DE2364706A1 - Prostansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Prostansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E.. Ass-nnann Dr. R. Koenigsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
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TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
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8 MÜNCHEN 2.
BRÄUHAUSSTRASSE 4
97/n
Cas 1573 -D'
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Prostansäurederivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und
pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Prostansäurederivate der Formel I
(CH2) n COOR
worin
R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
rn die ganze Zahl 3, 4 oder 5 darstellt und η die ganze Zahl 2, 3 oder 4 darstellt,
R1 entweder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder .
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einen gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltenden Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
A ·entweder' einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Sauerstoff.einer Ketogruppe bedeutet und
die unterbrochenen Linien die mögliche Anwesenheit von Doppelbindungen kennzeichnen,· wobei nur eine einzige dieser zusätzlichen Bindungen im Inneren des Ringes anwesend ist, wenn A einen Alkoxyrest bedeutet,und diese Bindungen abwesend sind, wenn A den Sauerstoff einer Ketogruppe bedeutet, und die zusätzliche Bindung an der Außenseite des Ringes nur anwesend ist, wenn A den Sauerstoff einer Ketogruppe bedeutet;
ferner die Salze der Derivate der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base, wenn R Wasserstoff bedeutet.
Unter den Bedeutungen von A, wenn A einen Alkoxyrest bedeutet, seien insbesondere der Methoxy-oder Äthoxyrest, unter den Bedeutungen von R der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder tert.-Butylrest und unter den Bedeutungen von R' der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Vinyl-, Butenyl-, Äthinyl-,"Propargyl— oder Cyclohexylrest genannt.
Unter den Salzen, die die Verbindungen der Formel I bilden können, wenn R Wasserstoff bedeutet, seien z.B. die anorganischen Salze, wie die Lithium-, Natrium- Kalium—, Calcium-, Magnesiumoder Ammoniumsalze,und die organischen Salze, die mit organischen aminierten Basen gebildet werden, genannt.
Unter den Verbindungen der Formel I betrifft die Erfindung insbesondere die Derivate der Prostansäure der Formel I'
CCH2)n COOR
HO R1
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R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
m eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 darstellt, η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 darstellt und
Rf entweder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltenden Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie deren Salze mit einer anorganischen oder organischen Base, wenn R Wasserstoff bedeutet, und insbesondere:
das Methyl-(8RS,12RS,15RS)-(5Z,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat,
das Methyl-(8RS,12RS,15SR)-(SZ,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-oxo-. 5,13—prostadienoat,
das Methyl-(8RS,12RS,15r)-(5Z,13E)-15-hydroxy-15-methyl-9-oxo-5,13-prostadienoat und
das Methyl-(8RS, 12RS, 15^ )-(5Z, 13E)-15-hydroxy-9~oxo-15-vinyl-5 , 13-prostadienoat,
Das in den vorsteherden Namen verwendete Symboli sowie die Wellenlinien in den Formeln bedeuten hier und im folgenden, daß die am so bezeichneten Kohlenstoffatom gebundenen Substituenten sich in beiden möglichen Konformätionen um dieses Atom befinden können. Somit können die entsprechenden Verbindungen Mischungen sein, aus denen man jeden Bestandteil unter Verwendung der üblichen physikalischen Methoden, wie z.B. der Chromatographie, abtrennen kann.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren therapeutisch verträgliche Salze1können als Arzneimittel eingesetzt werden.
Somit betrifft die Erfindung ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
409827/109 4 . "
Die natürlichen Verbindungen der Klasse der Prostaglandine, aus Samenflüssigkeiten herstammende Extrakte, haben ein wachsendes pharmakologisches Interesse hervorgerufen und Anlaß zu verschiedenen therapeutischen Versuchen gegeben.
Es hat sich jedoch erwiesen, daß diese Verbindungen einerseits verschiedene Aktivitäten und somit wichtige sekundäre Effekte bei der Behandlung einer bestimmten Krankheit und andererseits eine sehr kurz anhaltende Wirkung aufwiesen, wodurch die Mög-. lichkeit ihrer Anwendung beschränkt wurde.
Es war daher wünschenswert, Verbindungen zu synthetisieren, die getrennte Aktivitäten und eine langer anhaltende Wirkung aufweisen würden.
Von diesem Ziel ausgehend, wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt. Diese Verbindungen weisen in der Medizin hypotensive, bezüglich der glatten Muskulatur kontrahierende und bronchoantikonstringierende Aktivitäten auf.
Insbesondere erweist sich die hypotensive Aktivität bestimmter dieser Verbindungen als länger anhaltend als die hypotensive Aktivität der natürlichen Prostaglandine.
Die mit diesen Verbindungen erhaltenen pharmakologischen Ergebnisse sind weiter unten angegeben.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen befähigen sie, als Medikamente verwendet zu werden, insbesondere bei der Behandlung der Hypertenion und von Kreislaufbeschwerden sov/ie bei der Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie z.B. Asthma.
Diese Verbindungen können parenteral, buccal, rektal oder auf lokalem Wege durch topisches Aufbringen auf die Haut und die Schleimhäute verwendet werden.
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Sie können in Form vgn injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, sterilen Pulvern für unmittelbar vor der Verabreichung herzustellende injizierbare Präparate, Tabletten, umhüllten Tabletten, Kapseln, Sirupen, Suppositorien, Cremes, Salben und Aerosolpräparaten vorliegen. Diese pharmazeutischen Formen werden nach den in der Pharmakotechnik üblichen Verfahren hergestellt.
Die verabreichte Dosis schwankt in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit, dem Patienten, dem Verabreichungsweg und dem in Frage stehenden Produkt. Sie kann z.B. bei dem Methyl- (8RS,12RS,15SR)-C5Z,13E)-lS-äthinyl-lS-hydroxy-S-oxo- 5,13-prostadienoat t dem Menschen durch Injektion, .z.B. durch · langsame Perfusion,.verabreicht, zwischen 10 ug und 1 mg liegen.
Bei der Verabreichung als Aerosolpräparat kann sie z.B. in der Größenordnung von 50 bis 500 jug liegen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, wenn R Wasserstoff bedeutet, welches Verfahren durch das Formel schema am Schluß der- Beschreibung veranschaulicht wird und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
Alk OC
COO Alk
(CH2)m CH3
worin m und η die vorstehende Bedeutung haben und Alk und Alk. die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einer Säure behandelt, um eine Verbindung der Formel III
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COO
III
zu erhalten, die man mit einem Diazoalkan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen behandelt, um eine Verbindung der Formel IV
(CH2)n COO
IV
(CH2>m CH3
zu erhalten, worin A einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die man mit einer Alkalibase verseift, um nach dem Ansäuern eine Verbindung der Formel V
COOH
(CH_) CH- - 2 m 3
'OH
zu erhalten, worin A einen Alkoxyrest bedeutet, welche Verbindung V man der Einwirkung von Wärme unterwirft, um eine Decarboxylierung am Cyclopentankern zu bewirken, und gewünschtenfalls der Einwirkung eines Diazoalkans mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen unterwirft, um eine Mischung der Verbindungen der Formeln VI und VI' ■
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COOR
(CH,)m CH-2 m 3
VI
(CH_) COOR 2 η
VI1
zu erhalten, worin A einen Alkoxyrest und R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche Mischung man gewünschtenfalls in jeden ihrer Bestandteile trennen kann, daß man die vorstehende Mischung oder einen ihrer Bestandteile mit einem Oxydationsmittel behandelt, um eine Mischung der Verbindungen oder eine davon der Formeln VIl und VII1
(CH^) COOR i η
und
VII
VII'
zu erhalten, worin A einen Alkoxyrest bedeutet, weicht Mischung man gewünschtenfalls in jeden ihrer Bestandteile trennen kann, daß man die vorstehende Mischung oder einen ihrer Bestandteile mit einem Organomagnesiumderivat der Formel
R1 MgX
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behandelt, worin X Halogen bedeutet und R1 die vorstehende Bedeutung hat, um eine Mischung der Verbindungen der Formeln
COOR
CCH,)M CH. 2 m 3
I Cmit A = Alkoxy)
(CH-)- COOR 2 η
I (mit A = Alkoxy)
R1
zu erhalten, die man gewünschtenfalls in jeden ihrer Bestandteile trennen' kann, welche Mischung oder welche- Bestandteile man gewünschtenfalls, wenn R = H, nach den üblichen Verfahren in das Salz überführen kann, daß man dann gewünschtenfalls die vorstehende Mischung der Verbindungen der Formel I oder einen der Bestandteile dieser Mischung mit einer Säure behandelt, um die Verbindungen der' Formeln
(CH2)n COOR
(CH ) CH-2 m 3
(CH-) COOR i η
(CH2}n CH3
R1
I (mit A = Sauerstoff) I (mit A = Sauerstoff)
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einzeln oder im Gemisch zu erhalten, welche Mischung man gewünschtenfalls in jeden ihrer Bestandteile trennen kann, welehe Mischung oder Bestandteile man gewünschtenfalls, wenn R=H, nach den üblichen Verfahren in die Salzform überführen kann.
Der Übergang der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel III erfolgt mit Hilfe einer Säure. Man verwendet vorzugsweise Oxalsäure, jedoch kann man gleichfalls andere organische Säuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder.Schwefelsäure, verwenden.
Der Übergang der Verbindungen der Formel III zu den Verbindungen der Formel IV und der Verbindungen der Formel V zu den Verbindungen der Formel VI erfolgt mit Hilfe eines Diazoalkans, welches z.B. Diazomethan,■Diazoäthan oder Diazobutan sein kann.
Das Versexfungsmittel, welches für den Übergang der Verbindungen der Formel, IV zu den Verbindungen der Formel V verwendet wird, ist eine Alkalibase, die z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd sein kann.
Die Abspaltung der Carboxylfunktion vom Cyclopentanring der Verbindung der Formel V wird durch thermische Decarboxylierung bewirkt. Man kann bei Temperaturen zwischen 120 und 200 C und vorzugsweise bei etwa 140 C arbeiten.
Das Oxydationsmittel, das man auf die Mischung der Verbindungen der Formel VI und VI' oder auf jeden ihrer Bestandteile einwirken läßt, ist vorzugsweise Silbersilicat. Man kann gleichfalls z.B. Chromoxyd in acetonischer Lösung, Mangandioxyd oder den Chromoxyd/Pyridin-Komplex verwenden.
Die Überführung der Mischung der Verbindungen der Formeln VII und VII' oder eines jeden der Bestandteile dieser Mischung in Verbindungen der Formel I wird mit Hilfe von Organomagnesiumverbindungen der Formel
R ·- Mg-X
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bewirkt, worin R1 entweder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltenden Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein Halogenatom, ausgewählt unter Chlor, Brom und Jod, bedeutet. Die Reaktion wird mit Vorteil in einem organischen Lösungsmittel, wie. Äthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die Säure, die man am Ende des Verfahrens verwendet, um die Alkoxygruppe am Cyclopentanring in die Ketogruppe zu überführen, ist·vorzugsweise wäßrige Chlorwasserstoffsäure. Man kann gleichfalls z.B. wäßrige Schwefelsäure oder eine organische Säure, wie Ameisensäure oder Oxalsäure, in wäßrigem Medium verwenden.
Die Erfindung betrifft ferner als Variante ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel ir worin der Rest R' einen acetylen!schen Rest der Formel
R" - C 5 C -
bedeutet, worin R" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffen darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach dem vorstehenden Verfahren die Mischungder Verbindungen der Formeln VII und VII' oder "eine davon herstellt und daß man auf diese Mischung oder auf jeden ihrer Bestandteile ein Alkaliderivat der Formel
RM _ c = C - M
worin M ein Alkalimetallatom bedeutet, in flüssigem Ammoniak oder<in einem organischen Lösungsmittel einwirken läßt, um eine Mischung der Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin A einen Alkoxyrest und R' den Rest R" - C = C - darstellen, welche man gewünschtenfalls nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren in andere Verbindungen der Formel I, worin R' den Rest R" - C = C - bedeutet, überführen kann.
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Als Alkalimetall kann man Lithium, Natrium oder Kalium verwenden. Als organisches Lösungsmittel kann man z.B. Benzol oder To luo1 νerwenden.
Die Bestandteile der durch die Verbindungen der Formeln VI und VI1, VII und VII1 und die"verschiedenen Verbindungen der Formel I gebildeten Mischungen können nach den üblichen physikalischen Methoden, insbesondere durch Chromatographie, getrennt werden.
Die Überführung der Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, in die Salzform kann nach den üblichen Verfahren erfolgen. Sie kann z.B. durch Einwirkung einer anorganischen Base, z.B. Natrium— oder Kaliumhydroxyd, oder einer organischen Base, wie Triethylamin, auf die Säuren erfolgen. Diese Überführung in das Salz wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, wie Wasser, Äthyläther, Äthanol oder Aceton, durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, neue industrielle Verbindungen zu erhalten, die insbesondere für die Herstellung der Verbindungen der Formel I wertvoll sind, nämlich der Verbindungen der Formel VIII
(CH2)n COOK (CH2) m CH3
VIII
R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
m für eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 steht und
η für eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 steht,
A einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
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wobei nur eine der angezeigten zusätzlichen Bindungen-im Ring anwesend sein kann, und
B entweder eine über eine Einfachbindung an die Kette gebundene Hydroxylgruppe oder ein über eine Doppelbindung an die .Kette gebundenes Sauerstoffatom bedeutet.
Die als Ausgangsverbindungen beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II sind in der FR-PS 2 085 654 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, wenn R=H, können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. Die optisch aktiven Isomeren können nach den üblicherweise angewandten Verfahren getrennt werden, z.B. durch Aufspaltung der Säuren mit Hilfe der mit optisch aktiven Basen gebildeten Salze. Dasselbe trifft auch für die Ausgangsverbindungen zu.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
Bei spi el 1
Methyl-(8RS,12RS,15SR)-(5Z,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat und Methyl-(8RS, 12R5,15RS)-(5Z, 13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat
Stufe A: Äthyl-(8RS,12RS,15SR)-(5Z,13E)-10-carbäthoxy-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat
Man gibt 243 mg Äthyl-(8RS, 12RS, 15SR)-(5.Z, 13E)-10-carböthoxy-9-oxo-15-tetrahydropyranyloxy-5,13-prostadienoät zu einer Mischung aus 4 ecm einer wäßrigen Lösung mit 2 °/oo Oxalsäure und 4 ecm Äthanol. Man erhitzt 8 Stunden auf 48°C und verdampft dann das Äthanol im Vakuum. Man extrahiert den Rückstand mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach Verdampfen des Äthers chromatographiert man das erhaltene Öl auf Siliciumdioxydgel mit Hilfe einer Cyclohexan-Äthylacetat-Mischung (l/l). Man erhält so 93 mg Äthyl-(8RS,12RS,15SR)-(5Z,13E)-10-carbäthoxy-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat in Form eines hellgelben Öls.
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Analyse; C25
Berechnet: C 68,80 H 9,24 % Gefunden: 68,5 9,2 %
Stufe "B: Äthyl-(8RS,12RS,15SR)-(5Z,9,13E)-10-carbäthoxy-15-hydroxy-9-methoxy-5,9,13-prostatrienoat
Man löst 550 mg des in der vorstehenden Stufe hergestellten Produkts in 4 ecm Methylenchlorid auf. Man kühlt; auf O0C ab und gibt 15 ecm einer Meth.ylenchloridlösung von Diazomethan mit einem Gehalt von 15 g/l hinzu. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und setzt die Reaktion 5 Stunden fort. Man verdampft anschließend das überschüssige Diazomethan und Methylenchlorid im Vakuum. Man erhält so 564 mg Äthyl-(8RS,12RS,15 SR)-(5Z,9,13E)-10-carbäthoxy-lS-hydroxy-g-methoxy-5,9,13-prostatrienoat in Form eines hellgelben Öls.
UV-Spektrum (Äthanol)
\nax. β 254 nm f- 98O°
IR-Spektrum (Chloroform)
1631 cm"1 C=C
1697 cm"1 konjugiertes C=O
1733 cm nicht-konjugiertes C=O
3605 cm"1 OH
Stufe C: (8RS,12RS,15SR)-(5Z,9,13E)-10-Carboxy-15-hvdroxv-9-methoxy-5,9-, 13-prostatriensäure
Man löst 2,16 g des in der vorstehenden Stufe hergestellten Produkts in 21 ecm Äthanol auf. Man gibt 14,4 ecm wäßriger In-Natriumhydroxydlösung hinzu und erhitzt 6 Stunden auf 700C. Man gibt weitere 4,8 ecm wäßriger ln-Natriumhydroxydlösung zu und erhitzt 10 Stunden bei 70°C. Man verdampft anschließend das Äthanol und nimmt den Rückstand in einer Wasser/Äther-Mischung auf. Die abgetrennte wäßrige Phase wird mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Natriumchlorid gesättigt. Man extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherphase
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über Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Man erhält so 1,89 g (8RS,12RS,15SR)-(5Z,9,13E)-10-carboxy-15-hydroxy-9-methoxy-5,9,13-prostatriensäure in Form eines dicken gelben Öls. - ■ .
IR-Spektrum (Chlorofbrm)
1626 cm"1 C=C . ·
1710 cm C=O, breite Bande 3601 cm"1 OH
Stufe D: Methvl-(8RS,12RS,15SR)-(5Z,9,13E)-15-hvdroxv-9-methoxy-5,9,13-prbstatrienoat und Methyl-(12RS,15SR)-(5Zt8.13E)-15-hydroxv-9-methoxv-5,8,13-prostatrienoat
Man führt 2,35 g der in der vorstehenden Stufe hergestellten Disäure in 185 ecm Xylol ein. Man erhitzt die Mischung 8 Stunden unter Rückfluß und verdampft dann das Xylol im Vakuum. Das erhaltene dicke Öl wird mit 10 ecm Methylenchlorid verdünnt. Man kühlt die. Lösung auf 0 C ab und gibt 30 ecm einer Methylenchloridlösung von Diazomethan mit einem Gehalt von 15 g/l hinzu. Nach beendeter Zugabe verdampft man überschüssiges Diazomethan und Methylenchlorid im Vakuum. Man erhält ein gelbes Öl, das man auf Siliciumdioxyd in einer Benzol/Äthylacetat—Mischung (8/2) filtriert. Man erhält 1,95 g eines Öls, welches sich NMR-spektroskopisch als eine Mischung aus Methyl-(8RS,12RS,15SR)-(5Z,9,13E)-15-hydroxy-9-methoxy-5,9,13-prostatrienoat und Methyl-(12RS,15SR)-(5Z,8,13E)-15-hydroxy-9-methoxy-5,8,13-prostatrienoat in einem ungefähren Verhältnis von 3/5 zu 2/5 erweist.
NMR-Spektrum (Deuterochloroform)
9-Methoxy-/J-9 Peak bei 216,5 Hz 9-Methoxy-/l-8 Peak bei 217,5 Hz
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Stufe E:- Methyl-(8RS, 12RS )-(5Z, 9, l3E)-9-tnethoxy-15-oxo-5,9,13-prostatrienoat und Methyl-(12RS)-(SZ,8,13E)-9-methoxy-15-OXO-5,8,13-prostatrienoat
Man führt 180 mg der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Mischung in 13 ecm Benzol ein. Man gibt 5 80 mg Silbersilicat hinzu und erhitzt 3 l/2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man und wäscht das Filter mit Benzol. Man verdampft das Filtrat im Vakuum, wobei man 160 mg eines Öls erhält, welches sich NMR-spektroskopisch als eine Mischung aus Methyl- (8RS, 12RS)- (5Z, 9,13E )-9-methoxy-15-oxo-5 ·, 9,13-prostatrienoat und Methyl-(12RS )-(5Z,8,13E)-9-methoxy-15-oxo-5,8,13-prostatrienoat in einem ungefähren Verhältnis von 4/5 zu l/5 erweist.
NMR-Spektrum (Deuterochloroform)
9-Methoxy-(/[-9 Peak bei 214,5 Hz 9-Methoxy-^-8 Peak bei 216,5 Hz
Stufe F; Methyl-(8RS.12RS.ist)-(5Z,9,13E)-15-äthinvl-15-hvdroxv- 9-methoxy-5,9,13-prostatrienoat und Methyl-(12RS , 15 \ )~ (5Z,8,13E)-15-äthinvl-15-hydroxy-9-methoxy-5,8,13-prostatrienoat
Man löst 500 mg der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Mischung in 3 ecm Tetrahydrofuran auf. Man gibt 3,6 ecm einer O,5n-Äthinylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran hinzu. Man rührt 1 Stunde bei' Raumtemperatur und gibt dann erneut 1,4 ecm der Magnesiumlösung hinzu und rührt erneut 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in eine eisgekühlte gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Nach dem Waschen und Trocknen der organischen Phase verdampft man im Vakuum und erhält ein Öl, welches man durch Filtration über Siliciumdioxydgel in einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (95/5) reinigt, wobei 139 mg einer Mischung aus Methyl (8RS,12RS,15| )-(5Z,9,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-methoxy-5,9,13-prostatrienoät und Methyl-(12RS,15ί )-(5Z,8,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-methoxy-5,8,13-prostatrienoat erhalten werden. ' '
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NMR-Spektrum (Deuterochloroform) ' ·
9-Methoxy-^ -9. Peak bei 214,5 Hz 9-Methoxy-/^ -8 Peak bei 217 Hz
Stufe- G; Methyl-(8RS,12RS,15SR)-(5Z,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat und Methyl-(8RS,12RS,15RS)-(5Z,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat
Man löst 139 mg der in der- vorstehenden Stufe erhaltenen Mischung in 5 ecm Äthanol auf. Man gibt 5 ecm einer l/l-Mischung aus wäßriger O,ln-Chlorwasserstoffsäurelösung und Äthanol hinzu. Man läßt 45 Minuten reagieren und entfernt dann das Äthanol durch Verdampfen im Vakuum. Man nimmt den Rückstand mit Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Salzwasser und trocknet sie dann über Magnesiumsulfat. Nach Verdampfen.des Äthers erhält man ein gelbes Öl, welches man.auf Siliciumdioxydgel mit Hilfe einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (8/2) chromatographiert. Man trennt so 38 mg Methyl-(SRS,12RS,15RS)-(5Z,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-OXO-5,13-prostadienoat und 24 mg Methyl-(8RS,12RS,15SR)-(5Z,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat.
Die erste Verbindung besitzt bei der Dünn.schichtchromatographie auf Siliciumdioxydgel im Benzol/Äthylacetat-(8/2)-System einen R -Wert von 0,34 und die zweite einen Rf-Wert von 0,28.
IR-Spektrum (Chloroform) " .
Praktisch identisch für die beiden Verbindungen. 3588 cm"1 OH
3303 cm"1 -C=CH
1739 cm"1 CO
Beispiel 2
Methyl-(8KS,12RS,15^)-(5Z113E)-15-hydroxy-15-methyl-9-oxo-5,13-prostadienoat
Indem man wie in den Stufen F und G des Beispiels 1 verfährt, ausgehend von einer Mischung aus Methyl-(8RS,12RS)-(5Z,9,13E)-9-methoxy-15-oxo-5,9,13-prostatrienoat und Methyl-'(12RS)-(5Z,8,13E)-9-methoxy-15-oxo-5,8,13-prostatrienoat, jedoch unter
40982 7/1094
Verwendung von Methylmagnesiumjodid, erhält man ein gelbes Öl, welches das Methyl-( BRS, 12RS, 15 fc )-(5Z, 13E)-15-hydroxy-15-methyl-9-oxo-5,13-prostadienoat ist.
Bei der Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxydgel im Cyclohexan/Äthylacetat-(9/1)-System beträgt der Rf-Wert 0,5.
IR-Spektrum CChloroform)
3595 cm"1 OH 1735 cm"1 CO
NMR{-Spektrum (Deuterochloroform)
Peak b.ei 140 Hz: " OH in 15-Stellung Peak bei 77,5 Hz: CH3 in 15-Stellung
Beispiel 3
Methyl-(8RS,12RS,15 £ )-(5Z,13E)-15-hydroxv-9-oxo-15-vinyl-5,13-prostadienoat
Indem man wie in den Stufen F und G des Beispiels 1 verfährt, ausgehend von einer Mischung aus Methyl-(8RS,12RS)-(5Z,9,13E)-9-methoxy-15-oxo-5,9,13-prostatrienoat und Methyl-(12RS)-(5Z,8,13E)-9-methoxy-15-oxo-5,8,13-prostatrienoat, jedoch unter Verwendung von Vinylmagnesiumbromid, erhält man ein gelbes Öl, welches das Methyl-(8RS,12RS,.15X )-(5Z,13E)-15-hydroxy-9-oxo-15-vinyl-5,13-prostadienoat ist.
Bei der Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxydgel im Benzol-Äthylacetat-(9/1)-System beträgt der Rf-Wert 0,2.
NMR-Spektrum (Deuterochloroform)
Peak bei 146 Hz: OH in 15-Stellung ' -
Triplett bei 451,5, 461,5 und 479 Hz: H3 des Vinyls Quadruplett bei 517, 528, 535,5 und. 546,5 Hz : H des Vinyls.
409827/1 Q94
Pharmakoloqische Untersuchung
Bei dieser Untersuchung werden mit Verbindung A das Methyl-(8RS,.12RS,15SR)-(5Z,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat, mit Verbindung B das Methyl-(8RS,12RS,15RS)-(5Z,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat und mit Verbindung C das Methyl-(8RS,12RS,15ξ)-(5Z,13E)-15-hydroxy-15-methyl—9-OXO-5,13—prostädienoat bezeichnet.
1. Hypotensive Aktivität
Die Verbindungen werden in Lösung in physiologischem Serum mit.10 % Äthanol verwendet. Man verabreicht diese Lösungen intravenös an mit Urethan anästhetitierte Kaninchen und mißt den Kopfschlagaderdruck. Die Dosis, die diesen Druck um 30 % senkt, beträgt 20 ug/kg bei der Verbindung A, 50 ug/kg bei der Verbindung B und 2 ug bei der Verbindung „C.
Der normale Arteriendruck stellt sich.in 3 bis 5 Minuten wieder ein.
Bei einer Dosis von 50 ug/kg ruft die Verbindung A eine maximale Senkung des Kopfschlagaderdrucks hervor, die durchschnittlich 60 % erreicht. Es verbleibt eine restliche Hypotension von 10 bis 30 %, die mehr als 30 Minuten anhält.
Unter denselben Bedingungen ruft Postaglandin A~ [(8RS,12RS,15SR)-(5Z,10,13 E)-15-Hydroxy-9-oxo-5,10,13-prostatriensäure] bei einer Dosis von 5 ug/kg eine Senkung des Kopfschlagaderdrucks um 30 % und bei einer Dosis von 50 ug/kg eine Senkung des Drucks um 50 % hervor, wobei sich der Normaldruck in etwa 5 Minuten wieder einstellt.
2. Kontraktionswirkung auf das isolierte Meerschweinchen-Ileum
Man arbeitet mit dem isolierten Meerschweinchen-Ileum in einem Gefäß, das 10 ecm ständig oxygenierter Tyrode-Flüssigkeit enthält.
409827/109
Man bestimmt die Konzentration, bei der die untersuchte Verbindung eine Kontraktion am isolierten Ileum hervorruft, die vergleichbar ist mit derjenigen, die durch Acetylcholin mit einer Konzentration von 10 jug/ml hervorgerufen, wird.
Unter den Versuchsbedingungen beträgt die kontrahierende Dosis 0,005 ug/ml für die Verbindung A und 0,1 pq/m\ für die Verbindungen B und C. " ■ .
3. Bronchoantikonstrinqierende Aktivität
a) Gegenüber Histamin beim anästhetisierten Meerschweinchen
Zur Bestimmung dieser Aktivität verwendet man die von Konzett und Rossler in "Arch.Expl.Path.Pharmacol.", 1940, 195, 71 beschriebene Lungen-i'overf low"~Technik am mit Urethan anästhetisierten Meerschweinchen (männliches Meerschweinchen mit einem Gewicht von 200 bis 500 g). Das Tier wird künstlicher Beatmung unterworfen, und man mißt den Druck der Luft, die nicht in die Lungen aufgenommen wird.
Der Test besteht darin, daß man die Druckzunahme, die durch intravenöse Verabreichung von Histamin in einer Dosis von 10 ug/kg induziert wird, und die Inhibierung dieses Effekts durch vorangehende Injizierung der untersuchten Verbindung bestimmt. Unter diesen Bedingungen ist die Verbindung A, intravenös verabreicht, von einer Dosis von 100 ug/kg an und die Verbindung C von einer Dosis von .:-. 20 ug/kg an wirksam.
b) Gegenüber einem bronchokonstringierenden Aerosol am wachen Meerschweinchen
Das verwendete bronchokonstringierende Mittel ist entweder Histamin-dihydrochlorid (mit einer Konzentration von 0,4%) oder Acetylcholin-hydrochlorid (mit einer Konzentration von 2 %). Die Meerschweinchen werden einem ersten Aerosol unterworfen, wodurch eine Mindestwiderstandszeit bestimmt wird.
409827/1094
4 Stunden später werden sie 1 Minute nach intravenöser Injektion der Verbindung A in einer Dosis von 500 ug/kg einem zweiten Aerosol unterworfen.
Die erhaltenen Ergebnisse waren die folgenden:
409827/1094
Anzahl der
Meer
schwein
chen		 Meerschwein
chen, deren
Widerstands-'
zeit sich min-
stens verdoppelte		 Widerstandzeit (TR) in Sekunden nach d.Behandlung Korrigierte
prozentuale
Verbesserung
der Wider
standszeit
Histamin 5
5		 0
4 : 		vor der Behandlung 71 + 15 (-4%)
183 + 37 (+123%)		 127
Vergleich
Mit der Ver-
bindg.A behan
delt		 7
7 		0
3		 74 + 7
82 + 4 ·.		 62 ± 9 (+10%)
137 + 38 (+145%)		 135
Acetylchoiin
Vergleich
Mit der Ver-
bindg.A behan
delt		 56 + 5
.56 + 5
ZZ
Schema I
COOAIk
(CH ) CH_ 2 m 3
(ID
(CH2) α COO
(CH2)m CH3 (III)
AIk OC
(CH2) n COOAIk1
<CT2}»
(mit A «= Alkoxy)
(IV)
COOH
CH
OH
(V)
(CH0)„ COOR A
CH
(VI)
(mit A = Alkoxy)
(CH2)n COOR
<CH2>m CH3
(VI')
A09827/1094
- 23 Schema, ii
(viii
(CH2)n COOR A
(CH ) CH 2 m
( mit A = Alkoxy)
COOR
(CH2) m CH3
(VII·)
COOR + A
V 		>n COOR
-■
(CH2) . CH3 >m CH3
(D
HO R1 HO R·
( mit A * Alkoxy) ' (D
(CH0) ■ COOR A
(I)
HO R1
( mit A - Sauerstoff)
(I)
409827/109

Claims (9)

  1. Patentanspruch e
    worin
    R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    m für eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 steht, η für eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 steht,
    R' entweder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltenden Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    A entweder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Sauerstoff einer Ketogruppe bedeutet und
    die unterbrochenen Linien die mögliche Anwesenheit von Doppelbindungen kennzeichnen, wobei eine einzige dieser zusätzlichen Bindungen im Inneren des Ringes anwesend ist, wenn A einen Alkoxyrest darstellt, und diese Bindungen nicht vorhanden sind, wenn A den Sauerstoff einer Ketogruppe bedeutet, und die zusätzliche Bindung außerhalb des Ringes nur vorhanden ist, wenn A den Sauerstoff einer Ketogruppe bedeutet,
    sowie die Salze der Derivate der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base, wenn R Wasserstoff bedeutet.
    409827/1094
  2. 2.) Derivate der Prostansäure der Formel I
    .(CH0) COOR
    HO R1
    worin
    R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    m für die ganze Zahl 3, 4 oder 5 steht,
    η für die ganze Zahl 2, 3 oder 4 steht und
    R*. entweder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen'gegebenenfalls" eine Doppelbindung enthaltenden Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    sowie deren Salze mit einer anorganischen oder organischen Base, wenn R Wasserstoff bedeutet.
  3. 3.) Methyl-(8RS,12RS,15RS)-(5Z,13E)-15-äthinyl-15~hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat.
  4. "4.) Methyl-(8RS,12RS,15SR)-(5Z,13E)-15~äthinyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat.
  5. 5.) Methyl-(8RS,12RS,15ί)-(5Z,9,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-methoxy-5,9,13-prostatrienoat.
  6. 6. ) Methyl-(12RS, is£ )-(5Z, 8,13E)-15-ä.thinylr15-hydroxy-9-methoxy-5,8,13-prostatrienoat.
  7. 7.> Methyl-(8RS,12RS,15\j)-(5Z,13E)-15-hydroxy-15-methyl-9-oxo-5,13-prostadienoat.
    40 9.8 27/1094
    7364706
  8. 8. ) Methyl-C8RS,12RS,15^)-C5Z,13E)-15-hydroxy-9-oxo-15-vinyl-5,13-prostadienoat.
  9. 9.) Verfahr-en zur Herstellung der Prostansäurederivate gemäß der Formel (I) des Anspruchs 1 und ihrer Salze, wenn R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnetr daß man eine Verbindung der Formel
    (CH J COO Alk 2 TL 1
    CCH ) CH_ Zm 3
    (H)
    CO
    worin m und η die vorstehende Bedeutung haben.und Alk und Alk., die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einer Säure behandelt, um eine Verbindung der Formel CIII)
    Alk OC
    (CH0) COOAIk 2 η 1
    (CH0) CH
    2 m
    (III)
    zu erhalten, die man mit einem Diazoalkan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen behandelt, um eine Verbindung der Formel (IV)
    (CH2)n COO
    (IV)
    409827/1094
    worin A einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu erhalten, die Verbindung der Formel (IV) mit einer Alkalibase verseift, um nach dem Ansäuern eine Verbindung der Formel (V)
    COOH
    (CH J CH, 2 m 3
    (V)
    zu erhalten, worin A einen Alkoxyrest bedeutet, die Verbindung der Formel (V) der Einwirkung von Wärme unterwirft,um eine Decarboxylierung am Cyclopentankern zu bewirken, und gewünschtenfalls der Einwirkung eines Diazoalkans mit 1 bis 4,Kohlenstoffatomen unterwirft, um eine Mischung der Verbindungen der Formeln (VI) und (VI1)
    und
    (CH_) COOR ζ η
    (VI)
    COOR
    (CH2>m CH3
    (VI·)
    OH
    zu erhalten, worin A einen Alkoxyrest und R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit Ibis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche Mischung man gewünschtenfalls in jeden ihrer Bestandteile trennen kann, die vorstehende Mischung oder einen ihrer Bestandteile mit einem Oxydationsmittel behandelt, um eine Mischung der Verbindungen oder eine von ihnen der Formeln
    409827/109/,
    (VII) und (VII«)
    (CH2)n COOR
    CH9) CH-2 m 3
    (CH2)n COOR
    CH
    (VII)
    (VII')
    zu erhalten, worin A einen Alkoxyrest bedeutet, welche Mischung man gewünschtenfalls in jeden ihrer Bestandteile trennen kann, die vorstehende Mischung oder einen ihrer Bestandteile mit einem Organomagnesiumderivat der Formel
    R1 Hg X
    worin X ein Halogenatom bedeutet und R' die vorstehende Bedeutung hat, behandelt, um eine Mischung der Verbindungen der Formeln
    (CH0) COOR ζ η
    (CH-) CH. 2 m 3
    Cl, mit A = Alkoxy)
    HO
    COOR
    (CH ) CH_ 2 m 3
    R1
    (I, mit A = Alkoxy)
    27/1094
    zu erhalten j welche Mischung man gewunschtenfalls in· jeden ihrer Bestandteile trennen kann, welche Mischung oder Bestandteile man gewunschtenfalls, wenn R=H, in die Salzform überführen kann oder gewunschtenfalls die vorstehende Mischung der Verbindungen der Formel (I) oder einen der Bestandteile dieser Mischung mit einer Säure behandelt, um in Mischung oder einzeln die Verbindungen der Formeln
    (CH0)„ COOR
    <CH2>m CH3
    und
    COOR
    (I, mit A = Sauerstoff) . (!,mit A = Sauerstoff)
    R1
    zu erhalten, welche Mischung man gewunschtenfalls in jeden ihrer Bestandteile trennen kann, welche Mischung oder Bestandteile man gewunschtenfalls, wenn R ■= H, in die Salzform überführen kann.
    10.) Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxydationsmittel, das man auf die Mischung der Verbindungen der Formeln (VI) und (VI1) oder auf jeden ihrer Bestandteile einwirken läßt, Silbersilicat ist.
    11.) Verfahren gemäß Anspruch 9 zur Herstellung der Verbindungen (D, worin R1 eine acetylenische Gruppe der Formel R"-C=C- darstellt, worin R" Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß Anspruch 9 die Mischung der Verbindungen der Formeln (VII) und (VII') oder eine von
    409827/1094
    ihnen herstellt, anschließend auf diese Mischung oder auf einen ihrer Bestandteil ein Alkaliderivat der Formel
    R"-C=C-M, worin M ein Alkalimetallatom bedeutet, in flüssigem Ammoniak oder einem organischen Lösungsmittel einwirken läßt, um eine Mischung der Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin A .einen Alkoxyrest und R1 den Rest R"-C=C- bedeuten, welche man gewunschtenfalls nach dem in Anspruch 9 beschriebenen Verfahren in andere Verbindungen der Formel (I) überführen kann, worin R' den Rest RM-C=C-bedeutet. "
    12.) Verbindungen der Formel (VIII)
    (CHn) COOR 2 η
    (VIII)
    worin
    R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    m die ganze Zahl 3, 4 oder 5 bedeutet,
    η die ganze Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
    A einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei eine einzige der zusätzlich angezeigten Bindungen im Ring anwesend sein kann, und
    B eine einfach an die Kette gebundene Hydroxylgruppe
    oder ein doppelt an die Kette gebundenes Sauerstoffatom bedeutet.
    13. ) Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine der therapeutisch wirksamen Verbindungen
    gemäß den Ansprüchen 1 bis 8.
    9.827/-1094
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