DE2513693A1 - Theophyllinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel - Google Patents

Theophyllinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel

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DE2513693A1
DE2513693A1 DE19752513693 DE2513693A DE2513693A1 DE 2513693 A1 DE2513693 A1 DE 2513693A1 DE 19752513693 DE19752513693 DE 19752513693 DE 2513693 A DE2513693 A DE 2513693A DE 2513693 A1 DE2513693 A1 DE 2513693A1
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theophylline
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dihalide
general formula
inorganic base
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DE19752513693
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English (en)
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Nicolae S Bodor
Takeru Higuchi
Yu-Neng Kuo
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Interx Research Corp
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Interx Research Corp
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
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    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

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Description

DR. JUR. Di, LOFfM. WAITER BEfI ^ 1975
ALFRED iOwiK N' k
R. JUR. ,i-s,,i
.i.i.
«I FRANKFURT AM MAiN-HoCHSf
Unsere Nr. 19 750 F/La
INTERx Research Corporation Lawrence, Kansas, V.St.A.
TheophyHinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
Vorliegende Erfindung betrifft neue Theophyllinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel für die Human- und Veterinärmedizin mit einem Gehalt an einer oder mehreren dieser Derivate als Wirkstoff.
Die neuen Theophy1linderivate haben die allgemeine Formel 0
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worin A ein Carbonylrest oder ein Rest der allgemeinen Formel
0 0
N It
-C-B-C-
ist, in der B einen geradkettigen Alkylenrest rait I bis 16 Kohlenstoffatomen oder einen Vinylen-, Phenylen- oder Pyridindiylrest bedeutet.
Beispiele für Alkylenreste sind der Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen- oder Hexylenrest oder ähnliche zweiwertige, gesättigte, acyclische, geradkettige Kohlenwasserstoffgruppen der allgemeinen Formel
worin η 1 - 16 bedeutet.
Wenn B ein Vinylenrest ist, können die Carbonylreste der Verbindung in eis- oder trans-Stellung sein, wobei jedoch die trans-Form bevorzugt wird.
Ebenfalls können die Carbonylreste sich an jedem Verknüpfungs punkt des Phenylen- oder Pyridindiylrestes befinden, obgleich die Ι,Ί-Phenylen- und 2,5-Pyridindiy!verbindungen am meisten bevorzugt werden.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel II
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worin B die zuvor genannte Bedeutung besitzt. Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind 7,7'-Succinylditheophyllinj 7,7*-Glutary?iheophyHin, 7»7'-Adipoylditheophyllin, 7,7'-Fumaroylditheophyllin und 7,7'-Terephthaloylditheophyllin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem man ein Säuredihalogenid der allgemeinen Formel III
X-A-X
ist worin X ein Chlor- oder Bromatom^ und A die zuvor genannte Bedeutung besitzt, mit Theophyllin in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base in Berührung bringt. Eine bevorzugte Base ist Pyridin, während andere mögliche Basen beispielsweise organische Basen wie Trimethylamin, Triäthylamin, Methylimidazol, Chinolin, Chinuklidin und 2,2-Diazabicyclo/2.2.2/octan oder organische Basen wie Natrium- und Kaliumcarbonat sind. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Speziell bevorzugte Lösungsmittel sind Chloroform und Dichlormethan, während Beispiele für andere mögliche Lösungsmittel Halogeiwasserstof fe, wie z.B.
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Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichloräthan; Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol und Xylol sowie deren Gemische sind. Bei der Durchführung dieser Umsetzung sind Zeit, Temperatur und Druck keine kritischen Paktoren. Die Umsetzung wird typischerweise bei einer Temperatur im Bereich von -78 bis 1200C durchgeführt. Wenn Dihalogenide benützt werden, welche Nebenreaktionen eingehen können, wie z.B. Succinyldihalogenid und Fumaroyldihalogenid, wird zur Herabsetzung derartiger Nebenreaktionen auf ein Minimum eine Temperatur im Bereich von -78°C bis Raumtemperatur bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt typischerweise 1 bis 72 Stunden, wobei jedoch eine Reaktionszeit von 20 bis 48 Stunden bevorzugt wird. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise unter Standarddruck durchgeführt.
Das Säuredihalogenid kann direkt beim Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen A einen Rest der Formel
0 0
H Il
-C-B-C-
bedeutet, eingesetzt werden, oder es kann in situ hergestellt werden. Die Herstellung in situ ist besonders brauchbar, wenn B 2 oder mehr Kohlenstoffatome umfaßt. So wird eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel IV
0 0
ti Il
HO-C-B-C-OH
oder das entsprechende Anhydrid der allgemeinen Formel
503846/1050
B O
Il ο
mit einem Halogenierungsmittel in Berührung gebracht. Im vorliegenden wird unter dem Begriff "Halogenierungsmittel11 ein Mittel zur Umwandlung einer Säure oder eines Säureanhydrids in das entsprechende Säuredihalogenid verstanden. Das in situ gebildete Dihalogenid wird sodann ohne Isolierung angewandt. Bevorzugte Halogenierungsmittel sind Phosgen und Thionylchlorid, es können aber auch PhosphortriChlorid, Phosphorpentachlorid, Oxalylchlorid oder Oxalylbromid angewandt werden. Geeignete Lösungsmittel sind die gleichen, wie sie für die Umsetzung unter Verwendung des Säuredihalogenids per se benutzt werden. N,N-Diraethylformandd ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel. Die Zeit, Temperatur und der Druck sind keine kritischen Paktoren. Der Temperaturbereich ist typischerweise 0° bis 120°C, vorzugsweise der Siedepunkt des benutzten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Typische Zeiten liegen im Bereich von 1 bis 72 Stunden, wobei 20 bis 48 Stunden bevorzugt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise unter einer Inertgasatmosphäre bei Standarddruck durchgeführt.
Die Bildung des Säuredihylogenids in situ ist weniger aufwendig infolge der Verwendung leichter zugänglicher Ausgangsstoffe und des Wegfalls von Reaktionsbedingungen niederer Temperatur, welche zur Herabsetzung von Nebenreaktionen angewandt werden. Die isolierten Produkte zeigen eine größere Stabilität im Vergleich zu denjenigen, welche direkt aus dem Säuredihalogenid gebildet wurden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften nützlich. Sie sind Arzneimittelformen des Theophylline mit protrahierter Wirkung ("pro-drug11 forms), welche zur Behandlung von Asthma bei Warmblütlern brauchbar sind.
Im vorliegen wird unter dem Begriff "Arzneimittelformen mit protrahierter Wirkung11 ein Derivat einer bekannten Verbindung verstanden, welches bei Verabreichung an einen Warmblütler sich derart "spaltet", daß die bekannte Arzneimittelform freigesetzt wird, wobei letztere einen therapeutischen Spiegel erreicht, welcher eine längere Zeitspanne anhält als derjenige, welcher bei Verabreichung der bekannten Arzneimittelform per se erreicht wird.
Theophyllin ist ein brauchbarer und wirksamer Bronchodilator und wird in der Regel zur Behandlung von Bronchialasthma verordnet; normalerweise wird es als Äthylendiaminsalz (Aminophyllin) oder Cholinsalz verabreicht. Da es leicht löslich ist, wurde Aminophyllin, wenn es oral verabreicht wird, allgemein als ein wirksamer Bronchodilator anerkannt. Jedoch wird Aminophyllin in Lösung hoch alkalisch und durch den Magensaft hydrolysiert, wobei aus dem freigesetzten Theophyllin eine Reizung <ies Magens resultiert.
Um eine wirksame Bronchodilatation zu erreichen, ist es
in der Regel erforderlich, einen relativen Blutspiegel an Theophyllin von 5 bis 12 Mikrogramm/ml des ganzen Blutes oder 10 bis 25 Mikrogramm/ml Plasma zu erreichen £vgl. Truitt, McKusick und Krantz, J. Pharm. Exp. Ther., Bd. 100, Seite 309 (195O)und Turner-Warwick, Brit. Med. J., Bd. 2, Seite 67 (1957X7. Jedoch werden infolge der gastrointestinalen
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gewöhnlich
Verstimmung, die/festzustellen ist, diese Blutspiegel an Theophyllin nur schwierig erreicht, da der Patient häufig eine ausreichende therapeutische Dosis des Arzneimittels nicht verträgt. So zeigte es sich häufig £vgl. Dis. Chest., Bd. ί*5, Seite 75 (1964) und Amer. J. Med. Sei., Bd. 233, Seite 296 (1957X7 bei den verschiedensten Theophyllinderivaten, daß die erreichten Theophyllin-Blutspiegel unterhalb der zur Lösung eines Bronchospasmus erforderlichen Werte liegen. Auch wenn diese Spiegel aber erreicht werden, fallen sie in den ersten wenigen Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels außerordentlich schnell ab. Dies erfordert eine wiederholte Verabreichung an den Patienten alle drei bis vier Stunden. Ferner ist die an einen Patienten verabreichte' Theophyllinmenge, auch wenn therapeutische Blutspiegel an Theophyllin erreicht werden, so übermäßig, daß man in Nähe der Toxizität kommt und diese häufig sogar erreicht.
Ein Versuch, die mit der Verabreichung von Theophyllin verbundenen Nachteile zu überwinden, bestand in der Herstellung einer Formulierung mit kontinuierlicher Wirkstoffreigäbe. Hierbei ist die Geschwindigkeit der Theophyllinfreigabe von dem Medium der Formulierung abhängig, in welches Theophyllin einverleibt wurde. Durch die Verwendung einer besonderen pharmazeutischen Formulierung wurde auf diesem Wege ein anhaltender therapeutischer Blutspiegel an Theophyllin erreicht.
Demgegenüber wird bei den erfindungsgemäßen Arzneimitteln ein anhaltender therapeutischer Blutspiegel von Theophyllin durch die erfindungsgemäßen Verbindungen erreicht, welche Theophyllinformen mit protrahierter Wirkung darstellen. Diese Formen spalten derart, daß die bekannte Arzneimittelform (Theophyllin) in einem langsamen, jedoch kontinuierlichen, nicht-toxischen therapeutischen Grad freigegeben wird. Die
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Teile des Moleküls, welche nicht mit der bekannten Arzneimittelform zusammenhängen, werden ohne Absorption oder Eingriff in den Stoffwechsel auf nicht toxische Art ausgeschieden.
Figur 1 ist ein Schaubild, welches die Auflösungsgeschwindigkeiten von Theophyllin und von erfindungsgemäßen Theophyllinderivaten wiedergibt. Die Theophyllinderivate sind viel weniger löslich, so daß Theophyllin in einer gesteuerten, nicht-toxischen therapeutischen Menge über einen ausgedehnten Zeitraum hinweg freigesetzt wird. Die Auflösungsgeschwindigkeit von Theophyllin ist so schnell, daß eine nicht-toxische, anhaltende Freisetzung nicht erreicht werden kann. Die Auflösungsgeschwindigkeiten wurden nach den in dem US-Arzneimittelbuch (U.S.P.) Bd. XVIII, Seite 931* bis 935 dargelegten Forschriften bestimmt, Die benutzte Vorrichtung und benutzten Materialien erfüllten die dort gestellten Anforderungen. Einzelheiten des Tests werden im folgenden angegeben:
Die Auflösungsgeschwindigkeit der Verbindungen wurde in 500 ml destilliertem Wasser, welches 2 Tropfen Polysorbat (Tween 80) enthielt , in einem Standardauflösungsgefäß ermittelt, welches auf eine konstante Temperatur von 25 C (- 0,5 C) gehalten wurde. Es wurden Proben jeder Verbindung einer lichten Maschenweite von 0,147 bis 0,07*1 mm direkt in das Auflösungsmedium eingebracht, wobei mit einem Rührer aus rostfreiem Stahl gerührt wurde. Der Rührer wurde in den Mittelpunkt des Auflösungsmedium von 500 ml gebracht und mit einer Geschwindigkeit von 100 UpM rotieren gelassen. Es wurden absatzweisen Proben genommen und untersucht. Nachdem eine Konstante Ablesung erhalten wurde, wurde die Lösung
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15 Minuten beschallt (sonicated), um die unendliche Ablesung zu erhalten. Mit allen Proben wurden zumindest 2 Versuche durchgeführt. Die Konzentration jeder Probe in dem Auflösungsmedium überschritt niemals 5 % der Löslichkeit von Theophyllin.
Zum Vergleich der therapeutischen Blutspiegel an erfindungsgemäßen Theophyllinderxvaten mit Theophyllin per se wurde folgender in vivo-Test durchgeführt:
Kleine Spürhunde (beagles dogs) beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg wurden vor Benutzung 12 Stunden nüchtern gehalten. 30 mg/kg Theophyllin und eine dieser Theophyllinmenge äquivalente Menge an 7»7'-Succinylditheophyllin wurden in 5 £iger Methylcellulose suspendiert und mit einer herkömmlichen Magensonde oral verabreicht. Jede Suspension des Arzneimittels wurde unmittelbar vor Verabreichung zubereitet. Unmittelbar vor Verabreichung des Medikaments wurden 10 ml Blut von jedem Hund genommen. Sodann wurden Blutproben von 10 ml 15, 30, 60, 120, 240, 360, M80 und 720 Minuten nach Verabreichung des Medikaments genommen. Das Plasma wurde in herkömmlicher Weise abgetrennt und während des Tests in einem Gefrierschrank gelagert. Die Theophyllinkonzentrationen im Plasma wurden nach der epektrophotometrischen Methode von Shack und Waxier £j. Pharmafcol. Exp. Ther., Bd. 97, Seite 283, (.19^9)/ bestimmt, wobei 2 ml Plasma mit In HCl auf einen pH-Wert von 5,5 bis 6,0 engesäuert und sodann mit 20 ml organischer Phase (5 % Isopropanol in Chloroform) extrahiert wurden. Die organische Phase wurde ihrerseits mit 3 ml In Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Absorbierung wurde in einem U.V.-Spektrophotometer unter Verwendung einer Zelle mit einer Bahnlänge von 1 cm ermittelt.
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Die Ergebnisse sind in Figur 2 dargestellt. Aus dieser ist zu entnehmen, daß 7j7'-Succinylditheophyllin gegenüber einer äquivalenten Dosis Theophyllin eine nicht-toxische, anhaltende und gesteuerte therapeutische Theophyllinfreigabe zeigt.. Die Ergebnisse zeigen ferner, daß 7>7f-Succinylditheophy.llin in höheren Dosen toleriert werden kann als die im Vergleich zu Theophyllin per se verabreichten Dosen, ohne daß Nebenwirkungen auftreten, welche mit höheren Dosen an Theophyllin per se verbunden sein können.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformen mit protrahierter Wirkung werden zweckmäßigerweise in oralen Doseirungsformen verabreicht, wie z.B. als Tabletten oder Kapseln, indem man die Theophyllinderivate in einer therapeutischen Menge mit einem beliebigen oralen, pharmazeutisch brauchbaren, inerten Träger kombiniert. Zusätzlich werden gegebenenfalls geeignete Findemittel, Gleitmittel, den Zerfall der Dosierungsformen bewirkende Mittel (disintegrating agents) und Färbemittel zugegeben. In die Dosierungseinheits-
form kann gewünschtenfalls ein herkömmlicher, pharmazeutisch verträglicher Farbstoff einverleibt werden.
Der therapeutische Dosierungsbereich der erfindungsgemäßen Verbindungen schwankt je nach Größe und den Bedürfnissen des Patienten; eine typische Dosierung ist 10 mg bis
al !Le
15 mg/kg Körpergewicht, welche/ö bis 12 Stunden verabreicht
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. In diesen Beispielen sind die Temperaturen in°C und die I.R.-Absorptionsmaxima in reziproken cm angegeben. Die Wellenlänge der Maximalabsorption bei den U.V.-Spektren sind in Millimikron (rna) und,falls nicht anderweitig angeführt, die Mengen der Stoffe in Gewichtsteilen angegeben. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche wie es zwischen g und ml vorliegt.
509846/1050 '
Beispiel 1
9,0 Teile vermahlenes Theophyllin wurden in 1.48O Teilen wasserfreiem Chloroform suspendiert. Das erhaltene Gemisch wurde sodann auf -20 bis -40 C in einem Trockeneis-1,2-Dichloräthan-Bad abgekühlt, und 2,8 Teile Succinylchlorid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit einer Lösung von 4,9 Teilen Pyridin in 74 Teilen Chloroform tropfenweise versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 4 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von -20 bis -40°C gerührt. Das weiße kristalline Produkt wurde von der Lösung abfiltriert und dreimal mit Portionen Wasserfreien Chloroforms gewaschen, wobei in einer Ausbeute von 90 bis 95 % 7,7'-Succinylditheophyllin mit einem Schmelzpunkt von ca. 266°C erhalten wurde.
Beim Ersatz des Succinylchlorids durch eine äquivalente Menge des entsprechenden Säurechlorids wurden nach dem zuvor beschriebenen Verfahren folgende Verbindungen hergestellt:
7,7*-Glutarylditheophyllin, F. = 226 - 2280C; 7,7'-Terephthaloylditheophyllin, F. >300°C; 7,7'-Carbonylditheophyllin, F. = 255 - 265°C; 7,7t-Adipoylditheophyllin, F. = 238 - 239°C; 7,7T-Fumaroylditheophyllin, sowie
7,7t-(2,5-Pyridincarboxyloyl)-ditheophyllin
Beispiel 2
Eine gerührte Lösung von 238 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise mit 235 Teilen einer 12,5 JCigen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander versetzt mit: 25 Teilen Bernsteinsäureanhydrid;
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1980 Teilen Dichlormethan; 90 Teilen Theophyllin sowie einer Lösung von 1JO Teilen Pyridin in 132 Teilen Dichlormethan. Die Lösung wurde sodann unter Rückfluß 20 Stunden erwärmt, und der gebildete Niederschlag wurde von der heißen Lösung abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit 1320 Teilen Dichlormethan vereint und 2 bis k Stunden unter Rückfluß erwärmt. Der Niederschlag wurde abgetrennt und getrocknet, wodurch das gewünschte 7,7'-Suceinylditheophyllin mit einem Schmelzpunkt von ca. 266 - 268°C in 80 ?iger Ausbeute erhalten wurde.
Beispiel 3
Bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre wurden 2,03 Teile Thionylchlorid nacheinander mit 2,77 Teilen N,N-Dimethylformamid und 0,83 Teilen Bernsteinsäure versetzt. Nach Zugabe des N,N-Dimethylformamids verlief die Umsetzung leicht exotherm. Sodann wurden 2,52 Teile Theophyllin zugegeben pund die erhaltene weiße Suspension wurde mit 132 Teilen Dichlormethan verdünnt. Unter Rühren wurden 2,82 Teile Pyridin zur Suspension zugegeben, wodurch diese allmählich klar wurde, wonach sie eine gelbe Farbe annahm. Die Lösung wurde über Nacht unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur von 60 bis 70°C unter Rückfluß gehalten. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan gewaschen, wobei 7,7'-Succinylditheophyllin mit einem Schmelzpunkt von 263 bis 265°C als weißer Feststoff in 50 jSiger Ausbeute erhalten wurde. Die I.R.-· und U.V.-Spektren zeigten keine Verunreinigung durch Theophyllin. Das I.R.-Spektrum von 7,7'-Succinylditheophyllin zeichnet sich durch 3 Banden bei 3060, 1745 und 151IO cm" . aus, während das Spektrum von Theophyllin eine sehr breite, intensive Absorptionsbande zwischen 3300 bis 2200 cm , keine
— 1 —1
Absorption bei 17^5 cm und eine Absorption bei 1570 cm zeigt. Das U.V.-Spektrum von 7,7'-Succinylditheophyllin in
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Dichlormethan zeichnet sich durch eine bei 300mu mit £= 1,31 x 10 zentrierte symmetrische Bande aus, während Theophyllin eine symmetrische Bande zeigt, welche bei
Jl
270 mji mit £ = 1,0 χ 10 zentriert ist. Beispiel *t
Eine gerührte Lösung von 1,89 Teilen Thionylchlorid wurde tropfenweise mit 2,60 Teilen Ν,Ν-Diraethylformamid und 0,80 Teilen Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Die erhaltene Suspension wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, während derer sie homogen wurde. Die hellgelbe Lösung wurde dann nacheinander versetzt mit; 66 Teilen Dichlormethan; 2,70 Teilen Theophyllin, weiteren 66 Teilen Dichlormethan und mit 2,8öTeilen Pyridin. Durch die Suspension wurde während 20 Minuten Stickstoff perlen gelassen. Die Suspension wurde über Nacht unter Rückfluß erwärmt und wurde nach etwa 1 Stunde Rückflußzeit homogen. Nach Abbrechen des Rückflusses wurde die noch heiße Lösung filtriert, wobei in 51 Jfiger Ausbeute 7,7'-Succinylditheophyllin erhalten wurde, welches mit dem Produkt der Beispiele 1 bis 3 identisch war und in Dichlormethan ein λ a bei 300 mu und den Wert £ = 1,30 χ ΙΟ4 zeigte.
Beispiel 5
Im nachfolgenden Werden typische pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten und die zur oralen Verabreichung ausgebildet sind. Beispiele für weitere pharmazeutische Formen, die zur oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, sind Pastillen, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Syrups und Emulsionen.
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Tabletten
Bestandteile Mengen pro Tablette
Verbindung gemäß Formel I 400 mg
Lactose 109 mg
Kornstärke 109 mg
Polyvinylpyrrolidon " 26 mg
Magnesiumstearat 6 mg
Der Wirkstoff wurde in einem Gemisch von 2-Propanol und Vasser gelöst und auf Lactose verteilt. Das erhaltene Gemisch wurde an der Luft getrocknet und sodann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,417 mm getrieben. Es wurden Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon zugegeben, und die Bestandteile wurden sorgfältig gemischt; das erhaltene Gemisch wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,417 mm passiert. Das Gemisch wurde sodann mit 2-Propanol granuliert, auf Schalen ausgebreitet und bei 49°C 16 Stunden getrocknet. Die getrockneten Granalien wurden sodann gesiebt, sorgfältig mit Magnesiumstearat gemischt, und das Gemisch wurde in Tabletten verpreßt.
Kapseln
Bestandteile Mengen pro Kapsel Verbindung gemäß Formel I 400 mg
Maisstärke 163,8 mg
Lactose 163,7 mg
Talk 22,5 mg
Der Wirkstoff wurde sorgfältig mit der Maisstärke und Lactose vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,417 mm getrieben und abermals vermischt. Dann wurde der Talk
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zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde sorgfältig vermischt und sodann von Hand oder mit der Maschine in geeignete Hartgelatinekapseln in einer Menge von 750 mg pro Kapsel abgefüllt.
Besonders wünschenswerte Verbindungen zur Verwendung in Zusammensetzungen der zuvor beschriebenen Art sind u.a. 7,7'-SuccinylditheophyHin, 7,7'-Glutarditheophyllin und 7,7*-Terephthaloyldxtheophyllxn.
Andere annehmbare pharmazeutische Träger zur Verwendung in Formulierungen der zuvor beschriebenen Art sind beispielsweise: Zucker, wie z.B. Saccharose, Mannit und Sorbit; Stärken, wie z.B. Tapioca- und Kartoffelstärke; Cellulosederivate, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Äthyl* cellulose und Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate, wie z.B. Dicalcium- und Tricalciuraphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate, wie z.B. Caiciumstearat; Pflanzenöle, wie z.B. Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl; nichtionische;kationische sowie anionische oberflächenaktive Mittel; Äthylenglycolpolymere; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole und hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, den Zerfall von Tabletten etc.fördernde Mittel (disintegrants) und Gleitmittel, welche gewöhnlich in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
In den Zusammensetzungen der zuvor beschriebenen Art liegen die neuen Verbindungen der Formel I in einer Menge vor, welche die gewünschte Wirkung hervorbringt. Obgleich 400 mg pro Dosiseinheit oft zweckmäßig ist, kann jedoch auch in
beträchtlich jede Dosxerungsexnhext gegebenenfalls/mehr oder wenxger
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Wirkstoff einverleibt werden. Die Tagesdosis dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Paktoren ab, beispielsweise von der jeweiligen speziellen Verbindung, die benutzt wird, dem Zustand, für den die Verbindung verabreicht wird, und der individuellen Reaktion des Patienten. Typische Dosierungen zur Verwendung bei einem antiasthmatischen Mittel liegen zwischen 300 bis 1.000 mg pro Tag bei oraler Verabreichung.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    (if. Verbindungen der allgemeinen Formel I 0
    -CH-
    in der A ein Carbonylrest oder ein Rest der allgemeinen
    Formel
    0 0
    it η -C-B-C-
    ist, worin B einen geradkettigen Alkylenrest njit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, einen Vinylen-, Phenylen- oder Pyridindiylrest bedeutet.
    2. 7,7'-Carbonylditheophyllin.
    3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel II
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    - ιβ,-
    k. 7,7*-TerephthaloylditheophyHin.
    5. Verbindungen gemäß Anspruch 3 der allgemeinen Formel
    0. 0
    o · H H-
    -CH1
    worin η 1 bis 16 bedeutet.
    6. 7s7*-SuccinylditheophyHin.
    7. 7,7'-Glutarylditheophyllin.
    8. 7,7f-AdipoylditheophyHin.
    9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllin mit einem Säuredihalogenid der allgemeinen Formel III
    X-A-X
    worin X ein Chlor- oder Bromatom ist, und A die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base in Berührung bringt.
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    10. Verfahren gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von 7,7*- Carbonylditheophyllin, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllin mit Phosgen in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Baee in Berührung bringt.
    11. Verfahren gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllin mit einem Säuredihalogenid der ellgemeinen Formel
    0 0
    ti ti
    X-C-B-G-X
    worin X ein Chlor- oder Bromatom/f und B die in Anspruch 3 genannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base in Berührung bringt.
    12. Verfahren gemäß Anspruch 11 zur Herstellung von 7,7f-Terephthaloylditheophyliin, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllin mit einem Terephthaloyldihalogenid in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base in Berührung bringt.
    13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das Terephthaloyldihalogenid in situ herstellt, indem man Terephthalsäure oder Terephthalsäureanhydrid mit einem Halogenierungmittel in Berührung bringt.
    509846/1050
    14. Verfahren gemäß Anspruch 9 zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllin mit einem Carbonsäuredihalogenid der allgemeinen Formel
    0 0
    it η
    X-C-(CH0) -C-X
    d Ti
    worin Z ein Chlor- oder Broraatoaf und η die in Anspruch 5 genannte Bedeutung besitztjin Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base in Berührung bringt.
    15. Verfahren gemäß Anspruch Ik zur Herstellung 'Jon 797f-Succinylditheophyllin, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllin mit Succinyldifialogenid in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base in Berührung bringt.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 15% dadurch gekennzeichnet, daß das Succinyldihalogenid in situ hergestellt wird, indem man Bernsteinsäure oder Bernsteinsäureanhydrid mit einem Halogenierungsmittel in Berührung bringt.
    17. Verfahren gemäß Anspruch I^ zur Herstellung von 7,7'-Glutarylditheophyllin, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllin mit Glutaryldihalogenid in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base in Berührung bringt.
    18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man das Glutaryldihalogenid in situ herstellt, indem man Glutarsäure oder Glutarsäureanhydrid mit einem Halogenierungsmittel in Berührung bringt.
    509846/1050
    19. Verfahren gemäß Anspruch lh zur Herstellung von 7,7'-AdipoyIdItheophyllin, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllin mit Adipoyldihalogenid in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base in Berührung bringt.
    20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Adipoyldihalogenid in situ hergestellt wird, indem man Adipinsäure oder Adipinsäureanhydrid mit einem Halogenierungsmittel in Berührung bringt.
    21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13, 16, 18 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Phosgen verwendet.
    22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13, 16, 18 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Thionylchlorid verwendet.
    23. Arzneimittel für die Human- und Tiermedizin, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1
    bis 8 als Wirkstoff.
    j
    Für: INTERx Research Company
    (Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt
    5098Α6/1Ό50
    U.
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