DE2362958A1

DE2362958A1 - N-substituiertes pyridon und verfahren zur herstellung von pyridon-verbinnungen

Info

Publication number: DE2362958A1
Application number: DE19732362958
Authority: DE
Inventors: Shreekrishna Manmohan Gadekar
Original assignee: AFFILIATED MED RES
Current assignee: AFFILIATED MED RES
Priority date: 1972-12-18
Filing date: 1973-12-18
Publication date: 1974-06-27
Also published as: NL7317316A; AU6374673A; DE2366349C2; FR2232316B1; FR2232316A1; DE2362958C2; GB1458048A; ES421598A1; JPS4987677A; GB1458049A

Description

Patentanwalt Dipi.-Phys.Gerhard Liedl 8 Münthtn 22 Steinsdurft;tr.21-22 Tel.298462

B 6409

AFFILIATED MEDICAL EESEAKCH, INC. P. O. Box 57, Princeton, N.J. 08540 / U.S.A.

N-substituiertes Pyridon und Verfahren zur Herstellung von

Pyridon-Verbindungen

Die Erfindung betrifft neue schmerzlindernde Zusammensetzungen, welche als wirksamen Bestandteil 5-Methyl-tPheiyl-2-(l H) pyridon enthalten sowie ein Verfahren zur Herstellung entsprechender Verbindungen und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von substituierten l-aromatischen-2-{lH)pyridonen.

N/M

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Insbesondere betrifft die Erfindung schmerzlindernde Zusammensetzungen, welche als aktiven Bestandteil die Verbindung 5-Methyl-l-Phenyl-2-(lH)-pyridon (AMR-69) mit der Formel

enthält. Auch diese Verbindung ist geeignet, den Harnsäurespiegel wesentlich zu erniedrigen.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Pyridonen mit der folgenden allgemeinen Formel:

II

wobei A eine Arylgruppe oder eine heterocyklische Gruppe aromatischer Eigenschaft, R₀, R ., R_r und R eine Alkyl-, substituierte Alkyl-,

ΰ 4 O D

Aryl-, substituierte Arylgruppe oder ein Wasserstoffatom sein können. Das Verfahren kann ohne Verwendung von Alkalimetallhydride durchgeführt werden. Die Ausbeute ist besser als bei den bekannten Verfahren, welche die Verwendung von diesen gefährlichen Stoffen erforderlich machten.

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Bestimmte Pyridonen und besonders diejenigen, die Phenylaminderivate als N-Substituenten aufweisen, sind schmerzlindernd. Einige dieser Verbindungen sind aus der britischen Patentschrift 1 238 959 und aus den US-Patentschriften 2 947 754 und 2 947 755 bekannt. Wegen zu hoher Giftigkeit bei effektiver Dosierung und mangelhafter schmerzlindernder Wirkung sind keine dieser Verbindungen in der Zwischenzeit gewerblich interessant geworden.

Diese Verbindungen sind im allgemeinen durch Eingbildung geeigneter Diol-Zwischenprodukte (US-Patentschrift 2 947 754), die teuer und schwer erhältlich sind, durch die Reaktion von Cyanacetanilid mit 2,4-Diketonen (Chem. Abstracts 22,308), durch die katalytische Dehydrierung geeigneter Dihydro-2-pyridone (J. Org. Chem. 26,2586) oder durch die Reaktion eines geeigneten 2-Pyridonalkalimetallsalzes Erhalten durch die Reaktion von Pyridon mit einem Alkalimetallhydrid) mit einer geeigneten halogenisierten Arylverbindung mit einer Ausbeute von 15-25% (britische Patentschrift 1 238 959, Seite 9, US-Patentschrift 2 947 755).

Bekanntlich sind auch bei weiterer Bearbeitung der teuren Ausgangsprodukte die Verfahren schwer durchzuführen, unwirtschaftlich· und haben geringe Ausbeuten.

Während 5-Methyl-l-Ph3nyl-2-(l H) pyridon als Zwischenprodukt bei der Synthese verwendet worden ist, ist jedoch kein Hinweis bekannt geworden, daß es als therapeutisches Mittel und insbesondere als schmerzstillendes Mittel Verwendung finden kann.

Es wurde gefunden, daß o-Methyl-t-Phenyl·-^-(IH) pyridon (AMR-69) ausgezeichnete schmerzlindernde Eigenschaften aufweist.

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_ 4 —

Gegenüber einem Standard-Analgetic um (Aminopyrin) bei Versuchstieren wurde entdeckt, daß AMR-69 exzellente Eigenschaften als schmerzlinderndes, entzündungshemmendes und fiebermilderndes Mittel aufweist. Weiterhin zeigte AMR-69 gegenüber Aminopyrin bei Versuchstieren weniger Giftigkeit, wenn es in dosierter Form entweder oral oder mittels einer Spritze in die Bauchgrube eingegeben wurde.

Es ist auch gefunden worden, daß AMR-69 bei oraler Einnahme den Harnsäure spiegel im Blutserum wesentlich erniedrigt. Diese Erniedrigung des Harnsäurespiegels fand ohne Kristallablagerung von Harnsäure oder Harnsäuresalzen· in den Knochengelenken oder Körperorganen statt. Der genaue Mechanismus der Erniedrigung des Harnsäurespiegels ist nicht festgestellt worden, aber es konnten keine klinisch nachteiligen Nebenwirkungen festgestellt werden. Eine derartige Erniedrigung des Harnsäurespiegels ist bei Menschen vorteilhaft, die sich durch Grippe leicht anstecken (Primer on the Eheumatic Diseases, 7th. edition, Seiten 102-103, Arthritis Foundation).

Über längere Zeitdauer zeigten sich bei wiederholter Einnahme von AMK-69 keine unerwünschten Nebenwirkungen. Bei effektiver Dosierung ist diese Verbindung gegenüber anderen Harnsäurespiegel erniedrigenden Analgetica leichter lösbar und gegenüber Körpergeweben weniger reizend. Bei der Heilbehandlung können diese Verbindungen oral eingenommen oder lokal oder subkutan eingespritzt werden.

Zur Herstellung der Verbindung AMR-69 für Heilzwecke wird ein neues Verfahren für die Synthese dieser Verbindung angewendet, wobei vergleichsweise billige Ausgangsprodukte bei einfachen Verfahrensschritten angewendet werden, so daß das gewünschte Produkt in reiner Form in größeren Ausbeuten als bisher erhalten wird.

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Vorteilhaft eignet es sich zur Synthese einer Eeihe von N-aromatiseh substituierten Pyridonen. Diese konnte man bisher nur von schwer erhältlichen Ausgangsmaterialien oder über Derivate erhalten, zu deren Darstellung die Verwendung von-extrem ätzenden und gefährlichen Stoffen, wie z. B. Alkalimetallhydriden, notwendig war, wobei die erwünschten Produkte trotzdem nur in geringer Ausbeute erhalten wurden.

Die Verbindung AMR-69 kann als pharmazeutische Zusammensetzung zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen, festen Träger, Verdünnungsmittel oder Belag, mit einem flüssigen Träger oder Lösungsmittel oder sogar mit einem gasförmigen Träger zu Heilzwecken Verwendung finden und eingenommen werden.

Als feste Träger für den Wirkstoff eignen sich Pillen, Tabletten, Pulver, Würfel, Dosen, Einführzäpfchen (Suppositörien), wobei sofortiges oder nachträgliches Auflösen im Körper erfolgt. Auch anhand einer Harnröhrensonde kann der Wirkstoff in Form von Einführzäpfchen verwendet werden. Feste Trägersubstanzen dürfen auch Geschmackssubstanzen oder Hilfsstoffe zum Heilzweck enthalten. Bei einer oralen Einnahme des Wirkstoffes kann ein flüssiger Trägerstoff als Geschmacksbegleitstoff vorhanden sein. Der Wirkstoff kann auch in flüssiger Form als Lösung, deren Konzentration von der Giftigkeit des Stoffes abhängig ist, verwendet werden, wobei unter Lösung eine echte Lösung, eine Kolloiddispersion oder eine einfache Suspension verstanden werden kann. In dieser Form eignet sich der Wirkungsstoff zur oralen Einnahme. Gasförmige Träger oder Verdünnungsmittel sind bei der Zubereitung des Wirkstoffes vorteilhaft, wenn eine Aerosol-Einnahme durchgeführt wird.

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Bezüglich der obigen Zusammensetzungen des Wirkstoffes kann der Wirkstoff zusammen mit einem festen Träger oder Verdünnungsmittel in dosierter Form als Pillen, Tabletten oder Kapseln, die sich im Körper nachträglich auflösen, gepreßt werden und Verwendung finden. Der Wirkstoff darf auch gepuffert sein, um in isotonischen Lösungen lösbar zu sein, die ihre Verwendung beim Einspritzen finden. Der Wirkstoff kann auch für lokale Verwendung im Körper oder zur Verwendung im Körper im allgemeinen in Verbindung mit einem halbfesten Trägerstoff oder einer Flüssigkeit verwendet werden.

Während AMR-69 ein wirkungsvolles Analgeticum und ein den Harnsäurespiegel erniedrigendes Mittel ist,, das einzeln zu Heilzwecken verwendet werden kann, kann es auch durch Zusammensetzung mit anderen Mitteln zu Heilzwecken gebraucht werden, um eine Summenwirkung hervorzurufen. Typische pharmazeutische Bestandteile, mit denen der Wirkstoff kombiniert werden kann, sind Beruhigungs-, Harntreib- und Anregungsmittel sowie Anti-Arrythmika usw. Die einzige pharmakologische Unverträglichkeit besteht mit CNS-Anregungsmitteln, da die schmerzlindernde Leistungsfähigkeit des AMR-69 nicht ausreicht, die schmerz verstärkenden Eigenschaften dieser Mittel zu beseitigen. Da AMR-69 sich über ein anderes Enzymsystem als Aspirin auswirkt, kann es vorteilhaft mit Aspirin kombiniert werden, um die Summenwirkung dieser beiden Mittel zu erzielen. Weder AMR-69 noch Aspirin erzeugen Phenylhydrazinderivate während ihres katabolischen Abbaues (Katabolismus).

Die pharmazeutisch akzeptablen Standardträgersubstanzen, die normalerweise in solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen gebraucht werden, können in den oben beschriebenen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen des Wirkstoffes verwendet werden.

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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Synthese von Pyridonverbindungen der folgenden Formel durchgeführt

R,

II

wobei A eine aromatische Gruppe ist, während R_n, R₁, R_n. und E„

ο 4 ο ο

jeweils Alkyl-, substituierte Alkyl-, Aryl-, substituierte Arylgruppen oder Wasserstoff atome sein können, indem man ein Pyridon mit der folgenden Formel

ΠΙ

IV

wobei R , R , R und R dieselben Gruppen wie oben sind, mit einer

3 4 5 ο

Halogenverbindung der Formel AX, wobei X entweder Chlor, Brom oder Jod ist, bei einer Temperatur, die zwischen dem Schmelzpunkt und dem Siedepunkt der Halogenverbindung liegt, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate und fein verteilten Kupferpulvers in Reaktion bringt.

Unter'!aromatischer Gruppe", wie in der obigen Formel durch den Buchstaben A bezeichnet, versteht man nach P. Karrer, "Organic Chemistry", 1938, Elsevier Publishers (englische Ausgabe), zweiter Teil, Seite 339, Arylgruppen oder aromatische Gruppen und umfaßt "aromatenähnliche heterocyclische Gruppen" nach S. 691-693. Unter dem Begriff Arylgruppen versteht man z. B. Phenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, p-Toluyl,

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3'-Trifluormethylphenyl, 4' -Chlorphenyl, 2' -naphthyl, Γ-Naphthyl usw. Ein bevorzugter Substituent ist die Phenylgruppe. Dieser Substituent bei der Verbindung ist am wirkungsvollsten als 5-Methyl-l-phenyl-2 (IH) pyridon (AMR-69).

Unter aromatenähnlichen heterocyclischen Gruppen versteht man unter anderem nach Karrer heterocyclische Verbindungen mit aromatischen Eigenschaften wie 2-Thienyl, 2-Furyl, 5'-Chinolyl, 4'-Pyridyl, 3'-Pyridyl, 2'-Pyridyl, 2'-Chinolyl,. 4'-Chinolyl, 2'-Thiazyl, 2'-Inidazyl.

R , R., R und R können Wasserstoffatome, Alkylgruppen, die bis zu 3 4 5 6

6 Kohlenstoffatomen besitzen, Arylgruppen, substituierte Arylgruppen oder sogar aromatische Gruppen, wie oben beschrieben, sein.

Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur, die zwischen dem Schmelzpunkt und dem Siedepunkt der Ausgangsstoffe liegt, und in Abwesenheit von Lösungs- und Verdünnungsmitteln in flüssiger Phase durchgeführt. Da die Halogenverbindung mit der Formel AX den niedrigeren Schmelzpunkt hat, richtet sich die niedrigste Reaktionstemperatur nach dem Schmelzpunkt der Verbindung AX. Hinsichtlich der Mischung der Ausgangsstoffe oder der Reaktionsprodukte darf im Laufe der Reaktion ein Eutektikum entstehen. Falls erwünscht, kann die Temperatur entsprechend geändert werden. Um eine günstige Reaktionsgeschwindigkeit beizubehalten, ist es vorteilhaft, oberhalb der minimalen Temperatur bis zum Siedepunkt der Komponente der Reaktionsmischung mit dem niedrigsten Siedepunkt zu arbeiten. Bevorzugt wird bei der Reaktion ein Lösungsmittel verwendet, das jedoch den Ausgangsstoffen und den Reaktionsprodukten gegenüber inert ist.

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Es hat sich gezeigt, daß es nicht notwendig ist, daß das Ausgangspyridon mit der Formel III in sein Alkalimetallsalz durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydrid zu verwandeln, wie das bisher durchgeführt worden ist. Bei der Erfindung kann diese Umwandlung vermieden werden und die Reaktion gemäß der Erfindung wird innerhalb des obengenannten Temperaturbereiches in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats und feinverteilten Kupfermetalls durchgeführt.

Das Arbeiten unter .absolut wasserfreien Bedingungen und unter einer inerten Atmosphäre wie beim Stand der Technik ist nicht nötig, wenn man nicht mehr mit einem Alkalimetallhydrid arbeitet. Es ist vorteilhaft, mit einer überstöchiometrischen Menge an Alkalimetallcarbonat bezüglich der Reaktion mit dem Halogen unter grundsätzlich wasserfreien Bedingungen zu arbeiten, da das Alkalimetallcarbonat in der Abwesenheit von Feuchtigkeit in konzentriertester Form vorliegt. Die geeignetsten Alkalimetallcarbonate sind Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumcarbonat und Lithiumcarbonat.

Als feinverteiltes Kupferpulver darf irgendein feinverteiltes Kupfermetall verwendet werden-, jedoch sind Kupferschnipsel nicht fein genug, da sie eine zu kleine Oberfläche aktivierten Kupfers aufweisen, um die gewünschte Reaktionsgeschwindigkeit herbeizuführen. Ein bevorzugtes feinverfceiltes Kupferpulver kann man erhalten, indem man Kupfer aus einer Kupfersulfat (CuSO.)-Lösung durch Zugabe von Zinkstaub ausfällt. Verschiedene Methoden für die Zubereitung von hoch aktiviertem Kupfer sind in der Literatur (Organic Synthesis, Band 2, 1943, Seite 446) bekannt.

Im folgenden werden biochemische Auswertungsergebnisse für 5-Methyl-l-phenyl-2-(lH) pyridon (AMR-69) angegeben.

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Schmerzstillende Wirkung:

Nach dem Verfahren von S. Margolin (Proceedings of an International Symposium on Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, Excerpta Medica Internation Congress, Series No. 82,1964} ist der Endpunkt einer schmerzlindernden Untersuchung bei Ratten erreicht worden, wenn beim Biegen eines entzündeten hinteren Beingliedes das Tierchen aufhört, vor Schmerzen zu schreien. Nach diesem Verfahren beträgt die wirksame Dosis ED_„ (effective Dosis oder durchschnittliche

5U

Analgeticum-Dosis) des AMR-69 145 + 26 mgAg. Bei diesem Versuch wurde diese Menge oral eingenommen. Eine entsprechende orale Dosis Aminopyrin als Vergleichsstandard beträgt 150 + 26 mgAg. In diesem Fall ist AMR-69 bei oraler Einnahme genau so wirkungsvoll wie Aminopyrin als schmerzlinderndes Mittel. Jedoch wurde ein schnelleres Einsetzen der schmerzlindernden Wirkung beim AMR-69 im Vergleich zu Aminopyrin festgestellt.

Entzündungshemmende Wirkung:

Nach der Methode von Margolin wurde bei weißen Ratten die entzündungshemmende Wirkung des AMR-69 geprüft. Als Basis dieser Untersuchung gilt die Fähigkeit eines Mittels, die Anschwellung eines hinteren Beingliedes des Tierchens erheblich zu reduzieren. In diesem Fall beträgt die orale wirksame Dosis (ED ) des AMR-69 bei Ratten

oll

200+46 mg/kg. Die wirksame Dosis Aminopyrin beträgt 185 + 31 mgAg. Auch in diesem Fall wurde festgestellt, daß die entzündungshemmende Wirkung des AMR-69 schneller eintritt.

Fiebermildernde Wirkung:

Nach dem Verfahren von F. M. Berger et al. (J. Pharmacoligy and Experimental Therapeutics, Vo. 127, No. 1,1959 nach den ursprünglichen

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Angaben von G. Brownlee in Quart. J, Pharm., Vo. 10, Seite 609,1937 und Quart. J. Pharm. , Voll2, Seite 45,1939) basiert die f Leb er mildernde Wirkung eines Stoffes auf seiner Fähigkeit, versuchsweise eingeführtes Fieber bei weißen Ratten zu mildern. Die Wirkung wird gegenüber Salzlösungen verglichen. Die durchschnittlichen Temperaturänderungen nach einer Wartezeit von drei Stunden für eine Aminopyrin-Eingabe (10Q mg/kg, i.p.), AMR-69 (100 mg/kg, i.p.) und Salzkontroll-Lösungen (isotonische Lösungen) zeigt die folgende Tabelle:

Salzkontrolle + 0,9 + 0,17 °C

Aminopyrin (Standard) - 0,6 + 0,16 °C

AMR-69 - 0,4+0,12⁰C

Gegenüber einer Salzkontrolle sind die fiebermildernden Eigenschaften von Aminopyrin ( = 6,6; ρ -; 0,01) und von AMR-69 (t = 6,3; ρ < 0, 01) sehr gut. AMR-69 ist ein wirkungsvolles fiebermilderndes Mittel.

Reduzierung des Harnsäurespiegels im Serum (1):

Normalen, erwachsenenweißenRatten (weiblich und männlich) wurden wiederholt abgestufte Dosen von AMR-69 oral eingegeben und die Wirkung im Hinblick auf den Harnsäurespiegel untersucht. Es gab in jeder Gruppe zehn weibliche und zehn männliche Ratten. Eine Kontrollgruppe bekam das Placebo, während der Wirkstoff selbst oral durch Futterbeimischung eingenommen wurde. Die Harnsäurebestimmung im Serum wurde nach der Autotechnicon-Technik von Lofland et al. durchgeführt (Technicon Symposium, 1965) nach dem Standardverfahren SMA-12 (nach dem Verfahren von Bittner et al., Am. J. Clin. Path., 40, 423,1963).

Die folgende Tabelle zeigt eindeutig die Senkung des Harnsäurespiegels im Serum:

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Gruppe I Placebo-Kontrolle - 1,53 + 0, 20 mg%

Gruppe Π 30 mg Ag - 1, 05 + 0,15 mg% - T - 1, 92 (P = 0, 06)

Gruppe IH 100 mg/kg - O₃ 78 + 0,11 mg% - T = 3, 25 (P < 0, 01)

Die Senkungen waren mit einem T-Wert von 1,92 (P = 0,06) bei niedrigerer Dosierung und mit einem T-Wert von 2, 25 (P C 0, 01) bei höherer Dosierung statistisch gut.

Mikroskopische Untersuchungen des Focalgewebes aus den Gliedergelenken, aus der Leber, aus den Muskeln und aus den Nieren geschlachteter Tiere ergaben keinen Beweis für eine Kristallabsetzung von Harnsäure oder deren Salze.

Reduzierung des Harnsäurespiegels im Serum (2):

Bezüglich einer zweiten Untersuchung der Senkung des Harnsäurespiegels im Serum wurden männliche und v/eibliche Hunde vom Typ Beagle aus einer geschlossenen Kolonie mit einem durchschnittlichen Gewicht von 10-15 kg verwendet. In jeder Gruppe gab es sieben bis neun Hunde. Zwei Gruppen Hunde erhielten oral das AMR-69 in Kapselform, während eine dritte Gruppe Placebo-Kapseln bekam. Gegenüber der Kontrollgruppe war die Senkung des Harnsäurespiegels im Serum der Hunde, die AMR-69 erhielten, sehr unterschiedlich (P < 0,05). Die Harnsäure im Serum wurde nach der Autotechnieon-Technik und dem SMA-12-Verfahren bestimmt, das auf die spezifische Methode von Lofland et al. basiert. Die folgende Tabelle zeigt die durchschnittlichen Harnsäurewerte, die nach wiederholter Dosierung des AMR-69 bestimmt wurden:

Gruppe I Placebo - 0, 78 + 0, 046 mgfc (Kontrolle)

Gruppe Π 25 mg Ag - 0,59 + 0,051 mg% T = 2, 84 (P < 0, 02)

Gruppe III 75 mg/kg - 0, 60 + 0, 049 mg%

T = 2, 40 (P < 0, 05)

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Akute Toxizität bei Mäusen:

-Vergiftungserscheinungen wurden nach Standardmethoden bei nüchternen weißen Mäusen (Flanders) untersucht, wobei die LD -Werte (tödliche Dosis) für AMR-69 und Aminopyrin festgestellt wurden. Die folgende Tabelle zeigt die Resultate:

oral LD durch Spritze in die Bauchgrube LD

Du

AMR-69 580 + 79 mg/kg 420 + 9 mg/kg

Aminopyrin 475 + 63 mg/kg 175 + 9 mg/kg

Es ist eindeutig klar, daß AMR-69 einen bedeutend höheren LD₁. -Wert

50

(tödliche Dosis) als Aminopyrin aufweist und insbesondere ist dieser Wert noch höher, wenn direkt in den Körper eingespritzt wird.

Primäre tränenreizende Wirkung des AMR-69:

Hinsichtlich tränenreizender Untersuchungen an den Augen von Hasen vom Typ Neuseeland wurden sechs Albino-Hasen (weiße Hasen) verwendet. 0,1 ml einer 2% wässrigen Lösung von AME-69/62 wurde auf die Schleimhaut des linken Auges jeden Hasens gegeben; das rechte Auge blieb uribenetzt und dient als Kontrolle.

Nach -der Methode von Draize (J, H. Draize in "Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods,, Drugs und Cosmetics", US. Assoc.-of Food and Drug Officials, Austin, Texas, 1959) wurde der Tränenreiz bei den sechs behandelten Hasenaugen in Zeitperioden von 0, 5 Minuten, 30 Minuten und drei Stunden notiert. Der durchschnittliche Wert nach 0, 5 Minuten betrug 2, 0; nach 30 Minuten und drei Stunden 0,0; nach der Draize-Bewertung ist AMR-69 kein tränenreizendes Mittel.

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Lokale Toxizltät des AMR-Gd:

Hinsichtlich lokaler Vergiftungserscheiauogen wurden sechs gesunden, erwachsenen weißen Hasen vom Typ Neuseeland 2, 0 ml einer 2fc wässrigen Lösung von AME-69 in den großen Beinmusksl eingespritzt. Die Wirkung wurde mit der einer Spritze iß den Muskel von 2, 0 ml einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid verglichen, Drei Stunden lang wurden die Tiere genau beobachtet Kein Unbehagen war zu merken. Die Tiere waren nicht aaruhig; keisi Zittern der Beine zeigte sich und sie haben eile Einspritzstelle niete abgeleckt. Bus! Stunden Each dem Spritzen warden die Tiere geschlachtet und die Haut, die Subkutanfascia und das Muskelgeweihs aß der Einspritzstelle zerlegt und mikroskopisch untersucht. Keine Einwirkung auf aas Kaat-Subkutanfascia oder Muskelgewebe;, die auf die Einspritzung itgü LMR-ßB zar-ilekzuführea wäre, war zu saerkes. Ia gleiches· Weiss weetshl auch, kein® EinwirkaBgen auf solche Gewebe nach eijaer Spritze sIesf isotoiiiscliss JLösmig zu bemerken.

Bei zwei Easet feoswte eiUis YerMüifinEg einer Aäsr festgestellt werden was auf ein Sisefess dareii die Spsrifiasadel zurückEufüIiren. war. Nach eingehenden UiitersmefeiifigeB wurdec Lfcis&elmassen ausgeschEriteu und in einer gepuffertes ForisalinlösuEg Sir- Mstolcgls-ehe -Un'cersuchtißgea aufbewahrt; Aas dieses Muskete ufturdsB gefärbte Hem vorbereitet, sn -wslelieüi lisine Edersa, Mn:ytb.ems,_D Clismosis oder Necrosis festzastelles γ/area. Die niifcroskopiseiie Uriievsujzhsing ließ keine Unterschieds zwischen der EanEspritzstelle, ae der AME-69 eingespritzt wurde, miü der Sinspritzstslls_s aii der die isotor-ischs Lösung eingespritzt wurds„ feststellen.

Biutunte rs uehiiEgez::

Bei Versucher^ tim das Wirkungs^sranägen und die Giftigkeit des AME-69 festzustellen, bei eiüier Beihe von Tsrsiiohstiersri- unter anderswo. Batten,

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Mäusen, Hasen und Hunden, konnte nach Einnahme von AMR-69 in subtödlichen oder zum Zeilzweek bestimmten Mengen kein ungünstiges physiologisches Gleichgewicht im Blut gefunden werden. Bei Einnahme tödlicher Mengen waren die Vergiftungserscheinungen nicht auf eine ungünstige Verschiebung des Gleichgewichtes im Elut zurückzuführen, was durch Blut- und Organuntersuchungen gezeigt wurde. Diese Resultate stehen im Gegensatz zu den Folgen von Aminopyrin.

Beispiel 1

5-Methyl-l-phenyl-2-pyridon

Eine fein pulverisierte Mischung aus 21,8 g 5-Methyl-l-pyridon (US-Patentschrift 2 947 755), 30,4g wasserfreies K₀CO₀, 0,25 g Kupferpulver (mit Zink gefällt) und 40 ml Jodbenzol wurden 18 Stunden lang unter Eückfluß mechanisch gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 150 ml Benzol zusammengesetzt and filtriert: das Filtrat wurde mit Kohlenstoff entfärbt. Das entfärbte Benzolfiltrat wurde zunächst auf ein Öl abgedampft und durch Behandlung mit Petroäther und anschließender Abkühlung 31,9 g (85%) ergab sich eine braune, feste Substanz, Schmelzpunkt 90- 94 °C. Dieses Material wurde aus heißem Wasser kristallisiert, wonach eine weiße, feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 102 - 104 °C erhalten wurde.

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Beispiel 2

5-Methyl-l- (3-nitrophenyl- 2)-py ridon

Bei der Reaktion von 24,9 g l-Jod-3-nitrobenzol (Aldrich Chemical Co.) mit 10, 9 g 5-Methyl-2-pyridon nach dem Verfahren in Beispiel 1 wurde 16,2 g (75%) 5-Methyl-l-(3-nitrophenyV-2-pyridon erhalten.

Beispiel 3

5-Methyl-l- (4' -methoxyphenyl)-2-py ridon

Wenn p-Methoxyjodbenzol anstatt Jodbenzol nach dem Verfahren in Beispiel 1 verwendet wird, erhält man 5-Methyl-l-(4'-methoxyphenyl)-2-pyridon als weißes Kristallprodukt (78%).

Beispiel 4

5-Methyl-l-p-toluyl- 2-py ridon

Bei der Reaktion von p-Jodtoluol mit 5-Methyl-2-pyridon nach dem Verfahren in Beispiel 1 erhält man 5-Methyl-l-p-toluyl-2-py ridon (89%).

Beispiel 5

5-Methyl-l-(3' -trifluormethylphenyl)-2-pyridon

Bei der Reaktion von 5-Methyl-l-pyridon mit 3-Trifluormethyljodbenzol nach dem Verfahren in Beispiel 1 erhält man 5-Methyl-l-(3'-trifluormethylphenyl)-2-pyridon (78%).

Beispiel 6

l-(4'-Chlorphenyl)-5-methyl-2-pyridon

Bei der Reaktion von 5-Methyl-2-py ridon mit l-Chlor-4-jodbenzol

(Aldrich Chemical Company) nach dem Verfahren in Beispiel 1 erhält

man l-(4'-Chlorphenyl)-5-methyl-2-pyridon als weißes Kristallprodukt (75%).

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Beispiel 7

5-Methyl-l-(2'-naphthyl)-2-pyridon

Nach dem Verfahren in Beispiel 1 läßt man r-Jodnaphthalin mit 5-Methyl-2-pyridon reagieren, um 5-Methyl-l-(2'-naphthyl)-2-pyridon (74% zu erhalten.

Beispiel 8

5-Methyl-l-(l-naphthyl(-2~pyridon

5-Methyl-l-(l-naphthyl)-2-pyridon erhält man durch Reaktion von 5-Methyl-2-pyridon mit & -Jodnaphthalin nach dem Verfahren in Beispiel 1, jedoch wird anstelle wasserfreien K CO wasserfreies

2 ο

Na CO verwendet und die Ausbeute beträgt 68%.

Beispiel 9

3-Methyl-l-phenyl-2-pyridon

Nach den Verfahrensbedingungen im Beispiel 1 läßt man 10,9 g 3-Methyl-2-pyridon und 20 ml Jodbenzol reagieren, wonach 3-Methyl-l-phenyl-2-pyridon (17, 2 g oder 93%) erhalten wurde.

Beispiel 10

6-Methyl-l-phenyl- 2-pyridon

Die Kondensation von 10, 9 g 6-Methyl-2-pyridon (Adams and Schrecker, J. A. C. S. 71,1949) mit 20 ml Jodbenzol unter den Reaktionsbedingungen wie in Beispiel 1 ergab 18, 7 g (79%) 6-Methyl-l-phenyl-2-pyridon (M. Shamma and P. D. Rosenstock, J. Org. Chem., 26, 2586,1961).

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3,6-Dimethyl-l-phenyl-2-pyridon

Wie in Beispiel 1 beschrieben, läßt man 12, 3 g 2, 6-Dimethyl-2-pyridon mit 20 ml Jodbenzol reagieren, wobei 16,1 g (Ausbeute 81%) 3,6-Dimethyl-l-phenyl-2-pyridon erhalten wurden.

Beispiel 12

5-Methyl-l-2' -thienyl)-2-pyridon

Nach dem Verfahren in Beispiel 1 läßt man 2-Bromthiophen mit 5-Methyl-2-pyridon reagieren, wobei 5-Methyl-l-(2'-thienyl)-2-pyridon mit einer Ausbeute von 82% erhalten wurde.

Beispiel 13

l-(2' -Furyl)-5-methyl- 2-pyridon

Nach dem Verfahren in Beispiel 1 reagieren 2 Bromfuran und 5-Methyl-2-pyridon und ergeben l-(2'-Furyl)-5-methyl-2-pyridon (Ausbeute 63%).

Beispiel 14

5-Methyl-l- (5' -Chinolyl)-2-pyridon

5-Jodchinolin reagiert mit 5-Methyl-2-pyridon wie in Beispiel 1 beschrieben und man erhält 5-Methyl-l-(5'-Chinolyl)-2-pyridon (85% Ausbeute).

Beispiel 15

5-Methyl-l- (4' -pyridyl)-2-pyridon

5-Methyi-l-(4'-pyridyl)-2-pyridon erhält man mit 74% Ausbeute, wenn man 4-Brompyridon anstelle von Jodbenzol nach dam Verfahren in Beispiel 1 verwendet.

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5-Methyl-l- (3' -pyridyl)-2-pyridon

Anstelle von Jodbenzol verwendet man 3-Brompyridon nach dem Verfahren in Beispiel 1, um 5-Methyl-l-(3'-pyridyl)-2-pyridon mit 71% Ausbeute zu erhalten.

Beispiel 17

5-Methyl-l-(2'-pyridyl)-2-pyridon

Nach dem Verfahren in Beispiel 1 läßt man 2-Brompyrldon mit 5-Methyl-2-pyridon reagieren, wobei 5-Methyl-l-(2*-pyridyl)-2-pyridon mit einer Ausbeute von 83% erhalten wurde.

Beispiel 18

5-Methyl-l- (2' -Chinolyl)-2-py ridon

Man gewinnt 5-Methyl-l-(2'-Chinolyl)-2-pyridon nach dem Verfahren wie in Beispiel 1, indem man 5-Methyl-2-pyridon und 2-BromchlnoHn verwendet (71% Ausbeute).

Beispiel 19

5-Methyl-l-(4' -Chinolyl)-2-pyridon

5-Methyl-2-pyridon wird mit 4-Bromchinolin nach dem Verfahren in Beispiel 1 kondensiert und 5-Methyl-l-(4'-Chinolyl)-2-pyridon werden mit einer Ausbeute von 65% erhalten.

Beispiel 20

5-Methyl-l-(2'-thiazyl)-2-pyridon

5-Methyl-l-(2'-thiazyl)-2-pyridon erhält man durch die Keaktion von 2-Chlorthiazol mit 5-Methyl-2-pyridon nach dem Verfahren in Beispiel Die Ausbeute betrug 69%.

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Beispiel 21

l-(2'-Imidazyl)-5-methyl-2-pyridon

Nach dem Verfahren in Beispiel 1 ergibt die Reaktion von 5-Methyl-2-pyridon mit 2-Chlorimidazol l-(2'-Imidazyl)-5-methyl-2-pyridon (82% Ausbeute).

Beispiel 22

5-Äthyl-l-phenyl-2-pyridon

Jodbenzol reagiert mit 5-Äthyl~2-pyridon nach dem Verfahren in Beispiel 1 und ergibt 5-Äthyl-l-phenyl-2-pyridon (84% Ausbeute).

Beispiel 23

l-Phenyl-2-pyridon

Nach dem Verfahren in Beispiel 1 wurde 2-Pyridon mit Jodbenzol kondensiert, wobei l-Phenyl-2-pyridon (82% Ausbeute) als kristaliweißes Produkt erhalten wurde.

Beispiel 24

l-(4' -Nitrophenyl)-2-pyridon

Die Reaktion von 24,9 g l-Jod-4-nitrobenzol (Aldrich Chemical Co.) mit 9, 5 g 2-Pyridon in Gegenwart von 0,1 g Kupferpulver ergab nach dem Verfahren in Beispiel 1 17,3 g (80% Ausbeute) von l-(4' -Nitrophenyl)-2-pyridon.

Beispiel 25

1,3-Diphenyl-2-pyridon

l,3-Diphenyl-2-pyridon wurde in 80% Ausbeute durch die Reaktion von 3-Phenyl-2-pyridon (B. E. Witzel, Brit. Pat. 1 238 959) mit Jodbenzol nach dem Verfahren in Beispiel 1 erhalten.

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Beispiel 26

l-Phenyl-3- (4' -chlorphenyl)-2-py ridon

l-Phenyl-3-(4'-chlorphenyl)-2-pyridon wurde mit einer Ausbeute von 78% durch die Reaktion von 3- (p-chlo rphenyl- 2-py ridon (Bruce E. Witzel, Brit. Pat 1 238 959) mit Jodbenzol nach dem Verfahren in Beispiel 1 erhalten.

Beispiel 27

1, 3-Diphenyl-5-methyl-pyridon

5-Methyl-3-phenyl-2-pyridon (B. E. Witzel, et al. Brit. Pat. I 238 959) läßt man mit Jodbenzol nach dem Verfahren in Beispiel 1 reagieren, wobei 1, S-Diphenyl-5-methyl- 2-py ridon (77% Ausbeute) erhalten wurde.

Beispiel 28

3- (4' -Chlorphenyl-S-Methyl-l-phenyl- 2-pyridon

Durch die Reaktion von 3-(p-Chlorphenyl)-5-methyl-2-pyridon (B.E.Witzel et al., Brit.Pat. 1 238 959) mit Jodbenzol nach dem Verfahren wie in Beispiel 1 erhält man 3-(4'-Chlorphenyl)-5-methyl-lphenyl-2-pyridon (83% Ausbeute).

Beispiel 29

ö-Methyl-S-phenyl-i- (2' -thienyl)-2-pyridon

Die Reaktion von 2-Thienylbromid mit 5-Methyl-3-phenyl-2-pyridon nach dem Verfahren wie in Beispiel 1 ergibt 5-Methyl-3-phenyl-l-(2'-thienyl)-2-pyridon (67% Ausbeute), wenn Li CO anstelle von K CO

Zo 2 ο

verwendet wird.

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Beispiel 30

Therapeutische Dosiermengen von 5-Methyl-l-phenyl-2~pyridon

Die unten aufgeführten inerten Substanzen werden bei der Herstellung pharmazeutischer Tabletten oft verwendet. Solche Tabletten enthalten meistens ca. 100-500 mg Wirkstoff pro Tablette.

AMR-69 (5-Methyl-l-phenyl-2-pyridon) 100-500 mg

Polyvinylpyrrolidon 2-4 mg

Kieselsäure 1 mg

Maisstärke 40-80 mg

Magnesiumsterat 1-5 mg

Talk

Milchzucker p. s.

Ein Feuchtigkeitsansatz, wie z.B. Glukosesyrup oder Wasser wird meistens der oben beschriebenen Mischung beigesetzt, wonach die Mischung granuliert und schließlich durch eine Tabletten-Preßmaschine in die Form einer Tablette gebracht wird.

Die oben beschriebene Zusammensetzung, in der der Wirkstoff enthalten ist, kann in Form von Pillen, Würfelchen, Beutelchen, Dosen, Einführzäpfchen und Suppositorien für nachträgliches Auflösen sowie in anderen pharmazeutischen Formen vorbereitet werden.

Die Dosis der Verbindung soll natürlich von einem Arzt festgelegt werden. Je nach der Reaktionsfähigkeit und Intensität der Symptome sowie nach dem Alter und Gewicht und der körperliehen Verfassung des Patienten im allgemeinen soll die Dosis von einem Arzt angeordnet werden.

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Beispiel 31

Therapeutische Lösung zum Einspritzen

5 Methyl-l-phenyl-2-pyridon 100 mg

NaCl 2,5 mg

Puffer, destilliertes Wasser p. s. ad 50 mg AMR-69/cc

Die obige Zusammensetzung darf in Form kleiner Kapseln oder Ampullen hergestellt werden,

Ähnlich können auch Suspensionen und Lösungen in flüssiger Phase, wie z.B. in Öl, Sirup, Tinktur oder einem Lösungsmittel vorbereitet werden. Bei lokaler Anwendung darf Petrolatum als Beimischungssubstanz verwendet werden.

Die obigen Beispiele dienen dazu, das Wesen und die Brauchbarkeit der Erfindung klarzustellen. Die einzelnen Beispiele stellen bevorzugte Ausführungen sowie Resultate aus der Praxis bei der Verwendung dieser Verbindung dar und dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung und der Brauchbarkeit der Erfindung.

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Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Linderung von Entzündungen und Fieber sowie Schmerzen bei Säugetieren, welche als Wirkstoff 5-methyl-l-phenyl-2-(lH)pyridon enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

der Wirkstoff in Dosiseinheiten mit pharmatzeutisch zuträglichen Trägern verbunden ist.

3. Zusammensetzung zur Senkung des Harnsäurespiegels im Blutserum in pharmazeit isch nicht toxischer Dosierungseinheit mit einem Pyridon der Formel ^Zj

I ³

R₆ -j: L ο

wobei A eine aromatische Gruppe; R₃, R₄, R,- und R„ jeweils Wasserstoff, eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe sein können.

säure

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, bei der der den Uriripegel senkende Wirkstoff 5-methyl-l-phenyl-2-(lH)pyridon ist.

(Jj/ Verfahren zur Herstellung von Pyridonen der Formel

^N/^Li 409826/1105

wobei A eine aromatische Gruppe Rg, R^, R₅ und R_ jeweils Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder substituierte Arylgruppe sind, in den man ein Pyridon der Formel

oder sein Tautom er

in welchem R R R und R die· gleiche Bedeutung wie oben aufweisen mit einer Halogenverbindung der Formel AX, wobei X Chlor, Brom oder Jod ist,bei einer Temperatur zwischen dem Schmelzpunkt und dem Siedepunkt der Halogenverbindung in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonates und fein verteiltem Kupfer zur Reaktion bringt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß A ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe: Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazyl, Pyrimidyl, Quinolyl, imidazyl.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in der Nähe, jedoch unterhalb des Siedepunktes der Halogenverbindung durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallcarbonat wasserfreies Kaliumcarbonat verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den fein verteilten Kupfer durch Ausfällung aus einer CuSO -Lösung mittels

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Zinkstaub erhält.

10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß 5-methyl-2-(lH)pyridon mit Jodbenzol in Anwesenheit von frisch zubereitetem fein verteilten Kupfer und Kaliumcarbonat zur Reaktion bringt.

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