DE2362979A1 - Aminoderivate von pyrazolopyridincarbonsaeuren - Google Patents
Aminoderivate von pyrazolopyridincarbonsaeurenInfo
- Publication number
- DE2362979A1 DE2362979A1 DE2362979A DE2362979A DE2362979A1 DE 2362979 A1 DE2362979 A1 DE 2362979A1 DE 2362979 A DE2362979 A DE 2362979A DE 2362979 A DE2362979 A DE 2362979A DE 2362979 A1 DE2362979 A1 DE 2362979A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- lower alkyl
- hydrogen
- ethyl
- compound according
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Beschreibung
zur
Pa tentanmeldung
Pa tentanmeldung
Aminoderivate von Pyrazolopyridincarbonsauren
Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH
Beanspruchte Prioriät vom 29. Dezember 19 72 aus Patentanmeldung in U.S.A. Nr. 319 949
Die Erfindung betrifft neue Aminoderivate' von Pyrazolopyridincarbonsauren
mit ihren Estern, sowie die Salze dieser Verbindungen, welche eine zentralnervensystemberuhigende Wirkung
haben und darüber hinaus die intrazellulare Konzentration von Adenosin-31,5l-Cyclomonophosphat erhöhen und außerdem eine entzündungshemmende
Eigenschaft ausüben. Die Erfindung betrifft weiterhin geeignete Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
und die daraus hergestellten therapeutischen Mittel.
Die neuen Verbindungen sind erfindungsgemäß gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
(D
409827/1078
worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl;
R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl;
R- Wasserstoff oder Niedrigalkyl;
R3 und R^ jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, die Gruppe
R6,R_-Phenyl, die Gruppe R,,R_-Phenylniedrigalkyl mit den Bedeutungen
von Wasserstoff, Niedrigalkyl, Trifluormethyl oder Carboxy für Rg bzw. R_, sowie Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl oder
R_ und R. zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine der
folgenden heterocyclischen Gruppen bilden: R„,R -Pyrrolidino-Rg,R
-Piperidino, R ,R -Pyrazolyl, Rß,R -Dihydropyridazinyl oder
Rg,Rg-Piperazinyl mit der Bedeutung von jeweils Wasserstoff,
Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl für die Reste/Rß und R ;
R,- Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder
Halogen bedeuten, sowie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
dieser Verbindungen.
Die durch die Symbole gekennzeichneten Gruppen besitzen die oben angegebenen Bedeutungen, die für die gesamte Beschreibung gelten,
jedoch sind einige der Bedeutungen bevorzugt; zu den bevorzugten Vertretern gehören jene, bei denen R Wasserstoff oder Niedrigalkyl,
R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl, R2
Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist. Die basische stickstoffhaltige Gruppe -N-R_ kann eine acyclische Aminogruppe sein, worin R_ und
R4
R4 jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes
R4 jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes
Phenyl (d.h. eine Gruppe, bei der der Phenylring ein oder zwei
einfache Substituenten wie Niedrigalkyl, Trifluormethyl oder Carboxy, vorzugsweise jedoch nur einen der zwei letztgenannten
Substituenten trägt), Phenylniedrigalkyl oder Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl
(vorzugsweise eine der zwei letztgenannten Gruppen) bedeuten. Diese basische Gruppe kann aber auch eine
heterocyclische Gruppe mit fünf bis sechs Ringgliedern darstellen, in der ein zusätzliches Stickstoffatom im Ring anwesend
sein kann, beispielsweise die Pyrrolidino-Gruppe, Piperidino, Pyrazolyl, Dihydropyridazinyl oder Piperazinyl, wobei jedes
dieser Radikale seinerseits noch als einen Substituenten eine Hydroxyniedrigalkylgruppe oder eine oder zwei Niedrigalkylgruppen
tragen kann. Mit anderen Worten, R3 und R4 sind jeweils
409827/1078
Wasserstoff, Niedrigalkyl, Rg,R7-Phenyl (worin Rg und R7 jeweils
Wasserstoff, Niedrigalkyl, Trifluormethyl oder Carboxy, vorzugsweise eine der zwei letztgenannten Gruppen, bedeuten), Phenylniedrigalkyl
oder Diniedrigalkylauiino-niedrigalkyl, oder es können R3 und R. zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom
eine der folgenden heterocyclischen bereits oben erwähnten Ringsysteme darstellen oder auch die R-monosubstituierten oder R0,Rots y
disubstituierten Derivate (mit der Bedeutung von Wasserstoff,
Niedrigalkyl oder Hydroxyhiedrigalkyl für Rfl und Rq). R1- ist
Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder Halogen.
Die Niedrigalky!gruppen in einem jedem der vorstehend erwähnten
Radikale sind gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen
mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und dergleichen. Die Vertreter
mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
Alle vier Halogene können in Betracht kommen, jedoch ist Chlor und Brom bevorzugt.
Die Produkte der Beispiele, welche als repräsentativ der verschiedenen
erfindungsgemäßen Verbindungen angesehen werden können,
stellen bevorzugte Ausführungen dar. Vorzugsweise ist R- Wasserstoff,
insbesondere dann, wenn R4 ein cyclischer Substituent ist.
Bevorzugte heterocyclische Radikale sind diejenigen, die in den Beispielen angeführt sind, insbesondere Piperidino und Piperazino
und deren Methyl- und HydroxyäthyIderivate. Ganz besonders bevorzugte
Verbindungen der Formel I stellen solche dar, bei denen R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, insbesondere Äthyl, R Wasserstoff,
Äthyl oder Butyl ist, R? Wasserstoff oder Methyl ist, R_
Äthyl, Propyl oder Butyl ist, R4 Wasserstoff oder Äthyl ist und
Rc Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden durch die
folgenden Stufenfolgen von Reaktionen hergestellt. Die Symbole der Formeln haben die gleiche Bedeutung, wie sie vorstehend bereits
erläutert sind.
40 9 827/1078
-Ar-
Man bringt ein 6-Aminopyrazol der Formel II
(II)
(hergestellt analog der in Z. f. Chemie JLO, 386 (19 70) beschriebenen
Verfahrensweise) mit einem Oxalessigsäureestermaterial der Formel III
alkyl-OOC-CH-C-COO-alkyl
(III)
zur Umsetzung durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 110 bis
12O°C in einem sauren Lösungsmittel wie Essigsäure, analog der Verfahrensweise, wie sie in "Pharmazie" J2j6, 732 (1971) beschrieben
ist. Das daraus entstehende Produkt der Formel IV
OH
(VI)
mit der Hydroxygruppe in der 4-Stellung wird während mehreren
Stunden mit einem Phosphorhalogenid wie Phosphoroxychlorid am Rückfluß gekocht, um ein Zwischenprodukt der Formel V
(V)
N/^COOR
27/1078
zu gewinnen, worin X Halogen, vorzugweise Chlor oder Brom ist. Anstelle der Halogenierung kann auch die Verbindung gemäß Formel
IV mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer anorganischen
Base, wie Kaliumcarbonat, umgesetzt werden, zwecks Bildung einer Verbindung der Formel VI
O-alkyl
(VI)
COOR
Die Produkte der Formel I werden dann aus diesen Verbindungen der Formeln V oder VI durch Reagierenlassen mit dem geeigneten
primären oder sekundären Amin der Formel VII
H?"R3 (VII)
R4
hergestellt- Diese Reaktion wird durch Behandeln der Reaktionspartner entweder bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen
bewirkt. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, von einem Autoklaven Gebrauch zu machen.
Ein Produkt der Formel I, bei dem R Wasserstoff ist, kann auch durch eine Modifikation der vorstehende angegebenen Verfahrensweise
hergestellt werden. Entsprechend dieser Modifikation benutzt man ein 5-Aminopyrazol der Formel II, worin R ein Arylmethyl
ist, oder auch eine Heteromethylgruppe. Dieses Ausgangsmaterial besitzt die Formel Ha
(Ha)
409827/1078
worin R ein aromatisches oder heterocyclisches Ringsystem wie
Phenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder dergleichen ist.
Dieses Material behandelt man wie zuvor beschrieben mit einem
Oxalessigsäureester der Formel III, worauf man eine Verbindung der Formel IV erhält, mit einer Hydroxygruppe in der 4-Stellung.
Durch eine Alkylierung erhält man eine Verbindung der Formel Va
Q-alkyl
COOR
An dieser Stelle oxidiert man die Verbindung der Formel Va mit
einem Oxidationsmittel wie Selendioxid in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Diäthylenglycoldimethylather bei etwa 160°C.
Diese Reaktion führt zu einer Verbindung der.Formel VI, worin R
Wasserstoff ist. Dieses Produkt kann dann mit einer primären oder sekundären Aminsubstanz wie zuvor beschrieben behandelt
werden.
Die Verbindungen der Formel I bilden Salze, welche ebenfalls in
den Rahmen der Erfindung gehören. Die Salze sind beispielsweise Säureadditionssalze, insbesondere die nichttoxischen, physio
logisch verträglichen Glieder. Die Basen der Formel I bilden auch Salze durch Umsetzen mit einer Vielzahl von anorganischen
und organischen Säuren, woraus sich eine Vielzahl von Säureadditionssalzen
bilden kann, beispielsweise Chlorhalogenide (insbesondere Chlorwasserstoffsalze), Sulfate, Nitrate, Phosphate,
Oxalate, Tartrate, Malate, Citrate, Acetate, Ascorbate, Succinate,
Benzolsulfonate, Cyclohexansulfonate, Cyclohexansulfamate und
Toluolsulfonate. Die Säureadditionssalze bilden häufig auch ein
geeignetes Mittel zur Isolierung des Produktes; man bildet eine
Ausfällung solcher Salze in einem geeigneten Medium, in welchem
409827/1078
dieses Salz nicht löslich ist und trennt dieses Salz, neutralisiert
es mit einer Base wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid und erhält auf diese Weise die freie Base der Formel I zurück.
Danach können andere Salze aus dieser gereinigten Base durch Umsetzen mit einer Äquivalentmenge der gewünschten Säure hergestellt
werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind zentralnervensystemberuhigende
Mittel und sie können benutzt werden als Tranquilizer oder als ataraktische Mittel zur Erleichterung von Angstzuständen
oder Spannungszuständen, beispielsweise bei Mäusen, Katzen, Ratten,
Hunden und anderen Säugern, und zwar in derselben Weise wie Chlordiazepoxid. Für diesen Zweck können oral oder auch parenteral
in einer konventionellen Dosierungsform die Tabletten, Kapseln,
Injektionen oder dergleichen die Verbindungen oder Gemische der Verbindungen der Formel I oder nichttoxische, physiologisch ver-'
trägliche Salze davon gegeben werden. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise zwei bis vier unterteilte tägliche Dosierungen, werden
hergestellt auf Basis von etwa 1 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise 2 bis 15 mg/kg/Tag. Diese Wirkstoffe können in konventioneller
Art formuliert werden als ein orales oder parenterales Mittel durch Formulierung mit etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit
mit üblichen Trägerstoffen, Exzipientien, Bindemitteln, Präservativen,
Stabilisierungsmitteln, Geschmacksmitteln oder dergleichen,
so wie sie sich in der pharmazeutischen Praxis bewährt haben.
Die neuen Verbindungen erhöhen auch die intrazellulare Konzentration
der Adenosin-31,5'-cyclomonophosphate und können so in
einer Menge von etwa 1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 50 mg/kg/Tag, als Einzeldosis oder als zwei bis vier
unterteilte Tagesdosierungen gegeben werden in üblichen oralen oder parenteralen Dosierungsformen wie sie zuvor bereits beschrieben
worden sind. Solche Mittel dienen zur Erleichterung gegen die Symptome von Asthma.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben zusätzlich auch entzündungshemmende
Eigenschaften und sind nützlich als Entzündungs-
409827/107 8
bekämpfungsmittel, beispielsweise zur Verminderung von lokalen
entzündlichen Zuständen, etwa ödematöser Natur oder aus Bindegewebszellenproliferation
bei verschiedenen Säugern entstehen, beispielsweise bei Ratten, Hunden und dergleichen; dazu werden
diese Substanzen oral in Dosierungen von etwa 5 bis 50 mg/kg/Tag gegeben, vorzugsweise von 5 bis 25 mg/kg/Tag, und zwar als Einzeldosis
oder als zwei bis vier unterteilte Teildosierungen, wie es aus dem Carageenanödemtest in Ratten als zweckmäßig erweist.
Die Wirkstoffe können in Kompositionen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen verwendet werden, welche bis zu 300 mg
pro Dosierungseinheit an einer Verbindung oder einem Verbindungsgemisch der Formel I oder physiologisch verträglichen Säuresalzen
derselben enthalten. Sie können in konventioneller Weise formuliert sein mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff oder
Vehikel, Exzipient, Bindemittel, Präservativ oder Stabilisator, Geschmacksmittel usw*, so wie es sich in der pharmazeutischen
Praxis als nützlich erwiesen hat. Äußerlich anwendbare Präparate enthalten etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent der Wirksubstanz in
einer Lotion, Salbe oder Creme.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung an bevorzugten
Vertretern.
Beispiel 1
4-Butylamino-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäure
4-Butylamino-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäure
a) l~Äthyl-4-hydroxy-iH-pyrazolo (3,4-b) pyridin-6-carbonsäureäthy!ester
111g 5-Amino-l-äthylpyrazol (1 Mol) und 210 g Natriumoxalessigsäureäthylester
(1 Mol) werden in einem Liter Essigsäure während 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dieser Zeitdauer wird die
Essigsäure im Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit Wasser behandelt. Der oben angegebene Ester verfestigt sich, wird abfiltriert
und aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 178 bis 18O°C. Ausbeute 198 g (84 % d.Th.).
409827/1078
b) 4-Äthoxy-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthy!ester
23,5 g l-Äthyl/4-hydroxy-lH-pyrazolo(3/4-b)pyridin-6-carboxylsäiireäthylester
(0,1 Mol) werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgelöst. 22g Kaliumcarbonat (0,15 Mol) und 19 g Äthyliodid
(0,12 Mol) werden zu dieser Mischung hinzugefügt und unter Rühren während zehn Stunden auf 50°C erhitzt, die Ausfällung wird abfiltriert
und das Filtrat mit Wasser behandelt. Der oben angegebene Ester verfestigt sich nach Abkühlen und wird aus Ligroin
umkristallisiert: Schmelzpunkt 36 bis 38°C, Ausbeute 19,5 g (74 % d.Th.).
c) 4-Butylamino-l-äthyl-lH-pyrazolo(3J,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthy!ester
26,3 g 4-Äthoxy-l-äthyl-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylester
(0,1 Mol) werden während 10 Stunden in 50 ml n-Butylamin am Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Überschusses an
Butylamin im Vakuum kristallisiert der Rückstand," nämlich 4-Butylamino-1-äthyl-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylester,
aus und wird aus Ligroin umkris
Ausbeute 21 g (72 % d.Th.).
Ausbeute 21 g (72 % d.Th.).
und wird aus Ligroin umkristallisiert, Schmelzpunkt 69 bis 70°C,
d) 4-Buty!amino-1-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäure
14,5 g 4-Butylamino-l-äthylpyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylester
(0,05 Mol) werden während zehn Stunden auf 80°C in einer äthanolischen Lösung von 4,2 g Kaliumhydroxid (0,075 Mol)
erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgelöst und mit
Essigsäure angesäuert. Die oben angegebene Säure verfestigt sich und wird abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert, Schmelzpunkt
195 bis 197°C, Ausbeute 10,5 g (80 % d.Th.).
Entsprechend der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
409827/1078
| 2 | -C2H5 |
| 3 | -C2H5 |
| 4 | -C2H5 |
| 5 | -C2H5 |
| 6 | -CH2-/ |
| 7 | -C2H5 |
| 8 | -CH, |
!i
H CH,
H H
*™Cxi «* ""GH ry ""CiJ λ "
R.
C4H9
CH.
SeCC4H9
sec.C4H9
H
H
H
H
H
H
H
H
CH.
CH.
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
Beispiel 9
4-sec.Butylamino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylester
4-sec.Butylamino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylester
a) l-Furfuryl-4-hydroxy-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylester
163 g 5-Amino-l-furfurylpyrazol (1 Mol) und 210 g.Natriumoxalessigsäureäthylester
(1 Möl) werden in 1 Liter Essigsäure während 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert
und der Rückstand mit Wasser behandelt. Das l-Furfuryl-4-hydroxylH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylesterprodukt
kristallisiert aus und wird abfiltriert und danach aus Methanol umkristallisiert/
Schmelzpunkt 220 bis 221°C, Ausbeute 190 g (73 % d.Th.).
b) 4-Ä*thoxy-l-furfuryl-lH-pyrazolo (3,4-b) pyridin-6-carborisäureäthylester
28,7 g l-Furfuryl-4-hydroxy-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridinäthylester
(0,1 Mol) werden in 100 ml Dimethylformamid aufgelöst. Es werden 22 g Kaliumcarbonat (0,1 Mol) und 19 g Äthyliodid (0,12 Mol)
hinzugefügt und das Gemisch wird unter Rühren während 5 Stunden bei 6O°C gehalten. Die Ausfällung wird abfiltriert, das Filtrat
wird mit Wasser behandelt. Der oben angegebene Ester verflüchtigt sich nach Abkühlen und wird aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt
45 bis 47°C, Ausbeute 21,5 g (68 % d.Th.).
c) 4-Ä*thoxy-lH-pyrazolo(3 f4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylester
3,2 g 4-Äthoxy-l-furfuryl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylester
(0,01 Mol) und 1,5 g Selendioxid (0,013 Mol) werden in 10 ml Diäthylenglycoldimethylather während 1,5 Stunden auf 160°C
erhitzt. Die Lösung wird heiß abfiltriert und das Filtrat in einem Eisbad abgekühlt. Die oben angegebene Estersubstanz kristallisiert
aus und wird aus Butylalkohol umkristallisiert, Ausbeute 1,5 g (64 % d.Th.).
d) 4-sec.
Butylamino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureä±hylester
2,5 g 4-Äthoxy-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylester
409827/1078
(0,01 Mol) werden während 24 Stunden mit 20 ml Sekundärbutylamin
am Rückfluß gekocht. Nach dieser Zeit wird Wasser hinzugefügt und die kristallinische oben angegebene Estersubstanz abfiltriert
und dann aus Butanol umkristallisiert: Schmelzpunkt 158 bis 160°C, Ausbeute 2,2 g (83 % d.Th.).
4-Butylamino-l-äthyl-5-methylpyrazolo(3,4-b)pyridin~6-carbonsäureäthylester
a) 1-Äthyl-4-hYdroxy-5-methylpyrazolo(3, 4-b)pyridin-6-carbonsäureäthy!ester
111 g 5-Amino-äthylpyrazol (1 Mol) und 202 g Oxalopropionsäureäthylester
(1 Mol) werden in.1 Liter Essigsäure während 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird destilliert und der
Rückstand aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 185 g an 1-Äthyl-4-hydroxy-5-methylpyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylester
(68 % d.Th.) mit Schmelzpunkt 201 bis 2O3°C.
b) 4-Ät±LOxy-l-äth^;l-5-methylpyrazolo (3/4-b)pyridin-6-carbonsäur eä thy les te r
24,9 g l-Äthyl-4-hydroxy-5-methylpyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylester
(0,1 Mol), 22 g Kaliumcarbonat (0,15 Mol) und 23 g Äthy!iodid werden in 150 ml Dimethylformamid während 10 Stunden
bei 60°C unter fortwährendem Rühren erhitzt. Der Überschuß an Kaliumcarbonat und an Kaliumiodid wird abfiltriert und dem FiI-trat
wird Wasser hinzugefügt. Die oben angegebene Estersubstanz verfestigt sich und wird aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute
21,5 g (78 % d.Th.) mit Schmelzpunkt 54 bis 56°C.
c) 4-Butylamino-l-äthyl-5-methylpyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthy!ester
2,8 g 4-Äthoxy-l-äthyl-5-methylpyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylester
(0,01 Mol) und 10 ml n-Butylamin werden in einem Autoklaven bei 1600C während 8 Stunden erhitzt. Nach dieser Zeit
409827/1078
wird der Überschuß an 'Butylamin abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, Ausbeute 2,2 G (72 % der Theorie),
Schmelzpunkt 78 bis 80°C. Das Chlorwasserstoffsalz wird gebildet
durch Hinzufügen einer Lösung, welche 1 g dieses Produktes in 1 ml Äther enthält, unter Kühlen, zu 1 ml einer alkoholischen
Lösung von Chlorwasserstoffsäure.
Die folgenden zusätzlichen Produkte werden gemäß der Verfahrensweise
von Beispiel 1, 9 oder 10 hergestellt:
409827/1078
O CO 00 NJ
O -J GO
COOR
| Beispiel | Rl | R2 | R3 | R 4' | -CH2-CH2-N-CH2-CH2- CH3 |
H | —CH«—CH-—CH-—CH-—CH~ "" | CH3-CH2- | R5 | R |
| 11 | CH3-CH2- | CH3- | CH3-CH2- | CH3-CH2- | -(CH2) 3N(C2H5) 2 | CH3-CH2- ■ | H | C2H5 | C2H5- i |
|
| 12 | CH3-CH2- ' | H | -(CH2J2N (C2H5 )2 | H | H | c2h5- : | ||||
| 13 | CH3-CH2- | H | H | CH, CH I 3 1 3 ■ . -C=CH-C=N- |
CH3 | ■ C2H5 : | ||||
| 14 | CH3-CH2- | H | -CH2-CH2-CH2-CH2- | H | C2H5 | |||||
| 15 | CH3-CH2- | C2H5 | -CH2-CH2-N-CH2-CH2- CH2-CH2-OH |
C2H5 | ||||||
| 16 | CH3-CH2- | H | H | C2H5 | ||||||
| 17 | CH3-CH2- | CH3 | - (CH2) 2-<^> | C2H5 | ||||||
| 18 | CH3-CH2- | H | C2H5 | •C2H5 | ||||||
| 19 | CH3-CH2- | CH3 | H | C2H5 I |
||||||
| 20 | CH3-CH2- | H | H | COHC |
CO
CO
NJ CO
!co
21'
CH3-CH2-
R,
22
CH.
C2H5
! 23
CH.
CH.
24
CH3-CH2-
-CH=C-C=C-NH I 1 CH3 CH3
C2H5
25
H j - (CH2)
C2H5
26
CH3-CH2-
CF. C2H5
27
CH3-CH2-
CF.
CH.
28
CH3-CH2-
-CH
CH.
CH2-CH3
C2H5
29
CH3-CH2-
, H
CH.
R.
30
31
32
33
34
35
37
38
39
CH3-CH2-
CH3-
CH3-CH2-
CH3-CH2-
-CH2-CH2
-CH (CH3 )
CH3-
- (CH2)
CH3 CH. \
j CH3-CH2-
CH .3 -CH « —
CH3(CH2)3-
COOH
C2H5-
C3H7-
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
- Beispiel 40
4-Butylamino-5-chlor-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
a) 5-Chlor-l-athyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthy1-ester
111 g 5-Amino-l-äthyl-pyrazol (1 Mol) und 222 g Chlorxoalessigsäureäthylester
werden in 1 Liter Essigsäure während 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Essigsäure wird im Vakuum abgetrieben und
der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 211 g (78 % d.Th.), Schmelzpunkt 183 bis 184°C.
b) 57Chlor--4-äthoxy- 1-äthy 1-lH-pyrazolo (3 ,4-b) pyridin-6-carbonsäureäthyles ter
26,9 g 5~Chlor-l-äthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo(3/4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylester
(0,1 Mol) werden in 100 ml DMF aufgelöst. Es werden 21 g Kaliumcarbonat (0,15 Mol) und 18,6 g Äthyljodid (0,12 Mol) hinzugefügt
und das Gemisch wird unter Rühren während Ip Stunden auf 60°C gehalten. Die ungelösten Materialien werden abfiltriert und
Wasser hinzugefügt. Der oben angegebene Ester verfestigt sich und wird aus Petroläther umkristallisiert; Ausbeute 20,5 g (69 % d.Th.),
Schmelzpunkt 36 bis 37°C.
c) _4-Buty lamino-5-chlor- 1-äthy 1- lH-py razolo (3/,4-b) py ridin- 6-carbonsäureäthyles ter
2,9 g 5-Chlor-4-äthoxy71-äthy1-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-6-carbonsäureäthylester
(0,01 Mol) werden in 10 ml n-Butylamin während 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Der Überschuß an Amin wird abdestilliert
und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert; Ausbeute 2,5 g
(78 % d.Th.), Schmelzpunkt 71 bis 73°C.
Entsprechend der vorhergehend beschriebenen Verfahrensweise werden
die folgenden Verbindungen hergestellt:
409827/1078
N) •»J
O -J CO
| Beispiel | 1 | R2 | R3 | C2H5 | R4 | H | Rc; | R |
| i 41 | C2H5 | H | H , | H' | Cl | C2H5 | ||
| 42 | C2H5 | CH3 | ' C4H9 | '! H | Cl | C2H5 | ||
| 43 | "CH^CH3 | H | C3H7 | H | Br | C2H5 | ||
| 44 | C2H5 | H | ■ ο. | -CH2-CH2-CH2- | ,Cl | C2H5 | ||
| 45 | C2H5 | H | -CH2-CH2- | Cl | C2H5 | |||
| 46 | C2H5 | CH3 | CF3 | Br | C2H5 | |||
| 47 | C2H5 | H | H | Cl | C2H5 | |||
| C2H5 |
CO NJ CD
Claims (11)
- Chemische Fabrik von Heyden GmbH Zeichen: Sg-53/H-92-PDatum : 18. Dezember 19PatentansprücheAminoderivate von Pyrazolopyridincärbonsäuren und Estern der Säuren, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I(Dworin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl; R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl; R- Wasserstoff oder Niedrigalkyl;R^ und R4 jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, die Gruppe R^,R„-Phenyl, die Gruppe R,,R_-Phenylniedrigalkyl mit den BedeU-tungen von Wasserstoff, Niedrigalkyl, Trifluormethyl oder Carboxy für R bzw. R7, sowie Diniedrigalkylamlnoniedrigalkyl oder R_ und R. zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine der folgenden heterocyclischen Gruppen bilden: RR,R -Pyrrolidino, Rg,R -Piperidino, R8/R_-Pyrazolyl, Rg,Rg-Dihydropyridazinyl oder R„,R -Piperazinyl mit der Bedeutung von jeweils Viasserstoff, Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl für die Reste Rß und Rg; Rj. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder Halogen bedeuten, sowie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ode-- Niedrigalkyl, R1 Wasserstoff, Äthyl oder Butyl, R- Wasserstoff ^der Methyl, R-. Äthyl, Propyl oder Butyl, R. Wasserstoff oder j-^hyl und R5 Wasserstoff oder Methyl sind.409827/1078
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, R , R- jeweils Niedrigalkyl und R„, R4 und R1. jeweils Wasserstoff sind.
- 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R1 jeweils Äthyl und R^ Butyl sind.
- 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. und R-. jeweils Niedrigalkyl und R, R3, R- und R5 jeweils Wasserstoff sind.
- 6. Verbindung nach Anspruch 5, bei der R Äthyl und R~ Butyl sind.
- 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R_ jeweils Niedrigalkyl und R , R„, R, und R5 jeweils Wasserstoff sind.
- 8. Verbindung nach Anspruch 7, bei der R Äthyl und R Butyl sind.
- 9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, R1, R-,, R_ jeweils Niedrigalkyl und R_ und R. jeweils Wasserstoff sind.
- 10. Verbindung nach Anspruch 9, bei der R und R, jeweils Äthyl, R3 Butyl und R5 Methyl sind.
- 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einer der Formeln V oder VI(V) COOR409827/1078oderO-NiedrigelkylI
R-,worin R, R , R und Rj. jeweils dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 angegeben besitzen und X Chlor oder Brom ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIIHN"R3 (VII)worin R3 und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Reaktion bringt.409827/1078
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00319949A US3833598A (en) | 1972-12-29 | 1972-12-29 | Amino derivatives of pyrazolopyridine-6-carboxylic acids and esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2362979A1 true DE2362979A1 (de) | 1974-07-04 |
Family
ID=23244255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2362979A Pending DE2362979A1 (de) | 1972-12-29 | 1973-12-18 | Aminoderivate von pyrazolopyridincarbonsaeuren |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3833598A (de) |
| JP (1) | JPS4994699A (de) |
| DE (1) | DE2362979A1 (de) |
| FR (1) | FR2212148B1 (de) |
| GB (1) | GB1417489A (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3891660A (en) * | 1974-02-07 | 1975-06-24 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of 1H-imidazo{8 4,5-c{9 pyridine-7-carboxylic acids and esters |
| US4038283A (en) * | 1975-04-30 | 1977-07-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-Alkoxy or hydroxy derivatives of 2H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acids and esters |
| GB0230045D0 (en) | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| ATE442367T1 (de) * | 2002-09-16 | 2009-09-15 | Glaxo Group Ltd | Pyrazolo(3,4-b)pyridinverbindungen und ihre verwendung als phosphodiesterasinhibitoren |
| CA2557004A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo [3,4-b] pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
| BRPI0508843A (pt) * | 2004-03-16 | 2007-08-28 | Glaxo Group Ltd | composto ou sal do mesmo, método para preparar um composto ou um sal do mesmo, método de tratamento e/ou profilaxia de doença, e, composição farmacêutica |
| CA3001096A1 (en) * | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Abbvie S.A.R.L. | N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA920592A (en) * | 1970-05-28 | 1973-02-06 | Denzel Theodor | Amino derivatives of pyrazolo-pyridine carboxylic acids and esters |
-
1972
- 1972-12-29 US US00319949A patent/US3833598A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-12-11 GB GB5729173A patent/GB1417489A/en not_active Expired
- 1973-12-18 DE DE2362979A patent/DE2362979A1/de active Pending
- 1973-12-28 FR FR7346944A patent/FR2212148B1/fr not_active Expired
- 1973-12-29 JP JP49004846A patent/JPS4994699A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3833598A (en) | 1974-09-03 |
| FR2212148A1 (de) | 1974-07-26 |
| FR2212148B1 (de) | 1977-04-15 |
| JPS4994699A (de) | 1974-09-09 |
| GB1417489A (en) | 1975-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2237765A1 (de) | Neue aminoderivate von pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carbonsaeuren mit deren estern und salzen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| WO1980000152A1 (en) | 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof | |
| DE2835661C2 (de) | ||
| DE2408906A1 (de) | 6-styrylpyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-one und -pyrimidine mit ihren salzen | |
| DE2604748A1 (de) | Aminoderivate von imidazo(4,5-b) pyridinen | |
| DE2362979A1 (de) | Aminoderivate von pyrazolopyridincarbonsaeuren | |
| DE2263100C2 (de) | 5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-10-[4-(piperidino)-butyryloxy]-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]-benzopyrano[3,4-d]pyridin, Verfahren zu dessen Herstellung und die Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| DE2035573A1 (de) | Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und die sie enthaltenden medizinischen Zu sammensetzungen | |
| DE2323956A1 (de) | Substituierte naphthylanthranilsaeure | |
| DE2519059A1 (de) | Neue aminoderivate von 6-phenylpyrazolo(3.4-b)pyridinen | |
| DE1919381B2 (de) | Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2530680A1 (de) | Neue aminoderivate von pyrido(2,3-b) pyrazincarbonsaeuren und -carbonsaeureestern | |
| DE2423060A1 (de) | Aminoderivate von pyrazolopyridinketonen | |
| DE1963317A1 (de) | Chemische Verfahren und Produkte | |
| DE2346466A1 (de) | Neue pyrazolopyridobenzodiazepinone mit ihren salzen | |
| DE2521920A1 (de) | Neue derivate von 1h-triazolo(4,5-c) pyridin-7-carbonsaeuren und -saeureestern | |
| DE2812586A1 (de) | Chinazolin-derivate | |
| DE2550163C2 (de) | Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen | |
| EP0014390A1 (de) | 2-Amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido (2,3-d) pyrimidin-6-carbonsäuren, sie enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2225433A1 (de) | Aminopyrazolo(3,4-b)pyridin-5-ketone mit ihren Salzen, Herstellungsverfahren dafür und Arzneimittel daraus | |
| DE2322073A1 (de) | Neue aminoderivate von pyridopyridazincarbonsaeureestern und -carbonsaeuren mit ihren salzen | |
| DE2215087A1 (de) | Isoxazolo(3,4-b)pyridin-5-ketone mit ihren Salzen | |
| DE2513693A1 (de) | Theophyllinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel | |
| EP0326981A2 (de) | 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate und deren Herstellung | |
| DE2138528A1 (de) | Pyrazolo(3,4 b)pyndin 5 carboxamide und deren Salze, Verfahren zum Herstellen solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran |