JPWO2006075690A1 - 安定な医薬組成物 - Google Patents

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眞生 須藤
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Abstract

［要約］［課題］ＥＰ４作働薬を含有する安定な医薬組成物を提供する。［解決手段］ＥＰ４作働活性を有するメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのシクロデキストリン包接化合物を含有する水溶液に、糖類と所望によってｐＨ調節剤とを混合し、ｐＨを約３乃至約６．５に調整した後、凍結乾燥を行なう。得られた凍結乾燥品は、保存期間中安定で、分解物を生成しないので、より高品質の注射用製剤として臨床現場で使用することができる。［選択図］ なし

Description

本発明は、（１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接化合物、および（２）糖類を含有し、さらに所望によって（３）ｐＨ調節剤を含有してなる安定な医薬組成物、その製造方法ならびにその用途に関する。
メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートは、ＥＰ４作働活性を有する５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体として知られた化合物であり、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤のような補助剤とともに、無菌の水性または非水性の溶媒に溶解し、懸濁し、または乳化することによって、非経口投与用の注射剤として、種々の疾患、例えば、骨量低下疾患等の予防および／または治療剤として用いられることが記載されている（国際公開第００／０３９８０号パンフレット、国際公開第０１／３７８７７号パンフレット参照）。また、これらの公報には、予めメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートを含む無菌の固体組成物を製造し、使用時に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用してもよい旨が記載されている。
一方、一般的にプロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）様の構造を有する化合物は熱等に不安定であり、プロスタグランジンＡ（ＰＧＡ）様の構造を有する分解物を生成することが知られている。従って、ＰＧＥ様の構造を有する化合物（例えば、ＰＧＥ１等）を含有する医薬製剤では、ＰＧＡ様の分解物の生成を防ぐため、種々の技術が用いられている。例えば、特開昭４９−６６８１６号公報には、ＰＧＥのシクロデキストリン包接化合物またはＰＧＥ類似化合物のシクロデキストリン包接化合物の水溶液に、ビタミンＣまたはクエン酸を添加して凍結乾燥する方法（特開昭４９−０６６８１６号公報参照）が、特開昭５４−１０３８４４号公報には、ＰＧまたはＰＧ類似化合物のシクロデキストリン、クエン酸水溶液に少糖類を添加して凍結乾燥する方法（特開昭５４−１０３８４４号公報参照）が記載されている。また、例えば、特開昭５７−１５６４６０号公報には、ＰＧまたはＰＧ類似化合物、およびシクロデキストリン、および少糖類からなる安定化組成物（特開昭５７−１５６４６０号公報参照）が、特開平１１−２４０８３５号公報にはＰＧＥ１をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過して凍結乾燥したＰＧＥ１含有注射剤組成物（特開平１１−２４０８３５号公報参照）が記載されている。
メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートは、部分的にＰＧＥ様の構造を有してはいるものの、ＰＧＡ様構造を有する分解物の生成の有無を含めてその化学的安定性に関する報告は一切無く、その分解物についても全く知られていなかった。
本発明者らは、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートを有効成分とする注射用製剤を製造するべく検討を行なった結果、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物を含有する水溶液やそれを凍結乾燥に付して製造した凍結乾燥品では、その保存期間中に、上記ＰＧＥ１の場合と同様に、ＰＧＡ様構造を有する分解物が生成することを見出し、さらにそれ以外にも、スルホキシド体等の新規な分解物が生成することを見出した。
一般に医薬品は、安全性や有効性の観点からその保存安定性が重要視されるものであり、保存期間中における主活性物質の分解、それに伴う分解物の生成は極力抑えるべきものとされている。このことは、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートを有効成分とする注射用製剤についても同様であり、これを医薬品として使用するためには、保存期間中における上記の分解物の生成を極力抑制する必要があった。
国際公開第００／０３９８０号パンフレット 国際公開第０１／３７８７７号パンフレット 特開昭４９−０６６８１６号公報 特開昭５４−１０３８４４号公報 特開昭５７−１５６４６０号公報 特開平１１−２４０８３５号公報
本発明の課題は、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートを有効成分とし、保存期間中における分解物の生成、すなわち、ＰＧＡ様構造を有する分解物やスルホキシド体等の分解物の生成を減じ、純度、形態、いずれの面においても安定で高品質な医薬組成物、特に注射用製剤を提供することにある。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を行なった結果、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物と糖類とを含有する水溶液に、さらに所望によってｐＨ調節剤を添加して、ｐＨを約３乃至約６．５の範囲に調節し、その水溶液を凍結乾燥に付すことで、保存期間中における分解物の生成を抑制した凍結乾燥品として提供できることを見出した。加えて、凍結乾燥品中の水分含量を低くすることで、より分解物の生成を抑制した安定な組成物を提供できることを見出し、これらの知見をもとにさらに検討を加えることにより本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］（１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接化合物、および（２）糖類を含有し、さらに所望によって（３）ｐＨ調節剤を含有してなる安定な医薬組成物；
［２］凍結乾燥品である前記［１］記載の組成物；
［３］包接化合物が、α−シクロデキストリン包接化合物である前記［１］記載の組成物；
［４］糖類が、乳糖またはマルトースである前記［１］記載の組成物；
［５］糖類が、ｐＨ４．５乃至６．５のマルトースである前記［４］記載の組成物；
［６］メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート１重量部に対し糖類を５００重量部乃至５００００重量部含有してなる前記［１］記載の組成物；
［７］ｐＨ調節剤が、有機酸、金属水酸化物および有機酸金属塩から選択される一種または二種以上である前記［１］記載の組成物；
［８］ｐＨ調節剤が、（１）クエン酸および水酸化ナトリウム、または（２）クエン酸およびクエン酸ナトリウムである前記［７］記載の組成物；
［９］（１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物、および（２）ｐＨ４．５乃至６．５のマルトースを含有し、さらに（３）クエン酸および水酸化ナトリウムを含有してなる安定な医薬組成物；
［１０］凍結乾燥品である前記［９］記載の組成物；
［１１］メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート１重量部に対しｐＨ４．５乃至６．５のマルトースを１０００重量部乃至１００００重量部含有してなる前記［９］記載の組成物；
［１２］メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート１重量部に対しｐＨ４．５乃至６．５のマルトースを５０００重量部含有してなる前記［１１］記載の組成物；
［１３］実質的に水分を含まないか、または水分含量が１％以下である前記［２］または［１０］記載の組成物；
［１４］６０℃で２週間の保存後に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートの残存率が８５％以上である安定な前記［２］または［１０］記載の組成物；
［１５］残存率が９５％以上である安定な前記［１４］記載の組成物；
［１６］６０℃で２週間の保存後に、初期と実質的に同一の形態を有する安定な前記［２］または［１０］記載の組成物；
［１７］注射用製剤である前記［１］、［２］、［９］または［１０］記載の組成物；
［１８］ＥＰ４介在性疾患の予防、治療および／または進行抑制剤である前記［１］、［２］、［９］または［１０］記載の組成物；
［１９］ＥＰ４介在性疾患が、骨疾患である前記［１８］記載の組成物；
［２０］骨疾患が、椎体骨折である前記［１９］記載の組成物；
［２１］前記［２］または［１０］記載の組成物を充填してなる注射用容器；
［２２］バイアルである前記［２１］記載の容器；
［２３］１単位形態あたり、１μｇ乃至１２μｇのメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートを含有してなる前記［２１］記載の容器；
［２４］１単位形態あたり、２μｇ、５μｇ、６μｇまたは１０μｇのメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートを含有してなる前記［２３］記載の容器；
［２５］（１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接化合物、および（２）糖類を含有し、さらに所望によって（３）ｐＨ調節剤を含有してなるｐＨが３乃至６．５の水溶液を凍結乾燥に付すことを特徴とする、安定な凍結乾燥品の製造方法；
［２６］（１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接化合物、および（２）糖類を含有し、さらに所望によって（３）ｐＨ調節剤を含有してなるｐＨが３乃至６．５の水溶液を凍結乾燥に付し凍結乾燥品を得ることを特徴とする凍結乾燥品中のメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートの安定化方法；
［２７］前記［１］、［２］、［９］または［１０］記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＥＰ４介在性疾患の予防、治療および／または進行抑制方法；
［２８］ＥＰ４介在性疾患の予防、治療および／または進行抑制剤を製造するための前記［１］、［２］、［９］または［１０］記載の組成物の使用；
［２９］１単位形態あたり、（１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして１μｇ乃至２０μｇを含むメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物、および（２）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート１重量部に対し１０００重量部乃至１００００重量部の乳糖を含有する水分含量が１％以下の安定な凍結乾燥品を充填してなるバイアル；
［３０］１単位形態あたり、（１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして１０μｇを含むメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物、および（２）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート１重量部に対し５０００重量部の乳糖を含有する水分含量が１％以下の安定な凍結乾燥品を充填してなるバイアル；
［３１］（１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接化合物、および（２）糖類を含有し、さらに所望によって（３）ｐＨ調節剤を含有してなるｐＨが３乃至６．５の水溶液；および
［３２］メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートの濃度が、３μｇ／ｍＬ乃至２０μｇ／ｍＬである前記［３１］記載の水溶液；
等に関する。
本発明の、（１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接化合物、および（２）糖類を含有し、さらに所望によって（３）ｐＨ調節剤を含有してなる安定な医薬組成物（以下、本発明の組成物と略記する場合がある。）は、有効成分であるメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート（以下、５−チア−ＰＧ化合物と略記する場合がある。）と、糖類とを含有し、所望によってｐＨ調節剤を含有する安定な医薬用途の組成物であればどのようなものであってもよく、その他の添加物の有無や溶媒の有無、組成物の形状（固体、液体）等によって限定されるものではない。
本発明の組成物は安定である。特に、「純度安定性」、「形態安定性」という文言を用いて後述する如く、純度、形態、いずれの面でも安定で優れたものであるため、医薬用途の製剤として、特に注射用製剤として用いることが好ましい。注射用製剤の形状は、一般に濃厚注射剤や濃縮注射剤と呼ばれるような液体の組成物であってもよく、凍結乾燥品のような固体の組成物であってもよい。尚、本明細書中、注射用製剤とは、用時に溶解液および／または希釈液等を用いることで患者に投与可能な注射剤を調製することが可能な注射剤前駆体を意味する。
本発明の組成物が固体である場合は、溶解液を用いて一旦高濃度の液体とした後に希釈液を用いて注射剤を調製することができる。尚、当然のことながら、溶解液を用いて調製した高濃度の液体も本発明の組成物である。一方、本発明の組成物が液体である場合は、それを直接希釈液を用いて希釈することで注射剤を調製することができる。さらに、本発明の組成物が液体である場合は、それを原料に凍結乾燥等の処理を付すことによって、固体である本発明の組成物（凍結乾燥品）にすることもできる。本発明の組成物は、固体の組成物、特に凍結乾燥品であることが好ましい。尚、本明細書中、注射剤とは、患者に直接、非経口的に投与することが可能な液体の注射用組成物であればよい。本発明の組成物を用いて調製した注射剤は、例えば、水性注射剤、非水性注射剤、懸濁性注射剤、乳濁性注射剤、輸液製剤等の形態であってもよい。また、調製された注射剤は、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、脊髄腔内等の組織に適用可能である。
本発明において、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートは、式（Ｉ）
Figure 2006075690
（式中、
Figure 2006075690
はα−配置を表し、
Figure 2006075690
はβ−配置を表す。）
で示される化合物である。
５−チア−ＰＧ化合物の溶媒和物としては、例えば、水やアルコール系溶媒（例えば、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は低毒性で、かつ水溶性であるものが好ましい。
５−チア−ＰＧ化合物またはその溶媒和物の包接化合物とは、５−チア−ＰＧ化合物またはその溶媒和物がゲスト化合物となって、ホスト化合物と包接したものを意味する。ホスト化合物としては、５−チア−ＰＧ化合物またはその溶媒和物を包接可能な化合物であれば特に制限なく用いることができる。例えば、単分子系ホスト化合物（例えば、シクロデキストリン、クラウン化合物、シクロファン、アザシクロファン、カリックスアレン、シクロトリペラトリレン、スフェランド、キャビタンド、環状オリゴペプチド等）、多分子系ホスト化合物（例えば、尿素、チオ尿素、デオキシコール酸、ペルヒドロトリフェニレン、トリ−ｏ−チモチド等）、高分子系ホスト化合物（例えば、セルロース、デンプン、キチン、キトサン、ポリビニルアルコール等）、無機系ホスト化合物（例えば、層間化合物、ゼオライト、ホフマン型錯体等）等が挙げられる。これらのホスト化合物のうち、単分子系ホスト化合物、特に親水性の単分子系ホスト化合物が好ましく、とりわけ、シクロデキストリンが好ましい。シクロデキストリンとしては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンの３種が挙げられるが、これら以外にも、それらの水酸基の一部を他の官能基、例えば、アルキル基、アリル基、アルコキシ基、アミド基、スルホン酸基等に変えたシクロデキストリン誘導体等を用いてもよい。本発明におけるホスト化合物としては、α−シクロデキストリンが好適である。
本発明において、５−チア−ＰＧ化合物、その溶媒和物、またはそれらの包接化合物は、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、医薬品原薬として許容される範囲であれば不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を含有していてもよい。医薬品原薬として許容される不純物の含有量は、その含有される不純物によって異なるが、例えば、５−チア−ＰＧ化合物のα−シクロデキストリン包接化合物では、個々の類縁物質量は約１．０％以下、類縁物質の合計量は約４．０％以下、水分含量は約５．０％以下であることが好ましい。
５−チア−ＰＧ化合物またはその溶媒和物は、それ自体公知の方法、例えば、国際公開第００／０３９８０号パンフレットに記載の方法、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック、ジョンワイリーアンドサンズＩｎｃ．，１９９９）［Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９９９）］に記載された方法等を単独で、または組み合わせて改良し用いることによって製造することができる。また、製造された５−チア−ＰＧ化合物またはその溶媒和物は、通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法によって精製することができる。
５−チア−ＰＧ化合物またはその溶媒和物とホスト化合物との包接化合物は、５−チア−ＰＧ化合物またはその溶媒和物とホスト化合物とを、それ自体公知の方法、例えば、英国特許出願公開第１３５１２３８号明細書や英国特許出願公開第１４１９２２１号明細書に記載された方法等に付すことで製造することができる。
本発明において、糖類としては、注射用製剤の製造に一般的に使用される糖類であれば特に制限無く用いることができる。例えば、グルコース、ガラクトース、マンノース、乳糖、マルトース、パラチノース、トレハロース、ラフィノース、エルロース、メレチトース等が好ましく、例えば、乳糖、マルトース等がより好ましく、例えば、マルトース等が特に好ましい。これらの糖類は、結晶でも非結晶でもよく、また、含水物でも無水物でもよい。特に、日本薬局方に収載されているこれらの糖、例えば、乳糖であれば、乳糖・一水和物（4-O-β-Galactopyranosyl-α-D-glucopyranose monohydrate）が、マルトースであれば、マルトース・一水和物（4-O-α-D-Glucopyranosyl-β-D-glucopyranose monohydrate）が好ましい。尚、マルトース・一水和物は、結晶マルトースと称される場合もある。ｐＨ４．５乃至６．５のマルトースとは、そのマルトース１．０ｇを水１０ｍＬに溶かした液のｐＨが４．５乃至６．５の範囲を示すマルトースを意味する。例えば、日本薬局方に収載のマルトース（マルトース・一水和物）は、ｐＨ４．５乃至６．５のマルトースに包含される。
本発明の組成物における糖類の添加量は特に限定されないが、例えば、１重量部の５−チア−ＰＧ化合物に対して、例えば、約１００重量部乃至約１０００００重量部等が好ましく、例えば、約５００重量部乃至約５００００重量部等がより好ましく、例えば、約１０００重量部乃至約１００００重量部等が特に好ましい。とりわけ、１重量部の５−チア−ＰＧ化合物に対して、約５０００重量部の糖類を加えることが好ましい。尚、これらの糖類は単独で用いてもよく、また二種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明において、ｐＨ調節剤としては、注射用製剤の製造に一般的に使用されるｐＨ調節剤であれば特に制限無く用いることができる。例えば、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、酢酸、乳酸等の有機酸（特に、二価または三価の有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、シュウ酸等）等）、例えば、塩酸、リン酸等の無機酸、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物（特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物等）、例えば、クエン酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酢酸ナトリウム等の有機酸金属塩（特に、二価または三価の有機酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩等）等が好ましい。これらのｐＨ調節剤は単独で用いてもよく、また二種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、例えば、有機酸金属塩、有機酸、金属水酸化物、またはこれらの組み合わせ等がより好ましく、例えば、有機酸金属塩（例えば、クエン酸ナトリウム等）と有機酸（例えば、クエン酸等）の組み合わせ、金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム等）と有機酸（例えば、クエン酸等）の組み合わせ等が特に好ましい。とりわけ、金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム等）と有機酸（例えば、クエン酸等）の組み合わせが好適である。
本発明の組成物におけるｐＨ調節剤の添加量は特に限定されないが、本発明の組成物を安定な組成物とするために、例えば、本発明の組成物が液体である場合、ｐＨが約３乃至約６．５、好ましくは約３．５乃至約５、特に好ましくは約４の範囲内になるように添加することが好ましい。また、例えば、本発明の組成物が固体である場合、５−チア−ＰＧ化合物の濃度が約１μｇ／ｍＬ乃至約５０μｇ／ｍＬ、より好ましくは約３μｇ／ｍＬ乃至約２０μｇ／ｍＬ、特に好ましくは約１６μｇ／ｍＬ乃至約１７μｇ／ｍＬ（例えば、１０μｇ／０．６ｍＬ）となるように注射用水を用いて溶解した際に、ｐＨが約３乃至約６．５、好ましくは約３．５乃至約５、特に好ましくは約４の範囲内になるような量を添加することが好ましい。
本発明の組成物には、前記の糖類やｐＨ調節剤の他にも、注射用製剤の製造に一般的に使用されるその他の添加剤を適宜配合してもよい。このような添加剤としては、例えば、７０v/v％Ｎ−ヒドロキシエチルラクタマイド水溶液、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、ＤＬ−メチオニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−リジン、Ｌ−グルタミン酸カリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｌ−シスチン、Ｌ−システイン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、アスコルビン酸、アセチルトリプトファンナトリウム、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルファチオグリセリン、アルブミン、イノシトール、エタノール、エチル尿素、エチレンジアミン、エデト酸カルシウムナトリウム、エデト酸ナトリウム、オレイン酸、カプリル酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、キシリトール、クエン酸二ナトリウム、グリセリン、グルコン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、クレアチニン、クロロブタノール、ゲンチジン酸エタノールアミド、コハク酸、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ジエタノールアミン、ジエチレントリアミン五酢酸、セスキオレイン酸ソルビタン、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、チオグリコール酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ツバキ油、デキストラン４０、デキストラン７０、デスオキシコール酸ナトリウム、トリエタノールアミン、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、ニコチン酸アミド、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒマシ油、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、フェノール、ブチルヒドロキシアニソール、プロピレングリコール、ヘパリンナトリウム、ベンジルアルコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、メグルミン、メタンスルホ安息香酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ.Ｏ.）、ラッカセイ油、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、塩化アルミニウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化亜鉛溶液、塩化第一すず、塩化第二鉄、塩酸アルギニン、塩酸システイン、塩酸リジン、果糖、乾燥アルミニウムゲル、乾燥亜硫酸ナトリウム、希塩酸、高度精製卵黄レシチン、酸化カルシウム、酸化亜鉛、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛、水酸化アルミニウム、精製ゼラチン、精製大豆レシチン、精製大豆油、精製白糖、精製卵黄レシチン、注射用水、糖酸カルシウム、乳酸、乳酸エチル、乳酸ナトリウム液、尿素、濃グリセリン、無水エタノール、無水ピロリン酸ナトリウム、無水マレイン酸、無水塩化第一すず、無水酢酸ナトリウム、硫酸、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。これらの添加剤は、一般に注射用製剤に通常用いられる割合で配合される。また、これらの添加剤は単独で用いてもよく、また二種以上を組み合わせて用いてもよい。当業者にとっては容易なことであり、また、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集）等にも記載されている様に、これらの添加剤は使用目的に応じて、例えば、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、可溶化剤、抗酸化剤、消泡剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤等として使い分けることが可能である。
本発明の組成物におけるその他の添加剤の添加量は特に限定されないが、本発明の組成物に好ましい安定性を付与するために、前記のｐＨ調節剤と同様の指標を用いて添加量を定めればよい。具体的には、例えば、本発明の組成物が液体である場合、ｐＨが約３乃至約６．５、好ましくは約３．５乃至約５、特に好ましくは約４の範囲内になるように添加することが好ましい。また、例えば、本発明の組成物が固体である場合、５−チア−ＰＧ化合物の濃度が約１μｇ／ｍＬ乃至約５０μｇ／ｍＬ、より好ましくは約３μｇ／ｍＬ乃至約２０μｇ／ｍＬ、特に好ましくは約１６μｇ／ｍＬ乃至約１７μｇ／ｍＬ（例えば、１０μｇ／０．６ｍＬ）となるように注射用水を用いて溶解した際に、ｐＨが約３乃至約６．５、好ましくは約３．５乃至約５、特に好ましくは約４の範囲内になるような量を添加することが好ましい。
ｐＨ調節剤やその他の添加剤は、所望によって本発明の組成物に加えられるものであり、糖類を添加するだけで５−チア−ＰＧ化合物が安定であるならば、ｐＨ調節剤やその他の添加剤の添加は必須ではない。ｐＨ調節剤やその他の添加剤の添加の是非は以下のように判断することができる。例えば、５−チア−ＰＧ化合物と糖類とを含む本発明の組成物が液体である場合、ｐＨが約３乃至約６．５、好ましくは約３．５乃至約５、特に好ましくは約４の範囲内であれば、ｐＨ調節剤やその他の添加剤の添加は必須ではない。また、例えば、５−チア−ＰＧ化合物と糖類とを含む本発明の組成物が固体である場合、５−チア−ＰＧ化合物の濃度が約１μｇ／ｍＬ乃至約５０μｇ／ｍＬ、より好ましくは約３μｇ／ｍＬ乃至約２０μｇ／ｍＬ、特に好ましくは約１６μｇ／ｍＬ乃至約１７μｇ／ｍＬ（例えば、１０μｇ／０．６ｍＬ）となるように注射用水を用いて溶解した際に、ｐＨが約３乃至約６．５、好ましくは約３．５乃至約５、特に好ましくは約４の範囲内であれば、ｐＨ調節剤やその他の添加剤の添加は必須ではない。具体的には、後記の実施例にも記載するように、糖類として乳糖を用い、水溶液である本発明の組成物を調製した場合、ｐＨは約４乃至約５の範囲を示すのでｐＨ調節剤やその他の添加剤の添加は必須では無い。
前記したように、本発明の組成物には固体のもの（例えば、凍結乾燥品等）と液体のもの（例えば、凍結乾燥品製造用の水溶液や凍結乾燥品を再溶解した水溶液等）が含まれるが、その安定性の程度は両者によって異なり、その製造方法もその好ましい使用形態も異なる。以下、水溶液（特に凍結乾燥品製造用の水溶液）の場合と凍結乾燥品の場合とを例に具体的に説明するが、以下の説明ではそれぞれを「本発明の水溶液」、「本発明の凍結乾燥品」と略記する場合がある。
本発明の水溶液は、溶媒である水に、（１）５−チア−ＰＧ化合物、その溶媒和物、またはそれらの包接化合物、および（２）糖類とを加え、さらに所望によって（３）ｐＨ調節剤や（４）その他の添加剤を加えることによって調製される。本発明の水溶液の調製においては、添加や混合の操作は通常の製剤学的手法に従って行われる。例えば、（１）５−チア−ＰＧ化合物、その溶媒和物、またはそれらの包接化合物、（２）糖類、（３）ｐＨ調節剤、および（４）その他の添加剤を含有する水溶液を調製する場合、それぞれを秤量し、混合してから水に溶解してもよいし、秤量後、混合せずに水に順次溶解してもよい。加える順番は特に問わない。また、それぞれの成分を別個に溶解した水溶液を調製しておいて、その水溶液を混合することで本発明の水溶液を調製することも可能である。また、溶質として５−チア−ＰＧ化合物やその溶媒和物の包接化合物を用いる場合は、予め５−チア−ＰＧ化合物やその溶媒和物の包接化合物として製造されたものを用いずとも、５−チア−ＰＧ化合物もしくはその溶媒和物とホスト化合物とを別々に添加して水溶液中で包接化合物とすることもできる。すなわち、例えば、５−チア−ＰＧ化合物、ホスト化合物、糖類および所望によってｐＨ調節剤をそれぞれ別個に溶媒である水に加えたものであっても本発明の水溶液に含まれる。また、当然のことではあるが、この本発明の水溶液を用いて後述の如く調製した凍結乾燥品は、本発明の凍結乾燥品に含まれる。
本発明の水溶液における溶質の濃度は特に限定されないが、該水溶液における５−チア−ＰＧ化合物の濃度としては、例えば、約１μｇ／ｍＬ乃至約５０μｇ／ｍＬが好ましく、約３μｇ／ｍＬ乃至約２０μｇ／ｍＬがより好ましい。とりわけ、約１６μｇ／ｍＬ乃至約１７μｇ／ｍＬ（例えば、１０μｇ／０．６ｍＬ）等が好適である。糖類、ｐＨ調節剤、その他の添加剤の好ましい添加量は、前記したとおりである。
本発明の水溶液は安定で、その形態のみならず、純度の面でも安定である。換言すれば、経時的な外観変化が無いという形態安定性のみならず、純度安定性にも優れている。純度安定性は、例えば、残存率という指標を用いて示すことができる。残存率とは、保存後の５−チア−ＰＧ化合物量の保存前の５−チア−ＰＧ化合物量に対する割合をいう。本発明の水溶液は、例えば、水溶液を調製後、２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）の条件下で２４時間保存しても、５−チア−ＰＧ化合物の残存率が約８０％以上（約８０％乃至約１００％）、好ましくは約８５％以上（約８５％乃至約１００％）、より好ましくは約９０％以上（約９０％乃至約１００％）、特に好ましくは約９３％以上（約９３％以上乃至約１００％）であるという特徴（純度安定性）を有する。とりわけ残存率の高い水溶液、例えば、２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）の条件下で２４時間保存後の５−チア−ＰＧ化合物の残存率が約９９％以上（約９９％乃至約１００％）の水溶液を供するためには、（１）結晶マルトース、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを添加剤として用いてｐＨを約４乃至約５．５に調整するか、（２）結晶マルトースとクエン酸とを添加剤として用いて、ｐＨを約３．５乃至約４．５に調整するか、または（３）結晶マルトース、クエン酸および水酸化ナトリウムを添加剤として用いてｐＨを約４乃至約５に調整すればよい。また、乳糖を添加剤として用いれば、ｐＨは約４乃至約５の範囲になるので、ｐＨ調節剤を加えずとも同様の効果を得ることができる。
本発明の水溶液は安定であるため、そのまま滅菌し、適当な注射用容器に充填し、所望によって遮光性の包装（例えば、本発明の凍結乾燥品を含有してなる注射用容器に施される包装として後述する遮光性の包装等）を施して、濃厚注射剤として使用することもできるが、さらに長期間安定な注射用製剤とするために、凍結乾燥に付して凍結乾燥品とすることが好ましい。殊に本発明の水溶液は調製後、凍結乾燥に付す迄の間、水溶液のままであっても有効成分である５−チア−ＰＧ化合物が急速に分解することが無いので、凍結乾燥に残存率の高い水溶液を供することが可能である。
本発明の凍結乾燥品は、前記本発明の水溶液を注射用容器に充填し、凍結乾燥に付すことによって製造することができる。注射用容器への本発明の水溶液の充填量は特に限定されないが、例えば、約０．５ｍＬ乃至約１．５ｍＬ、より好ましくは約０．５ｍＬ乃至約１．０ｍＬ、特に好ましくは約０．６ｍＬまたは約１．０ｍＬ、とりわけ約０．６ｍＬの水溶液を充填することが好ましい。注射用容器１単位（例えば、１バイアル、１アンプル等）あたりの５−チア−ＰＧ化合物の含有量は特に限定されないが、例えば、約０．１μｇ乃至約２０μｇ、好ましくは約１μｇ乃至約２０μｇ、より好ましくは約１μｇ乃至約１２μｇ、特に好ましくは約２μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約１０μｇの含有量が挙げられる。尚、これらの工程における任意の過程で、一般的な注射用のアンプルやバイアル、シリンジ等と同様の滅菌操作に付すことで、無菌性を保持した注射用容器とすることができる。また、所望によってこれらの容器への充填の前に、防塵フィルター（例えば、０．４５μｍメチルセルロースメンブレン、０．４５μｍナイロン６６メンブレン、０．４５μｍポリフッ化ビニリデンメンブレン等）で濾過等の操作を行ってもよい。滅菌操作に用いられる具体的な滅菌方法としては、例えば、ガス滅菌法、熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法、濾過滅菌法、照射滅菌法（例えば、電子線滅菌法、紫外線滅菌法、γ線滅菌法等）、高圧蒸気滅菌（オートクレーブ）法等が挙げられる。濾過滅菌法は、例えば、本発明の水溶液を前記の方法によって調製した後、例えば、アンプル、バイアル、シリンジ等の適当な容器に充填する前に、例えば、除菌フィルター（例えば、０．２２μｍメチルセルロースメンブレン、０．２２μｍナイロン６６メンブレン、０．２２μｍポリフッ化ビニリデンメンブレン等）等を用いて行われる。ガス滅菌法は、本発明の水溶液を充填する前に、アンプル、バイアル、シリンジ等の注射用容器に対して行われる。熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法、照射滅菌法や高圧蒸気滅菌法は、例えば、本発明の水溶液を前記の方法によって調製し、例えば、アンプル、バイアル、シリンジ等の適当な容器に充填した後に行われる。高圧蒸気滅菌は、例えば、１００℃乃至１２５℃の条件で、５分乃至３０分行うことが好ましい。本発明における滅菌方法としては、例えば、濾過滅菌法や高圧蒸気滅菌法等が好ましく、特に、濾過滅菌法（孔径０．２２μｍのフィルターを用いた濾過滅菌法）が好ましい。
本発明において、注射用容器は、密封可能であり、内容物の無菌性を保つことができる容器であればどのような形態であってもよいが、一般的に注射用製剤や注射剤の充填に用いられるバイアルやアンプルが好ましい。凍結乾燥品用の溶解液（例えば、注射用蒸留水や生理食塩液等）と共にシリンジに充填してプレフィルドシリンジ（ダブルチャンバー型シリンジ）とすることも可能である。これらの注射用容器は、どのような材質であってもよいが、例えば、バイアルやアンプルであればガラス材質やプラスチック材質のものが、例えば、ダブルチャンバー型シリンジであればプラスチック材質のものが好ましい。また、これらの材質を組み合わせて、例えば、内表面をプラスチック材質で被覆したガラス容器や、内表面をガラス材質で被覆したプラスチック容器も用いることができる。
ガラス材質は、医薬品の充填用容器に使用可能なガラス材質であればよい。また、ガラス容器を用いる場合は、容器の内表面をシリコンでコーティングしたり、または二酸化ケイ素で処理してもよい。シリコンのコーティングは、シリコン系コーティング剤（例えば、ジメチルシリコンオイル、メチルフェニルシリコンオイル、メチルハイドロゲンシリコンオイル等）等を用いて、かかる容器の内表面を、被膜の厚さが約１００μｍ以下、好ましくは約１５μｍ乃至約５０μｍ以下となるように、公知の方法、例えば、加熱蒸着法、プラズマ強化化学蒸着法、プラズマパルス化学蒸着法等の処理に付すことによって行われる。二酸化ケイ素の処理は、公知の方法、例えば、シリコート処理、波状プラズマ化学的気相法処理等に付すことによって行われる。また、予め二酸化ケイ素で内表面を処理したガラス容器（例えば、シリコートアンプル、シリコートバイアル等（塩谷硝子製、不二硝子製）、タイプＩプラスアンプル、タイプＩプラスバイアル等（ＳＣＨＯＴＴ製）等）を用いてもよい。
プラスチック材質は、医薬品の充填用容器に使用可能なプラスチック材質であればよく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリメチルペンテン、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、または環状オレフィン系化合物もしくは架橋多環式炭化水素化合物の重合体樹脂等を特に制限無く用いることができる。
注射用容器としてアンプルを用いる場合、かかるアンプルは、本発明の水溶液を充填し、凍結乾燥に付した後に開口部を溶封して密封される。
注射用容器としてバイアルを用いる場合、かかるバイアルは、本発明の水溶液を充填し、凍結乾燥に付した後に開口部をゴム栓、所望によってアルミニウム製のキャップ等を組み合わせて密封される。
注射用容器として、シリンジ（ダブルチャンバー型シリンジ）を用いる場合、かかるシリンジは、本発明の水溶液をチャンバーの一室（例えば、シリンジの先端側）に充填し、凍結乾燥に付した後に、残るチャンバーの一室（例えば、プランジャーロッド部側）に凍結乾燥品用の溶解液（例えば、注射用蒸留水や生理食塩液等）を充填し、注射針を装着するための先端部をゴム製またはプラスチック製の部品で密栓し、プランジャーロッド部をゴム製またはプラスチック製のガスケットまたはプランジャーロッドで密栓することにより密封される。
本発明の水溶液の充填に用いられる好ましい注射用容器としては、バイアルが挙げられる。特に、ガラスバイアルが好ましく、とりわけ、シリコンで内表面をコーティングしたガラスバイアルが好ましい。
凍結乾燥は、予備凍結乾燥、真空一次乾燥および二次乾燥の工程によって行われる。予備凍結乾燥は、約−５０℃乃至約−４０℃で約２時間乃至約５時間、好ましくは約−５０℃乃至約−４５℃で約２．５時間乃至約４．５時間凍結することにより行なわれる。真空一次乾燥は、予備凍結乾燥に引き続いて行なわれる工程である。真空一次乾燥は、真空度約５パスカル乃至約２０パスカルの条件下、棚温を約０℃乃至約２０℃に昇温し、その温度で約５時間乃至約１０時間、好ましくは約０℃乃至約１５℃に昇温し、その温度で約６時間乃至約９時間、真空一次乾燥することにより行なわれる。二次乾燥は、真空一次乾燥に引き続いて行なわれる工程である。二次乾燥は、約０℃乃至約２０℃から約２５℃乃至約５５℃、好ましくは約３５℃乃至約５０℃に昇温して乾燥し、所望によってその温度から約５℃乃至約１５℃、好ましくは約１０℃乃至約１５℃低下させて乾燥する工程であり、約７時間乃至約１０時間、好ましくは約７．５時間乃至約９．５時間かけて行なわれる。
このように製造された本発明の凍結乾燥品を含有してなる注射用容器は、所望によって遮光性の包装が施される。かかる包装は、一般的に使用されている遮光性の包装であれば特に制限無く用いることができる。具体的には、特定の波長の光の透過性を抑えた素材の袋、プラスチックやアルミニウム等の遮光素材の袋、または遮光性のプラスチックを用いたシュリンク包装（例えば、シュリンクラベル等）やブリスター包装等を用いることができる。これらの遮光性包装は、組み合わせて用いることで、より遮光性を高めることができる。
本発明で用いられる５−チア−ＰＧ化合物は、光に対して不安定な物質であるため、本発明の凍結乾燥品を含有してなる注射用容器には遮光性の包装を施すことが好ましい。例えば、箱等に入れて遮光することもできるが、特に、遮光性のプラスチックを用いたシュリンク包装（例えば、シュリンクラベル等）を施すことが好ましい。
本発明の凍結乾燥品において、水分含量は低いものが好ましく、例えば、約２％以下、好ましくは約１％以下、より好ましくは約０．８％以下、特に好ましくは約０．５％以下の水分含量であるものが好ましい。勿論、本発明の凍結乾燥品においては、水分含量は低い程好ましく、実質的に含まない、すなわち検出限界以下のものがとりわけ好ましい。本発明の凍結乾燥品においては、水分含量をより低くすることによって、５−チア−ＰＧ化合物の残存率をより高くすることができる。
本発明の凍結乾燥品は安定であり、純度安定性に優れている。本発明の凍結乾燥品は、例えば、凍結乾燥品を製造後、６０℃の条件下で２週間保存しても、５−チア−ＰＧ化合物の残存率が約７０％以上（約７０％乃至約１００％）、好ましくは約７５％以上（約７５％乃至約１００％）、より好ましくは約８０％以上（約８０％乃至約１００％）、特に好ましくは約８５％以上（約８５％乃至約１００％）であるという特徴を有する。すなわち、本発明の凍結乾燥品は製造後、有効成分である５−チア−ＰＧ化合物が急速に分解することが無いので、臨床現場に残存率の高い凍結乾燥品を注射用製剤として供することが可能である。とりわけ残存率の高い凍結乾燥品、例えば、６０℃の条件下で２週間保存後の５−チア−ＰＧ化合物の残存率が約９５％以上（約９５％乃至約１００％）の凍結乾燥品を供するためには、（１）結晶マルトース、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを添加剤として組み合わせて加え、ｐＨを約４乃至約４．５、好ましくは約４乃至約４．３、特に好ましくは約４乃至約４．１に調整した本発明の水溶液を用いて凍結乾燥品を製造するか、または（２）結晶マルトース、クエン酸および水酸化ナトリウムを添加剤として組み合わせて加え、ｐＨを約４乃至約５、好ましくは約４乃至約４．６に調整した本発明の水溶液を用いて凍結乾燥品を製造すればよい。
また、本発明の凍結乾燥品は形態安定性にも優れている。本発明の凍結乾燥品は、例えば、凍結乾燥品を製造後、約６０℃で約２週間、好ましくは約４週間保存しても実質的に形態変化をおこさず、保存前（初期）と実質的に同一であるという特徴（形態安定性）を有する。形態変化とは、凍結乾燥品の経時的な収縮、融解、潮解および／または溶解等の外観変化をいい、例えば、初期には海綿状、綿状、および／またはスポンジ状であり、白色または極めて薄い淡黄色の色調を示した凍結乾燥ケーキが、時間を経るにつれて潰れ、飴状および／または半溶解状の黄色い色調に変化すること等が挙げられる。
以下、本発明の凍結乾燥品のより具体的な製造法を示す。
本発明の凍結乾燥品は、通常の製剤学的手法に従って、例えば、５−チア−ＰＧ化合物のα−シクロデキストリン包接化合物と糖類（例えば、結晶マルトース等）とを適量の注射用蒸留水に溶解し、ｐＨ調節剤（例えば、クエン酸と水酸化ナトリウム等）を加えてｐＨを約３乃至約６．５、好ましくは約３．５乃至約５、特に好ましくは約４に調整し、さらに適量の注射用蒸留水を加えて液量を調整した後、除菌フィルター等を用いて濾過滅菌し、前記の注射用容器（好ましくは、シリコンで内表面をコーティングしたガラスバイアル等）に、１単位形態あたり５−チア−ＰＧ化合物を、例えば、約０．１μｇ乃至約２０μｇ、好ましくは約１μｇ乃至約２０μｇ、より好ましくは約１μｇ乃至約１２μｇ、特に好ましくは約２μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約１０μｇ含有するように充填し、前記の凍結乾燥に付した後、密封することで製造することができる。尚、ここでいう単位形態とは、例えば、１バイアル、１アンプル等といった調剤時の単位となる形態をいう。
本発明において、５−チア−ＰＧ化合物の安定化方法とは、本発明の凍結乾燥品中において、５−チア−ＰＧ化合物の分解を抑制する方法であり、また５−チア−ＰＧ化合物由来の分解物の生成を抑制する方法である。具体的には、（１）その凍結乾燥品の製造に用いる５−チア−ＰＧ化合物をα−シクロデキストリンとの包接化合物として加えること、（２）その凍結乾燥品の製造に用いる水溶液のｐＨを、糖類と、所望によってｐＨ調節剤とを加え、約３乃至約６．５、好ましくは約３．５乃至約５、特に好ましくは約４に調整すること、および／または（３）凍結乾燥品の水分含量をより低くすることによってなされる。これらの何れかを、好ましくは全てを満たすことによって、より効果的に凍結乾燥品中での５−チア−ＰＧ化合物の分解を抑制せしめることが可能となる。
本発明の組成物は、５−チア−ＰＧ化合物の保存に伴うメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート分解物（以下、単に分解物と略記する場合がある。）の生成を抑制したものである。ここで、分解物としては、例えば、式（Ｉ−Ａ）
Figure 2006075690
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、式（Ｉ−Ｂ）
Figure 2006075690
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、式（Ｉ−Ｃ）
Figure 2006075690
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、式（Ｉ−Ｄ）
Figure 2006075690
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、式（Ｉ−Ｅ）
Figure 2006075690
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物等が挙げられる。特に、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物等が主たる分解物である。尚、前記式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）および（Ｉ−Ｅ）で示される化合物は、それぞれ、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンタ−３−エン−１−イル）エチル］スルファニル｝ブタノアート（Ｉ−Ａ）、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルフィニル｝ブタノアート（Ｉ−Ｂ）、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルホニル｝ブタノアート（Ｉ−Ｃ）、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンタ−３−エン−１−イル）エチル］スルフィニル｝ブタノアート（Ｉ−Ｄ）、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンタ−３−エン−１−イル）エチル］スルホニル｝ブタノアート（Ｉ−Ｅ）と命名される。尚、これらの命名は、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラム、ＡＣＤ／ＮＡＭＥＴＭ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社）を用いて行ったものである。
本発明の組成物、特に凍結乾燥品は、前記分解物の生成を極力減じることができるので、臨床現場に残存率の高い５−チア−ＰＧ化合物含有注射用製剤を供することが可能である。
本発明の水溶液および本発明の凍結乾燥品における５−チア−ＰＧ化合物の残存率は、公知の分析方法（例えば、高速液体クロマトグラフ法、ガスクロマトグラフ法、薄層クロマトグラフ法等）を用いた測定結果をもとに算出することができるが、特に、高速液体クロマトグラフ法を用いて測定することが好ましい。高速液体クロマトグラフ法は、公知の方法によって行われる。具体的には、後述の実施例に記載の方法で行なうことができる。本法を用いて、保存前、保存後の５−チア−ＰＧ化合物のピーク面積を測定することによって、５−チア−ＰＧ化合物の残存率を算出することが可能である。
前記したように、本発明の凍結乾燥品においては、水分含量を低くすることによっても、分解物の生成を抑制することができる。凍結乾燥品中の水分含量は、公知の分析方法（例えば、カールフィッシャー法等）を用いて測定することができる。具体的には、後述の実施例に記載の方法で行うことができる。
［医薬品への適用］
本発明の組成物、特に凍結乾燥品は、ＥＰ４作働活性を有する５−チア−ＰＧ化合物を含有しているので、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）における、ＥＰ４介在性疾患の予防、治療および／または進行抑制を目的に、注射剤として使用することができる。ここで、ＥＰ４介在性疾患としては、その疾患の形成、成立、増悪等の過程に、あるいは治癒の過程にＥＰ４が関与している疾患であればよく、例えば、免疫疾患（例えば、自己免疫疾患（例：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リューマチ、全身性エリトマトーデス等）、臓器移植後の拒絶反応等）、喘息、神経細胞死、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、火傷性疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スティル（Ｓｔｉｌｌ）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショック、睡眠異常、血小板凝集、骨疾患（例えば、骨形成異常、骨量低下疾患等）等が挙げられる。なかでも、本発明の組成物、特に凍結乾燥品の適応としては、潰瘍性大腸炎や骨疾患、とりわけ骨量低下疾患が好適である。尚、骨量低下疾患とは、骨密度の低下、骨組織の劣化等の症状を伴う骨量の低下が起こる疾患をいい、例えば、（１）原発性骨粗鬆症（例えば、加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症、椎体骨折等）、（２）二次性骨粗鬆症（例えば、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リューマチ性骨粗鬆症等）、（３）癌骨転移、高カルシウム血症、ページェット病、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損等）、骨壊死等のような骨疾患等が挙げられる。さらにまた、本発明の組成物、特に凍結乾燥品は、骨の手術後の骨形成（例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等）の促進・治癒促進を目的に、注射剤として使用することができる。また骨移植代替療法等にも用いることができる。
上記の骨量低下疾患のうち、本発明の組成物、特に凍結乾燥品の適応として最も好ましい疾患としては、椎体骨折が挙げられる。
本発明の組成物、特に凍結乾燥品は、前記の疾患の予防、治療および／または進行抑制等を目的として、溶解液および／または希釈液を用いて患者に投与可能な形態、すなわち注射剤とした後に、生体内に投与される。ここで、溶解液および／または希釈液としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩液、糖液、その他汎用の輸液等、生体内、好ましくは静脈内に注射可能な水溶液であればよい。
本発明の組成物、特に凍結乾燥品を用いて調製した注射剤の一日の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重；投与の時期、間隔などによって異なり、特に限定されないが、例えば、ＥＰ４介在性疾患の予防、治療および／または進行抑制を目的に注射剤として用いる場合、１日用量として、患者の体重１ｋｇあたり、約４ｎｇ乃至約０．３６μｇの５−チア−ＰＧ化合物を投与することが好ましい。とりわけ、椎体骨折の治療剤として静脈内に点滴投与する場合、１日用量として、患者の体重１ｋｇあたり、約０．１２μｇの５−チア−ＰＧ化合物を投与することが好ましい。椎体骨折の治療剤として静脈内に点滴投与する場合のより具体的な投与方法としては、例えば、患者の体重１ｋｇあたり、約０．１２μｇの５−チア−ＰＧ化合物を１日二回にわけ、午前と午後に二時間ずつかけて点滴投与する方法等が挙げられる。
本発明の組成物、特に凍結乾燥品を用いて調製した注射剤は、他の薬剤、例えば、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、ビスホスホネート製剤、ビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、エストロゲン製剤、カルシトニン製剤、イソフラボン製剤、タンパク同化ステロイド薬、ビタミンＫ製剤、カテプシンＫ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、副甲状腺ホルモン、成長因子、カスパーゼ−１阻害薬、ＰＴＨｒＰ誘導体、メタロプロテイナーゼ阻害薬、ファルネソイドＸ受容体作働薬、エストロゲン作働薬、プロゲステロン作働薬等と併用して使用してもよい。併用するこれらの薬剤の投与方法は特に限定されず、経口投与であっても非経口投与であってもよい。
ホスホジエステラーゼ阻害薬（ＰＤＥ４）としては、例えば、シロミラスト（Cilomilast）、ロフルミラスト（Roflumilast）、アロフィリン（Arofylline）、OPC-6535、ONO-6126、IC-485、AWD-12-281、CC-10004、CC-1088、KW-4490、Iirimilast、ZK-117137、YM-976、BY-61-9987、CC-7085、CDC-998、MEM-1414、ND-1251、Bay19-8004、D-4396、PD-168787、アチゾラム（Atizoram）、シパムフィリン（Cipamfylline）、ロリプラム（Rolipram）、NIK-616、SCH-351591、V-11294A等が挙げられる。
ビスホスホネート製剤としては、例えば、アレンドロン酸ナトリウム水和物（Alendronate sodium hydrate）、イバンドロン酸（Ibandronic acid）、インカドロン酸二ナトリウム（Incadronate disodium）、エチドロン酸二ナトリウム（Etidronate disodium）、オルパドロネート（Olpadronate）、クロドロン酸ナトリウム水和物（Clodronate sodium hydrate）、ゾレドロン酸（Zoledronic acid）、チルドロン酸二ナトリウム（Tiludronate disodium）、ネリドロネート（Neridronate）、パミドロン酸二ナトリウム（Pamidronate disodium）、ピリドロネート（Piridronate）、ミノドロン酸水和物（Minodronic acid hydrate）、リセドロン酸ナトリウム水和物（Sodium risedronate hydrate）、YM175等が挙げられる。
ビタミンＤ製剤としては、例えば、アルファカルシドール、ファレカルシトリオール、カルシトリオール、１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、ST-630、KDR、ST-630、ED-71、ロカルトロール（Ro44-7190）、タカルシトール、マキサカルシトール等が挙げられる。
カルシウム製剤としては、例えば、塩化カルシウム（calcium chloride）、グルコン酸カルシウム（calcium gluconate）、グリセロリン酸カルシウム（calcium glycerophosphate）、乳酸カルシウム（calcium lactate）、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム（calcium L-aspartate）、リン酸水素カルシウム（dibasic calcium phosphate）等が挙げられる。
エストロゲン製剤としては、例えば、エストラジオール(Estradiol)、安息香酸エストラジオール(Estradiol benzoate)、エストラジオールシピオネート(Estradiol cypionate)、エストラジオールジプロピオナート(Estradiol dipropionate)、エストラジオールエナンタート(Estradiol enanthate)、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート(Estradiol hexahydrobenzoate)、エストラジオールフェニルプロピオナート(Estradiol phenylpropionate)、エストラジオールウンデカノアート(Estradiol undecanoate)、吉草酸エストラジオール(Estradiol valerate)、エストロン(Estrone)、エチニルエストラジオール(Ethynyl estradiol)、メストラノール(Mestranol)等が挙げられる。
カルシトニン製剤としては、例えば、カルシトニン（calcitonin）、サケカルシトニン（salmon calcitonin；STH-32、SMC20-51）、ニワトリカルシトニン（chicken calcitonin；MCI-536）、セカルシフェロール（secalciferol）、エルカトニン（elcatonin）、TJN-135等が挙げられる。
イソフラボン製剤としては、例えば、イプリフラボン等が挙げられる。
タンパク同化ステロイド薬としては、例えば、オキシメトロン(Oxymetholone)、スタノゾロール(Stanozolol)、デカン酸ナンドロロン(Nandrolone Decanoate)、フェニルプロピオン酸ナンドロロン(Nandrolone phenylpropionate)、シクロヘキシルプロピオン酸ナンドロロン(Nandrolone cyclohexylpropionate)、酢酸メテノロン(Metenolone acetate)、メスタノロン(Mestanolone)、エチルエストレノール(Ethylestrenol)、カルステロン(Calusterone)等が挙げられる。
ビタミンＫ製剤としては、例えば、メナテトレノン（menatetrenone）、フィトナジオン（phytonadione）等が挙げられる。
カテプシンＫ阻害薬としては、例えば、ONO-5334等が挙げられる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、例えば、プラバスタチン（ナトリウム）（pravastatin（sodium））、シンバスタチン（simvastatin）、フルバスタチン（ナトリウム）（fluvastatin（sodium））、セリバスタチン（ナトリウム）（cerivastatin（sodium））、イタバスタチン（itavastatin）、アトルバスタチン（カルシウム水和物）（atorvastatin（calcium hydrate））、ロバスタチン（lovastatin）、ピタバスタチン（カルシウム）（pitavastatin（calcium））、ZD-4522等が挙げられる。
副甲状腺ホルモンとしては、例えば、乾燥甲状腺（dried thyroid）、レボチロキシンナトリウム（levothyroxine sodium）、リオチロニンナトリウム（liothyronine sodium）、プロピルチオウラシル（propylthiouracil）、チアマゾール（thiamazole）等が挙げられる。
成長因子としては、例えば、線維芽細胞成長因子（FGF）、血管内皮成長因子（VEGF）、肝細胞成長因子（HGF）、インシュリン様成長因子等が挙げられる。
カスパーゼ−１阻害薬としては、例えば、ニトロフルビプロフェン、プラルナカサン等が挙げられる。
ＰＴＨｒＰ誘導体としては、例えば、hPTHrP、RS-66271等が挙げられる。
メタロプロテイナーゼ阻害薬としては、例えば、ONO-4817等が挙げられる。
ファルネソイドＸ受容体作働薬としては、例えば、SR-45023A等が挙げられる。
エストロゲン作働薬としては、例えば、TSE-424、WJ-713/MPA、酒石酸ラソフォキシフェン、エストラジオール、酢酸テリパラチド、酢酸オサテロン等が挙げられる。
プロゲステロン作働薬としては、例えば、トリメゲストン等が挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、これらに限定されるものではない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。また、併用する薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
［毒性］
本発明において用いられる５−チア−ＰＧ化合物の毒性は十分に低いものであるため、本発明の組成物、特に凍結乾燥品は医薬品として安全に使用することができる。また、本発明の組成物、特に凍結乾燥品は、毒性の確認されていない分解物の保存に伴う生成を極力抑えることができるため、５−チア−ＰＧ化合物の生体への曝露の危険性を減らすことができる。
本発明によって供される医薬組成物、特に凍結乾燥品は安定であるため、保存期間中における分解物の生成を極力抑えた、純度、形態、いずれの面においても安定で高品質な注射用製剤として、品質を劣化させることなく安全な状態で臨床に提供することができる。
以下に、実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
［実施例１］
メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物を含有する水溶液の製造
１−１：マルトース処方
［処方１−１−１］ 含量：１０μｇ／バイアル、添加剤：マルトース
注射用水に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物（９．７ｍｇ：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして２ｍｇ）と結晶マルトース（１０ｇ）を加え、注射用水を用いて１２０ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、本発明の水溶液を製造した。各水溶液の溶状は、無色澄明であった。尚、本処方で３ロットを製造し、各水溶液のろ過後のｐＨは、６．００（ロットＡ−１）、６．００（ロットＡ−２）、５．５８（ロットＡ−３）であった。
［処方１−１−２］ 含量：１０μｇ／バイアル、添加剤：マルトース、クエン酸
注射用水に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物（９．７ｍｇ：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして２ｍｇ）と結晶マルトース（１０ｇ）を加え、各種濃度（０．５Ｎ、０．０５Ｎ、０．０１Ｎ）のクエン酸水溶液を適量加えてｐＨを調整し、注射用水を用いて１２０ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、本発明の水溶液を製造した。各水溶液の溶状は、無色澄明であった。尚、本処方で６ロットを製造し、各水溶液のろ過後のｐＨは、４．４０（ロットＢ−１）、５．３２（ロットＢ−２）、３．７５（ロットＢ−３）、３．１６（ロットＢ−４）、３．７２（ロットＢ−５）、３．６９（ロットＢ−６）であった。
［処方１−１−３］ 含量：１０μｇ／バイアル、添加剤：マルトース、クエン酸、クエン酸ナトリウム
注射用水に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物（９．７ｍｇ：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして２ｍｇ）、結晶マルトース（１０ｇ）および０．０１Ｎクエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、さらに０．０５Ｎクエン酸ナトリウム水溶液を適量加えてｐＨを調整し、注射用水を用いて１２０ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、本発明の水溶液を製造した。各水溶液の溶状は、無色澄明であった。尚、本処方で３ロットを製造し、各水溶液のろ過後のｐＨは、４．１２（ロットＣ−１）、４．５８（ロットＣ−２）、５．０６（ロットＣ−３）であった。
［処方１−１−４］ 含量：１０μｇ／バイアル、添加剤：マルトース、クエン酸、水酸化ナトリウム
注射用水に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物（９．７ｍｇ：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして２ｍｇ）、結晶マルトース（１０ｇ）および０．０１Ｎクエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、さらに０．０５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を適量加えてｐＨを調整し、注射用水を用いて１２０ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、本発明の水溶液を製造した。各水溶液の溶状は、無色澄明であった。尚、本処方で４ロットを製造し、各水溶液のろ過後のｐＨは、４．１１（ロットＤ−１）、４．５８（ロットＤ−２）、５．０９（ロットＤ−３）、５．７２（ロットＤ−４）であった。
１−２：乳糖処方
［処方１−２−１］ 含量：１０μｇ／バイアル、添加剤：乳糖
注射用水に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物（９．４ｍｇ：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして２ｍｇ）と乳糖（１０ｇ）を加え、注射用水を用いて１２０ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、本発明の水溶液（ロットＥ）を製造した。水溶液の溶状は、無色澄明であり、ｐＨは約４乃至約５の値を示した。
［処方１−２−２］ 含量：１００μｇ／バイアル、添加剤：乳糖
注射用水に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物（９４ｍｇ：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして２０ｍｇ）と乳糖（１０ｇ）を加え、注射用水を用いて１２０ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、本発明の水溶液（ロットＦ）を製造した。水溶液の溶状は、無色澄明であり、ｐＨは約４乃至約５の値を示した。
［実施例２］
実施例１で製造した水溶液を、０．６ｍＬずつシリコンコーティングガラスバイアルに充填し、２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）条件下で２４時間保存した。保存後の各バイアル中のメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートを以下の条件で測定し、残存率を評価した。
［残存率の評価方法］
以下に残存率の評価方法を記載するが、以下の表記は日本薬局方の通則に準ずるものとする。例えば、「正確に」という記載はその桁までを正確にはかることを意味し、「約」という記載は±１０％の範囲を意味するものとする。
（１）試料溶液および標準溶液の調製
＜試料溶液の調製＞
検体３本について、それぞれに後記の内標準溶液２を加え、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートと４−ヒドロキシ安息香酸ブチルの濃度比が後記の標準溶液と同じになるように混合した。この検体３本について、それぞれから０．４ｍＬずつ採取し混合して試料溶液を調製した。
＜標準溶液の調製＞
メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートを約２５ｍｇ秤量し、メタノールに溶解し正確に１００ｍＬとした。この液を正確に４ｍＬはかりとり、後記の内標準液１を４ｍＬ正確に加え、さらにメタノールを加えて正確に１００ｍＬとした。この液を使用時に水で２倍希釈して用いた（メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート濃度：５μｇ／ｍＬ、内標準物質濃度：約３μｇ／ｍＬ）。
＜内標準溶液１の調製＞
４−ヒドロキシ安息香酸ブチルを３０ｍｇ秤量し、メタノールを加えて２００ｍＬとした（４−ヒドロキシ安息香酸ブチル濃度：１５０μｇ／ｍＬ）。
＜内標準溶液２の調製＞
内標準溶液１を４ｍＬ正確にはかりとり、メタノールを加えて正確に１００ｍＬとした（４−ヒドロキシ安息香酸ブチル濃度：６μｇ／ｍＬ）。
（２）高速液体クロマトグラフ
試料溶液につき、以下の条件で高速液体クロマトグラフを行った。
＜試験条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）；
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填（例えば、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ Ａ３０２等）；
カラム温度：５０℃付近の一定温度；
移動相：水／アセトニトリル／メタノール混合溶媒（水：アセトニトリル：メタノール＝５８：２５：１７）；
流速：１．０ｍＬ／分；
分析時間：４０分（標準溶液は２０分）；
保持時間の目安：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート：約１５分、内標準物質：約１８分。
（３）残存率の算出
試料溶液および標準溶液における内標準物質のピーク面積に対するメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのピーク面積の比より計算した。
［結果］
得られた結果を以下の表１〜表４に示す。尚、表中には、保存前（ろ過後）のｐＨと保存後のｐＨとを併せて記載し、保存後のｐＨは、未測定のものには「−」と記載した。
添加剤として結晶マルトースを単独で用い、ｐＨが約５．５乃至約６．５の範囲内とした場合は、５−チア−ＰＧ化合物の２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）の条件下で２４時間保存後の残存率は約９４％乃至約１００％であった（表１）。また、添加剤として結晶マルトースとクエン酸とを組み合わせて用い、ｐＨを約３．５乃至約５．５に調整した場合は、５−チア−ＰＧ化合物の２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）の条件下で２４時間保存後の残存率は約９７％乃至約１００％であった（表２）。さらに、添加剤として結晶マルトース、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを組み合わせて用い、ｐＨを約４乃至約５．５に調整した場合は、５−チア−ＰＧ化合物の２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）の条件下で２４時間保存後の残存率は約９９％乃至約１００％であった（表３）。またさらに、添加剤として結晶マルトース、クエン酸および水酸化ナトリウムを組み合わせて用い、ｐＨを約４乃至約６に調整した場合は、５−チア−ＰＧ化合物の２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）の条件下で２４時間保存後の残存率は約９８％乃至約１００％であった（表４）。
Figure 2006075690
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［実施例３］
メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物を含有する凍結乾燥品の製造
３−１：マルトース処方
［処方３−１−１］ 含量：１０μｇ／バイアル、添加剤：マルトース
注射用水に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物（９．７ｍｇ：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして２ｍｇ）と結晶マルトース（１０ｇ）を加え、注射用水を用いて１２０ｍＬとした。均一な溶液（ｐＨ５．６６）とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、０．６ｍＬずつシリコンコーティングガラスバイアルに充填した。このバイアルを−４０℃以下に冷却して溶液を凍結させ、次いで約２０パスカルの真空度で徐々に昇温して１０℃で７時間乾燥した。その後、４５℃で最終乾燥することで本発明の凍結乾燥品（ロットａ−１）を製造した。凍結乾燥品の外観は、白色の塊または粉末であった。
［処方３−１−２］ 含量：１０μｇ／バイアル、添加剤：マルトース、クエン酸
注射用水に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物（９．７ｍｇ：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして２ｍｇ）、結晶マルトース（１０ｇ）および０．０１Ｎクエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加えてｐＨを調整（ｐＨ３．６４）し、注射用水を用いて１２０ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、０．６ｍＬずつシリコンコーティングガラスバイアルに充填した。このバイアルを−４０℃以下に冷却して溶液を凍結させ、次いで約２０パスカルの真空度で徐々に昇温して１０℃で７時間乾燥した。その後、４５℃で最終乾燥することで本発明の凍結乾燥品（ロットｂ−１）を製造した。凍結乾燥品の外観は、白色の塊または粉末であった。
［処方３−１−３］ 含量：１０μｇ／バイアル、添加剤：マルトース、クエン酸、クエン酸ナトリウム
注射用水に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物（９．７ｍｇ：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして２ｍｇ）、結晶マルトース（１０ｇ）および０．０１Ｎクエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、さらに０．０５Ｎクエン酸ナトリウム水溶液を適量加えてｐＨを調整（ｐＨ４．０７、ｐＨ４．５３、ｐＨ５．０９）し、注射用水を用いて１２０ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、０．６ｍＬずつシリコンコーティングガラスバイアルに充填した。このバイアルを−４０℃以下に冷却して溶液を凍結させ、次いで約２０パスカルの真空度で徐々に昇温して１０℃で７時間乾燥した。その後、４５℃で最終乾燥することで本発明の凍結乾燥品（ろ過前のｐＨでロットを区別：ロットｃ−１（ｐＨ４．０７）、ロットｃ−２（ｐＨ４．５３）、ロットｃ−３（ｐＨ５．０９））を製造した。凍結乾燥品の外観は、白色の塊または粉末であった。
［処方３−１−４］ 含量：１０μｇ／バイアル、添加剤：マルトース、クエン酸、水酸化ナトリウム
注射用水に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物（９．７ｍｇ：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして２ｍｇ）、結晶マルトース（１０ｇ）および０．０１Ｎクエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、さらに０．０５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を適量加えてｐＨを調整（ｐＨ４．０７、ｐＨ４．５４、ｐＨ５．０４）し、注射用水を用いて１２０ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、０．６ｍＬずつシリコンコーティングガラスバイアルに充填した。このバイアルを−４０℃以下に冷却して溶液を凍結させ、次いで約２０パスカルの真空度で徐々に昇温して１０℃で７時間乾燥した。その後、４５℃で最終乾燥することで本発明の凍結乾燥品（ろ過前のｐＨでロットを区別：ロットｄ−１（ｐＨ４．０７）、ロットｄ−２（ｐＨ４．５４）、ロットｄ−３（ｐＨ５．０４））を製造した。凍結乾燥品の外観は、白色の塊または粉末であった。
［実施例４］
実施例３で製造した凍結乾燥品を、（１）６０℃の条件下で１週間、（２）６０℃の条件下で２週間、（３）６０℃の条件下で３週間、（４）４０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）条件下で１ヶ月間保存した。保存後の各サンプルおよび保存前のサンプル（Ｉｎｉｔｉａｌ：初期）について、（ａ）外観、（ｂ）再溶解時外観、（ｃ）再溶解時ｐＨ、（ｄ）水分含量、および（ｅ）残存率の各項目を、以下の評価方法を用いて評価した。
［評価方法］
（ａ）外観
保存前および保存後の凍結乾燥品の外観を観察した。
（ｂ）再溶解時外観
保存前および保存後の凍結乾燥品を０．６ｍＬの注射用水で溶解し、外観を観察した。
（ｃ）再溶解時ｐＨ
保存前および保存後の凍結乾燥品を０．６ｍＬの注射用水で溶解し、ｐＨを測定した。
（ｄ）水分含量
保存前の凍結乾燥品中における水分含量を以下の試験条件を用いてカールフィッシャー法（容量法）で測定した。
＜試験条件＞
装置：水分測定装置（三菱化学）ＣＡ−０６
方法：容量法（ＫＦ）
試薬：脱水溶剤（ＧＥＸ）、カールフィッシャー試薬（ＳＳ−Ｘ）３ｍｇ（三菱化学）
（ｅ）残存率
保存前および保存後の凍結乾燥品を検体とし、実施例２に記載の測定法によってメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートの残存率を測定した。尚、試料溶液は、検体３本について、それぞれに適当量の水と後記の内標準溶液２を加え、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートと４−ヒドロキシ安息香酸ブチルの濃度比が前記の標準溶液と同じになるように混合し、この検体３本について、それぞれから０．４ｍＬずつ採取し混合することにより調製した。
［結果］
得られた結果を以下の表５〜表９（表５：Ｉｎｉｔｉａｌ；表６：６０℃、１週間；表７：６０℃、２週間；表８：６０℃、４週間；表９：４０℃、７５％ＲＨ、１ヶ月間）に示した。添加剤として結晶マルトースを単独で加えた水溶液を用いて凍結乾燥品を製造した場合（水溶液中にｐＨ調節剤を加えない場合：ロットａ−１）は、６０℃の条件下で２週間保存後の該凍結乾燥品中の５−チア−ＰＧ化合物の残存率は約８５％乃至約１００％であった（表７）。また、添加剤として結晶マルトースとクエン酸とを組み合わせ、ｐＨを約３．５乃至約４に調整した水溶液を用いて凍結乾燥品を製造した場合（ロットｂ−１）は、６０℃の条件下で２週間保存後の該凍結乾燥品中の５−チア−ＰＧ化合物の残存率は約９０％乃至約１００％であった（表７）。さらに、添加剤として結晶マルトース、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを組み合わせ、ｐＨを約４乃至約５．５に調整した水溶液を用いて凍結乾燥品を製造した場合（ロットｃ−１、ロットｃ−２、ロットｃ−３）は、６０℃の条件下で２週間保存後の該凍結乾燥品中の５−チア−ＰＧ化合物の残存率は約９２％乃至約１００％であった（表７）。またさらに、添加剤として結晶マルトース、クエン酸および水酸化ナトリウムを組み合わせ、ｐＨを約４乃至約５．５に調整した水溶液を用いて凍結乾燥品を製造した場合（ロットｄ−１、ロットｄ−２、ロットｄ−３）は、６０℃の条件下で２週間保存後の該凍結乾燥品中の５−チア−ＰＧ化合物の残存率は約９３％乃至約１００％であった（表７）。尚、外観および再溶解時外観については何れの検体でも保存による変化は観察されなかった。検討した凍結乾燥品中、６０℃の条件下で２週間保存後の５−チア−ＰＧ化合物の残存率が特に良好（約９５％乃至約１００％の残存率）であった凍結乾燥品（ロットｃ−１、ロットｄ−１、ロットｄ−２）は、より長期間の保存でも安定であり、例えば、６０℃の条件下で４週間保存後も約９２％乃至約１００％の残存率を示した（表８）。また、４０℃、７５％ＲＨの条件下で１ヶ月間保存後の残存率では、いずれの凍結乾燥品も良好な結果を示したが、特に添加剤として結晶マルトース、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを組み合わせ、ｐＨを約４乃至約５．５に調整した水溶液を用いて製造した凍結乾燥品（ロットｃ−１、ロットｃ−２、ロットｃ−３）や、添加剤として結晶マルトース、クエン酸および水酸化ナトリウムを組み合わせ、ｐＨを約４に調整した水溶液を用いて製造した凍結乾燥品（ロットｄ−１）で良好な結果が得られた（表９）。
Figure 2006075690
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［実施例５］
［処方５−１−１］ 含量：５００μｇ／バイアル、添加剤：マルトースもしくは乳糖
注射用水に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物（４８０ｍｇ：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして１００ｍｇ）と、結晶マルトース（１０ｇ）または乳糖（１０ｇ）を加え、注射用水を用いて１２０ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、０．６ｍＬずつシリコンコーティングガラスバイアルに充填した。このバイアルを−４０℃以下に冷却して溶液を凍結させ、次いで約２０パスカルの真空度で徐々に昇温して１０℃で７時間乾燥した。その後、４５℃で最終乾燥することで凍結乾燥品を製造した。凍結乾燥品の外観は、白色でケーキにひび割れが見られた。尚、添加剤としてマルトースを単独で用いた場合、ろ過前の水溶液のｐＨは７付近の値を示した。
［実施例６］
実施例５で製造した凍結乾燥品を、（１）６０℃の条件下で１週間、（２）６０℃の条件下で２週間、（３）６０℃の条件下で３週間保存した。保存後の各サンプルおよび保存前のサンプル（Ｉｎｉｔｉａｌ：初期）について、（ａ）外観、（ｂ）再溶解時外観、（ｃ）再溶解時ｐＨ、（ｄ）水分含量、および（ｅ）残存率の各項目を、実施例４に記載の評価方法を用いて評価した。
［結果］
得られた結果を以下の表１０〜表１３（表１０：Ｉｎｉｔｉａｌ；表１１：６０℃、１週間；表１２：６０℃、２週間；表１３：６０℃、４週間）に示した。外観および再溶解時外観については何れの検体でも保存による変化は観察されなかった。残存率については、ｐＨが６．５以下（再溶解時ｐＨ）のもの、すなわち、乳糖を用いたもののほうが良好な結果を示した。
Figure 2006075690
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［実施例７］
７−１：乳糖処方
［処方７−１−１］ 含量：１０μｇ／バイアル、添加剤：乳糖
注射用水に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物（９．４ｍｇ：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして２ｍｇ）と乳糖（１０ｇ）を加え、注射用水を用いて１２０ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、０．６ｍＬずつシリコンコーティングガラスバイアルに充填した。このバイアルを−４０℃以下に冷却して溶液を凍結させ、次いで約２０パスカルの真空度で徐々に昇温して１０℃で７時間乾燥した。その後、４５℃で最終乾燥することで本発明の凍結乾燥品を製造した。凍結乾燥品の外観は、白色の塊または粉末であり、水分含量は１％であった。
［処方７−１−２］ 含量：１００μｇ／バイアル、添加剤：乳糖
注射用水に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物（９４ｍｇ：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして２０ｍｇ）と乳糖（１０ｇ）を加え、注射用水を用いて１２０ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、０．６ｍＬずつシリコンコーティングガラスバイアルに充填した。このバイアルを−４０℃以下に冷却して溶液を凍結させ、次いで約２０パスカルの真空度で徐々に昇温して１０℃で７時間乾燥した。その後、４５℃で最終乾燥することで本発明の凍結乾燥品を製造した。凍結乾燥品の外観は、白色の塊または粉末であり、水分含量は１％であった。
７−２：マルトース処方
［処方７−２−１］ 含量：１０μｇ／バイアル、添加剤：マルトース、クエン酸、水酸化ナトリウム
注射用水に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物（９．７ｍｇ：メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして２ｍｇ）および結晶マルトース（１０ｇ）を加え、さらにクエン酸水溶液と水酸化ナトリウム水溶液とを適量加えてｐＨを約４．０に調整し、注射用水を用いて１２０ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、０．６ｍＬずつシリコンコーティングガラスバイアルに充填した。このバイアルを−４０℃以下に冷却して溶液を凍結させ、次いで約２０パスカルの真空度で徐々に昇温して１０℃で７時間乾燥した。その後、４５℃で最終乾燥することで本発明の凍結乾燥品を製造した。凍結乾燥品の外観は、白色の塊または粉末であり、水分含量は０．７％であった。
本発明の組成物、特に凍結乾燥品は、椎体骨折をはじめとする骨量低下疾患等の予防、治療および／または進行抑制に有用なメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートを、有効成分の高い残存率を維持したまま品質を劣化させることなく安全な状態で臨床に提供することが可能であり、医薬品としての利用可能性は極めて高い。

Claims (30)

  1. （１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接化合物、および（２）糖類を含有し、さらに所望によって（３）ｐＨ調節剤を含有してなる安定な医薬組成物。
  2. 凍結乾燥品である請求の範囲１記載の組成物。
  3. 包接化合物が、α−シクロデキストリン包接化合物である請求の範囲１記載の組成物。
  4. 糖類が、乳糖またはマルトースである請求の範囲１記載の組成物。
  5. 糖類が、ｐＨ４．５乃至６．５のマルトースである請求の範囲４記載の組成物。
  6. メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート１重量部に対し糖類を５００重量部乃至５００００重量部含有してなる請求の範囲１記載の組成物。
  7. ｐＨ調節剤が、有機酸、金属水酸化物および有機酸金属塩から選択される一種または二種以上である請求の範囲１記載の組成物。
  8. ｐＨ調節剤が、（１）クエン酸および水酸化ナトリウム、または（２）クエン酸およびクエン酸ナトリウムである請求の範囲７記載の組成物。
  9. （１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物、および（２）ｐＨ４．５乃至６．５のマルトースを含有し、さらに（３）クエン酸および水酸化ナトリウムを含有してなる安定な医薬組成物。
  10. 凍結乾燥品である請求の範囲９記載の組成物。
  11. メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート１重量部に対しｐＨ４．５乃至６．５のマルトースを１０００重量部乃至１００００重量部含有してなる請求の範囲９記載の組成物。
  12. メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート１重量部に対しｐＨ４．５乃至６．５のマルトースを５０００重量部含有してなる請求の範囲１１記載の組成物。
  13. 実質的に水分を含まないか、または水分含量が１％以下である請求の範囲２または１０記載の組成物。
  14. ６０℃で２週間の保存後に、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートの残存率が８５％以上である安定な請求の範囲２または１０記載の組成物。
  15. 残存率が９５％以上である安定な請求の範囲１４記載の組成物。
  16. ６０℃で２週間の保存後に、初期と実質的に同一の形態を有する安定な請求の範囲２または１０記載の組成物。
  17. 注射用製剤である請求の範囲１、２、９または１０記載の組成物。
  18. ＥＰ４介在性疾患の予防、治療および／または進行抑制剤である請求の範囲１、２、９または１０記載の組成物。
  19. ＥＰ４介在性疾患が、骨疾患である請求の範囲１８記載の組成物。
  20. 骨疾患が、椎体骨折である請求の範囲１９記載の組成物。
  21. 請求の範囲２または１０記載の組成物を充填してなる注射用容器。
  22. バイアルである請求の範囲２１記載の容器。
  23. １単位形態あたり、１μｇ乃至１２μｇのメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートを含有してなる請求の範囲２１記載の容器。
  24. １単位形態あたり、２μｇ、５μｇ、６μｇまたは１０μｇのメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートを含有してなる請求の範囲２３記載の容器。
  25. （１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接化合物、および（２）糖類を含有し、さらに所望によって（３）ｐＨ調節剤を含有してなるｐＨが３乃至６．５の水溶液を凍結乾燥に付すことを特徴とする、安定な凍結乾燥品の製造方法。
  26. （１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート、その溶媒和物、またはそれらの包接化合物、および（２）糖類を含有し、さらに所望によって（３）ｐＨ調節剤を含有してなるｐＨが３乃至６．５の水溶液を凍結乾燥に付し凍結乾燥品を得ることを特徴とする凍結乾燥品中のメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートの安定化方法。
  27. 請求の範囲１、２、９または１０記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＥＰ４介在性疾患の予防、治療および／または進行抑制方法。
  28. ＥＰ４介在性疾患の予防、治療および／または進行抑制剤を製造するための請求の範囲１、２、９または１０記載の組成物の使用。
  29. １単位形態あたり、（１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして１μｇ乃至２０μｇを含むメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物、および（２）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート１重量部に対し１０００重量部乃至１００００重量部の乳糖を含有する水分含量が１％以下の安定な凍結乾燥品を充填してなるバイアル。
  30. １単位形態あたり、（１）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートとして１０μｇを含むメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのα−シクロデキストリン包接化合物、および（２）メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート１重量部に対し５０００重量部の乳糖を含有する水分含量が１％以下の安定な凍結乾燥品を充填してなるバイアル。
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