DE2349260A1 - Synthese aromatischer steroide - Google Patents

Description

RAN 4104/120

F, Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Synthese aromatischer Steroide

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit aromatischem A~Ring ausgehend von C/D-bicyclischen Produkten. Sie betrifft insbesondere Steroide mit einem aromatischen Α-Ring wie Oestron oder Oestron-methyläther als auch Steroide, .in denen sowohl der A- wie der B-Ring aromatisch sind, wie Equilenin und Equilenin-methylqlther. Aromatische Steroide wie die vorstehend erwähnten sind natürlich vorkommende Hormone, die selbst biologisch aktiv sind oder geeignet sind zur Herstellung von anderen Steroidtypen, wie beispielsweise 19-lTorsteroiden.

In der vorliegenden Anmeldung wird der Ausdruck "niederes n-Alkyl" gebraucht für geradkettige Reste mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Butyl, Hexyl, Octyl. Der Ausdruck "tertiäres niederes Alkyl" bezeichnet Gruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie tertiär-Butyl oder tertiär-Amyl.

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Der Ausdruck "Halogen" umfasst Chlor, Brom und Jod, der Ausdruck "Halogenid" Chlorid, Bromid und «Iodid. Beispiele für Alkylengruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sind Methylen, Aethylen, 1,2-Propylen, 1,3-Propylen, 1,4-Bu,tylen oder 1,5-Pentylen.

• In den in der vorliegenden Anmeldung verwendeten Fornein wird die relative sterische Anordnung der Substituenten am

Ringgerüst durch eine von drei Schreibweisen angegeben: ( ),

ß-Orientierung; ( ·), α-Orientierung; (~--~^'), α- oder ß-

Konfiguration bzw. ein Gemisch von beiden.

Aus Gründen der Einfachheit wurde die Orientierung des Substituenten R am C-13 Atom willkürlich mit β angegeben, sodass alle Verbindungen so beschrieben sind, als ob sie die natürlich vorkommende absolute Konfiguration besässen. Es ist aber davon auszugehen, dass die vorliegende Erfindung sowohl auf Verbindungen mit natürlicher als auch mit unnatürlicher Konfiguration anzuwenden ist, z.B. auf racemische Gemische.

Will man optisch aktive Steroide herstellen, so kann man entweder von einer bekannten optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel

OR¹

worin R niederes n-Alkyl ist,

R¹ tertiäres niederes Alkyl oder einen Rest der Formel

f²

R-O-C-

⁴ I

R₃ 409817/1108

darstellt, worin R Viasserstoff oder niederes n-Alkyl, R, und R,, unabhängig voneinander, niederes Alkyl oder zusammen C* g -Alkylen bedeuten, . "-"~"

oder aber von einer racemischen Verbindung der Formel I ausgehen und eine Trennung in die optischen Antipoden auf der Stufe irgend eines Zwischenproduktes oder beim Endprodukt in an sich bekannter Weise durchführen.

Der Rest R¹ hat vorzugsweise die Bedeutung von tertiar-Butyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Methoxymethyl und 2-(2-Methoxy)-isopropyl.

Im erfindungsgemässen Verfahren bedeutet der Substituent R vorzugsweise Methyl oder Aethyl; die besonders bevorzugte Bedeutung ist Methyl; der Substituent R¹ ist vorzugsweise eine tertiäre Butylgruppe. ί

Das erfindungsgeinässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Methylenketon der Formel I mit einer meta-substituierten benzylischen organometallische Verbindung der Formel

R¹¹O ^ CH₂M

worin R" niederes n-Alkyl, tertiäres niederes Alkyl, Benzyl, Dipheny!methyl oder Trityl darstellt und M Magnesiumhalogenid, Lithium oder Kupfer ist,

im Sinne einer 1,4-Addition zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

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■ _ 4 —

OR'

23A926Q

II

R¹¹O

worin R, R' und R" wie vorstehend definiert sind, umsetzt.

Die Verbindung der Formel II ist ein Steroidvorläufer bzw. ein 9,10-Secosteroid und enthält als solches bereits das komplette Steroidskelett vorgebildet. Der Substituent R" der organometallischen Verbindung ist vorzugsweise Methyl oder Benzyl. :..

Methylenketone der Formel I sind aus der Literatur bekannt (siehe beispielsweise Britisches Patent No. 1 244 918) und bereits verschiedentlich als Zwischenprodukte für Ster-oidsynthesen¹ verwendet worden. Bei den metallorganischen Verbindungen handelt es sich um sogenannte Grignardverbindungen, Orgariolithiunl·- oder Organokupferverbindungen Die Herstellung der Grignard- bzw. Organolithiumverbindungen aus den entsprechenden substituierten Benzylhalogeniden kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen (Umsetzung mit Magnesium oder Lithium), beispielsweise in situ. Die Verwendung von Grignardverbindungen ist bevorzugt.

Die Addition der metallorganischen Verbindung an das Methylenketon wird, wenn M Magnesiumhalogenid oder Lithium darstellt,' in Gegenwart von Cu(I)-Ionen durchgeführt. Das Cu(l)-Ion liefert geeigneterweise ein Kupferhalogenide vorzugsweise eines mit dem gleichen Halogen-Ion wie es in der metallorganischen Verbindung vorkommt. Die Menge des bei der erfindungsgemässen Reaktion eingesetzten Eupferhalogenids bezogen auf das Mothylenke ton I kann von weniger als 1 Mol.$ bis zu etwa 500

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variieren; bevorzugt ist ein Bereich von 50 bis 300 Mol.$ Kupferhalogenid.

Man nimmt an, dass die Grignard- bzw. lithiumorganische Verbindung mit dem Kupfer-Ion zu einer kupferorganischen Verbindung reagiert, die dann wiederum an das Methylenketon additiert wird. Geht man von einer kupferorganischen Verbindung aus (metallorganisch^ ■ Verbindung, in der M = Kupfer ist) dann kann diese Verbindung durch Umsetzung einer Grignard- oder lithiumorganischen Verbindung mit einem Cu(I)-Halogenid gebildet werden. .

Geeignete Lösungsmittel für die erfindungsgemässe Umsetzung sind inerte organische Lösungsmittel wie Aether, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan oder Toluol, oder Gemische davon. Wird ein Grignard-Reagenz benutzt, so verwendet man vorzugsweise ein Lösungsmittel, das in der Hauptsache aus Aether besteht, während bei Einsatz einer Organolithiumverbindung vorzugsweise ein Lösungsmittel, das hauptsächlich aus Kohlenwasserstoffen besteht,verwendet wird, da die Reagenzien 'normalerweise in diesen Lösungsmittel hergestellt werden.

Die Temperatur der Additionsreaktion ist nicht kritisch, jedoch ist es vorteilhaft bei Temperaturen zwischen etwa -30° und +30⁰C zu arbeiten. Normalerweise,und um die besten Ergebnisse zu erzielen, wird mit einem Ueberschuss an metallorganischer Verbindung gegenüber dem Methylenketon gearbeitet, wobei sich ' ein.^5- bis 10-fächer Ueberschuss als besonders günstig erwiesen hat.

Nach beendeter Additionsreaktion wird das Reaktionsgemisch in wässrigem Medium hydrolysiert. Das wässrige Medium enthält vorzugsweise eine Säure, besonders bevorzugt eine Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure. Auf diese Weise werden

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sowohl Metallsalze des Produktes als auch überschüssiges inetallorganisches Reagenz zersetzt und das Reaktionsprodukt kann auf einfache V/eise, beispielsweise durch Extraktion, isoliert werden.

Die Verbi-iung der Fo-nael II wird normalerweise in zwei epimeren Formen gebildet: einer 4a-H-Pona (axiale Seitenkette) und einer stabileren 4ß-H-Form (äquatoriale Seitenkette). Das 4a-H-Epiniere kann gewünschtenfalls zum 4ß-K—Epiineren isomerisiert werden durch Basenbehandlung, beispielsweise durch Behandlung mit einen Alkalimetallhydroxyd bei erhöhter Temperatur, wodurch eine physikalische Trennung der beiden Epiineren, beispielsweise durch Chromatographie, vernieden wird.

Im nächsten Schritt kann das Additionsprodukt II, worin R^f eine tertiäre niedere Alkylgruppe ist, zu einem Steroid der Formel

_0Rm

IHa

AJk J "

R¹¹O'

worin R und R" wie vorstehend definiert sind u.,/2 R^IH tertiäres niederes Alkyl darstellt,

cyclisiert werden*. ohne dass die Schutzgruppe in 17-Stellung verloren geht. Geeignete Bedingungen für diese Cyclisierung sind eine Behandlung der Verbindung II mit einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure bei niederer Temperatur. Bs kann sowohl das reine 4ß-H-Epimere der Formel II als auch das Epimerengemisch für diese Reaktion verwendet werden.

Geeignete Säuxen für die Cyclisierung sind Mineralsäuren, wie HOl, HBr und HpSO oder Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Die Konzentration der Säure im Reak- · tionsnieaiuia sollte zwischen 0,5 und 4-N liegen. Geeignete Lösungsmittel für die Cyclisierung sind Alkohole, wie Methanol oder Aethanol und Mischungen davon mit Wasser.

Von einiger Bedeutung ist die Temperatur, bei der die Cyclisierung durchgeführt wird. Sie sollte zwischen 0 und etwa 3O⁰C liegen, sodass die Schutzgruppe in 17-Stellung nicht hydrolysiert wird.

Ist R* keine tertiäre niedere Alkylgruppe, dann kann eine Verbindung der Formel II cyclisiert werden zu einer Verbindung der Formel

OH

R¹¹O

IHb

worin R und R" wie vorstehend definiert sind.

In diesem Falle wird die R"i-G-ruppe abgespalten unter Bildung einer 17ß-Hydroxygruppe. Die Reaktionsbedingungen können dieselben sein wie bei der Ueberführung der Verbindung II in die Verbindung IHa, jedoch, können sowohl die Temperatur als auch die Säurekonsentration höher sein,-beispielsweise können Temperaturen von etwa 100^cC angewandt werden.

Verbindungen der Formeln IHa und IHb können dann im Zuge einer weiteren Reaktionssequenz in.bekannte Steroide, wie z.B. OestroH-methylather, überführt werden.

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■ - 8 -

Ausgehend von einer Verbindung der Formel lila kann unter Reduktion der 9(11)-Doppelbindung eine Verbindung der Formel

OR¹"

IV

R¹¹O

worin R, R" und R¹" wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Die Reduktion, dez* Doppelbindung kann in an sich bekannter V/eise erfolgen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, z.B. über einem.Pd/C-Katalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aethylacetat, oder durch Reduktion mit Lithium in Ammoniak in Gegenwart eines Amins wie Anilin,

In einem anschliessenden Schritt kann die tertiäre niedere Alky!gruppe R^!H entfernt werden durch Behandlung mit einer starken Säure_p sodass eine Verbindung der Formel

OH

R"0

worin R und R" wie vorstehend definiert sind,-erhalten wird. Geeignete Methoden zur Entfernung der Schutz-. gruppe sind die Behandlung mit einer Mineralsäure wie HCl oder H₂SO. oder mit einer organischen Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 50 und 100⁰C in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Toluol. Andererseits kann die Schutzgruppe

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durch Behandlung mit Trifluoressigsäure bei niederer Temperatur, beispielsweise· zwischen O⁰C und 3O⁰C und anschliessende Alkalibehandlung entfernt werden.

Eine Verbindung der Formel V kann aber auch direkt^ aus einer Verbindung der Formel IHb durch katalytische oder chemische Hydrierung, wie sie für die Ueberführung von Verbindungen IHa zu Verbindungen IV beschrieben wurde, erhalten werden.

Der 3-Oestradioläther der Formel V kann in das entsprechende 17-Keton der Formel

VI R"0

worin R und R" wie vorstehend definiert sind, überführt werden durch Oxydation in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Chrom( VI)-Verbindungen, z.B. mit Jones-Reagenz,

Ueberraschenderweise wurde gefunden, dass, wenn R¹ eine tertiäre niedere Alky!gruppe ist, deren Entfernung aus Verbindungen der Pormel IHa, die noch die 9(ll)-Doppelbindung enthalten, zu einer neuen und unerwarteten Aromatisierung des Ringes B führen unter Bildung von - Equileninderivaten der Formel

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VII

-worin R und R" wie vorstehend definiert sind. Diese Reaktion kann in einen Schritt durch Behandlung der Verbindung IHa mit einer Mineralsäure wie HCl oder H_?30. oder mit*einer organischen Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure durchgeführt werden. Die besten Ergebnisse werden bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 50 bis 100⁰C, erreicht. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind beispielsweise Alkohole wie Methanol und Aethanol und Gemische von diesen mit V/asser.

Bine andere Ausführungsform der Abspaltung der tertiären niederen Alkylgruppe unter gleichzeitiger Aromatisierung des B-Ringea stellt die Umsetzung mit Trifluoressigsäure dar. Bei dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel IHa mit einem Ueberschuss an Trifluoressigsäure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10° und 30⁰C, insbesondere bei etwa 0⁰C, behandelt. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit reiner Trifluoressigsäure durchgeführt, d.h. ohne Zusatz weiterer Lösungsmittel, da Trifluoressigsäure ein sehr flüchtiges Reagenz ist, von dem ein Ueberschuss sehr leicht, beispielsweise durch Destillation, entfernt werden kann. Das bei dieser Umsetzung zunächst erhaltene Produkt ist das 17-Trifluoracetat der Verbindung der Formel VII. Y/egen der Unbeständigkeit des Trifluoracetats, ist es empfehlenswert, dieses sofort durch Aufarbeitung, d.h. durch Behandlung mit Wasser in Gegenwart einer Base, in die entsprechende 17-Hydroxyverbindung zu überführen.

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Hierfür geeignete Basen sind Alkalimetallbicarbonate, beispielsweise Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Alkalimetallcar-r bonate, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Alkalimet allhydroxyde wie Hatrium- oder Kaliumhydroxyd, Bevorzugt verwendet werden Alkalimetallhydroxyde. Die Hydrolyse wird geeigneterweise durch Rühren des rohen Reaktionsproduktes nach Entfernung von überschüssiger Trifluoressigsäure mit einem Gemisch aus einer wässerigen Base und einem mit V/asser mischbaren oder teilweise mischbaren Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol oder Aethanol, Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan und Ketone wie' Aceton. Das Rohprodukt der Formel VII kann in' ;5~nieder~Alkylather des

Equilenins der Formel · .

VIII R¹¹O

worin R und R" wie vorstehend definiert sind, überführt werden, beispielsweise in Equilenin-methylather (R" = Methyl), und zwar durch Oxydation in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Oxydation mit einer Chrom(VI)-Verbindung, wie Jones-rReagenz.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert!

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Beispiel 1

(+■)-lp-tert. -But oxy-3aa, 4ß _f 7»7a-tetrahydro-4a-r 2- (3-methoxyphenyl)-äthyl]-7aß-Eiethyl-5 (6H)-indanon-

Eine Lösung von 15?7 g m-Methoxybenzylchlorid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde . tropfenweise innerhalb von 1 1/2 Stunden zu einer schnell gerührten Suspension von 9»7 g Magnesiumspänen in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung und ÄrgonatmoSphäre gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch gerührt, während es sich innerhalb von 1 1/2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmte. Die überstehende Grignard-IiöBung wurde durch Glaswolle filtriert und auf -15⁰C abgekühlt. Es"wurden 0,72 g gepulvertes CuCl hinzugefügt. Eine Lösung von 4*73 g C-f-)-lp-tert.-Butoxy-3aa,6,7,7a-tetrahydro-7aP~methyl-»4-nethylen~indan-5(4H)-on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde dann bsi einer Temperatur von -15° bis -1O⁰G unter Rühren innerhalb von 20 Minuten hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde sofort unter starkem Rühren in 250 ml einer gesättigten ■pLCl-Lösung gegossen. Die organische' Schicht wurde abgetrennt und die-wässrige Schicht mit lether extrahiert, Die organischen Phasen xrarden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet _P filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt* Bas "erhaltene OeI wurde in Benzol gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen ρ über wasserfreiem MgSO, getrocknet, filtriert und unter irermindertem Druck zu 15», 18 g eines beweglichen, stechend riechenden Oeles eingeengt« Dieses Material wurde auf einem Dampfbad 50 Minuten unter einem Brück von O₀Ol mm.Hg erhitzt und lieferte 9*47 g eines viskosen Oeles* das an 30 Teilen Eieselgel chromatographiert wurde. Durch Elution mit einem Chemisch aus Benzol und-Aethylaeetat (49il) wurden 1₉94 g-(32.2#) eines öligen Produktes erhalten; [a]_D = + 25.85° Cc β-1,18p CHCl^)₀

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-.13-

t t t

Bine analytische Probe wurde als helles gelbes OeI durch präparative Dünnschichtchromatographie erhalten, Kp._{Q 01} 190-200⁰C (Badtemperatur) j M?P - + 27,46° (c = 1,038, .CHCl,).

Beispiel 2

(+) -17ß-tert.-Butoxy-3-methoxyöstra-1.3.5(10).9(11)-tetraen

Bine Lösung von 1,56 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes in 150 ml-Methanol wurde unter Stickstoff schnell gerührt und innerhalb von 3 Minuten mit 30 ml wässriger 10 IT HÖl versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und anschliessender 30-minütiger Kühlung im Bisbad wurde das erhaltene Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wurde dreimal mit 15 ml Masser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; Ausbeute 0,95 g (64,3#), P. 128-129°; M^ = + 90,99° (c = 1,065, CHCl.,).
UV: λ max (CH₃OH) = 261 nm (ε = 16700).

Uinkristallisation einer Probe aus Methanol lieferte farblose Fädeln, P. 133-134°; [α]^⁵ = +101,27° (σ = 1,0526,

UV: Λ max (95# Aethanol) = 264 nm (e = 19700). Bine Probe hiervon wurde vor der Verbrennungsanalyse bei 115-120°/0,02 mm subllmiert und lieferte einen farblosen Peststoff, P. 132-133°C.

Beispiel 3

(+)-Gestron-methyläther

0,679 g des in Beispiel 2 hergestellten Oestratetraens wurden über 0,2 g vor-äquilibriertem 5/&Lgem Balladitua auf Kohle in 25 ml Aethylacetat bei etwa einer Atmosphäre hydriert_o Mach

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1 l/2-stündigem Rühren waren 50 ml Wasserstoff aufgenommen worden. Der Katalysator wurde abgesaugt und mit Aethylacetat gewaschen. Konzentrierung der vereinigten Filtrate lieferte 0,741 g 17ß-tert.-Butoxy-3~methoxy-östra-l,3,5(10)-trien in Form eines hellgelben Oeles.

Dieses Materiell wurde in 10 ml eüskalter Trifluoressigsäure gelöst. Bie erhaltene gelbe Lösung wurde 20 Stunden unter Stickstoff bei O⁰O aufbewahrt und dann bei 30⁰O eingeengt. Der Rückstand wurde mit 0,5 N wässriger KHCO-~Lösung (185 ml) alkalisch gemacht und nach Zusatz von 20 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Extraktion mit Methylenchlorid lieferte 0,77 S 3-Methoxy-17ß-trifluoracetoxy~östra~ l,3,5(lO)-trien, das beim Stehen kristallisierte. IR: -0= 1780 cm.

Das erhaltene Produkt wurde in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 5 ml lO^iger wässriger NaOH gelöst. Die. Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5 ml lO^iger NaOH und 10 ml Methanol innerhalb von 1 3/4 Stunden unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung behandelt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und lieferten nach Einengen 0,567 g Oestradiol-3-methyläther in Form eines hellgelben Schaums. IR: \) = 3400 cm"¹. .

Ohne weitere Reinigung wurde diese Yerbindung in 20 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde unter Kühlung in einem Eisbad gerührt und innerhalb von 3 Minuten mit 0,65 ml Standard-Jones-Reagenz versetzt. Hach weiteren 5 Minuten wurde das überschüssige Oxydationsmittel durch Zusatz von 2 ml 2-Propanol und 40 ml Eiswasser versetzte Das Aceton wurde entfernt und der Rückstand dreimal .mit Methylenchlorid extrahierte Die vereinigten

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organischen Extrakte wurden mit NaHCO,- und Kochsalz-Losung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Es wurden 0,537 g rohe Oestronmethyläther in Form eines gelben Feststoffes' erhalten» Chromatographie an 50 g Kieselgel (Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Aether 4:1 und 2:1) lieferte 0,35 g (61,7$) ziemlich reinen Oestron-methyläther. Umkristallisation aus Acetonitril lieferte einen farblosen Feststoff, F. 164-167°; [α]™ = +153,98° (c = 1,00, Dioxan). Mischsclimelzpunkt mit authentischem (+)-Oestron-methyläther (Ca]-Q = +159.16° (c = . 1,00, Dioxan)): 164-167,5°. ■ ..- .

Beispiel 4

(+)-Equilenin-methyläther

ö|54 g des gemäss Beispiel 2 hergestellten reines Oestratetraens wurden unter Argonatmosphäre und Rühren zu 5 ml eiskalter Trifluoressigsäure gegeben. Durch die entstandene gelb-grüne Lösung wurde 10 Minuten Argon geleitet. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch 22 Stunden· bei O⁰C aufbewährt.

Die Trifluoressigsäure wurde unter vermindertem Druck bei 23⁰C abgezogen und das erhaltene orangefarbene OeI sofort in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 25 ml 0,5N wässriger . KHCO„-I»ösung (pH 9) behandelt. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und lieferten nach Einengen 0,285 g (+)-3-Methoxy-17ß-hydroxy-östra-l,3,5(10), 6,8-pentaen.

UY (CH₅OH): > max = 225 (ε = 28400), 268 (ε = 3340), 277 (ε = 3970), 287 (ε. = 3230), 309 (ε = 1460), 322 (ε = 1500), 337 ( ε = 1400) um. ' -

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Das Rohprodukt wurde in 10 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde unter Rühren in einem Eisbad gekühlt und mit 0,5 ml Jones-Reagenz (CrO^/BLSO-) tropfenweise versetzt. Nach 5-minütigem Rühren wurde überschüssiges Oxydationsmittel durch-Zusatz von 1 ml 2-Propanol entfernt« Das Reaktioncgemisch wurde mit Eiswasser behandelt und das Aceton unter vermindertem Druck abgezogen. Die zurückbleibende Suspension wurde dreimal mit Chloroform.extrahiert, die Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO.,-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 0,262 g teilweise kristalliner, roher Equilenin-methylather erhalten. Präparative Dünnschicht-Chromatographie (Kieselgelj Ben&ol-Aethylacetat, 95:5) und ümkristallisation aus Methanol lieferten 0,0775 g (27,6#) ziemlich reinen Equilenin-methyläther in Form farbloser Nadeln, E* 192-194⁰C₀ Nochmalige Ümkristallisation aus Methanol lieferte farblose ladein mit einem Schmelzpunkt von 195~196°C, [α]ρ⁵ = +88,72° (e = 0,86, Dioxan).

(+ )~17ß"Hy&rogy-3-fEe thaxyBatra-l, 3,5 (10), 6,8-pentaen

l»O37 s geiaäss Beispiel 2 hergestelltes Oestratetraen irar&ea in.15 ml ©!©kalter- Srifluoressigsäure gelöst. Die erhaltene braune Lösung mirde 20 Stunden bei O⁰C unter Stickstoff aufbewahrt und daaa ©ingeengt«, Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst und unter Hüliren und Kühlung im Eisbad mit 25 ml wässriger lO^iger IaOH und 50 ml Methanol versetzt. Nach 4~etüadigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde in Kochsalzlösung gegossen und dae Chemisch aasohliessend dreimal mit Methylenchlorid extraliiert ο Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Ss wurden O₈853 g eines braunen Schaums erhalten.

• ' ' 4U9I17/11Q8

Das erhaltene Rohprodukt wurde an 100 g Kieselgel chromatographiert. Blution mit einem Gemisch von Benaol und ^r Aether (9:1) lieferte 0,255 g eines gummiartigen Peststoffes, . der, aus Methanol umkristallisiert, 0,08 g reines farbloses Produkt lieferte, F. 146-148⁰C; [ά]ψ = +40,16° (c = 1,00, -Dioxan). ·

Beispiel 6

(+)-lß-tert.-Butoxy-4-Γ 2- ( 5-methoxyphenyl)-äthyll-7aßmethyl-5ag.4.7.7a~tetrahydroindan-5 Γ6Η)-on

Eine lösung von 19,5" g m~Methoxybenzylchlorid in 118 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise.innerhalb von 45 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von 6,25 g Magnesiumspänen in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur und unter Argonatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde JO Minuten bei Rückflusstemperatur gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 250 inl wasserfreiem Tetrahydrofuran sowie 11,9 g CuJ versetzt. Es wurde auf -20⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur 5 Stunden gerührt. Eine Lösung von 4,5 g (+)-lß-tert.-Butoxy-7aß-metnyl-4~methylen-3a«,6,7,7a-tetrahydroindan-5(4H)-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde dann innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur von -15⁰C zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde unter Rühren in ein Gemisch aus 150 ml gesättigter Kff.Cl-Lösung und 100 g Eis gegossen. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Gemisch über Diatomeenerde filtriert und der Rückstand dreimal mit 100 ml Aethylacetat unter vermindertem Druck gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Schicht zweimal mit 500 ml Aethyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 50⁰C unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand, 19,97 g eines viskosen Oeles, wurde

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an 200 Teilen Kieselgel chromatographiert. Blution mit einem Gemisch aus Benzol und Aethylacetat (50il) lieferte 6,02 g (+)-lß-tert,-Eutoxy-4-E2-(3-methoxyphenyl)-äthyl]~7aß-methyl-. 3aa,4,7»7a-tetrahydroindan-5(6H)-on in. Perm eines viskosen Oeles,

Beispiel 7

(•Q-3-Benzyloxy~17ß--tert .-butoxy-östra-l, 3,5 (10), 9(ll)~ tetraen

Eine Lösung von 5,8 g m-Benzyloxybenzylchlorid in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise innerhalb von 30 Minuten, unter Rühren zu einer Suspension von 1,25 g Magnesiumspänen in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur und unter Argonatmosphäre gegeben. Das Gemisch ■wurde 30 Minuten bei Rückflusstemperatur gerührt, dann'' auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 100 ml wasser freiem Tetrahydrofuran und 0,96 g CuJ versetzt. Nach 2~stündigem Rühren bei -20⁰C wurde eine Lösung von 1,113 S (+)-lß-tert.-Butoxy~ 7aß-methyl-4-Kiethylen-3aa ,6,7,7a-tet rahydroindan-5 (4H) -on in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Hinuten unter Rühren bei -20⁰C zugesetzt» Die erhaltene Suspension wurde unter Rühren in "ein Gemisch aus 50 ml IN H₂SO. und 50 g Eis gegossen. Nach 5~minütigein Rühren wurde das Gemisch dreimal mit-100 ml Aethylacetat extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewasehen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 50⁰C unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das erhaltene OeI, 5,7 g (+)-lß-tert.-Butoxy-3aa,4,7,7a-tetrahydro-4-[2-(3-benzyloxyphenyl)~äthyl]-7aß-methyl-5(6H)-indanon, wurde in 250 ml Methanol, 50 ml IN HCl und 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 500 ml Yfasser gegossen und dreimal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über

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wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Wasserstrahlvakuum bei 40⁰C eingeengt. Das als Rückstand er- · haltene OeI (5,356 g) wurde an 120 Teilen Kieselgel, suspendiert in η-Hexan, chromatographiert. Elution mit einem Gemisch aus η-Hexan und Dichlormethan (1:1) lieferte 0,995 g (+)-3-Benzyloxy-17ß-tert.-butoxy-östra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen, P. 84-85⁰C (aus Methanol); [a3_D" = +62° (c = 0,l_f Dioxan).

Beispiel 8

(•Q-17ß-tert.-Butoxy-3-nethoxy-östra-l,3,5 (10),9(H)-tetraen

Eine Lösung von 78 g m-Methoxybenzylchlorid in 43° ml . wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise innerhalb von 55 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von 24,3 g Magnesiumspänen in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur und unter Argonatmosphäre gegeben.. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Rückflusstemperatur gerührt, dann · auf Raumtemperatur abgekühlt und mit -2000 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran sowie 15,85 g CuJ versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 23,6 g (+)-lßtert.-Butoxy-7aß-methyl-4-methylen-3aa,6,7,7a-tetrahydroindan~ 5(4H)-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 15 Minuten unter Rühren zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde unter Rühren in ein Gemisch aus 1000 ml IN HpSO. und 1000 g Eis gegossen. Es wurde 5 Minuten gerührt, dann dreimal mit 1000 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit 500 ml Wasser gewaschen, über 600 g wasserfreiem Natriumsulfat (1 Stunde) getrocknet, filtriert und bei einer Wasserbadtemperatur von 40-45⁰C unter Wasserstrahlvakuuia ein- geengt. Das als Rückstand erhaltene OeI (80 g) wurde bei dieser Temperatur 15 Minuten unter einem Druck von 11 Torr·getrocknet und dann in 3000 ml Aethanol gelöst. Innerhalb von 15 Minuten

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wzwäen 6QG ml 101"5Cl unter SJÜhlung hinzugesetzt_s wobei die S'enperatur 20®C nicht überstiege Sie schwach trübe lösung üsMe 4 Stunden bei 20⁰C gerührt und dann 12 Stunden bei O⁰C etelien gelassen. Die Suspension wurde unter vermindertem Druck filtriertρ der Rückstand fünfmal mit 1000 ml 'Wasser gewaschen land 4 Tage bei 80⁰C unter einem Druck iron' 15 Torr getrocknet. Bie rohen Kristalle wurden in 200 ml Aether gelöst und die IMsxäng wurde mit 300 ml Aethanol irerdünnt_o Dann wurden 200 ml fies !Lösungsmittels abdestilliert und die restliche Lösung

zwecks Kristallisation 2 Stunden bei 20°C stehen gelassen. wurde unter vermindertem Druck filtriert ₉ mit insgesamt 100 ail eiskaltes Methanol gewaschen und bei 25⁰C (3 Stunden bei 11 Torr und 9 Stunden bei 0_s01.Sorr) getrocknet. Es wurden 24,15 g (+)-17ß-tert_o--Butoxy-5-metho2cy-östra-l_i?3,5il0)_f9(ll)-tetraen, F₀ 151-132⁰C, erhalten,,

Beispiel 9

(+)-lp-tert ♦-Butoxy-Ta^-äthyl-^aa,4a,7.7a-tetrahydro-4 ß-[2~(5-äaetho3cypheayl)~äthyl]-5(6H)-indanon und (H-)lß-terf.-Bafc<gy-7ap-äthyl-5aa, 4ß, 7, 7a-tetrahydro-4a-[ 2~ (3-methoxyphenyl) -ätfayl3-5 C 6H )->indanon ■

4_S96 g Magnesiumspäne -mxraen 30 Minuten auf 120⁰C erhitztj, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 20 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzte Dem erhaltenen,, zum Rückfluss erhitzten QeSdSOh₉ wurde unter Rühren innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von m-Methoxybenzylchlorid in 85 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Ss wurde 30 Minuten unter Erhitzen sum Rückfluss gerührt, dann auf 25⁰C abgekühlt und mit 400 ml trockenem Tetrahydrofuran sowie 3; 17 g CuCl-Pulver versetzt. Bas Gemisch erwärmte sich, um 6⁰C₉ wurde 45 Minuten bei ZisHaerteinperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 5,01 g rohem {+)--Xß-tert _o -Butoxy-7aß-äthyl-3acc _s 6,7, 7a-tetrahydro-4-

methylen-indan-5(4H)-on in 40 ml trockenem letrahydrofiiran innerhalb von 15 Minuten versetzt» Nach 5-fflinütigem. Rühren bei, Zimmertemperatur wurde die lösung abdekantiert und unter Rühren in ein Gemisch von 200 ml 1 H wässriger H₅SO₄ und 200 g

Eis gegeben. Es wurde weitere 5 Minuten gerührt und nach-. -Zusatz von Aether die organische Phase abgetrennt> Die wässrige Phase wurde viermal mit Aether extrahiert» Bie vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter verminderte.m Brucli eingeengt. Der erhaltene Rückstand (17*2 g) -wurder as 400-g Eieselgel chromatographiert. Bie mit.- Hexan/Aethei* f^?l|; ©luxerteii frühen Fraktionen lieferten 5,16 g des 4ß-Epime:reii in ziemlich reiner Form als viskoses Oe-I. Sine Probe dieses Materials _ wurde nochmals an Eieselgel chromatographiert'und liedferts ein viskoses, hellgelbes Oel_s Kpi^ « 160-I8Q°C"(Bädtesperatur)$ []ψ ( * ) C) O

ψ = +11,93⁰C (c = 1,2488, (3H01* )| IS CCHpI₅)S O ~ 1705,' 1600, 1585 cm""¹. W (95^ Aethanol)s -)|max = 21? (ε = T946|_s 272 ( ε = 1980), 278 (ε = 1860) nm«

Bie späteren, mit Hexan/Aether (9 si)' elxtierten-' Fraktionen lieferten 1,4 g eines Gemisches, aus dem - "4P~B"*Bpimeren und dem 4cc-H-Epimeren. Bieses Material wurde sm Eieselgel rechromatographiert. Burch Elution mit Hexan/Aether (9si)-.konnten 0,51 g ziemlich reines (dünnschichtehroiastograpMseh) Epimeres in Form eines viskosen, farbloseö OeI^s werden; Μψ = +17,96⁰C (c = 1,0468, CHCi₃). W (95^ Methanol): = 215 (ε = 7970), 273 (ε = 1990), 279 (ε = 1870} .ma.-·

IR (CHOI,)ίθ= 1700, 1600, 1585 cm"*¹

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Beispiel 10
. Bpimerisierung des 4ffi-H-Bpiiaeren

54 mg des gemäss Beispiel 9 erhaltenen -4a-H-Epimeren wurden mit 5 ml einer Lösung behandelt;, die durch Yerdiiimtmg von 5 ml 1 H wässrige]? NaOH mit 50 ml Methanol erhalten wurde. Das Gemisch wurde 5 Minuten auf einem Dampfbaa erhitzt und wieder auf Zimmertemperatur abgekühlt _o Diinnschichtchroisatographische Analyse zeigte _t dass vollständige Epiiaerisierung stattgefunden hatte. Nach Stehen bei Raumtemperatur während 1-1/4 Stunden wurde die Lösung mit Methylenchlorid und Toluol· veriiiiirmt^ getrocknet _f filtriert und unter vermindertem Bmck eingeengt. Es wurden 54 mg des 4P~H~Epiiaeren -in Fora eines farblosen Oeles erhalten* Barch. Alkalibehandlung wurde die Substanz nicht verändert. '· .

-17p-?t ert y -Bat oyy»l^p -äth3&=3=&9 thoffygnra-»! t ^V *> ( ¹⁰ ^ -tetraen

Eine Lösung τ©η T₉28 g (+)-lß->tert.->Butosy-7aß-at4yl-

_P 4P 9 7,7ä-tetraijydro-4a-[ 2= (3™m@th®2^$h®njl) -ätliyl]-5C6H)-

in 675 al Methanol wurde bsi ^iHsmertemperatur unter während 30 Miauten mit 135- ml 10 K wässriger HCl tropfenweise versetzte, Während der Zugafee stieg die Temperatur " auf 34°C. Hach Animpfen mit einem Kristall a-athentiscaeai Material wurde das Gemisch 4 Stunden bei Ziramertemperatur gerührt, während welcher Zeit sich ein Miederschlag bildete. Kaeh Abkühlen auf 5°0 im Bisbad und weiterem 15-minütigeis Rühren wurde der Niederschlag unter vermindertem Druck albfiltriert, mit Mapser gewaschen und über Macht bei 40-5O⁰C im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 5,86 g (+)-17ß~tert.-Butoxy-13ß-äthyl-3-

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methoxygona-l,3,5(10)_s9(ll)-tetraen erhalten,, F. [ce]?⁵ ~ +92,10⁰C (c = 1,0239s, CHCl₃)« U¥ (95$ Aettianol): % max 263 (ε s= 20000) am. 1 g dieses Materials wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte 0,91 g farblose Badeln, P₀-120-121°C| M^? = +97,13⁰C (c = 1₉O285_S CHCX,), UV (955^ Aethanol) j λ max = 263 (ε = 19780) nm; IR (CHCl₃):^= 164O₅ 1615, -1580, 1505, 1375, 1245 cm"¹. - .

Beispiel 12 ' , \

Ein Gemisch aus 1 g (+)-17ß-terfc,-Butoxy-13ß-<ttliyl-3-. 1,3,5(10),9(1ΐ)"ίΘΪΓαβη_? 0,25 S 5$ Palladium auf Kohle und 35 ml Aethylacetat wurden 1 St&nde lauter Wasserstoff atmosphäre gerührt, während welcher Zeit insgesamt 74 ml Vfasserstoff aufgenommen wurden (theoretische Jlafiiataae ?0_s5 ml) Der Katalysator wurde über Diatomeenerde abfiltriert und mit Aethylacetat gut gewaschene Die Filtrate ifßrÄen unter vermindertem Druck eingeengt und der Rüekst©sdL am 50 g- Kieselgel chronatographiert. Blut ion mit Hezaa/letfe©!· (19"sl) lieferte 0,925 g eines farblosen Feststoffes, fi©r aus Sfetha&ol um» kristallisiert wurde und 0^67 g farbloser Plättcbsn lieferte^ F_a 121-123⁰C; [σ]ρ⁵ = +44,69⁰C (ο = 1,016_β CECl₅)_e W ( Äethanol):Ämax-r=-278 (ε = 2020), 287 (ε = i860) am; IR O= 1610, 1580, 15ΟΟ, 1360 cm"¹,

Beispiel 15 ■■. ■

-13ß-Ae thyl-3-metho3cygona-l, 3,

.Eine Lösung von O₅4 g (+')-i7ß-tert«-Brtoxy-13ß-äthyl-3-methoxygona-l_f3₉5(10)-trien und 0,1g p-folnolsulfonsäuremono-»

■ .. - 24 -

234926t)

Sajdrat in 10 ml Toluol wurde unter Jtühren 1 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, mit gesättigter wässriger . ITatriumbicarbonatlösung behandelt und zweimal mit Aether extrahiert» Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Brück eingeengt, Es wurden 0,348 g (+)-17ß-Hydroxy-13ß-äthyl-3-metliozygona-l,3_?5(10)-trien in Form eines farblosen Feststoffes erhalten.

Dieses Material wurde in 10 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde unter Kühlung im Eisbad gerührt und innerhalb von 5 Minuten tropfenweise mit 0,4 nil Jones-Reagenz versetzt. KaCb. 2-minütigem Rühren bei 0-5⁰C wurde das rote Gemisch durch Zusatz von lOjSiger wässriger Natriumbisulfitlösung zersetzt, Bas erhaltene grüne Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreissal mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 0,334 g rohes -13ß-Aethyl-3-methoxygona-1,3 _f 5(10)-trien-17-on erhalten. Rohprodukt wurde an 20 g Kieselgel chromatographiert. Die mit Hexan/Aether (4il) eluierten Fraktionen lieferten 0,274 g eines farblosen Produktes, das aus Cyclohexan/Aethylacetat (lsi) umkristallisiert wurde, F. 148,5-150⁰C; U]^⁵ = +102,37⁰C C ο = l_s0257, CHCl-); [a]^⁵ = +102,82⁰C (c = 1,0329, CHC1-/CH,0H (lsi)).

Beispiel 14 (+) -17ß-t ert. -But oxy-3-isethoxyöst ra-1.3.5 (10) -t ri en

Ein Gemisch aus 0,8 g (+)-17ß-tert.-Butoxy-3-methoxyöstra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen, 0,25 g 5$ Palladium auf Kohle und 30 ml Aethylacetat wurde unter Wasserstoffatmosphäre OC Minuten gerührt, während welcher Zeit 61 ml Wasserstoff aufgenommen

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2349280

wurden (theoretische Aufnahme 59 ml). Der Katalysator wurde über Diatomeenerde abfiltriert und mit Aethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und lieferte 0,831 g eines farblosen Oeles, das beim Stehen bei " O⁰C kristallisierte. Umkristallisation aus Aethanol lieferte 0,433 g farbloser Kristalle, F. 91-92,5°C; IR (GHCl₃)JO= 1610, 1580, 1500, 1360 cm""¹. W (95^ Aethanol): λ max = 277 (ε = 2030), 285 (ε s= 1900) nm. Eine Probe dieses Materials wurde vor der Verbrennungsanalyae sublimiert (11O-12O°C/O,15 mm) und lieferte einen farblosen Feststoff, F. 90-92⁰C; [α]ψ « +62_ff20°ö _(c = 1,0176, CHCl₃).

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Claims (1)

1, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

II

worin E niederes n-Alkyl

E¹ tertiäres niederes Alkyl oder einen

Rest der Formel

E₄-O-C-

darstellt, worin Rp Wasserstoff oder niederes n-Alkyl, S-, und R., unabhängig voneinander,
niederes Alkyl oder zusammen Q-zc ""Alkylen
bedeuten, und R" niederes n-Alkyl, tertiäres niederes Alkyl, Benzyl, Dipheny!methyl oder Trityl ist,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Fornei

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init einer Verbindung der Formel

worin R" wie vorstehend definiert ist und H Hagnesiumhalogenid, Lithium oder Kupfer darstellt, .. . .

in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, in Gegenwart ναι Cu(I)-Ionen, wenn M Magnesiumhalogenid oder Lithium ist* und das Reaktionsprodukt in wässerigem Medium hydrolysiert.

2. Verfahren gemäss Anspruch l_t dadurch gekennzeichnet, dass R¹ tertiäres niederes Alkyl, R" niederes n-Alkyl und M Magnesiumhalogenid oder Lithium darstellen.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl oder Aethyl, E" Methyl und R¹ tertiär Butyl darstellen.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bie 3» dadurch gekennzeichnet» dass M Magnesiumhalogeaid ist.

5. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis A₉ dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur zwischen -30°G und +30⁶C liegt.

6. Verfahren nach-den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur zwischen -30°C und O⁰C liegt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis S₉ dadurch gekennzeichnet, dass das inerte organische Lösungsmittel ein Aether ist.

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/ 8. j Verbindungen der allgemeinen Formel

II

worin R niederes n-Alkyl ist,

R^f tertiäres niederes AUcyl oder einen

Rest der Formel

E₄-O-C-

■'■■'.■■."'■

darstellt, worin R_? Wasserstoff oder niederes · n-Alkyl, R„ und R., unabhängig voneinander, niederes Alkyl -oder zusammen C?_g -Alkylen bedeuten, und R" niederes n~Allcyl, tertiäres niederes Alkyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl ist.

9. lß-tert. -Butozy-3a;a ,4,7,7a-tetrahydro-4-[ 2- (3-methoxyphenyl)-äthyl]-7aß-methyl-5(6H)-indanon.

1O.. lß-tert.-Butoxy-3aa,4,7,7a-tetrahydro-4-[2-(3-nietliO2:yphenyl)-äthyl]-7aß-äthyl-5(6H)-indanon.

11. lß-tert.-Butoxy-3aa,4,7,7a-tetrahydro-4-[2-(3-ben0yloxj'-ph.enyl)-äthyl]-7aß-ine thyl-5 (611)-indanon.

A 0 9 8 1 77 1 1 Ö 8