DE2366349C2

DE2366349C2 - Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon

Info

Publication number: DE2366349C2
Application number: DE19732366349
Authority: DE
Inventors: Shreekrishna Manmohan Ph.D. Tenton N.J. Gadekar
Original assignee: Affiliated Medical Research Inc Princeton Nj Us
Current assignee: Affiliated Medical Research Inc Princeton Nj Us
Priority date: 1972-12-18
Filing date: 1973-12-18
Publication date: 1986-03-27
Also published as: NL7317316A; FR2232316A1; GB1458049A; FR2232316B1; JPS4987677A; GB1458048A; ES421598A1; DE2362958A1; AU6374673A; DE2362958C2

Description

CH₃

oder sein Tautomeres
OH

CH₃

mit Brom- oder Iodbenzol unter Rückfluß, in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonate und von fein verteilten! Kupfer, das durch Ausfällen aus einer Kupfersulfatlösung mittels Zinkstaub erhalten worden ist, und in Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-1 -phenyl-2-( 1 H)-pyridon der Formel

CH₃

Bestimmte substituierte Pyridone, insbesondere diejenigen, die Phenylaminderivate als N-Substituenten aufweisen, sind als schmerzlindernd bekannt, weisen jedoch eine zu hohe Toxizität auf.

Während gemäß der US 29 47 755 das 5-Methyll-phenyl-2-(lH)-pyridon als eines von mehreren möglichen Zwischenprodukten zur Herstellung von 5-Methyl-(m-nitrophenyl)-2-pyridon verwendet worden ist, liegt jedoch kein Hinweis auf seine Eignung als therapeutisches und insbesondere schmerzstillendes Mittel vor, so daß der Frage seiner Herstellung wenig Interesse gewidmet worden ist.

Es wurde nun gefunden, daß das 5-Methyl-l-phenyl-2-(l H)-pyridon im Vergleich mit dem Analgetikum Aminopyrin (4-Dimethylamino-2,3-dimethyl-1 -phenyl-3-pyrazolin-5-on) bei Versuchstieren exzellente Eigenschaften als schmerzlinderndes, entzündungshemmendes und fiebennilderndes Mittel, sowie eine geringere Toxizität aufweist, wenn es in entsprechender Dosierung entweder oral oder intraperitoneal verabreicht wird.
Es ist auch festgestellt worden, daß das 5-Methyll-phenyl-2-{lH)-pyridon bei oraler Einnahme den Harnsäurespiegel im Blutserum ohne Krislallablagerung von Harnsäure oder Harnsäuresalzen in den Knochengelenken oder Körperorganen wesentlich erniedrigt.

ίο Ober eine längere Zeitdauer zeigten sich bei wiederholter Einnahme von 5-Methyl-l-phenyl-2-(lH)-pyridon keine unerwünschten Nebenwirkungen. Bei effektiver Dosierung ist diese Verbindung gegenüber anderen, den Harnsäurespiegel erniedrigenden Analgetica leichter lösbar und gegenüber Körpergeweben weniger reizend. N-aromatisch substituierte Pyridone von^-sr Art des 5-Methyl-l-phenyl-2-(lH)-pyridons ließen sich bisher aus schwer erhältlichen Ausgangsstoffen oder über Derivate erhalten, zu deren Darstellung die Verwendung von ätzenden und gefährlichen Stoffen, wip z. B. Alkaiimetallhydriden, notwendig war, z. B. durch die Ringbildung geeigneter Diol-Zwischenprodukte gemäß der US 29 47 754, die teuer und schwer erhältlich sind, durch die Reaktion von Cyanacetanilid mit 2,4-Diketonen gemäß »Chemical Abstracts«, Bd. 72, 308, durch die katalytische Dehydrierung geeigneter Dihydro-2-pyridone gemäß J. Org. Chem., Bd. 26, 2586 oder in einer Ausbeute von 15—25% durch die Reaktion eines geeigneten 2-PyridonalkaIimetaIlsaIzes, erhalten durch die Umsetzung von Pyridon mit einem Alkalimetallhydrid, mit einer geeigneten halogenierten Arylverbindung gemäß der GB 12 38 959 und der US 29 47 755. Diese Verfahren sind schwer durchführbar und unwirtschaftlich und sie ergeben oftmals nach umständlicher Umsetzung teuerer Ausgangsstoffe nur geringe Ausbeuten.

Bekannt ist die Herstellung von Triphenylamin über die Ullmann-Reaktion durch Erhitzen von Diphenylamin und Iodbenzol mit Kaliumcarbonat und etwas Kupferpulver oder Kupferbronze in Nitrobenzollösung, wobei das Wasserstoffatom des sekundären Amins durch eine Phenylgruppe ersetzt wird, wie aus H. Beyer, »Lehrbuch der Organischen Chemie«, 1961, Seite 456 und »Organic Syntheses«, Band 1 (1932), Seiten 529 bis 532 hervorgeht. In der genannten Literaturstelle »Organic Syntheses« wird als Kupferpulver »Naturkupfer C« empfohlen, obwohl Kupferbronze: auch als brauchbar bezeichnet wird, und es werden nach einer Reaktionsdauer von 24 Stunden und einem * 'mkristallisieren des Produkts 68—84% der theoretischen Ausbeute erhaiton. Bei diesel Reaktion entsteht somit aus dem sekundären Amin, .lämlich dem Diphenylamin, ein tertiäres Amin. Eine hiermit konkurrierende Reaktion ist die zur Herstellung von Diphenyl bekannte, bei der das Iodbenzol alleine mit dem Kupfer unter Rückfluß erhitzt wird, wie aus Fieser und Fieser »Lehrbuch der Organischen Chemie«, 1954, Seite 746 hervorgeht.

Es war jedoch nicht voraussehbar, ob das 5-Methyl-2-pyridon über diese Reaktion in analoger Weise und mit annehmbarer Ausbeute zu 5-Methyl-l-phenyl-2-(lH)-pyridon umsetzbar ist, weil die Pyridone tautomere Verbindungen sind, bei denen 2wei verschiedene isomere Molekülsorten nebeneinander bestehen. Diese stehen in einem chemischen Gleichgewicht, das durch Außeneinwirkungen wie Temperatur, Druck, Abfangen eines Bestandteils mit Chemikalien usw. verschoben werden kann, so daß nicht ohne weiteres voraussetzbar ist, daß ein Pyridon bei einer bestimmten chemischen Reaktion in einer bestimmten Form vorliegen muß.

Das 5-Methyl-l-pyridon kann zwei Formen aufweisen, in denen es seinerseits als sekundäres Amin oder auch Säureamid bzw. Säureimid und andererseits als ein tertiäres AmLn in Form eines Hydroxypyridins, d. L eines Phenols mit aromatischer Struktur zu betrachten ist Möglicherweise kann diese Substanz in beiden Formen gleichzeitig an einer bestimmten Reaktion teilnehmen, wobei sich dies in entsprechender Weise auf die Ausbeuten der jeweiligen Endprodukte auswirkt

In »Chemische Berichte« (1906), Band 39, Seiten 1691 bis 1692 ist beschrieben, daß die Anthranilsäure durch Umsetzen mit Brombenzol, Kaliumcarbonat und »Naturkupfer »C« nach ca. drei Stunden mit einer Ausbeute von 99% zu Phenylanthranilsäure phenyliert wird. Somit wird über die UUmann-Reaktion ein primäres Amin ;5 in ein sekundäres Amin umgewandelt

Da jedoch gemäß den vorstehend erwähnten Literaturstellen »Organic Syntheses« und H. Beyer sekundäre Amine, wenn aucH nach längerer Zeit, durch die UIlmann-Reaktion in tertiäre Amine umgewandelt werden, ist es nicht verständlich, warum diese Reaktion nicht zur Bildung von Diphenylanthranilsäure weiterläuft, denn von diesem Produkt ist zumindest nach drei Stunden offensichtlich noch nichts vorhanden.

In der vorstehend erwähnten Litersturstelle »Chemisehe Berichte« wird erwähnt, daß mit der gleichen Reaktion Säureamide in Säureanilide umsetzbar sind. Es wurde das Benzamid, das eine primäre Aminogruppe enthält, in zwei Stunden zu Benzanilid, einem Imid, umgesetzt Die Ausbeute betrug 50 % der theoretischen, jedoch bis 80% im Einschlußrohr. N&.'ht klar ist, ob die angegebene höhere Ausbeute a'if einen erhöhten Druck oder auf den Ausschluß von Luft zurürHzufuhren ist Es wird nicht berichtet, ob die Reaktion zur Bildung eines tertiären Armins weiterläuft

Gemäß dieser Druckschrift wird auf ähnliche Weise das Salicylamid, das eine Säureamidgruppe und eine phenolische Hydroxylgruppe enthält, zu Salicylanilid mit einer Ausbeute von 56% umgesetzt Über eine weitere Umsetzung des Produkts, das eine sekundäre 4P Amingruppe bzw. eine Säureimidgruppe, sowie eine phenolische Hydroxylgruppe enthält, wird nichts berichtet

In »J. American Chemical Society«, Band 50 (1928), Seiten 859 bis 866 wird über die Umsetzung eines Saureimids mittels der Ullmann-Reaktion berichtet Es wird N-Acetyltoluidin zu N-Phenyl-p-toluidin umgesetzt. Hierbei wird die COCH3-Gruppe abgespalten und es entsteht kein tertiäres Amin, sondern ein sekundäres Amin. Würde man aus diesem Ergebnis auf ein analoges Verhalten eines 2-Pyridons schließen wollen, müßte mit einer Spaltung des Pyridonringes gerechnet werden.

Einige experimentelle Daten über die Reaktionen eines Pyridons ergeben sich aus »Chemical Abstracts«, Band 65 (1966), 16 936, wo die Umsetzung des Natriumderivates des 2-Pyridons mit 1-BromisochinoIin in Gegenwart von Kupferbronze erwähnt wird. Es entsteht nach vier Stunden unter anderem l-(l-Isochinolyl)-2-pyridon mit einer Ausbeute von 38,9%. Diese Ausbeute wurde chromatographische bestimmt, so daß die bei einer Reinigung durch Umkristallisieren auftretenden Verluste vermieden wurden. Die angegebenen Nebenprodukte ergeben keinen Hinweis auf eine Ringspaltung, so daß eine Stabilität des Pyridonringes und somit das Vorliegen eines gewissen aromatischen Charakters des 2-Pyridons angenommen werden muß. Die Nebenprodukte lassen auch auf den Ablauf von Reaktionen schließen, an denen die Hydroxylgruppe des Pyridons beteiligt ist

Aus diesem Ergebnis kann nicht darauf geschlossen werden, daß bei Einsatz des 5-Methyl-2-pyridons ein nahezu gleichartiges Ergebnis, insbesondere in bezug auf Ausbeuten zu erwarten ist Infolge mesomerer Effekte der Methylgruppe in der 5-Stellung könnte sogar eine Elektronenverschiebung in Richtung des Pyridonringes und eine Steigerung des aromatischen Charakters des Moleküls erwartet werden.

In zusätzlicher Weise handelt es sich bei der Ullmann-Reaktion um eine katalytische, bei der Voraussagen bezüglich des Ablaufes und der Ausbeute problematisch sind.

Die vorstehend erwähnte Literaturstelle »J.American Chemical Society« weist bereits darauf hin, daß bei dieser Reaktion die Ergebnisse mit verschiedenen Reaktionsmitteln und verschiedenen Katalysatorproben erheblich voneinander abweichen können. Untersucht wurde die Umsetzung von N-Acetyl-p-toluidin mit Phenylbromid zu N-Phenyl-p-toluidin unter verschiedenen Bedingungen und unter Verwendung von 14 Kupferkatalysatoren verschiedener Art Den Ergebnissen ist entnehmbar, daß die Form des Katalysators für die Ausbeute wesentlich ist Bei dem Katalysator soll es sich nicht um einen Kontaktkatalysator, sondern um einen, der durch eine Reaktion der Kupfer enthaltenden Substanz mit dem acetylierten Amin oder dem Phenol in Gegenwart von Luft gebildet werden muß, handeln. Das Entstehen geringer Ausbeutet; wird nicht primär dem Auftreten von Nebenreaktiomen, sondern einem Unwirksamwerden des Katalysators im Verlauf der Reaktion zugeschrieben. Der Einsatz größerer Ausgangsmengen des Katalysators oder das Zugeben weiterer Mengen des Katalysators, nachdem die Ausgangsmenge unwirksam geworden ist, soll zu keiner Besserung führen.

Bei der untersuchten Reaktion wurden gute Ergebnisse in Abwesenheit eines Lösungsmittels und unter Verwendung von »Naturkupfer C« erzielt Die Gegenwart von Wasser soll vermieden werden. Der angegebene Katalysator wird erhalten durch Zermahlen von metallischem Kupfer unter öl. Wurde dieses »Naturkupfer C« mit Ether entfettet dann in einem Wasserstoffstrom reduziert und danach in einem Rohr eingeschmolzen, ergab sich jedoch eine erhebliche Reduzierung seiner Wirksamkeit Erwähnt ist auch ein aus metallischem Kupfer bestehender Katalysator, der durch die Wirkung von Zinkstaub auf eine konzentrierte Lösung von Kupfersulfat hergestellt wird. Die damit erzielten Ergebnisse erscheinen jedoch weniger gut

Eine allgemeine Empfehlung bezüglich eines zu einer bestimmten Umsetzung bei der Ullmann-Reaktion zu verwendenden Katalysators und gegebenenfalls seiner Vorbehandlung, kann dieser Druckschrift nicht entnommen werden.

Aufgabe der Erfindung ist es demgemäß, ein Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-l-phenyl-2-(l H)-pyridon zu erarbeiten, bei dem mit leicht erhältlichen Ausgangsstoffen und einfachen Verfahrensschritten das gewünschte Produkt in reiner Form in zumindest annehmbaren Ausbeuten erhältlich ist.

Die erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe ergibt sich aus dem kennzeichenden Teil des Patentanspruchs.

Bei dem eriindungsgemäßen Verfahren wird die Reaktion unter Rückfluß und in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln in flüssiger Phase durchgeführt, wobei in dem Gemisch der Ausgangsstoffe oder der Reaktionsprodukte im Laufe der Reaktion

ein Eutektikum entstehen kann.

Anders als bei Verfahren, bei denen ein Alkalimetallhydrid eingesetzt wird, ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren das Arbeiten unter absolut wasserfreien Bedingungen und unter einer inerten Atmosphäre nicht erforderlich. Es ist jedoch vorteilhaft mit einer zur Reaktion mit dem Halogen überstöchiometrischen Menge an wasserfreiem Alkalimetallcarbonat zu arbeiten, weil % das Alkalimetallcarbonat dann in konzentriertester

U Form vorliegt Die geeignetsten Alkalimetallcarbonate

ς> sind Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat Natriumcarbo-

l'j nat und Lithiumcarbonat Bevorzugt wird wasserfreies

f'?_; Kaliumcarbonat.

% Das eingesetzte feinverteilte Kupfer läßt sich durch

j* Ausfällen von Kupfer aus einer Kupfersulfatlösung (Cu-

^:h\ SO4) durch Zugabe von Zinkstaub erhalten.

% Anhand des nachstehenden Beispiels wird das erfin-

if dungsgemäße Verfahren näher erläutert

|f Beispiel

U Eine feinpulverisierte Mischung aus 213 g 5-Methyl-

5? 2-pyridon, 30,4 g wasserfreiem K2CO3, 0,25 g Kupfer-

4s pulver (mit Zink gefällt) und 40 ml Iodbenzol wurde 18

V Stunden mechanisch gerührt und unter Rückfluß erhitzt

W Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 150 ml Benzol ver-

gi setzt und filtriert und das Filtrat mit Kohlenstoff ent-

Tvi färbt Das entfärbte Benzolfiltrat wurde zunächst zu ei-

¹■:' nem Öl eingedampft Durch Aufrühren mit Petrolether

'[:] und anschließendem Abkühlen ergaben sich 313 g

^! (85%) einer braunen festen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 90—94° C. Diese wurde aus heißem Wasser umkristallisiert, wobei sich eine weiße feste

; Substanz mit einem Schmelzpunkt von 102—104⁰C er-

■il. gab.

50

55

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 5-MethyI-l-phenyl-2-(lH)-pyridon der Formel

CH₃

dadurch gekennzeichnet, daß man das 5-MethyI-2-pyridon der Formel