruppe in 3-Stellung oxidativ
abspaltet, oder eine Cephemverbindung der Formel
die in 2,3- oder 3,4-Stellung eine Doppelbindung enthält,
ein 1-Oxid einer 3-Cephemverbindung der Formel III,
oder ein Salz davon, in an sich bekannter Weise mit einer Persäure behandelt und in einer erhaltenen 3-Formyioxy^^-O-carbonyl-y^-N-Ri-amino-cephemverbindung,
einem 1-Oxid davon oder einem Salz davon, die Formyloxygruppe in an sich bekannter Weise abspaltet,
und, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise ein erhaltenes Gemisch einer Verbindung der Formel
I und des entsprechenden 1-Oxids auftrennt oder zum 1-Oxid einer Verbindung der Formel I oxidiert, und/
oder, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise eine erhaltene Verbindung der Formel I zum 1-Oxid einer
Verbindung der Formel I oxidiert, und/oder, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise innerhalb der Definition
der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere überführt, und/oder, wenn erwünscht, in an sich
bekannter Weise eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in
die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise
ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II weist die geschützte Carboxylgruppe der Formel
—C( = O)—O—R2 in 4-Stellung vorzugsweise die «-
Konfiguration auf.
Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe unter Ausbildung einer Oxogruppe in 3-Stellung des Ringgerüsts
kann in verschiedenartiger Weise vorgenommen werden.
So kann man Oxydationsmittel verwenden, welche direkt zur Bildung von Verbindungen der Formel I führen.
Dies sind insbesondere Oxydationsmittel, welche sechswertiges Chrom enthalten, wie Dichromate, z. B.
Alkalimetalldichromate, wie Kaliumdichromat, die man üblicherweise in Gegenwart von wäßrigen organischen
Lösungsmitteln, wie geeigneten, mit Wasser mischbaren Äthern, z. B. Dioxan, oder Ketonen, z. B. Aceton, und
einer geeigneten Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure, verwendet, oder Chromtrioxyd, das man
üblicherweise in Gegenwart von Essigsäure und, wenn notwendig, eines gegebenenfalls wasserhaltigen organischen
Lösungsmittels anwendet. Die Oxydation wird unter Kühlen, z. B. bis auf etwa —90°C, bei Raumtemperatur
oder höchstens leichtem Erwärmen, z. B. bis auf etwa40°C,durchgeführt.
Man kann z. B. auch Oxydationsmittel verwenden, die zur Bildung von Glycolverbindungen führen, welche als
Zwischenprodukte auftreten und, die in einem zusätzlichen Oxydationsschritt in Verbindung der Formel I
übergeführt werden. Solche Oxydationsmittel enthalten vorzugsweise siebenwertiges Mangan oder achtwertiges
Osmium oder Ruthenium, wie entsprechende Salze oder Oxyde, in erster Linie z. B. Permanganatverbindungen,
wie Alkalimetallpermanganate, z. B. Kaliumpermanganat, oder oxydierende Schwermetalloxyde,
z. B. Osmiumtetraoxyd oder Rutheniumtetroxyd. Diese Oxydationsmittel verwendet man vorzugsweise in Gegenwart
von Lösungsmitteln, wie geeigneten Äthern,
ζ. B. Dioxan, Ketonen, ζ. B. Aceion, gegebenenfalls halogenierten
aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Tetrachlorkohlenstoff
oder Benzol, oder von Lösungsmittelgemischen, inkl. von wäßrigen Gemischen, sowie unter Kühlen oder
leichtem Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von etwa -90° bis etwa +400C.
Die Methylengruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel Il kann auch in einen Ο,Ο'-Diester, z. B. mit
einer organischen Carbonsäure, wie einer aliphatischen Carbonsäure, z. B. einer gegebenenfalls Halogen-substituierten
Niederalkancarbonsäure, wie Trifluoressigsäure, einer entsprechenden Glycolgruppierung umgewandelt
und die Diestergruppierung in die Glycolgruppierung übergeführt werden, die man dann in einen zusätzlichen
Oxydationsschritt zur Ketogruppe abbauen kann. Ein geeignetes Oxydationsmittel ist ein Jod-tris-halogenniederalkanoat,
insbesondere das Jod-tris-trifluoracetat, das üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel,
wie einem gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und gegebenenfalls
unter Kühlen, üblicherweise aber bei Raumtemperatur verwendet wird. Der so erhältliche Diester der Glycolverbindung,
worin die Hydroxygruppen durch Halogenniederalkanoyl-, insbesondere Trifluoracetylreste verestert
wird, kann hydrolytisch in die entsprechende GIycolverbindung
übergeführt werden, wobei man vorzugsweise unter schwach-basischen Bedingungen, z. B.
in Gegenwart eines Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonats, oder eines geeigneten
Phosphatpuffers arbeitet.
Ferner kann man in einem Ausgangsmaterial der Formel II die Methylengruppe durch Behandeln mit Wasserstoffperoxyd,
vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Ameisensäure, oder in Kombination
mit anderen Oxydationsmitteln, wie Schwermetalloxyden, z. B. Osmiumtetraoxyd oder mit einer anorganischen
oder organischen Persäure, insbesondere einer Percarbonsäure, wie Peressigsäure, Trifluorperessigsäure,
Perbenzoesäure, 3-Chlor-perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, zur entsprechenden Epoxygruppe
oxydieren, und diese durch Behandeln mit einer milden Base, wie einem Metallalkoholat, wie einem Alkalimetallniederalkanoat,
z. B. Natrium- oder Kaliummethanolat, -äthanolat oder tert.-butanoiat, in Gegenwart
eines Alkohols, wie eines Niederalkanols, z. B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, in die Glycolgruppierung
überführen.
Die als Zwischenprodukte erhältlichen Glycolverbindungen werden üblicherweise nicht isoliert und direkt
durch Weiteroxydation, vorzugsweise durch Behandeln mit einer Perjodatverbindung, wie einem Alkalimetallperjodat,
z. B. Natriumperjodat, oder einem oxydierenden Schwermetallacylat, wie einem Blei-IV-acylat, z. B.
Bleitetraacetat oder Bleitetrabenzoat, Thallium-IIl-acylat,
z. B. Thallium-triacetat, oder Quecksilber-II-acylat,
z. B. Quecksilberdiacetat, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie
einem der obengenannten, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von etwa
-700C bis etwa +400C, in die gewünschte 3-Oxo-cephamverbindung
der Formel I übergeführt.
Der oxydative Abbau der Methylengruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel II wird vorzugsweise unter
Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon
vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. eines Niederalkanols, wie Methanol
oder Äthanol, eines Ketons, z. B. eines Niederalkanons, wie Acetons, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen,
cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid
oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wäßrigen Gemisches,
sowie unter höchstens leichtem Erwärmen, vorzugsweise aber unter Kühlen, d. h. bei Temperaturen
von etwa — 900C bis etwa +400C, vorzugsweise bei
ίο Temperaturen von etwa—70°C bis etwa +100C, wobei
man vorteilhafterweise in einem Temperaturintcrvall von etwa -100C bis etwa +100C oder dann in einem
wesentlich tieferen Temperaturbereich von etwa -7O0C bis etwa -400C arbeitet.
Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man als Reduktionsmittel z. B.
katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, z. B.
eines Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat
oder Kohle, oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen
oder -amalgame, z. B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B.
Essigsäure, oder eines Alkohols, z. B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide,
z. B. Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder reduzierende
organische Verbindungen, wie Ameisensäure,
verwendet. Vorteilhafterweise kommen Reduktionsmittel zum Einsatz, die leicht in Oxydverbindungen umgewandelt
werden können, wobei die Oxydbildung aufgrund einer vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
oder eines vorhandenen Oxyd-bilden-
den Hetero-, wie Schwefel-, Phosphor- oder Stickstoffatoms erfolgen kann. Solche Verbindungen sind /.. B.
geeignet substituierte Äthenverbindungen (die in der Reaktion in Äthylenoxyverbindungen umgewandelt
werden), wie Tetracyanäthylen, insbesondere geeignete
-ίο Sulfidverbindungen (die in der Reaktion in Sulfoxydverbindungen
umgewandelt werden), wie Diniederalkylsulfide, in erster Linie Dimethylsuifid, geeignete organische
Phosphorverbindungen, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische
Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann (und das in der Reaktion in ein Phosphin-oxyd
umgewandelt wird), wie Triniederaikyl-phosphine, /.. B. Tri-n-butylphosphin, oder Triarylphosphine, z. B. Triphenylphosphin,
ferner Phosphite, welche gegebcnen-
falls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten (und in der Reaktion in
Phosphorsäuretriester übergeführt werden), wie Trinicderalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden
Alkoholadduktverbindungen, wie Trinic-
thylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste
als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, z. B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid,
letzteres vorzugsweise in der
Form eines Methanoladdukts, ferner geeignete Stickstoffbasen (die in der Reaktion in die entsprechenden
N-Oxyde umgewandelt werden), wie heterocyclische Stickstoffbasen aromatischen Charakters, z. B. Basen
vom Pyridintyp und insbesondere Pyridin selber. Die
Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu
seiner Herstellung anwendet, d. h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgcmi-
sches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, wobei
man vorzugsweise bei Temperaturen von etwa — 10"C bis etwa +250C arbeitet und die Reaktion üblicherweise
bei Raumtemperatur abschließt.
Die Reaktion mit dem Ausgangsmaterial der Formel Ml wird nach der Baeyer-Villiger Oxydationsmethode
durchgeführt. Man verwendet in dieser Oxydationsreaklion anorganische Persäuren, die aus nicht-metallischen
Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere
organische Carbonsäuren mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 1O-5. Geeignete anorganische
Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon-
und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquivalent Wassersloffperoxyd
und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmäßig, einen großen
Überschuß der Carbonsäure zu verwenden; wenn z. B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete
Persäuren sind z. B. Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure,
3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines
gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Mcthylenchlorid oder Chloroform, und vorzugsweise
unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa —10°C bis etwa +20"C durchgeführt.
In einer erhaltenen 3-Formyloxy-4-R2-0-carbonyl-7-R|-amino-cephem-Verbindung
kann die Formyloxygruppe durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie
eines Alkalimetallhydrogencarbonats, z. B. Natriumoder Kaliumhydrogencarbonat, gespalten werden.
Jc nach der Art der obigen Oxydationsreaktionen erhält
man erfindungsgemäß eine Verbindung der Formel I oder das entsprechende 1-Oxyd oder ein Gemisch der
beiden Verbindungen. Ein solches Gemisch kann in die Verbindung der Formel I und das entsprechende
1 -Oxyd aufgetrennt werden, oder man kann es zum einheitlichen 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydieren.
Ein Gemisch einer Verbindung der Formel I mit dem entsprechenden 1-Oxyd kann in üblicher Weise, z.B.
durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren (z. B. Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie),
in die Einzelkomponenten aufgetrennt werden.
Ferner kann man ein verfahrensgemäß erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel I und eines
1 -Oxyds davon oder eine erhaltene Verbindung der Formel I zum entsprechenden 1-Oxyd oxydieren. Als geeignete
Oxydationsmittel kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens
+ 1,5VoIt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen
bestehen, organischen Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere
organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10~5 in Frage. Geeignete anorganische
Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon-
und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquivalent
Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmäßig, einen
großen Oberschuß der Carbonsäure zu verwenden, wenn z. B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird.
Geeignete Persäuren sind z. B. Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure,
3-Chlorperbenzoesäure, Monoperpthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.
Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer
Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen,
z. B. 1—2% und weniger, aber auch größere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die
Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z. B. solche
von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oderTrifluoressigsäure.
Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z. B.
die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von
wenigstens 10-5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren
geeignete Säuren sind z. B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise verwendet man
mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Überschuß von etwa 10%
bis etwa 20%, wobei man auch größere Überschüsse, d. h. bis zur lOfachen Menge des Oxydationsmittels oder
darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z. B. bei Temperaturen von etwa
— 50° C bis etwa +100°C, vorzugsweise von etwa -10° C bis etwa +40° C durchgeführt.
Die Oxydation von Cepham-3-on-Verbindungen zu den entsprechenden 1-Oxyden kann auch durch Behandeln
mit Ozon, ferner mit organischen Hypohalogenitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z. B.
tert.-Butylhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten
Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Methylenchlorid, und bei
Temperaturen von etwa —10° C bis etwa +30° C verwendet, mit Perjodatverbindungen, wie Alkalimetallperjodaten,
z. B. Kaliumperjodat, die man vorzugsweise in einem wäßrigen Medium bei einem pH-Wert von
etwa 6 und bei Temperaturen von etwa — 10° C bis etwa + 30° C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in
einem wäßrigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Pyridin, und unter Kühlen,
z. B. bei Temperaturen von etwa —20° C bis etwa 0°, oder mit irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt
werden, das sich zur Umwandlung einer Thio- in eine Sulfoxydgruppierung eignet.
Je nach verwendetem Oxydationsmittel erhält man das \λ- oder das 1/-Oxyd oder ein Gemisch der beiden.
Erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen der Formel 1 können in andere Verbindungen der Formel I
übergeführt werden, wobei darauf geachtet werden muß, daß Reaktionsbedingungen gewählt werden, unter
welchen die Oxogruppe in 3-Stellung und die geschützte Carboxylgruppe der Formel —C( = O)—O—R2 intakt
bleiben, wobei die Oxogruppe auch geschützt, z. B. in Form einer funktionell abgewandelten Enolgruppe, wie
einer silylierten oder stannylierten Enolgruppe, oder einer Ketalgruppe vorliegen kann. Ferner können, wenn
notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionell Gruppen in an sich bekannter Weise, freie
Aminogruppen z. B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z. B.
durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Verestern, inkl. Silylieren geschützt
sein und, wenn erwünscht nachträglich und in an sich
bekannter Weise freigesetzt werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine Aminoschutzgruppe
Ri, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine
Λ-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie
tert.-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure
und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe,
wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl,
oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden
Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z. B. Zink, oder einer Chrom-! I-verbindung, wie -chlorid oder
-acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden
Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten
werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Acylgruppe Ri, worin gegebenenfalls vorhandene
freie funktionell Gruppen gegebenenfalls, Aminogruppen z. B. in Form von Acylaminogruppen oder
silylierten Aminogruppen, und/oder Carboxygruppen z. B. in Form von veresterten oder silylierten Carboxygruppen,
geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen
Imidhalogenid mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden.
Imidhalogenid-bildende Mittel in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor
allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide
von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri-
und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster
Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechylphosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere
-chloride, von schwefelartigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden
Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster
Linie eines tertiären Amins, z. B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins.
z. B. Trimethyl-, Triäthyl- oder N-Äthyl-Ν,Ν-diisopropyl-amin,
ferner eines N,N,N'-N'-Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z. B. Ν.Ν,Ν',Ν'-Tetramethyl-l,5-pentylen-diamin
oder Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethyl-l,6-hexylendiamin, eines mono- oder bicyclischen
Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z. B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins,
z. B. N-Methyl-piperidin oder N-Methylmorpholin,
ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin (Diazabicyclononen; DBN), oder einen
tertiären aromatischen Amin wie eines Diniederalkyl-anilins,
z. B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder in erster Linie
einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere
Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten,
aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann
man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenidbildenden
Mittels und der Base verwenden, letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuß, z. B. in etwa
0,2- bis etwa 1 fächer Menge oder dann in einem etwa bis
lOfachen. insbesondere einem etwa 3- bis 5fachen Überschuß, vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen
von etwa —500C bis etwa +10°C durchgeführt,
wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 75°C, arbeiten kann, falls die Stabilität der
Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäß
mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt.
Geeignete Alkohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls
substituierte, wie halogenierte, z. B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole,
z. B. Äthanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z. B.
2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls
substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis
etwa lOOfachen, Überschuß des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von
etwa -500C bis etwa 10° C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung
des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels
Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei
Verwendung eines Überschusses des Alkohols direkt anschließend an die Iminoätherbildung erfolgen kann,
erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol,
z. B. Methanol, oder ein wäßriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man
arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn
notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wäßrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium-
oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen
kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne
Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen
Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls
halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Melhylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer
Stickstofhtmosphäre, durchgeführt.
Gewisse rvcylreste Ri einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, wie z. B.
der S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl,
ζ. B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z. B. durch Acylieren,
insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl,
oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden
Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder
mit einem positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z. B. N-Bromsueeinimid,
vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusum-
men mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen
des Reaktionsproduktes mit einem bydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, ζ. Β.
Methanol, oder, falls im 5-Ainino-5-carboxy-valerylrest
Ri die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe
z. B. durch Veresterung geschützt ist, durch Stehenlassen
in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff.
/_ B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig. Aufarbeiten
der freien Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.
Eine Formylgruppe Ri kann auch durch Behandeln
mit einem sauren Mittel, z. B. p-ToluolsuIfon- oder
Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z. B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel,
z. B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe Ri kann
z. B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten
werden.
In einer Verbindung der Formel 1, worin Ri Wasserstoff
darstellt, und die Oxogruppe in 3-Stellung, wenn notwendig, z. B. wie angegeben, geschützt ist, kann die
freie Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden geschützt, z. B. durch Behandeln mit Säuren, wie Carbonsäuren,
oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon acyliert werden.
Falls eine freie Säure, vorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktioneilen Gruppen,
wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise
geeignete Koridensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise Μ,Ν'-Diäthyl-, Ν,Ν'-Dipropyl-,
Ν,Ν'-Diisopropyl-, Ν,Ν'-Dicyclohexyl- oder N-Äthyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid,
geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat
und N-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung,
z. B. 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reakticnsmedien,
beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.
Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure,
vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen
Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes
Anhydrid.Gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren,
d. h. die entsprechenden Säurehalogenide, z. B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure,
d. h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z. B. Phosphorsäure
oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z. B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure.
Weitere gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren,
wie mit gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren,
z. B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern,
der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere
aliphatischen oder aromatischen. Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure.
Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z. B. Diketen, Isocyanate (d. h. innere
Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäureverbindungen mit
Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Aminogruppen, wie das Anhydrid der l-N-Carboxyamino-cyclohexancarbonsäure,
verwenden.
Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe
Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe
ίο geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise
mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktioneilen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen
(d. h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z. B. durch Nitro oder
Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z. B. Pentachlorphenyl,
4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester,
heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.
Weitere Acylierungsderivate sind z. B. substituierte Formiminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorformiminoderivate
von Säuren, oder N-substituierte Ν,Ν-Diacylamine, wie ein Ν,Ν-diacyliertes Anilin.
Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid,
kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen
Amins, z. B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z. B. Triäthylamin, N,N-Diniederalkyl-anilin,
z. B. N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z. B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise
eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, z. B. Natrium-, Kalium-
oder Calcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids,
wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt v/erden.
Die obige Acylierung kann in einem wäßrigen oder bevorzugt wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid,
z. B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff
oder Chlorbenzol, einem Keton, z. B. Aceton, einem Ester, z. B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril,
z. B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und. wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/
oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre. Eine Acylgrupppe kann auch eingefühlt werden, indem
man eine Verbindung der Formel I, worin die 7ß-Aminogruppe durch einen Ylidenrest (den man auch
nachträglich, z. B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel I worin Ri Wasserstoff darstellt, mit einem
Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) geschützt ist,
z. B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem
oder schwach-saurem Medium, hydrolysiert.
In einer Verbindung der Formel I, worin Ri für Wasserstoff
steht, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z. B. durch Behandeln
mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart
eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer SiIyI- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche
Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylie-
rungsmittel, wie mit einem Dihalogen-diniederalkyl-silan,
Niederalkoxy-niederalkyl-dihalogen-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid,
z. B. Dichlor-dimethylsilan, Methoxy-methyl-dichior-silan, Trimethylsilylchlorid
oder Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche
Silylhalogenidverbindung'vn vorzugsweise in Gegenwart einer Base, ζ. B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls
N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten
N-(Tri-niederaIkylsilyl)-amin (siehe ζ. B. GB-PS 10 73 530), oder mit einem
silylierten Carbonsäureamid, wie einem Bis-triniederalkylsilyl-acetamid,
ζ. B. Bis-trimethylsilyl-acetamid, oder
Trifluorsilylacetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkylzinn)-oxyd,
z. B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Triniederalkyl-zinnhydroxyd,
z. B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn-
oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, ζ. B. Tri-n-butyl-zinnchlorid
(siehe ζ. Β. holländische Auslegeschrift 67/11107).
In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel — C( = O)-O-R2 kann diese
in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z. B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder
2-Bromätho>:ycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Im erfindungsgemäßen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmaßnahmen, können,
wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen oder
in den verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen, z. B. freie Aminogruppen z. B. durch Acylieren, Tritylieren
oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen
z. B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt
und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam,
freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z. B. Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen in einem
Acylrest Ri z. B. in Form von Acylamino-, wie den obengenannten,
z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-BromäthoxycarbonyIamino-, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino-,
Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder
Arylniederalkylthioamino-, z. B. 2-Nitrophenylthioamino-,
oder Arylsulfonylamino-, z. B. 4-Methylphenylsulfonylamino-,
oder von l-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppen,
bzw. von Acyloxy-, wie den obengenannten, z. B. tert.-Butyloxycarbonyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy-
oder 2-Bromäthoxycarbonyloxygruppen, bzw. von veresterten Carboxy-, wie den obengenannten,
z. B. Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. Ο,Ο'-disubstituierten Phosphono-, wie den obengenannten,
z. B. Ο,Ο'-Diniederalkylphosphono-, z. B. Ο,Ο'-Dimethyl-phosphonogruppen, schützen und nachträglich,
gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z. B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine
2-Jod-äthoxycarbonylgruppe, in an sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z. B. eine
2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe
durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wäßriger
Essigsäure, eine Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln
mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln
mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer
Reduktion, eine l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyIidenaminogruppe
durch Behandeln mit wäßriger Mineralsäure, bzw. eine tert-Butyloxycarbonyloxygruppe durch
Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxygruppe durch Behandeln
mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, bzw. eine
Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse,
bzw. eine Ο,Ο'-disubstituierte Phosphonogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid,
wenn erwünscht, z. B. teilweise, spalten.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man
Salze von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen
z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie AI-kalimetallsalzen
von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der Λ-Äthyl-capronsäure, oder mit
Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen
oder nur einen kleinen Überschuß des salzbildenden Mittels verwendet Säureadditionssalze von Verbindungen
der Formeln 1 mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit
einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formeln
I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z. B. durch
Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzcn, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen,
oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1-Oxyden von Verbindungen
der Formel I mit salzbildenden Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindüngen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindüngen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren
getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie)
oder andere geeignete Trennverfahren.
Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls
nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von
diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren
Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes
Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfaßt auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen
als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden,
oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von
Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangstoffe verwendet und die Reaktionsvbedingungen so gewählt, daß
man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten
Verbindungen gelangt.
Die crfindungsgemäß verwendeten Ausgangsstoffe
der Formel Il können z.B. hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel
R1-NH
CH2-O-C-CH3
O = COR2
worin Ri vorzugsweise für eine Aminoschutzgruppe
steht, und R2 vorzugsweise für Wasserstoff steht, aber
auch für eine übliche Carboxylschutzgruppe steht, die Acetyloxymethylgruppe, z. B. durch Hydrolyse in
schwach-basischem Medium, wie mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9—10, oder durch Behandeln
mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium
Iupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, in
die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel -Q = O)-O-R2 in geeigneter
Weise funktionell abgewandelt, z. B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie Diphenyldiazomethan,
verestert, und die Hydroxymethylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem Halogenierungs-, wie Chlorierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, oder einem Jodierungsmittel,
z. B. N-Methyl-N.N'-dicyclohexyl-carbodiimidiumjodid
in die Halogenmethyl-, z. B. Chlormethyl- bzw. Jodmethylgruppe umwandelt. Eine Chiormethylgruppe wird
entweder direkt, z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom-I !-verbindung, wie einem anorganischen
oder organischen Salz davon, z. B. Chrom-11-chlorid
oder Chrom-11-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, oder dann indirekt über die
Jodmethylgruppe (die man z. B. durch Behandeln der Chlormethylverbindung mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid,
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann), durch Behandeln einer erhaltenen
lodmethylverbindung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von Essigsäure, in
die Methylengruppe des Ausgangsmaterials der Formel Il übergeführt.
In einer Verbindung der Formel H, die man aus Verbindungen
der Formel IV auch durch elektrochemische Reduktion oder durch Reduktion mit Chrom-II-salzen
oder Aluminiumamalgam erhalten kann, kann eine geschützte Aminogruppe in 7-Stellung freigesetzt oder in
eine andere geschützte Aminogruppe und/oder eine freie Aminogruppe in 7-Stellung in eine geschützte
Aminogruppe übergeführt werden; diese Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben beschrieben,
durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe der Formel III können z. B. erhallen
werden, wenn man in einer obengenannten Verbindung der Formel
CH2OH (V)
= COR2
worin Rt vorzugsweise für Wasserstoff steht, und die in
2,3- oder 3,4-Stellung eine Doppelbindung enthalten, die Hydroxymethylgruppe zur Formylgruppe oxydiert, und
auf einer geeigneten Stufe eine 3-Cephem- zur gewünschten 2-Cephemverbindung isomerisiert, und
wenn erwünscht oder notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine Carboxylgruppe —COOH durch eine
geeignete veresterte Carboxylgruppe ersetzt. Die Oxydation kann z. B. nach dem im USA Patent Nr. 33 51 596
ίο beschriebenen Verfahren, d. h. durch Behandeln mit
oxydierenden Metallverbindungen, wie -oxyden, z. B. Chromtrioxyd oder Mangandioxyd, 2-Cephemverbindungen
vorteilhafterweise mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon, und 3-Cephem verbindungen vorteilhafterweise
mit aliphatischen Sulfoxyden, wie Diniederalkylsulfoxyden, z. B. Dimethylsulfoxyd, oder Niederalkylensulfoxyden,
z. B. Tetramethylensulfoxyd, in Gegenwart von aliphatischen Carbonsäureanhydriden, z. B.
Essigsäureanhydrid, vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses des Sulfoxyds und einer, verglichen
mit dem Sulfoxyd, äquimolaren Menge des Anhyrids, und bei Temperaturen von etwa — 50°C bis etwa
+ 70° C, wenn erwünscht, in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol,
durchgeführt werden. Die Isomerisierung einer 3-Cephem- zur entsprechenden 2-Cephemverbindung kann
z. B. durch Behandeln eines gegebenenfalls in situ gebildeten Esters oder Anhydrids mit einer Base, wie einem
tertiären Amin, z. B. Triäthylamin, und/oder einer heterocyclischeii
Base, z. B. Pyridin, durchgeführt werden.
Die 2-Cephem-Ausgangsstoffe der Formel III kann man auch totalsynthetisch, z. B. nach der in den österreichischen
Patenten Nr. 2 63 768 und 2 64 537 beschriebenen Methode, erhalten.
Wie oben erwähnt, können die neuen Verbindungen der Formel 1 als Zwischenprodukte zur Herstellung von
Verbindungen mit der Cephemstruktur verwendet werden, die entweder wertvolle pharmakologische Eigenschaften
aufweisen oder sich wiederum als Zwischenprodukte verwenden lassen.
Solche Verwendungen sind in den deutschen Offenlegungsschriften P 23 31 133.3 und P 23 31 078.3 vorgeschlagen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit »nieder« bezeichnete organische Reste bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit »nieder« bezeichnete organische Reste bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Eine Lösung von 0,50 g 3-Methylen-7/?-phenylacetylamino-cepham-4*-carbonsäure-diphenylmethylester
in 100 ml Methanol wird bei —70° während 6,5 Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Strom, enthaltend
0,175 mMol/Min. Ozon, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,5 ml Dimethylsulfid versetzt und während
einer Stunde bei —70°, dann bei 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand in Methylenchlorid wird an 15 g
Silikagel Chromatographien. Man eluiert mit Methylenchlorid den amorphen 7/5'-Phenylacetyl-amino-cepham-3-on-4/-carbonsäurediphenylmethylester,
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): Rf-0,47 m(System:ToIuol/Aceton/Methanol/Essigsäure
80 :10 : 5 : 5); Infrarot-
absorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische
Banden bei 2,95 μ, 5,61 μ, 5,77 μ, 5,85 μ, 5,95 μ,
6,21 μ und 6,87 μ; die Verbindung zeigt eine positive Eisen-Ul-chlorid-Reaktion, was auf das Vorhandensein
der Enolform schließen läßt
Mit Methylenchlorid, enthaltend iO% Aceton kann eine polare Verbindung eluiert werden, die sehr wahrscheinlich
mit dem 7/?-Phenylacetylamino-cepham-S-on-^-carbonsaurediphenylmethylester-1
-oxyd identisch ist, Dünnschichtchromatogramrr (Silikagel): to
Rf=0,22 {System: Toluol/Aceton/Methanol/Essigsäure 80 :10 :5 :5); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 2,96 μ, 5,58 μ, 5,76 μ (Schulter), 5,03 μ, 5,97 μ, 6,22 μ und 6,61 μ; die
Verbindung zeigt eine positive Eisen-lII-chlorid-Reaktion,
was auf das Vorhandensein der Enolform schließen läßt
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der
S-Hydroxymethyl^/^-phenylacetylamino-S-cephem-4-carbonsäure
(hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes der 3-Acetyloxymethyl-7/?-
phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure mit Hilfe
eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation
der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter
wäßriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und
zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachixtrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden
viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt.
Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, läßt während 3 Stunden bei Raumtemperatur
stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab.
Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4° stehengelassen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der
so erhaltene S-Hydroxymethyl-yZ-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäurediphenylmethylester
schmilzt bei 176-176,5° (unkorr.); [«]#=-6° ± 1 °
(c= 1,231% in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem
Licht /2254mM); Rf = 0,42 (System: Chloroform/
Aceton 4:1), Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 2:1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton6 :1).
Man löst 1,03 g 3-Hydroxymethyl-7^-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
und 1,05 g N-Methyl-N.N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 35°. Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N.N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und läßt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Siükagel (Zusatz von 10% destilliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 rr>! Methylenchlorid nach. Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10% destilliertem Wasser) Chromatographien. Mit total SOO ml eines 3 :7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3-Jodmethyl-7/?-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiei t, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 μ, 5,62 μ, 5,82 μ, 5,95 μ, 6,70 μ, 7,32 μ und 8,16 μ.
und 1,05 g N-Methyl-N.N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 35°. Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N.N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und läßt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Siükagel (Zusatz von 10% destilliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 rr>! Methylenchlorid nach. Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10% destilliertem Wasser) Chromatographien. Mit total SOO ml eines 3 :7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3-Jodmethyl-7/?-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiei t, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 μ, 5,62 μ, 5,82 μ, 5,95 μ, 6,70 μ, 7,32 μ und 8,16 μ.
Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250-ml-Rundkolben mit Magnetrührer,
Rückflußkühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid
in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose
Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badtemperatur von 70° gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit
wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert
und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40° gelöst. Die innerhalb
weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristailmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem
Stickstoffballon unter Luftausschluß von der Mutterlauge abgetrennt, das Reaktionsgefäß dreimal
mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse
auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen. Nach 20stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg und Raumtemperatur
wird das N-Methyl-N.N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid
in Form farbloser Kristalle erhalten, F. 111 — 113°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform):
charakteristische Banden bei 4,72 μ und 6,00 μ.
Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-7/i'-phenylacetyl-amino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester
in 15 ml 90%iger wäßriger Essigsäure wird im Eisbad auf 0° abgekühlt und unter gutem Rühren portionsweise
mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Nach einer 30minütigen Reaktionsdauer bei 0° wird der unreagierte Zinkstaub
mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals
in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem
Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0,5molaren wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung
aufgenommen; die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von
je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit einer
gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Kieselgel (Zusatz von 10% Wasser) Chromatographien.
Man eluiert d^n 3-Methylen-7/5i>-phenylacetylamino-cepham^Ä-carbonsäure-diphenylmethylester
mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend 2% Essigsäuremethylester eluiert und aus einem
Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, F. 144-147°; [«ü?= -18° ± Γ (c=0,715 in Chloroform);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): /?,„,,., = 254 ηιμ (/r=1540) und
260 ιτιμ (ε = 1550); Infrarotabsorptionsspektrum (in
Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 μ,
5,65 μ, 5,74 μ, 5,94 μ, 6,26 μ und 6,67 μ.
Eine Lösung von 1,53 g S-Formyl^-phenylacetylamino^-cephem^ar-carbonsäure-diphenylmethylester
in 40 ml Methylenchlorid wird auf 0° abgekühlt und mit 0,61 g 3-Chlorperbenzoesäure versetzt. Man läßt während
einer Stunde unter Erwärmen auf Raumtemperatur stehen und wäscht dann nacheinander mit 5%iger
wäßriger Natriumhydrogensulfitlösung, 0,5molarer wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung und Wasser;
die wäßrigen Waschlösungen werden zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und dann verworfen. Die organische
Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der gelbe gallertartige Rückstand, enthaltend den S-Formyloxy^-phenylacetylamino-cephem^-carbonsäure-diphenyl-methylester,
in welchem sich die Ringdoppelbindung vorzugsweise in 3-Stellung befindet,
wird während einer Stunde bei 0° mit 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml einer 0,5molaren Natriumhydrogencarbonallösung
gerührt und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 25 ml konzentriert. Man verdünnt
mit 25 ml Wasser und extrahiert dann zweimal mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird an 65 g Kieselgel Chromatographien. Der 7/ö>-Phcnylacetylamino-cepham-3-on-4i?-carbonsäurediphenylmethylester
wird mit Methylenchlorid, enthaltend 2—3% Aceton eluiert und aus Dioxan lyophilisiert;
das dünnschichtchromatographisch nicht ganz reine Produkt ist mit dem Produkt des im Beipsiel 1 beschriebenen
Verfahrens identisch und wird, ohne weitere Reinigung, als Ausgangsmaterial verwendet.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Aufschlämmung von 3,40 g 3-Acetyioxymethyl-7^'-phenylacetylamino-2-cephem-4«-carbonsäure
in 70 ml destilliertem Wasser, wird unter Rühren mit einem Vibromischer bis zum pH-Wert von 7,3 mit 1-n
wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Die Lösung wird im Thermostatenbad auf 35° erwärmt und mit 0,4 g
des Zeii-Lyophiüsats aus Bacillus subtilis ATCC 6633, in
3 ml Wasser versetzt Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1-n wäßriger Natriumhydroxydlösung konstant auf
7,4 gehalten: nach etwa 21/? Stunden ist die Hälfte des
theoretischen Natriumhydroxydverbrauchs erreicht. Man läßt ausreagieren, bis keine Lauge mehr verbraucht
wird, und der pH-Wert der Reaktionslösung sich auch nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur
nicht mehr verändert. Man überschichtet mit 300 ml gekühltem Essigsäureäthylester und säuert
unter gutem Rühren mit 5molarer wäßriger Phosphorsäure auf pH 2,0 an. Die wäßrige Phase wird nach der
Trennung der Schichten mit Natriumchlorid gesättigt und mit zwei weiteren Portionen von je 250 ml kaltem
Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fünfmal mit je 50 ml einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand
besteht aus chromatographisch einheitlicher 3-Hydroxymethyl-7/?-phenylacetylamino-2-cephem-4A-carbonsäure,
die nach mehrmaligem Kristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan
in Form von weißen nadeiförmigen Kristallen bei 156-156.5° schmilzt.
Eine Lösung von 0,7 g 3-Hydroxymethyl-7/?-phenylacetylamino-2-cephem-4«-carbonsäure
in 30 ml eines 4 :1-Gemisches von Dioxan und Methanol wird mit 0,507 g Diphenyldiazomethan in 5,07 ml Dioxan versetzt
und bei Raumtemperatur stehengelassen; man gibt während 90 Minuten portionsweise weitere Mengen Diphenyldiazomethan
zu, bis die leichte Verfärbung bestehen bleibt. Man dampft dann zur Trockne ein und kristallisiert
den Rückstand aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan; der so erhältliche
3-Hydroxymethyl-7/?-phenylacetylamino-2-cephem-4«- carbonsäure-diphenylmethylester schmilzt in feinen
farblosen Nadeln bei 179-179,5°; [^]S" = +390° ±1°
(c= 1,174 in Chloroform; Dünnsehichtchromatogramm Kieselgel): Rf=0,35 (System: Benzol/Aceton 4 : 1); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(95% wäßriger Äthanol): /?πων = 250ΐτιμ (£=6500) und /?π,,,, = 245ηιμ
(£=6400); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,74 μ, 2,89 μ, 5,58 μ, 5,71 μ, 5,90 μ
6,61 μ und 6,65 μ (in Methylenchlorid) und bei 3,00 μ 3,07 μ, 5,62 μ, 5,71 μ, 6,04 μ, 6,52 μ, 6,68 μ, 7,10 μ, 7,42 μ
8,20 μ und 8,52 μ (in Mineralöl).
Ein Gemisch von 5,14 g 3-Hydroxymethyl-7/5'-pheny·
lacetylamino-2-cephem-4«-Carbonsäure-diphenylmethylester in 150 ml Aceton wird bei —15° tropfenweise
mit einer Chromsäurelösung (hergestellt durch Löser von 267 g Chrom-VI-oxyd in 230 ml konzentriertei
Schwefelsäure und 400 ml Wasser und Verdünnen mii Wasser auf 1000 ml) bis zum Verbleiben der orangebräunlichen
Verfärbung versetzt: nach 20 Minuten sine 4,5 ml des Reagens verbraucht. Man rührt während 2C
Minuten bei —10°, gibt dann 0,5 ml Isopropanol zu unc engt unter vermindertem Druck ein. Das Konzentra
wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Essigsäure äthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mi
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrockne und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Ge
misch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan umkri stallisiert und ergibt den 3-Formyl-7/?-phenylacetylami
no-2-cephem-4«-carbonsäure-diphenylmethylester, F. 175,5—176° (mit Zersetzen); Dünnschichtchromato
gramm (Kieselgel): Rf = 0,35 (System: Toluol/Acetor 4 :1) und Rf=0,58 (System: Toluol/Aceton 65 : 35); Ul
traviolettabsorptionsspektrum (in 95% Äthanol) Amax = 289 Γϊΐμ (s= 20 200); lnfrarotabsorptionsspektrun
(in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3.00 μ 5,63 μ, 5,76 μ, 5,95 μ, 5,99 μ und 6,07 μ.
Durch eine auf —60° gekühlte Lösung von 0,553 j
des 4-Methylphenylsulfonats des 7/?-Amino-3-methy
len-cepham-4i*-carbonsäurediphenylmethylesters ii
50 ml Methanol wird während 4 Minuten ein Strom voi Sauerstoff und Ozon (enthaltend 0,35 mMol Ozon pn
Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten wir< die schwachblau gefärbte Lösung mit 0,3 ml Dimethyl
sulfid versetzt. Das Gemisch wird während 15 Minutei
bei —70°, während einer Stunde bei —12° und wahrem einer Stunde im Eisbad gerührt, dann eingedampft. De
Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlo rid aufgenommen, dann bis zur Trübung mit Diäthylä
ther versetzt und stehengelassen. Der mikrokristalline rötlich gefärbte pulverförmige Niederschlag wird abfil
triert und ergibt das 4-MethylphenyIsuIfonat des Iß
Amino-cepham-S-on^a-carbonsäure-diphenylmethyie
sters, das hauptsächlich in der Enolform als 4-Methylp
henylsulfonat des 7/#-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbon
säurediphenylmethylesters vorliegt, F= 143 —145° (mit
Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel) Rf-0,28 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Wasser
85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): /2„,.„ = 262 ιτιμ (ε = 3050) und 282 ΐπμ (f=3020); Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58 μ, 5,77 μ (Schulter), 6,02 μ
und 6,22 μ.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine auf —15° gekühlte Lösung von 2,0 g 3-Methylen^/i-phenylacetylamino-eepham^ir-carbonsäure-diphenylmethylester
in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer
8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer
Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen — 10° und —5° gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird dann auf —25° gekühlt, mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde bei —10°,
dann während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5molaren
wäßrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, stellt den pH-Wert mit 20%iger wäßriger Phosphorsäure
auf 2 ein und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Die organische Phase wird abgetrennt; die wäßrige Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid
nachextrahiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0° mit einer Lösung von 1,14 g
4-Methylphenylsulfonsäure-monohydrat in 25 ml Methylenchlorid
versetzt. Es fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäureäthylester
und Diäthyläther nachgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther
umkristallisiert wird. Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4-Methylphenylsulfonat des 7/9-Amino-3-methylen-cepham-4A-carbonsäure-diphenylmethylesters.
F. 153-155°; [λ]ο=-14° ± Γ (C=0,97 in
Methanol); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): /ΖΠΜν = 257μ (f=1500); Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,5 μ, 5,60 μ, 5,73 μ, 8,50 μ, 9,68 μ und 9,92 μ.
In eine auf —70° gekühlte Lösung von 5,0 g 3-Methylen-7/5'-(D-«-tert.-butyloxycarbonylamino-«-phenylacetylaminoJ-cepham^Ä-carbonsäure-diphenylmethylester
in 500 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren während einer Stunde ein Sauerstoff-Ozon-Strom,
enthaltend 0,2 1 mMol Ozon/Min, eingeleitet. Nach weiteren 10 Min. gibt man 3 ml Dimethylsulfid
zum Reaktionsgemisch, rührt während einer Stunde bei — 65° und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und
dampft dann unter vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt, welches den 7/?-(D-<t-tert.-Butyloxycarbonylamino-i*-phenylacetyl-amino)-cepham-3-on-4/-carbonsäurediphenyimethylester
enthält, in 150 ml Methanol wird bei 0° mit einer überschüssigen Menge einer Lösung
von Diazomethan in Diäthyläther versetzt und während 15 Minuten gerührt und anschließend eingedampft.
Man erhält einen gelblichen Schaum, welcher an 200 g Kieselgel chromatographiert wird. Mit einem
3 :1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert
man den amorphen
loxycarbonylamino-it-phenylacetyl-aminoJO-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel): Rf = 0,22 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 μ, 5,60 μ, 5,85 μ, 0,23 μ und 6,70 μ.
loxycarbonylamino-it-phenylacetyl-aminoJO-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel): Rf = 0,22 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 μ, 5,60 μ, 5,85 μ, 0,23 μ und 6,70 μ.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
ίο Eine Chromatographiersäule (Durchmesser: 3 cm)
wird mit 350 g Zinkgries gefüllt, während 10 Minuten mit einer 0,1 molaren Lösung von Quecksilber-ll-chlorid
in 0,1-n-Salzsäure amalgamiert und mit viel Wasser und
schließlich mit einer kleinen Menge 1-n-Salzsäurc gewaschen.
Eine Lösung von 55 g grünem Chrom-lll-chlorid-hexahydrat
in 55 ml Wasser und 11 ml 2-n-Schwefelsäure
wird in das Reduktionsrohr eingegossen und die Abflußgeschwindigkeit so geregelt, daß eine Chrom-11-chloridlösung
von rein blauer Farbe in das unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltene Reaktionsgefäß hineintropft.
Die blaue Chrom-II-chloridlösung wird anschließend
mit einer Lösung von 92 g Natriumacetat in 180 ml luftfreiem Wasser versetzt, wobei die Lösung sich rot
verfärbt und feinkristallines Chrom-II-acetat ausfällt.
Nach beendeter Fällung wird die überstehende Lösung entfernt und das Chrom-II-acetat zweimal mit je
250 ml luftfreiem Wasser gewaschen. Zum feuchten Chrom-II-acetat wird eine Lösung von 10,0 g 3-Acety-Ioxymethyl-7/?-(D-*-tert.-butyloxycarbonyl-amino-ir-
phenylacetyi-amino^-cephem^-carbonsäure in 200 ml
Dimethylsulfoxyd gegeben, und das Reaktionsgemisch während 15 Stunden unter einer Stickstoffatmosphärc
bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten belüftet,
und nach Zugabe von 1000 g eines Polystyrolsulfonsäure-lonenaustauschers
in der Nae-Form (Dowcx® 50 W) und 1000 ml Wasser während einer Stunde gerührt.
Nach Entfernung des lonentauschers wird der pH-Werl der Lösung mit 6-n-Salzsäure auf 2 eingestellt und die
wäßrige Phase dreimal mit je 2000 ml Essigsäurcäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden einmal
mit 1000 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft.
Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 6 g Diphcnyldiazomethan
in 30 mi Benzol während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das nach dem Eindampfen erhaltene
Rohprodukt wird an 500 g Silikagel chromatographiert; der 3-Methylen-7/?-(D-Ä-tert.-butyloxycarbonylamino-
«-phenylacetyl-aminoj-cepharn^ar-carbonsäure-diphenylmethylester
wird mit einem 4 :1-Gemisch von Petroläther eluiert; nach Kristallisieren aus einem Gemisch
von Methylendichlorid und Hexan schmilzt das Produkt bei 156-l58°;[a]D=-50±1° (c=0,713, Chloroform);
Ultraviolettabsorptionsspektrum in 95%igem wäßrigem Äthanol): /ΖΠΜΙ = 258μ (f=990); Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 μ, 5,64 μ, 5,74 μ. 5,88 μ (Schulter)
und 6,71 μ.
b5 Eine Lösung von 1.0 g 3-Melhylen-7/?-phenylacetyIamino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester
in 250 ml Methylenchlorid wird bei —70° während 8'/2
Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Gcmisch
(O,2b5 in Mol O/.on/Minule) behandelt und das Rcaktionsgcmisch
mit I ml Dimethylsulfid versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei —70° und während IV2
Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vennindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand
enthaltend ein Gemisch des 7/#-Phenylacetylamino-cephani-S-on-^-carbonsäure-diphenylmethylesters
und des 7/o'-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4*-carbonsäure-diphenylmethylester-1
-oxyds, wird in 50 ml Methanol aufgenommen und bei 0° mit einem Überschuß Diazomethan
(in Form einer Lösung in Diäthyläther) versetzt. Man rührt eine Stunde bei 0° und dampft dann unter
vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 50 g Kicselgel Chromatographien. Man eluiert.mit einem
4 :1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester den 3-Mcthoxy-7y$'-phenylacetylamino-2-cephem-4A-carbonsäure-diphenylmethylester
mit Rf = 0,57 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); F. 174-177° nach
Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in
95%igem wäßrigem Äthanol): ^,„.,«=258 ιημ (ε=4310);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 μ, 5,60 μ, 5,71 μ, 5,92 μ,
6,15 μ und 6,66 μ; gefolgt vom 3-Methoxy-7/-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester
mit Rf ~ 0,37 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem
wäßpigem Äthanol): /ί,,,Μ=258ηιμ (£=6340),
/ί;π./Λ = 264 ιημ (£=6350) und isrAu/(er=261 ιτιμ («·=5600);
liifrarolabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische
Banden bei 2,94 μ, 3,02 μ, 5,62 μ, 5,67 μ (Schulter), 5,81 μ, 5,92 μ, 6,23 μ und 6,67 μ; und mit Essigsäureäthylester
das 3-Methoxy-7/?-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1
-oxyd mit Rf=0,31 (System: Essigsäureäthylester); F. 152—155° nach Kristallisieren aus einem Gemisch von
Aceton und Diäthyläther; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): /i,™, = 288 πιμ
(£=3610) und /iswiu/n.v=247 ιτιμ; Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 μ, 5,59 μ, 5,81 μ, 5,95 μ, 6,22 μ und 6,61 μ.
Man behandelt eine Lösung von 0,50 g 3-Methylen-7/o>-phenylacetylamino-cepham-4«-carbonsäure-diphenylmethylester
in 50 ml Methanol bei —70° mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch bis zur beginnenden Blaufärbung.
Das überschüssige Ozon wird mit Stickstoff verjagt; man versetzt mit 0,5 ml Dimethylsulfid und rührt
während IV2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch,
enthaltend ein Gemisch des 7y?-Phenylacetyl-amino-cepham-3
on^-carbonsäure-diphenylmethylesters und des 7(#-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4/-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxyds
wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 10 ml Pyridin aufgenommen, mit 5 ml
Essigsäureanhydrid versetzt und während 16 Stunden bei 0" stehengelassen. Man dampft unter Hochvakuum
zur Trockne ein; der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und die organische Lösung mit einer
gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird an 30 g Kieselgel chromatographiert, wobei man den 3-Acetyloxy-7/?-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
mit einem 4 :1-Gemisch von Toluol und Kssigsäureäthylesler eluiert. Das
Produkt wird aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther kristallisiert, F. 158—160°; Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 95% wäßrigem Äthanol): ,?,,,,,ν = 258 Γημ {ε=6580) und 264 ηιμ (£=6550): Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 μ, 5,59 μ, 5,69 μ (Schulter), 5,78 μ,
5,91 μ, 6,06 μ (Schulter) und 6,67 μ.
ίο Beispiel 7
Eine Lösung von 1,0 g 3-Methylen-7/?-phenylacetylamino-cepham^Ä-carbonsäure-diphenylmethylester
in 100 ml Methanol wird bei —70° mit einem Sauerstoff Ozon-Gemisch bis zur beginnenden Blaufärbung behandelt,
und das überschüssige Ozon mit Stickstoff vertrieben. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,4 ml Dimethylsulfid
versetzt und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man auf 0° ab und versetzt
das Reaktionsgemisch, enthaltend den 7^-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4i?-carbonsäurediphenylmethylester
und das 7/?-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4/-carbonsäurediphenylmethylester-l-oxyd,
mit einer Lösung von 0,10 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser.
Man läßt während 30 Minuten bei 0° reagieren, stellt
den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf etwa 6 ein, und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck ein. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit einer
gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird an 50 g Kieselgel chromatographiert. Mit einem 2 :1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester wird
der SZ-Hydroxy^-phenylacetylamino-cepham^c-carbonsäure-diphenylmethylester
eluiert, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei 157-160° schmilzt; [λ]ο=480°± Γ (t=0,492
in Dioxan): Amax ■ = 258 ιτιμ (£=850); Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,82 μ, 2,94 μ, 5,63 μ, 5,74 μ, 5,92 μ, 6,25 μ und
6,63 μ.
Eine Lösung von 0,400 g 7/?-(D-<*-tert.-Butyloxycarbonylamino-Ä-phenyl-acetylaminoJ-S-methylen-ce-
pham-4«-carbonsäure-diphenylmethylester in 40 ml Methylenchlorid wird auf 0° abgekühlt, und mit 0,0835 g
Tetracyanäthylen versetzt. Die gelbe Lösung wird bei 0° mit einem Sauerstoff/Ozon-Gemisch bis zum Verbrauch
von 0,773 mMol Ozon behandelt und dann unter Hochvakuum bei etwa 35° zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand, enthaltend den 7/?-(D-«-tert.-Butyloxycarbonylamino-Ä-phenylacetylaminoJ-cepham-S-on-4i?-carbonsäure-diphenylmethylester,
wird in 50 ml Methanol aufgenommen, mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther bis zur bleibenden Gelbfärbung
versetzt und dann unter vermindertem Druck bei etwa 35° eingedampft. Vom Rückstand werden 0,1 g mittels
Schichtchromatogramm (Kieselgel; System: Essigsäureäthylester/Toluol
1:1) aufgearbeitet, wobei man mit Rf ~ 0,5 den 3-Methoxy-7/»'-(D-Ä-tert.-butyloxycarbonylamino-Ä-phenyl-acetylaminoJ-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester,
der mit dem Produkt des Beispiels 4 identisch ist, und mit Rf~0,6 den Tß-(O-tx-
tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylaminoJ-S-methylen-cepham-^-v-carbonsäure-diphenylmethylester
erhält.
Eine Lösung von 0,2 g 7/#-(D-«-tert.-Butyloxycarbonylamino-Ä-phenyi-acetylaminoJ-S-methylen-cepham-4*-carbonsäure-diphenylmethylester
in 3 ml Methylenchlorid wird auf —22° gekühlt und unter Kühlen zuerst mit 0,026 ml Pyridin versetzt und dann mit einem Ozon-Sauerstoffgemisch
bis zum Durchleiten von 1,31 mMol Ozon behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter
Hochvakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand dünnschichtchromatographisch gereinigt. Der 7ß-(D-Ä-tert.-Butyloxycarbonylamino-ar-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4/-carbonsäure-diphenylmethylester
zeigt einen Rf-Wert von -0,5 (Kieselgel; System: ToIuol/Aceton/Methanol/Essigsäure
80 :10 :4 :5); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische
Banden bei 2,94 μ, 3,40 μ, 5,62 μ, 5,77 μ, 5,75- 5,95 μ (breite Bande), 6,21 μ und 6,88 μ.
Beispiel 10
Die Herstellung des 7/>'-(D-rt-tert.-Butyloxycarbonylamino-«-phenyl-acetyIamino)-cepham-3-on-4/-carbonsäure-diphenylmethylester
aus dem 7/?-(D-ätert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methylen-cepham-4A-carbonsäure-diphenylmethylester
wird vorteilKafterweise kontinuierlich durchgeführt:
Man läßt eine auf 0° vorgekühlte, l%ige Lösung von 7/#-(D-1*-tert.-Butyloxycarbonylamino-«-phenyl-acetylaminoJ-S-methylen-cepham^A-carbonsäure-diphenylmethylester
in Methylenchlorid durch ein mit Festkörpern (z. B. Rasching-Ringen) gefülltes, auf 0° gekühltes
Reaktorrohr (etwa 3 cm Durchmesser) durchfließen und leitet im Gegenstrom ein Ozon-Sauerstoffgemisch
durch, das 0,245 mMol Ozon in der Minute liefert. Der Gasstrom wird so reguliert, daß in der Stunde 700 ml
des Gasgemisches durch das Reaktorrohr strömen. Die Verweilzeit der Lösung des 7/?-(D-a-tert.-ButyIoxycarbonylamino-ir-phenyl-acetylaminoJ-S-methylen-cepham-4«-carbonsäure-diphenylmethylesters
im Reaktorrohr beträgt 15 Sekunden. Die Reaktionslösung mit dem Ozonid wird so lange direkt in eine Vorlage mit
einer Lösung von Dimeihyisulfid in Methylenchlorid fließen gelassen, bis diese einen Überschuß von 5% Dimethylsulfid
enthält; dann wird die Vorlage ausgewechselt. Die so erhältliche Lösung des 7,#-(D-«-tert.-Butyloxycarbonylamino-A-phenyl-acetylaminoJ-cepham-3-on-4/-carbonsäure-diphenylmethylesters
wird unter vermindertem Druck bei etwa 35° eingedampft und der Rückstand, z. B. wie im Beispiel 4 beschrieben, in Methanol
aufgenommen und mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther behandelt. Man erhält so den 3-Methoxy-7/?-(D-i*-tert.-butyloxycarbony!amino-i*-phenylacetylaminoJ-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester,
der mit dem Produkt des Beispiels 4 identisch ist.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 5 g 3-MethyIen-7/?-(D-i*-tert.-butyloxycarbonylamino-A-phenyl-acetylaminoJ-cepham^acarbonsäure-diphenylmethylester
und 500 ml Methylenchlorid wird bei —70' mit 1,15 Äquivalenten Ozon
nach dem in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren behandelt, anschließend mit 2 ml Dimethylsulfid
versetzt und während einer Stunde bei —70" und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den 7/?-(D-A-tert.-Butyloxycarbonylamino-*-
phenyl-acetylaminoJ-cepham-S-on^jf-carbonsäure-diphenylmethylester,
wird in 150 ml Methanol gelöst und bei 0° mit einer Lösung von Diazo-n-butan in Diäthyläther
bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Nach 15
ίο Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck
eingedampft und der Rückstand mittels präparativer Schichtchromatographie (Kieselgel; 1,5 mm Dicke; Platten
zu 16 χ 100 cm; System: Toluol/Essigsäureäthylester 75 :25) gereinigt. Die unter Ultraviolettlicht sichtbare
Zone mit einem Rf-Wert von etwa 0,35 ergibt den 3-n-Butyloxy-7/?-(D-(*-tert.-butyloxycarbonylamino-i*-phenyl-acetylamino^-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester
den man mittels erneuter Chromatographie an Kieselgel nochmals reinigt und aus Dioxan lyophilisiert,
[«]?= + 1 Γ ± Γ fc=0,98 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 95%igem wäßrigem Äthanol): Amax = 264 τημ (f=6100); Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88 μ, 5,63 μ, 5,84 μ (Schulter), 5,88 μ, 6,26 μ und 6,71 μ.
Beispiel 12
Eine Lösung von 0,258 g 3-Methylen-7/o'-phenylaceiylamino-cepham^Ä-carbonsäure-diphenylmethylesicr-
1-oxyd in 50 ml Methanol wird bei —65° mit einem Sauerstoff/Ozon-Gemisch (20 mMol Ozon pro Minute)
bis zur bleibenden Blaufärbung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit 0,5 ml Dimethylsulfid behandelt,
20 Minuten bei —65° und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das Tß-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4/-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd,
wird in 20 ml Methanol aufgenommen und bei 0° bis zur bestehenden Gelbfärbung mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan in Diäthyläther
versetzt. Nach 15minütigem Stehen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt; die unter Ullriiviolettlicht
(i = 254 ιημ) sichtbare Zone mit Rf~0,20 (System:
Essigsäureäthylester; Identifikation mit )od) wird mit einem 1 : 1-Gemisch von Aceton und Methanol eluiert
und man erhält so das 3-Methoxy-7/5'-phenylacciylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethyleslcr-
1-oxyd, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): im..„ = 276iTRi (f=7500); Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 μ, 5,56 μ, 5,81 μ, 5,92 μ, 6,22 μ und
6,67 μ.
Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine auf 0° gekühlte
Lösung von 0,50 g 3-Methylen-7/?-phenylacetylamino-cepham^Ä-carbonsäure-diphenylmethylester
in 50 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 0,19 g 3-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Methylenchlorid versetzt
und das Gemisch während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre im Eisbad gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vcrmindericni
Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Kiesel-
gel Chromatographien. Das 3-Methylen-7;?-phenylacetylaminocepham-^-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd
wird mit Methyleiehlorid, enthaltend 3—5%
Aceton eluiert und aus einem Gemisch von Aceton, Diäthylather
und Hexan kristallisiert, F= 172—175°; [«β7=— 68° fc=0,925 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm
(Kieselgel; Identifikation mit Jod): Rf -0.25 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1 :1); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 95°/oigem wäßrigem Äthanol): keine spezifische Absorption; Inrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 μ, 5,60 μ, 5,74 μ, 5,92; 63 μ, 6,63 μ und
9,60 μ.
Beispiel 13
Eine auf —70° gekühlte Lösung von 8,2 g 7β-(Ό-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methylen-cepham-4A-carbonsäure-diphenylmethylester
in 800 ml Methylenchlorid wird während 34 Minuten mit einem Sauerstoff/Ozon-Strom (0,49 in Mol
Ozon pro Minute) behandelt, dann mit 3,5 ml Dimethylsulfid versetzt und während einer Stunde bei —70° und
während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der
ölige Rückstand, enthaltend den 7/?-(D-a:-tert.-Butyloxycarbonylamino-Ä-phenylacetylaminoJ-cepham-S-on-4^-carbonsäure-diphenylmethylester,
in 300 ml Benzol gelöst, mit 3,28 g l-Äthyl-3-(4-methylphenyl)-triazen
versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht, dann unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 360 g Kieselgel Chromatographien der amorphe 3-Äthoxy-7/-(D,*-tert.-butyloxycarbonylamino-«-phenylacetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylcster
wird mit einem 4 : !-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert, Dünnschichtchromatographie
(Kieselgel): Rf~0,28 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in
95%igem wäßrigem Äthanol): /iraa, = 258 πίμ (ε =7000)
und /Ζ,,Μ* = 264πιμ (^=6900); Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 μ, 5,64 μ, 5,90 μ, 6,28 μ und 6,73 μ.
Beispiel 14
Eine Lösung von 15 g 3-Methylen-7/?-(D-«-tert.-butyloxycarbonylamino-Ä-phenyl-acetylaminoJ-cepham^«-
carbonsäure-diphenylmethylester in 1500 ml Methylenchlorid wird bei —65° während 62 Minuten mit einem
Gemisch von Sauerstoff und Ozon, enthaltend 0,5 mMol Ozon pro Minute, behandelt und dann bei —70° mit
8,7 ml Dimethylsulfid versetzt. Man rührt während 1 Stunde bei —70° und während 2 Stunden bei Raumtemperatur
und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand, enthaltend den rohen 7/?-(D-a:-tert.-Butyloxycarbonylamino-Ä-phenyl-acetylaminoJ-cepham-S-on-4/-carbonsäure-diphenylmethylester,
wird in 350 ml Benzol gelöst und mit 11g 1-Benzyl-3-(4-methylphenyl)-triazen
versetzt, dann während 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 100 ml 2-n
wäßriger Salzsäure und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen; die organische Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an
650 g Kieselgel Chromatographien; mit Toluol, enthaltend 15% Essigsäureäthylester wird der dünnschichtchromatographisch
einheitliche, amorphe 3-Benzyloxy-7^?-(D-«-tert-butyloxycarbonylamino-«-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester
eluiert, Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Entwicklung mit Jod): Rf—0.34 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1): [λ]?= +7° ±1° (c=0,97 in Chloroform); Uitrayiolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): Amilx=25S τημ (£=6800), und 264 ΐημ (<r=6800), und Asdwiur= 280 πιμ(£=6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 μ, 5,63 μ, 5,88 μ, 6,26 μ und 6,72 μ.
eluiert, Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Entwicklung mit Jod): Rf—0.34 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1): [λ]?= +7° ±1° (c=0,97 in Chloroform); Uitrayiolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): Amilx=25S τημ (£=6800), und 264 ΐημ (<r=6800), und Asdwiur= 280 πιμ(£=6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 μ, 5,63 μ, 5,88 μ, 6,26 μ und 6,72 μ.
Beispiel 15
Eine Lösung von 1,59 g 7/?-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyI-valeryl-amino)-3-methyIen-cepham-4*-carbcnsäure-diphenylmethylester
in 150 ml Methylenchlorid wird auf —70° abgekühlt und unter kräftigem Rühren während 12 Minuten und 43 Sekunden
mit einem Gemisch von Ozon und Sauerstoff, enthaltend 0,2 mMol Ozon pro Minute, dann mit 1 ml Dimethylsulfid
behandelt. Man rührt während 5 Minuten bei —70° und während 30 Minuten bei Raumtemperatur
und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand, enthaltend den 7/<?-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonylvaleryl-aminoJ-cepham-S-on-4^-carbonsäure-diphenylmethylester,
löst man in 40 ml Methanol, kühlt in einem Eisbad ab und versetzt bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan
in Diäthyläther. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand
an 100 g Kieselgel Chromatographien. Der 7/9-(S-Benzoylamino-S-diphenylmethoxycarbonyl-valerylaminoJ-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure-diphenyl-
methylester wird mit einem 1 :1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und als amorphes Produkt
erhalten, Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel): Rf=0,45 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1 :1); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 95%igem wäßrigem
Äthanol): Λ&λιι/«γ=258 ΐημ (ε =7450), 264 ηιμ («=7050)
und 268 πιμ (£=6700); Infrarotabsorptionsspektrum (in
Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65 μ, 5,78 μ, 6,03 μ und 6,64 μ.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 50 g des Natriumsalzes von Cephalosporin C in 1500 ml 10%igem wäßrigem Dikaliumhydrogenphosphat
wird mit 1200 ml Aceton verdünnt und bei 0° mit 21 g Benzoylchlorid versetzt. Man rührt während
30 Minuten bei 0° und während 45 Minuten bei 20°, wobei der pH-Wert durch Zugabe einer 50%igen
wäßrigen Trikaliumphosphatlösung bei 8,5 konstant gehalten wird. Man engt unter vermindertem Druck auf
etwa das halbe Volumen ein, wäscht mit Essigsäureäthylester, säuert mit 20%iger wäßriger Phosphorsäure auf
pH 2,0 an und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft; der Rückstand, aus Aceton umkristallisiert, ergibt das N-Benzoyl-cephalosporin C, F.
117 — 119°, Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel): Rf=0,37 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser
75 : 7,5 : 21) und Rf: 0,08 (System: Essigsäureäthylester/ Pyridin/Essigsäure/Wasser62 :21 :6 : 11).
Eine Lösung von 4,7 g N-Benzoyl-cephalosporin C in 85 ml 0,5-m molarer wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung
und 9 ml Dimethylformamid wird zusammen mit 4,7 g Aluminium-Amalgam während 45 Minuten
bei pH 6,0 und 45° gerührt, wobei der pH-Wert
durch Zugabe von 20%iger wäßriger Phosphorsäure konstant gehalten wird. Man gibt 10 ml Eis zu, überschichtet
mit kaltem Essigsäureäthylester und stellt mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,0. Das Gemisch
wird mit Natriumchlor.d gesättigt, die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal
mit Essigsäureäthylester nachgewaschen.
Die mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten.
0,5 ml Dimethylsulfid versetzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand, enthaltend
den 7/?-(D-«-terL-Butyloxycarbonylamino-«-
phenylacetylaminoJ-cepham-S-on^^carbonsäurediphenylmethylester,
wird in 10 ml Methanol gelöst und bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von
Diazomethan in Diäthyläther versetzt Man dampft unter vermindertem Druck ein und unterwirft den Rück- ■
stand der präparativen Schichtchromatographie (Kie-
vereinigten organischen Extrakte ergeben beim Ein- io selgel; System: Toluol/Essigsäureäthylester 1 :1; Identidampfen
unter vermindertem Druck einen Rückstand, fikationmitUltravioIettlicht/Z=254).
der in Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht
wird. Man verdünnt langsam mit 15 ml eines 2 :3-Gemi-
wird. Man verdünnt langsam mit 15 ml eines 2 :3-Gemi-
sches von Essigsäureäthylester und Hexan, filtriert nach
Man erhält so ein Gemisch des 7/?-(D-«-tert.-Butyloxycarbonylamino-^-phenyl-acetylaminoJ-S-methylen-cepham-4ar-carbonsäure-diphenylmethylesters
und des
2stündigem Stehenlassen bei —5° und erhält nach Kri- 15 7/#-(D-<*-tert-Butyloxycarbonylamino-rtr-phenyl-acetystallisieren
aus einem 1 :4-Gemisch von Essigsäure- lamino)-3-methoxy-2-cephem-4«-earbonsäure-diphe-
äthylester und Diäthyläther die 7/?-(5-BenzoyIamino- - - -
S-carboxy-valerylaminoJ-S-methylen-cepham^-caf-
bonsäure, F. 82—89° (mit Zersetzen); Dünnschichtchro-
nylmethylesters, beide mit einem Rf-Wert von 0,55, dann
den 7/>-(D-Ä-tert-ButyloxycarbonyIamino-«-phenylacetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-di-
matogramm (Kieselgel): Rf=0,53 (System: n-Butanol/ 20 phenylmethylester mit einem Rf-Wert von 0,45 und
Essigsäure/Wasser 75 :7,5 :21), und Rf=0,08 (System: schließlich ein Gemisch des 7^-(D-*-terL-Butyloxycar-
Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21 :6: 11).
Das oben verwendete Aluminiumamalgam kann wie
bonylamino-Ä-phenyl-acetylaminoJ-S-methoxy-S-cephem-4-carbonsäure-diphenyImethylesterl^-oxyds
mit einem Rf-Wert von 0,17 und -lar-oxyds mit einem Rf-
folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 3,3 g Alumi- 25 Wert von 0,07.
niumgrieß und 100 ml 50%iger wäßriger Natriumhy- Anstelle des 7/-(D-«-tert.-Butyloxycarbonylamino-«-
phenyl-acetylaminoJ-S-methylen-cepham^Ä-carbonsäure-diphenylmethylesters
kann man im obigen Verfahren den 7/?-(D-Ar-tert.-Butyloxycarbonylamino-Ä-
droxydlösung wird während 30 Sekunden geschüttelt
und nach Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit
dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Der Rückstand wird während 3 Minuten mit 130 ml einer 30 phenyl-acetylaminoVS-methylen-cepham^-carbon-O,3°/oigen wäßrigen Quecksilber-II-chlorid-Lösung be- säure-4-nitro-benzylester oder den 7/?-(D-«-tert.-Butyhandelt und dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. loxycarbonylamino-a-phenyl-acetylaminoJ-S-methylen-
und nach Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit
dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Der Rückstand wird während 3 Minuten mit 130 ml einer 30 phenyl-acetylaminoVS-methylen-cepham^-carbon-O,3°/oigen wäßrigen Quecksilber-II-chlorid-Lösung be- säure-4-nitro-benzylester oder den 7/?-(D-«-tert.-Butyhandelt und dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. loxycarbonylamino-a-phenyl-acetylaminoJ-S-methylen-
Die ganze Behandlung wird einmal wiederholt und cepham^Ä-carbonsäure-^^-trichloräthylester, die
das Aluminiumamalgam schließlich dreimal mit Tetrah- man durch Behandeln des Natriumsalzes der 7/?-(D-«-
ydrofuran gewaschen. Für den Transfer des Produkts in 35 tert.-Butyloxycarbonylamino-Ä-phenyl-acetylami-
das Reaktionsgefäß werden etwa 15 ml Essigsäureäthy- no)-3-methylen-cepham-4*-carbonsäure mit 4-Nitro-
lester verwendet. benzylbromid bzw. eines reaktionsfähigen, gemischten
Eine Lösung von 2,3 g 7/£-(5-BenzoyIamino-5-car- Anhydrids der 7/?-(D-«-tert.-Butyloxycarbonylamino-«-
boxyvaleryl-amino)-3-methylen-cepham-4«-carbonsäu- phenyl-acetylaminoJ-S-methylen-cepham^Ä-carbonre
in 25 ml Dioxan wird innen 10 Minuten tropfenweise 40 säure mit 2,2,2-Trichloräthanol erhalten kann, als Ausmit
einer Lösung von 2,5 g Diphenyldiazomethan in gangsstoffe verwenden und über den 7/#-(D-rt:-teri.-ßu-10
ml n-Pentan versetzt. Man rührt während 30 Minuten tyloxycarbonylamino-«-phenyl-acetylamino)-ccphambei
Raumtemperatur, zersetzt das überschüssige Diphe- S-on^-carbonsäure^-nitro-benzoylester bzw. den Tßnyldiazomethan
durch Zugabe einiger Tropfen Essig- (D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-tf-phenyl-acetylamisäure
(Eisessig) und dampft die Lösung unter vermin- 45 noJ-cepham-on^Z-carbonsaure^^-trichlorathylester
dertem Druck ein. Der Rückstand wird an 80 g Kiesel- den 7/#-(D-«-tert.-Butyloxycarbonylamino-«-phenylgel
Chromatographien, wobei man den 7/?-(5-Benzoyla- acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-4-nimino-S-diphenylmethoxycarbonylvaleryl-amino^-metro-benzylester
bzw. den 7y#-(D-«-tert.-Butyloxycarbothylen-cepham-4«-carbonsäure-diphenylmethylester
nylamino-ar-phenyl-acetylaminoJ-S-methoxy-S-cephemmit
einem 3 :1-Gemisch von Toluol und Essigsäure- 50 4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester erhalten,
äthylester eluiert und dann aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiert, F. Beispiel 17
180— !81°; Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel):
Rf = 0,24 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2 :1); Ul- Eine Lösung von 0,250 g des 4-Methylphenylsulfon-
traviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem 55 säuresalzes des 7/#-Amino-cepham-3-on-4il f-carbonsäu-
Athanol) keine charakteristischen Banden; Infrarotab- re-diphenylmethylesters, das hauptsächlich in der Enol-
sorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische
Banden bei 5,66 μ, 5,76 μ, 5,95 μ, 6,03 μ, 6,64 μ und 6,70 μ.
Beispiel 16
Eine auf 0° gekühlte Lösung von 0,400 g 7/?-(D-«-
tert.-Butyloxycarbonylamino-it-phenyl-acetylaminoJ-J-methylen-cephatTMrt-carbonsäure-diphenylmethylester
in 40 ml Methylenchlorid wird während 3,6 Minuten mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch, enthaltend
0,21 mMol Ozon in der Minute, behandelt, dann mit
form des 4-Methylphenylsulfonats des 7/?-Amino-3-cephem-S-oM-carbonsäure-diphenylmethylesters
vorliegt, in 10 ml Methylenchlorid wird mit 0,063 ml Trimethylchlorsilan und 0,044 ml Pyridin versetzt und während
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0° gekühlt. Man gibt 0,088 ml Pyridin und 0,092 ml
Phenylessigsäurechlorid zu, läßt während einer Stunde
bei 0° und während einer weiteren Stunde bei Ruumtemperatur
reagieren und verdünnt mit 5 ml eines 1 : 1 -Gemisches von Dioxan und Wasser und rührt wahrend
10 Minuten. Man verdünnt mit 50 ml Methylenchlorid, trennt die Phasen und wäscht die omanische
35 36
Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
und einer gesättigten wäßrigen NairiumchioridlösuRg,
trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand
wird an Kieselgel Chromatographien; der 7^-Phenylacetylamino-cepham-S-on-^-carbonsaure-diphenylmethylester
wird mit Methylenchlorid eluiert; Dünnschichlchromatogramm
(Kieselgel): Rf~0,55 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Wasser 85 :10 :5); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 95%igem wäßrigen Äthanol): Am3, = 283 mμ (f=4400); Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden beiZ94 μ,5,12 μ,5,77 μ,5,93 μ,6,21 μ und 6,63 μ.
In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten
Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten:
7/?-[D-«-tert.-Butyloxycarbonylamino-«-(4-hydroxy-phenyI)-acetylamino]-cepham-3-on-4/-car-
bonsäure-diphenylmethylester;
7^-[D-A-tert.-Butyloxycarbonylamino-«-(2-thie-
nyl)-acetylamino]-cepham-3-on-4/-carbonsäure-diphenylmelhylester;
7/4'-[D-A-tert.-Butyloxycarbonylamino-«-(3-thie-
nyl)-acetylamino]-cepham-3-on-4if-carbonsäure-diphenylmethylester;
7>4>-[D-i*-tert.-Butyloxycarbonylamino-a:-(l,4-cy-
clohexadienyl)-acetylamino]-cepham-3-on-4/-carbonsäure-diphenylmethylester;
7/Si>-(2-Thienyl)-acetylamino-cepham-3-on-4/'-car-
bonsäure-diphenylmethylester.
35
40
so
55
60
Claims (1)
1. 7β-Amino-cepham-B-on^-carbonsäureverbindungen
der allgemeinen Formel
R1-NH
COORj
und die dazu tautomeren Enolverbindungen, worin Ri für Wasserstoff, eine übliche Aminoschutzgruppe,
die Acylgruppe eines natürlichen Penicillins oder Cephalosporins oder eine Acylgruppe der allgemeinen
Formel
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH978772A CH590873A5 (en) | 1972-06-29 | 1972-06-29 | Substd 7-beta-amino-cephamone carboxylic acid derivs - antibiotic inters |
CH1872172 | 1972-12-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2331148A1 DE2331148A1 (de) | 1974-01-17 |
DE2331148C2 true DE2331148C2 (de) | 1986-08-07 |
Family
ID=25705328
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2331148A Expired DE2331148C2 (de) | 1972-06-29 | 1973-06-19 | 7-Amino-cepham-3-on-4-carbonsäureverbindungen |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US4389524A (de) |
JP (1) | JPS6124399B2 (de) |
AR (1) | AR212688A1 (de) |
CA (1) | CA1110231A (de) |
DD (1) | DD106185A5 (de) |
DE (1) | DE2331148C2 (de) |
DK (1) | DK155741C (de) |
FR (1) | FR2190419B1 (de) |
GB (1) | GB1430838A (de) |
HU (1) | HU168188B (de) |
IL (1) | IL42510A (de) |
NL (1) | NL7309141A (de) |
PL (1) | PL94431B1 (de) |
SE (1) | SE428022B (de) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE428022B (sv) * | 1972-06-29 | 1983-05-30 | Ciba Geigy Ag | 7beta-amino-cefam-3-on-4-karboxylsyraforeningar till anvendning for framstellning av cefalosporinderivat |
JPS5946952B2 (ja) * | 1974-01-16 | 1984-11-15 | 藤沢薬品工業株式会社 | 3−メチレンセフアム−4−カルボン酸誘導体の製造法 |
AU498131B2 (en) * | 1974-02-26 | 1979-02-15 | Ciba-Geigy Ag | Production of cephems by cyclization |
PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
US4558123A (en) * | 1983-07-22 | 1985-12-10 | Eli Lilly And Company | 3-Exomethylene cephalosporins |
US4647658A (en) * | 1984-06-08 | 1987-03-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for preparing aminohydroxycephamcarboxylates |
JP2676763B2 (ja) * | 1987-02-27 | 1997-11-17 | 萬有製薬株式会社 | セファロスポリン誘導体 |
EP0280240B1 (de) * | 1987-02-27 | 1994-09-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel |
IN181695B (de) * | 1992-08-10 | 1998-09-05 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
WO1995018082A1 (fr) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Agent reducteur d'ozonide |
US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
IN184516B (de) * | 1996-01-19 | 2000-09-02 | Lupin Laoratories Ltd | |
US7762364B2 (en) * | 2007-11-02 | 2010-07-27 | Hall David R | Hybrid vehicle |
US8853462B2 (en) * | 2011-06-17 | 2014-10-07 | Unimatec Co., Ltd. | Method for producing hexafluoroacetone or hydrate thereof |
CN103755725B (zh) * | 2013-12-26 | 2016-05-18 | 浙江工业大学 | 7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法 |
CN107383062B (zh) * | 2017-08-31 | 2019-11-05 | 湖北凌晟药业有限公司 | 头孢布烯母核7-ance的制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3275626A (en) * | 1962-07-31 | 1966-09-27 | Lilly Co Eli | Penicillin conversion via sulfoxide |
US3351597A (en) * | 1966-11-23 | 1967-11-07 | Lilly Co Eli | Process for acylating 7-amino cephalosporanic acid |
BE755256A (de) * | 1969-08-26 | 1971-02-25 | Glaxo Lab Ltd | |
US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
GB1348985A (en) * | 1970-06-16 | 1974-03-27 | Merck & Co Inc | Esters of cephalosporin compounds |
BE755261A (fr) * | 1970-07-10 | 1971-02-25 | Glaxo Lab Ltd | Perfectionnements a la production de composes analogues aux composes dutype cephalosporine |
SE428022B (sv) * | 1972-06-29 | 1983-05-30 | Ciba Geigy Ag | 7beta-amino-cefam-3-on-4-karboxylsyraforeningar till anvendning for framstellning av cefalosporinderivat |
US3917587A (en) * | 1972-11-28 | 1975-11-04 | Lilly Co Eli | Cephalosporin ethers |
US3917588A (en) * | 1972-11-28 | 1975-11-04 | Lilly Co Eli | {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers |
US4301279A (en) * | 1979-02-23 | 1981-11-17 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the production of 3-hydroxy compounds |
-
1973
- 1973-06-12 SE SE7308232A patent/SE428022B/xx unknown
- 1973-06-15 IL IL42510A patent/IL42510A/en unknown
- 1973-06-19 DE DE2331148A patent/DE2331148C2/de not_active Expired
- 1973-06-26 FR FR7323236A patent/FR2190419B1/fr not_active Expired
- 1973-06-27 GB GB3053673A patent/GB1430838A/en not_active Expired
- 1973-06-28 DD DD171918A patent/DD106185A5/xx unknown
- 1973-06-28 CA CA175,129A patent/CA1110231A/en not_active Expired
- 1973-06-28 DK DK359473A patent/DK155741C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 HU HUCI1394A patent/HU168188B/hu unknown
- 1973-06-29 JP JP48074352A patent/JPS6124399B2/ja not_active Expired
- 1973-06-29 AR AR248825A patent/AR212688A1/es active
- 1973-06-29 PL PL1973163716A patent/PL94431B1/pl unknown
- 1973-06-29 NL NL7309141A patent/NL7309141A/xx not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-02-05 US US05/655,664 patent/US4389524A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-02-05 US US05/655,663 patent/US4477658A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-08-29 US US06/645,472 patent/US4591642A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-12 US US06/649,636 patent/US4668781A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU5738573A (en) | 1975-01-09 |
US4591642A (en) | 1986-05-27 |
HU168188B (de) | 1976-03-28 |
AR212688A1 (es) | 1978-09-15 |
DK155741C (da) | 1989-10-23 |
IL42510A0 (en) | 1973-08-29 |
GB1430838A (en) | 1976-04-07 |
SE428022B (sv) | 1983-05-30 |
IL42510A (en) | 1976-11-30 |
US4668781A (en) | 1987-05-26 |
FR2190419A1 (de) | 1974-02-01 |
CA1110231A (en) | 1981-10-06 |
US4389524A (en) | 1983-06-21 |
JPS4955687A (de) | 1974-05-30 |
NL7309141A (de) | 1974-01-02 |
DK155741B (da) | 1989-05-08 |
DD106185A5 (de) | 1974-06-05 |
FR2190419B1 (de) | 1977-07-15 |
DE2331148A1 (de) | 1974-01-17 |
JPS6124399B2 (de) | 1986-06-10 |
PL94431B1 (pl) | 1977-08-31 |
US4477658A (en) | 1984-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2331148C2 (de) | 7-Amino-cepham-3-on-4-carbonsäureverbindungen | |
DE2129675A1 (de) | Antibiotika und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2506330A1 (de) | Verfahren zur herstellung von enolderivaten | |
DE2331078C2 (de) | 3-Substituierte 7&beta;-Amino-cepham-4-carbonsäureverbindungen | |
IL37879A (en) | 3-unsubstituted cephalosporin derivatives,process for their manufacture and compositions containing them | |
DE2127287A1 (de) | 8 Oxo 5 thia 1 azabicyclo eckige Klammer auf 4,2,0 eckige Klammer zu oct 2 en Verbindungen | |
US3799938A (en) | Certain 4-thia-2,6-diazabicyclo(3.2.0)heptane derivatives | |
DE2400067C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7&beta;-Amino-3-methylen-cepham-carbonsäureverbindungen | |
CH630333A5 (de) | Verfahren zur spaltung von benzylestern von carbonsaeuren. | |
CH587268A5 (en) | Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters | |
DE2223667C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]oct-2-en- oder -3-en-Verbindungen | |
CH585756A5 (en) | Substd 7-amino ceph-3-em 4-carboxylic acids - by elimination from the 3-hydroxy or 3-acyloxy cepham analogues | |
DE2153554A1 (de) | Thiaheterocyclische Verbindungen | |
DE2503335A1 (de) | Verfahren zur herstellung von schwefelverbindungen | |
DE2534926A1 (de) | Sauerstoffanaloge von cephalosporinen | |
US4430498A (en) | 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo(4,2,0)oct-2-ene compounds | |
DD204256A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminooxazolylverbindungen | |
CH605999A5 (en) | 3-Thio-7-amino-3- and-2-cephem-4-carboxylic acids | |
CH590873A5 (en) | Substd 7-beta-amino-cephamone carboxylic acid derivs - antibiotic inters | |
CH626091A5 (en) | Process for preparing enol derivatives | |
CH582709A5 (en) | 7-beta-amino-ceph-3-em 4-carboxylic acid derivs - antibiotics | |
CH590879A5 (en) | Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters | |
CH572487A5 (en) | 4,4'-dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo (4,2,o)- - oct-2-ene-8-one | |
CH605987A5 (en) | Substd carboxylic acid derivs | |
CH582710A5 (en) | 7-beta-amino-ceph-3-em 4-carboxylic acid derivs - antibiotics |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: REDIES, B., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 40 |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |