DE2357346A1 - 3-alkylamino-4-hydroxy-alpha-aminomethylbenzylalkohole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

'^-Alkylamino-^-hydroxy-o^-aminomethylbenzylalkohole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende' Arzneimittel" ·

,Priorität: 22. November 1972, V.St.A., Nr. 308 867

Die Erfindung betrifft ^-Alkylamino-^-hydroxy-^-aminomethylbenzylalkohole der allgemeinen Formel I

B„ OH

NH-R, ^¹)

R-CH₂-]

in der R und R- jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 Ms 4· Solil©nstoffatomen, l_o siö V/asss^stof iatom oder- sirs Methyl«=

itlTylsrupiaö und S-, sla* Isowroxj?;!-

;;u-B

!» oder- 2_r(p-H27 pylgruppe darstellen, und ihre Salze mit Säuren»

Besonders bevorsugtsind Verbindungen der allgemeinen Formel I,

/11 ti

in der R und Rp jeweils Wasserstoffatome, R^ ein V/asserstoffatom oder eine Methylgruppe und R₇, eine tert.-Butyl-,Cyclobutyl-, Isopropyl-, 1-(p-H,ydroxybenzyl)-äthyl- oder 2-(p-Hydroxybenzyl)-isopropylgruppe darstellen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen 3-Alkylamino-4-benzyloxy-^-(benzylaminoinethyl)-benzylalkohol der allgemeinen Formel V

O₆H₅-OH₂-O

In der R, R., R^ und R, die vorstehende Bedeutung haben, katalytisch entbenzyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren und die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird durch das Reaktionsschema erläutert:

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C₆H₅-CH₂-O

(IV)

_pd/_c

(D

CH₂-C₆H₅

R-CH₀-N

LiAlH^ OH

CH₂-C₆H₅

(V)

R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R, R^, R₂ und R, haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden in an sich bekannter Weise durch Acylierung der entsprechenden Aminobenzyloxyphenone hergestellt. Die Aminobenzyloxyphenone selbst sind entweder bekannt oder werden in an sich bekannter V/eise hergestellt. Zum Beispiel wird ein 4-Hydroxyphenon mit Salpetersäure bei -20 bis -5O⁰C nitriert und das erhaltene 4-Hydroxy-3-nitro-

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phenon wird mit Benzylchlorid in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydrcedd oder Kaliumcarbonat in ein 4-Benzyloxy-3-nitrophenon übergeführt. Die Reduktion der Nitrogruppe in bekannter Weise unter Verwendung von Raney-Nickel und Hydrazinhydrat bzw. Platinoxid und Wasserstoff bzw. Natriumhydrosulfid ergibt das Aminobenzyloxyphenon.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen R^. einen Alkylrest bedeutet, werden hergestellt durch Alkylierung der Verbindung der allgemeinen Formel II und nachfolgende Bromierung der erhaltenen Verbindung der aligemeinen Formel III. Die Alkylierung wird in bekannter Weise, zum Beispiel mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base durchgeführt. Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden hergestellt durch direkte Bromierung der Verbindung der allgemeinen Formel II. Die Bromierung wird unter Verwendung von Brom oder Pyrrolidonhydrotribromid (PHT) oder eines anderen entsprechenden Reagens erreicht. Nach der Substitution des Bromatoms in der Verbindung der allgemeinen Formel XV durch Umsetzung mit einem entsprechenden sekundären Benzylamin und nachfolgende Reduktion mit Lithiumaluminiumhjdrid wird der 3-i.lkylamino-4-benzyloxy-c<»-(benzylaminomethyl)-benzylalkohol der allgemeinen Formel V erhalten.

Die Entbenzylierung in erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator durchgeführt.

Aufgrund der Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms

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in den Verbindungen der allgemeinen Formel I können diese als op-

existiert tische Isomere in der d- oder -Form vorliegen. Zusätzlich/ ein zweites Asymmetriezentrum in den Fällen, in denen R₂ kein Wasserstoffatom bedeutet, wodurch auch noch erythro- bzw. threo-Diastereomere vorliegen. Die Spaltung der optischen Isomeren kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Alle Isomeren, einzeln oder im Gemisch, fallen in den Bereich der Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form von Salzen vorliegen. Diese Salze'leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Haiein-» Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoin-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, Eseig-, Oxal-, Propion-, Wein-, Salicyl=, Citronen-, Glueon-, Aminobernst ein-", Stearin-, Palaitin-, Itacon-, Glykol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel=·, Gjclohexylsulfamin-, Phosphor- und Salpetersäure. .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die adrenergische ß-Seceptoren erregea und eine direkte bronchodilatorische Wirkung bei gleichseitig Minimaler Stimulation der Herzmuskulatur besitzen. Diese selektive Wirkung als Stimulans der ß-Eeceptorea wurde nach zwei üblichen in vitro Prüfsethoöen bestimmt.

Bsstirriunj Si^ ^ι-^Γΐ.-^ν. ' ^uf den Tonus der isolierten frachsalschraube ¥©a Meerschweiaefeen als eis Haß für die Wirksamkeit als Stimulans der B-Receptorea (direkte Er-

schlaffung) auf die glatte Muskulatur der Luftwege (Bronchialmuskulatur)}

2) Bestimmung der Wirkung auf die Kontraktionskraft des isolierten rechten Vorhofs vom Meerschweinchenherz.

Verbindungen mit selektiven bronchodilatorischen Eigenschaften, wie sie die Verbindungen der Erfindung aufweisen, sind im Test

(1) bei geringerer Dosis wirksam als im Test (2), wodurch sie ein positives Trennungsverhältnis (Selektivitätsverhältnis) besitzen. Die Ergebnisse nach Test (1) werden jeweils als diejenige Dosis angegeben, die 50 Prozent der maximal möglichen Entsta.äuag (EDcq) bewirkt. Die Ergebnisse nach Test (2) werden Je sils als diejenige Dosis angegeben, die 25 Prozent der maximal möglichen Zunahme der Kontraktion -(EDp,-) des Vorhofs bewirkt.

Als besonders vorteilhaft in ihrer Wirkung erweist sie ή <?is Verbindung 3-Methylamino-4--h;ydroxy- <* -(tert .-butylaminomethyl ^benzylalkohol der Erfindung. Diese Verbindung hat einen ED₁-Q-Wert von 0,000025 mc g/ml und einen ED_2I--Wert von 0,0022 mcg/ml. Dies ergibt ein absolutes Trennungsverhältnis von 88. Eine andere be-= vo^siigte Verbindung mit günstiger Wirkung ist J-Dimethylainino-^— iiM?ixy-c<-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol. Sie hat *?:!;,?· ED -Wert von 0,029 mcg/ml und e.inen ΈΌ^^-Jevt von 7,4 mcg/ml was einem absoluten Trennungsverhältnis von 255 entspricht.

Eine strukturell verwandte Verbindung, der 3-Amino-4-i-^dro3f----(tert.~butylaminojaeth;yl)-benzy!alkohol, ist in der NL-PS 85 197 alö BronchospasmoIytikum beschrieben. Unter den gleichen Ver-

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Suchsbedingungen hat diese Verbindung einen Εϋ,-Q-Wert von 0,0047 mcg/ml und einen ED^-Uert von 0,026 mcg/ml, was einem absoluten Trennungsverhältnis von nur 5»5 entspricht. In dieser Patentschrift wird ferner die Verbindung 3-Amino-4-hydroxy-°<—(isopropylaminomethyl)-benzylalkohol beschrieben. Diese Verbindung hat einen ED^-Wert von 0,010 mcg/ml und einen ED2c-Wert von 0,022 mcg/ml, "was einem absoluten Trennungsverhältnis von 2,2 entspricht. Die bekannten Verbindungen haben aber wesentlich ungünstigere Eigenschaften als die Verbindungen der Erfindung.

Die Verbindungen der Erfindung können in üblichen Darreichungsformen, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Injektionspräparate oder Aerosole verabreicht werden, wobei die entsprechende Dosis des Arzneistoffs jeweils zusammen mit geeigneten Trägern konfektioniert wird.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispieli

Eine Lösung von 20,0 g (0,083 Mol) J-Amino-^-benzyloxyacetophenon in 230 ml Äthylformiat wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und nachfolgend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der harzartige Rückstand ergibt beim Verreiben in Diäthyläther das kristalline 4—Benzyloxy-3-formamidoacetophenon vom P. 120 bis 122°C.

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Eine Lösung von 60,3 6 (0,224 Mol) 4-Benzyloxy-3-formamidoacetophenon in 270 ml Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff mit 9,4g (0,224 Mol) Natriumhydrid in Form einer 57prozentigen Suspension in Mineralöl portionsweise und unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt und dann im Eisbad abgekühlt. In die kalte Lösung wird eine Lösung von 35»8 g (0,246 Mol) Methyljodid in 90 ml Dimethylsulfoxid eingetropft. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann eine Stunde auf 55 his 6O⁰C erwärmt und anschließend in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Phase wird: mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und dann mit Petroläther verdünnt. Nach dem Abtrennen der Lösungsmittel erhält man 3-(N-MethyIformamido )-4-banzyloxy-acetophenon vom P. 85 Ms 87⁰C.

Ein Gemisch aus 37,5 g (0,139 Mol) 3-(N-Methylformamido )-4-benzyloxyacetophenon und 11,8 g (0,139 Mol) 2-Pyrrolidon in 1400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 69»0 g (0,139 Mol) Pyrrolidonhydrotribromid in 1400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das gebildete Salz abfiltriert und das FiItrat eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, entfärbt und eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 3-(N-Methylformamido)-4-benzyloxy-<*.-bromacetophenon vom P. 108 bis 1i3^eC.

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Eine Lösung von 10,86 g (0,03 Mol) des erhaltenen oC-Bromacetophenons und 9»75 g (0,05 Mol) Benzyl-tert.-butylamin in 50 ml Acetonitril wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung abgekühlt, mit 300 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert. Das Filtrat-wird, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, Der ölige Rückstand wird in 100 ml Diäthyläther aufgenommen und in eine Lösung von 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Diäthyläther eingetropft. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird überschüssiges LiAlH^ durch vorsichtige Zugabe von 6 ml Wasser und nachfolgend 24- ml 3prozentige Natronlauge zersetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 3-Dimethylamino-4-benzyloxy- ©k-(benEyl-tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol als öl. Die Verbindung wird in 100 ml Äthanol gelöst uM bei Raumtemperatur unter einem Druck von 4 at in Gegenwart von 3 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft * Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Diäthyläther. Man erhält 3-Dimethylamino-4-hydroxy-^—(tert.-butylaminomethyl )-benzylalkohol vom F. 108 bis 110⁰C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 6,8 g (0,0173 ?lol) J-Äthoxycarbonylamino-^-benzyloxy-ot-brom-acBtophenon (hergestellt gemäß US-PS J &57 319) und 5,22 g (0,032 Mol) Benzyl-terto-tmtyl-a&in in 50 ml Acetonitril wird 90 Hinuten unter Rückfluß ferhitzti, dann auf O⁰C abgekühlt, sit Diäthyläther verdünnt und filtriert» Das Filtrat wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingedampft, das in

der kleinstmöglichen Menge Äthanol aufgenommen wird. Nach dem Ansäuern mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther wird die Lösung mit Diäthyläther verdünnt. Dabei fällt das feste Hydrochlorid aus. Das Salz wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniakwasser alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Äthoxycarbonylamino^-benzyloxy-o^-Cbenzyl-tert.-butylamino)-acetophenon als öl.

Diese Verbindung wird in zwei-Stufen reduziert, zuerst mit Lithiumaluminiumhydrid und nachfolgend gemäß Beispiel 1 mit Wasoerstoff unter Verwendung von lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff. Man erhält 3-Methylamino-4-hydro:xy-o<--(tert.-butylamino- methyl^benzylalkohol„ ·

Beispiel 3

Bei Verwendung von Benzylisopropylamin anstelle von Benzyl-tert,-butylamin in den Beispielen 1 bzw. 2 unter Anwendung der dort beschriebenen Verfahren erhält man als Reaktionsprodukte 3-Dimethylamino-4~hydroxy-ot-isopropylaminomethy!benzylalkohol bzw. 3-Methylamino-4-hydroxy-oc -isopropylaminomethyl-benzylalkohol.

Beispiel^-

Das gemäß Beispiel 1 hergestellte 5»(N~Methylformamido)-4--benzyloxy-ot-bromacetopheaon wird mit N-Benzyl-N-/i-ip-hyaroxybenzyl)-äthyl/-amin kondensiert. Man erhält nach clsn entsprechenden Reduktionen 5-⁼ßimethylaniino-4-hydroxy-cⁱ^-/i-(p-hydro5rybenzyl)-äthylaminomethy!/-benzylalkohol.

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Entsprechend erhält man bei Verwendung von N-Benzyl-N-/i-(p-hydroxybenzyl)-äthyl7-amin gemäß Beispiel Z nach den entsprechenden Reduktionen 3-Methylamino-4~hydroxy- <X -/i-(p-hydroxybenzyl )-äthy1aminomethyl7-benzy1alkoho1.

Beispiel 5

Bei Verwendung von 3-Amino-4-hydroxypropiophenon erhält man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 3-DimethyIamino-4-hydroxy-c*--(1-tert .-butylaminoätiiy L )-benzy !alkohol.

Entsprechend erhält man beim Einsatz von ^-Benzyloxy-3-äthoxycarbonylaminopropiophenon als Ausgangsverbindung nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren 3-ifethylamino-i—hydroxy-ot--(i-tert.-butylaminöäthyl)-benzylalkohol.

Beispiel 6

Die Umsetzung von 3-Amino-4~benzyloxyacetophenon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Äthylacetat und anschließend mit Äthy1jodid ergibt 3-(N-Äthylacetamido)-4-benzyloxy-acetophenon. Nach den gemäß Beispiel 1 nachfolgenden Umsetzungen erhält man 3-Diäthylamino-^z4—hydroxy -Oi. - (tert. -buty 1 aminome thy I )-benzylalkohol.

Bei Verwendung; von 3-Acetamido-4~benzyloxy-o^-bromacetophenon (Herstellung durch Bromierung von 3-Acotamido-4-benzyloxyacetophenon gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren) als Ausgangsverbindung erhält man nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Erfahren 3-A\thylamino-4—hydroxy-ot~(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol als Endprodukt.

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Claims (10)

1. P a te ntansprüche

   -Alkylamino-^-hydroxy-c^-aminomethy1-benzylalkohole der allgemeinen Formel I

   I¹ I

   NH-R

   in der R und R^ jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R_p ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgrugpe und R, eine Isopropyl-, tert.-Butyl-, Cyclobutyl-, 1-(p-Hydroxybenzyl)-äthyl- oder 2-(p-Hydroxybenzyl)-isopropylgruppe darstellen, und ihre Salze mit Säuren.
2. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ ein Wasserstoffatom ist.
3. 3· Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R* ein Wasserstoffatom ist.
4. 4. Verbindung gemsLß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß H

   eine tert.-Butylgruppe ist.
5. 5. 3-Methylamino-4-hydroxy-oe-(tert.-butylaminomethyl^benzylalkohol.

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6. 6. J-Dimethylamino-'l·—hydroxy-cc-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol.
7. 7. 3-Alkylamino-4-benzyloxy-^-(benzylaminomethyl)-benzylalkohole der allgemeinen Formel

   R-CH₂-

   in der R, R^, Rp und R, die* in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
8. 8. Verfahren zur Herstellung von 3-Alkylamino-4-hydroxy-°^-aminomethy!-benzylalkoholen der allgemeinen Formel I

   (D

   dadurch gekennzeichnet, daß man einem J-oxy-oc-(benzylaminomethyl)-benzylalkohol der allgemeinen For-

   Ϊ OHJ₂H,

   in der R, R₁, R₂ und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, katalytisch entben-syliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder
   organischen Säure in ein Salz überführt.

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9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Entbenzylierung in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator durchführt.
10. 10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

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