DE1958600A1 - Neue Isoxazolderivate und deren Herstellung - Google Patents

Neue Isoxazolderivate und deren Herstellung

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Description

Dr. Ing. A. van der Werft Dr. Franz Lederer
PATENTANWÄLTE
2IJOV. 1981
RAN 4104/78-02
F. Hoffmann-La Roche & Co, Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz · Neue Isoxazolderivate und deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Isoxazolderivate der
Formel
in der Z Carbonyl, nieder-Alkylendioxymethylen» Phendioxymethylen, di-nieder-Alkoxymethylen oder eine Gruppe der Formel
009828/1886
VR8
R„ Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Tetrahydropyranyl cider nieder—Acyl; Rq Wasserstoff oder nieder-Hydrocarbyl; m 1 oder 2; R eine primäre C 1-5 Alkylgruppej R1J. nieder-Alkyl oder Wasserstoff und R1/- nieder-Alkyl, nieder-Alkylaryl, Aralkyl oder Wasserstoff bedeuten,
und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Der hier und im folgenden verwendete Ausdruck "Hydrocarbyl" bezeichnet einen einwertigen,nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff bestehenden Substxtuenten. Der Ausdruck "Alkyl" bezeichnet eine gesättigte Hydrocarby!gruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Unter dem Ausdruck "Acyl" sind Beste von Hydrocarby !-monocarbonsäuren za verstehen. Ber Ausdruck flniederB bezeichnet solche öruppeii, deren Koiilenstoffgertist bis su 8 Kohienstoffatoraen entiiält» wie ifettoyl, Aetiiyl^ Butyl, tert« -Butyl Λ Hexyl imd 2-Aefchylhexyl. Beispiele } rar nieder-Älfcylendioxygruppen sind 1,2-Aethyleadioxy, 2,2-Bimethyl—1,3-Propyleßdioxy und 2*3-BufcylendiGxy. Beispiele für Alkoxy ihwJ Alkoxy-niederalkylgruppsn sind Methoxy, Äetiioxy, terfc* -Butoxy, 1-MethoxySthyl und 2-Aethoxyäthyl. Beispiele für
nieder Aralkyl sind Benzyl, 1-Phenyläthyl und 4-Phenylbutyl. Beispiele fUr nieder Alkylaryl sind Aethylphenyl und ο-ToIy1.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen m 1, R1 Methyl oder AethyI, R1K und R,g unabhängig voneinander-nieder Alkyl, Z Carbonyl oder eine Gruppe der Formel >CH0R.,, R„ Wasserstoff, nieder Acyl oder nieder Alkyl darstellen. Von diesen Verbindungen sind diejenigen, in denen R-,- und Ry^ unabhängig voneinander Methyl oder Aethy 1,. Z eine Gruppe X)HOFU, R„ Acetyl, Wasserstoff oder tert.-Butyl darstellen und die C/b-Ringverknlipfung trans ist, besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemass dadurch hergestellt, dass man
a) eine Verbindung der Formel
cyclisiert, oder
b) eine Verbindung der Formel
II
Q09828ΛJf8 6.: ,
ORIGINAL INSPECTED
III
mit einem 4-Halomethylisoxazol alkyliert, wobei in den obigen Formeln R,, R,~, die obige Bedeutung haben.
und m
Die Cyclisation gemäss VerfahrensVariante a) kann mittels einer Säure oder Base bewerkstelligt v/erden. Wenn man bei dieser Reaktion unter sauren Bedingungen arbeitet, entfernt man zweckmässig das Reaktionswasser, z*B* durch azeotrope Destillation. Geeignete Säuren sind starke Säuren, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und Kaliumhydrogensulfat* Eine basen-katalysierte Cyclisation kann z.B* durch Büekflttsserhitzen einer Verbindung der Formel II in Gegenwart von ffiethanoIiSehern Natriumhydroxyd erfolgen.
Die Alkylierung einer Verbindung der Formel III gemäss Verfahrensvariante b) wird zweckmässig in einem organischen ijSsungsfliittel^ wie ijS-Biaiethoxyäthan oder Dissethylsulfoxyd, oder in einem niederen Alkohol* z„B* Äethanolain Gegenwart eloer starken Base» wie eine« Alkal!alkoxyd, s^B* Hatriuamethoxyd oder einem AlkallinetallhydrId^ z^B.. Natriumhydrid durch-
-Q0 9 028/1886 ·
geführt. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen von Raumtemperatur bis zur RUckflusstemperatur des Lösungsmittels in Betracht.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II und die dabei verwendeten Zwischenprodukte. Verbindungen der Formel II können erfindungsgemäss erhalten werden durch a) Umsetzung einer Verbindung einer der Formeln
IVa
IVb
(CH0)
- C-CH=CH.
16
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IVc
mit einer Verbindung der Formel
0Vm
zu einer Verbindung der Formel
VIa
•16
gewünschtenfalls Reduktion der Ketogruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel VIa zur Hydroxygruppe und gewUnsehtenfalls Veresterung oder Veretherung der so gebildeten Hydroxygruppej oder ge^wünsehtenfalls Umsetzung der Verbindung der Formel VIa mit einem Grignardreagenz der Formel
und ans chile äsender Hydrolyse and gewünsehteBfalls Veresterung oder Veretherung der gebildetes Hydroxygruppe, b) katalytische Hydrierung einer so erhaltenen Verbindung der Formel
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(CH9)
2'm
VI
bei etwa Atmosphärendruck und Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
R.
CH )■ c. m
VII
c) Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel
R2OH
zu einer Verbindung der Formel
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CVm
IX
d) Oxydation der Verbindung der Formel IX wobei in den obigen Formeln R? Wasserstoff, niederes primäres Alkyl oder nieder-Acyl, R„ niederes Hydroearbyl, R,„ Tnono-Hydrocarbylamino oder di-Hydroearbylamino, R,n einen Rest R„7 oder Chlor, Hydroxy oder nieder-Alkoxy, T Chlor oder Brom und R., R1Cji R^ Z und m dasselbe wie oben bedeuten.
Beispiele von substituierten Isoxazole der Formel IVa-c sindi 9-Oi5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-7-hydroxy-l-nGnen-3-on ϊ 9- {3-ffethy 1-4-isoxazolyl} ~7-hydroxy -1 -non.en-3-onj 9- O* 5-Diäthyl-^-isoxazolyl)-7-hydroxy-l-nonen-3-onj 9-(5-Aethyl-4-isoxazolyl)-7-hydroxy-l-nonen-3-oni 9-(3-Methyl-5-phenyl-4-
ί 2-{3j5-i*iinethyl-4-isoxazGlyl)äthyl ] -tetrahydropyran-2-olj und 2-(2-Msffitfayiafflinoäthyi) -6-C2-(3-äthyl1-
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Die Verbindungen der Formel IVa-c können entweder als Racemate oder in optisch aktiver Form verwendet.werden. Bei Verwendung des 7R-Antipoden erhält man Verbindungen der Formel I die Vorläufer für natürlich vorkommende Steroide sind.
Beispiele von Verbindungen der Formel V sind: 2-Methylcyclopentan-l,3-diön; 2-Aethylcyciopentan-l,3-dionj 2-Propylcyclopentan-l,3-dion; 2-Butylcyclopentan-l,>-dion; 2-Methylcyclohexan-l,3-dion und 2-Aethylcyclohexan-l,3-dion.
Die Reaktionsbedingungen sind für den Verlauf der Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln IVa-c und dem cyclischen Dion der Formel V nicht von entscheidender Bedeutung, es ist jedoch vorzuziehen, insbesondere wenn man das Vinylketon einsetzt, in nicht oxydierender Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff oder Argon, zu arbeiten. GeJ-wünschtenfalls kann ein Antioxydans, z.B. eine phenolische Verbindung,wie Hydrochinon ,zugesetzt werden. Die Reaktion kann weiterhin auch in Gegenwart saurer oder basischer Promotoren durchgeführt werden. Geeignete basische Promotoren sind solche, die eine Michael-Kondensation fördern, d.h. anorganische Basen, z.B. Alkalihydroxyde, wie Natrium oder Kaliumhydroxyd und organische Basen, wie Alkalimetallalkoxyde, beispielsweise, Natrium-oder Kaliummethoxyd oder1- äthoxyd, und Ammoniumhydroxyde,insbesondere Trialkylammonlumhydroxyde. Eine bevorzugte Klasse basischer Promotoren sind die Amine, Insbesondere tertiäre Amine, ganz besonders solche vom Pyridin-
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typus, wie Pyridln und die Picoline. Geeignete saure Promotoren sind organische Carbonsäure, wie Essigsäure und Benzoesäure} organische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, und Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salzsäure. Die Menge des Promotors kann von katalytischen Mengen bis zu molaren Mengen variieren.
Die Reaktionspartner IVa-c und V werden vorzugsweise in äquimolaren Mengen eingesetzt. Ein besonderer Vorteil in der Verwendung eines Ueberschusses eines der Reaktionspartner besteht nicht, jedoch kann das 2-Alkylcycloalkan-l,;5-dion besser im Ueberschuss angewendet" werden, weil es infolge seiner allgemein niedrigen Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln sich leichter aus dem Reaktionsgemisch entfernen lässt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht von entscheidendem Einfluss und kann von Raumtemperatur oder darunter bis zur Ruckfluss temperatur des Reaktionsgemisches oder höher variieren. Vorzugsweise führt man die Kondensation in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durch, damit ein flüssiges Reaktionsgernisch und gleichförmige Reaktionstemperaturen gewährleistet sind. Die Verwendung primärer Alkohole ist nicht angezeigt, da sie eine Tendenz zur Umsetzung mit Vinylketonen zeigen. Geeignet« Lösungsmittel sind tertiäre Alkohole, wie tert.-Butanolj allphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe Λ wie Cyclohexan, Hexan, Octan, Benzol, Xylol und Toluol} Aether« wie
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Diäthyläther oder Tetrahydrofuran; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform und auch dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd und N,N-disubstituierte Amine, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
In Abhängigkeit von der Art des angewandten Reaktionspromotors kann das Kondensationsprodukt aus einer oder beider Verbindungen der Formeln
VIa-I
VIa
bestehen.
Falls der Promotor eine Säure oder eine verhältnissmässig schwache Base, wie Pyridin ist, oder wenn gar kein Promotor verwendet wurde, ist das erhaltene Produkt ein Dien,
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d.h. der tricyclische Enoläther VIa. Wenn eine starke Base, wie Natrium oder Kaliumhydroxyd als Promotor verwendet wird, wird ein kristallines Produkt mit der Formel VIa-I isoliert.. Die Verbindungen der Formel VIa-I geben jedoch auf Behandlung mit einer Säure, wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäur ohne weiteres das Dien, d.h. den tricyclischen Enoläther VIa.
Die Kondensation einer Verbindung der Formel IVa-c mit einer Verbindung der Formel V nimmt einen spezifischen stereochemischen Verlauf. Die Kondensationsprodukte, d.h. die Dienone der Formel VIa besitzen mindestens zwei Asymmetriezentren, nämlich in den Stellung jj und 6a, was theoretisch die Bildung von zwei Racematen oder vier optischen Antipoden zulässt. Die erfindungsgemässe Kondensation liefert jedoch ausgehend von einem Racemat nur ein einziges Raeemat der Formel VIa und ausgehend von einer optisch aktiven Verbindung nur einen optisch aktiven Antipoden der Formel VIa. Wenn man von einer Verbindung der Formeln IVa^ IVb oder IVc mit 7^-Könfiguration ausgeht, erhält Bian eine Verbindung der Forffiel VIa mit öaß-Xönfiguratlonen*
Verbindungen der allgemeinen Formel VIa können in Derivate der Formel VTo
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VIb
umgewandelt werden.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel VIa in die entsprechenden 7ß-Alkohole deren Ester und Aether durch Reduktion des Ketons zum Alkohol und gewünschtenfalls anschliessende Veresterung oder Veratherung umgewandelt werden.
Die Reduktion kann in der für die Reduktion von Ketonen bekannter Weise durchgeführt v/erden, z.B. durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel das sich von Bor oder Aluminium ableitet. Beispiele solcher Reduktionsmittel sind tri-(nieder-Alkoxy)-Aluminiumverbindungen, wie Triisopropoxyaluminium, di-(nieder-Alkyl)-Aluminiumhydride, wie Diäthy!aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid; komplexe Alkalihydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid; komplexe trl-(riieder-Alkoxy)-Alkallhydride, wie Trimethoxylithiumalumlriiumhydrid und TributoxyaluminiumhydrLd. Komplexe Alkalihydride und insbesondere Lithiumaluminiumhydrid sind bevorzugt.
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Die Reaktion wird in einem geeigneten inerten Reaktionsmedium, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol oder in Aethern, z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther und Tetrahydrofuran durchgeführt. Protische Lösungsmittel, wie Wasser oder Alkohole, sind nicht mit Lithiumaluminiumhydrid zusammen anzuwenden, können aber vermit Natriumborhydrid verwendet werden.
Die übrigen Reaktionsbedingungen sind nicht von besonderem Einfluss, im allgemeinen ist es jedoch vorzuziehen, die Reduktion bei verminderten Temperaturen, d.h. unterhalb Raumtemperatur, z.B. bei 0°, durchzuführen.
Der freie Alkohol wird aus dem Reaktionsgemisch nach Säurebehandlung gewonnen. Der Alkohol kann in an sich bekannter Weise verestert werden, z«B. durch basen-katalysierte Reaktion mit einem Carbonsäurehaiogenid oder eineß Carbonsäureanhydrid. Als Katalysator geeignete Basen sind anorganische Basen, wie Natrium-oder KaliuBähydroxyd und organische Basen,wie ein Hatriumalkoxyd oder ein Atnin, Insbesondere ein tertiäres AmIn,vor allem Pyridin und die Picoline. Die Alkohole können auch in an sieh bekannter Meise verätherfc
Verbindungen der Formel VTa können auch in 7P-Hydroxy-7«-hydroearbylderiyate durch Umsetzung mit einem Grignardreagenz übergeführt werden. Diese Grignardreaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Beispielsweise stellt
009823/1888
man einen Grignardreagenz durch Umsetzung eines Hydrocarbylhalogenidsmit Magnesium in einem ätherischen Reaktionsmedium, z.B. Aethyläther oder Tetrahydrofuran bei erhöhter Temperatur, im allgemeinen zwischen 30 und 75° her. Das Ketodien der Formel VIa wird dann der Grignardlösung bei Raumtemperatur zugesetzt, jedoch können auch höhere oder niedere Temperaturen Anwendung finden. Das Reaktionsprodukt liefert bei Hydrolyse den freien Alkohol.
In Gegenwart von Wasser und Säure, z.B. Schwefeisäure in Aceton, wässriger Essigsäure oder wässriger Salzsäure in Dioxan erleiden die Diene der Formel VI saure Hydrolyse zu Indenonen der Formel
VI-I
Die Indenone der Formel VI-I können in Verbindungen der Formel VI durch Dehydratisierung Überführt werden, beispielsweise durch säurekatalysierte Azeotropdestillation in Benzol. Geeignete saure Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure, Kaliumhydrogensulfat und Bortrifluorätherat. Diese reversible Hydrolyse ist für die Reinigung der Verbindungen der Formel VI von Wert. In Fällen, wo die direkte Reinigung schwierig ist,
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ist es oft einfacher, die Verbindung der Formel VI zu einer Verbindung der Formel VI-I zu hydrolysieren, diese dann zu reinigen, z.B. durch Chromatographie und anschliessend wieder
in eine Verbindung der Formel VI durch Dehydratisierung zu überfuhren.
Der zweite Reaktionsschritt besteht in einer selektiven katalytischen Hydrierung der Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel VII. Die Hydrierung muss unter milden Bedingungen durchgeführt werden, um Hydrierung·des Isoxazolrestes zu vermeiden. Geeignete Edelmetallkatalysatoren sind Palladium, Platin und Rhodium, von denen Palladium bevorzugt ist. Diese Katalysatoren können in Form des Metalls allein verwendet werden, sie können aber auch auf geeigneten Trägern, z«B. Kohle» Aluminiumoxyd» Kaliumcarbonat oder Bariumsulfat niedergeschlagen sein* Die Hydrierung wird vorzugsweise In Gegenwart inerter Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffen, Alkoholen, Aethern durchgeführt. Druck und Temperatur sind entscheidend, man arbeitet bei etwa einer Atmosphäre und etwa Raumtemperatur. Diese Bedingungen sind im allgemeinen vorzuziehen.»um eine merkliche Hydrierung der 4a^9b(10b)-Doppelbindung oder des Isoxazolringes vermeiden. Bas Beaktlonsasedliaa kann sauer oder neutral sein» die besten Ergebnisse erhält man jedoch mit einem neutralen Medium, z,B* isit Kohlenwasserstoffen» wie Toluol oder Hexan, Das Beaktionssediias kann gewünsehtenfalls aueh Mono-,Bi- oder Triamine enthalten«
GG9828/1886
Mittels dieser katalytischer! Hydrierung erhält man aus Dienen der Formel VIb überwiegend Monoene der Formel VII mit C/b-Transverknüpfung. Bei der Hydrierung eines Diens der Formel VIa werden überwiegend c/D-Cisverbindungen gebildet. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII mit c/D-Trans konfiguration ist es daher zweckmässig, zunächst das Dienon der Formel VIa zur entsprechenden Hydroxyverbindung zu reduzieren. Im Anschluss an die katalytische Hydrierung kann die Carbonylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. durch Oxydation mit Chromtrioxyd regeneriert werden.
Die Monoene der Formel VII enthalten mindestens drei Asymmetriezentren, nämlich in den Stellungen j5, 6a und 9a, wenn m 1 ist und 3, 6a und 10a, wenn m 2 ist. In Bezug auf diese drei Zentren sind somit acht antipodische Konfigurationen möglich. Mittels des erfindungsgemässen Verfahrens erhält man jedoch ausgehend von einem Racemat der Formel IVa, IVb oder IVc nur vier dieser Antipoden und aus einem optisch aktiven Ausgangsprodukt nur zwei Antipoden. Ausserdem kann man mittels der vorstehend beschriebenen Hydrierung überwiegend einen Antipoden mit der erwünschten 6a,9a(lO)-Transverknüpfung herstellen. Die Herstellung von Steroiden mit ljJß-c/D-Transkonfigurationen wird somit durch das erfindungsgemässe Verfahren wesentlich erleichtert.
Die Monoene der Formel VII werden durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
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R2OH VIII
in Perhydroverbindungen der Formel IX übergeführt. Die Monoene der Formel VII können somit mit Wasser, einem primären Alkohol oder einer Carbonsäure umgesetzt werden. Diese Reaktion wird durch Mineral- oder organische Säuren katalysiert, beispielsweise durch Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Als Katalysator ist Schwefelsäure, als Reaktant Wasser bevorzugt. Es ist erwUnscht, jedoch nicht notwendig, diese Reaktion in Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels durchzuführen, insbesondere dann, wenn die Verbindung der Formel VIII V/asser ist. In diesem Falle verwendet man zweckmässigerweise ein Lösungsmittel, dass sowohl mit Wasser mischbar ist als auch ein Lösungsmittel für das Monoen der Formel VIl darstellt. Lösungsmittel dieser Art sind Aceton, tert.-Butanol und Dioxan. Die Reaktionsteaperatur ist nicht kritisch, normalerweise verwendet man Zimmertemperatur obwohl höhere und niedrigere Temperaturen gewünschtenfalls auch angewendet werden können.
Die Perhydroverbindungen der Formel IX können Im Gleichgewicht alt einer offenen isomeren Fora der Forroel
8/1886
CH9) 2 m
IX-I
existieren.
Unter den Verfahrensbedingungen der vorliegenden Synthese überwiegt die cyclische Form der Formel IX im Gleichgewichtsgemisch.
Die Verbindung der Formel IX kann zu einer Verbindung der Formel IImittels eines Oxydationsmittels, wie Chromsäure« Kaliumdichromat oder Kaliumpermanganat oxydiert werden. Bevorzugt verwendet man Jones-Reagenz (Chromtrioxyd und wässrige Schwefelsäure mit Aceton) oder ein Gemisch von Chromsäure-Essigsäure als Oxydationsmittel. Die Gruppe Z bleibt während dieser Reaktion unverändert, sofern sie nicht Hydroxymethylen darstellt. Diese Gruppe wird zur Carbonylgruppe oxydiert. Wenn Z ein Ketal darstellt, kann dieses gespalten werden. Die Reaktionstemperatur für diese Reaktion ist nicht kritisch, Temperaturen von 0° bis etwa 75° sind geeignet, obwohl Zimmertemperatur bevorzugt ist.
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Die Verbindungen der Formel IVa, IVb und IVc können in Analogie zu Verfahren hergestellt werden, wie sie in den Beispielen l'-lO' (siehe auch die Anmeldung RAN 4104/78-01) beschrieben sind.
Die erfindungsgemassen Verbindungen sind als Zwischenprodukte in der Totalsynthese von pharmazeutisch wertvollen 19-Norsteroiden nützlich. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in bekannte 19-Norsteroide wird ebenfalls nachstehend an einem Beispiel illustriert (siehe auch die Anmeldungen RAN 4104/78-03 und 4l04/78-04).
Wie oben gesagt, können die erfindungsgemassen Produkte in Form verschiedener optisch aktiver Antipoden erhalten werden, die durch die gesamte Reaktiosfolge geführt werden können, oder die durch Racematspaltung an einer geeigneten Stelle in der Reaktionsfolge erhalten v/erden können. Beispielsweise kann man eine Verbindung mit einer sekundären Hydroxygruppe mit einer Dicarbonsäure zu einem Halbester umsetzen. Geeignete Dicarbonsäuren sind nieder-Alkyldicarbonsäuren, wie Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Adipinsäure; oder Oxalsäure; oder aromatische Carbonsäuren, wie Phthalsäure. Der Halbester wird dann mit einer optisch aktiven ' Base, wie Brucin, Ephedrin oder Chinin zum diastereomeren Salz umgesetzt. Nach Trennung können die Salze dann ohne weiteres in optisch aktive Alkohole überführt werden. Alternativ kann ein sekundärer Alkohol auch mit einer optisch aktiven Säure,
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z.B. Camphersulfonsäure umgesetzt werden, worauf man die diastereomeren Ester trennt und in Alkohole.rücküberführt.
Vorzugsweise beginnt man das erfindungsgemasse Verfahren mit einer optisch aktiven Verbindung der Formel IVa, IVb oder IVc. Da die einzelnen Reaktionsschritten stereospezifisch sind, erhält man so das Produkt mit der gewünschten Konfiguration. In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die angegebenen Strukturen wurden durch Infrarot-, Ultraviolett-und kernmagnetische· Resonanzspektren bestätigt.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 5>3 6 2-Methylcyclopentan-l,3-dion in 150 ml Toluol und 50 ml Essigsäure wird sorgfältig entgast, unter Stickstoff gesetzt und 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Sodann gibt man eine Lösung von 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-[2-(3»5-dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-tetrahydropyran-2-ol in 50 ml Toluol zu und erhitzt weitere 2 Stunden zum Rückfluss. Die Lösung wixl gekühlt, mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird über I5G g neutrales Alurainiumoxyd (Woelm, Aktivität·ITl) filtriert, Mit Benzol wird eine hellrosa Zone und anschliessend eine gelbe Zone eluiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man den Bienoläther als hellorangen kristallinen Feststoff.
Kristallisation einer Probe dieses Produktes aus Aether-Hexan und anschliessend aus Aether bei -20° liefert analytisch reines racemisches 3-{2-O,5-Diffi«tkylis<5xazol~4-äthyl3-6aP-me thy1-1,2,3,5,6,öa-nexahydroeyelopentaC Γj ί1J tsenzopyran-J(8H)-ob in hellgelben Prismen vom Schmelzpunkt II3-II60.
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Beispiel 2
Zu einer Suspension von 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gibt man unter Kühlung und Stickstoffatmosphäre im Verlauf von 10 Minuten eine Lösung von 12 g racemischem 3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-^-yl)äthy1]-6aß-methyl-1,2,3,5*6,6a-hexahydrocyclopentaff][l]benzopyran-7(8H)-on in 50 ml Tetrahydropyran. Man rührt die Suspension 10 Minuten bei 0° und eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird dann erneut im Eisbad gekühlt, durch-Zusatz von gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung hydrolysiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Salze werden durch Filtration entfernt und mit frischem Tetrahydrofuran und Chloroform gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels aus den FiI-traten erhält man einen creme-weissen Feststoff. Der so erhaltene Hydroxydienoläther, racemisches 3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-6aß-methyl-1,2,3,5,6,6a,7,6-octahydrocyclopenta( f ] [l]benzopyran-7ß-ol, kann ohne v/eitere Reinigung weiter verwendet werden. Das analytisch reine Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Aether-Tetrahydrofuran und Tetrahydrofuran bei 158,5-l65o.
Der wie vorstehend beschrieben erhaltene Hydroxydienoläther wird in 350 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gelöst. Der Lösung werden 750 mg eines 5^-igen Palladium-
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kohlekatalysators zugesetzt, worauf das Gemisch bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert wird. Im Verlauf von 4 Stunden wird ein Aequivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und mit frischem Tetrahydrofuran gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels liefert den Hy dr oxy en öl ät her, racemisches trans-3~[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-6a-methyl-l,2,3*5*6,6a,7*8,9,9a-decahydrocyclopentaff]{Ijbenzopyran-7ß-ol als hellgrünes Harz.
Eine Lösung des wie vorstehend erhaltenen Hydroxyenoläthers in 250 ml Aceton wird mit 125 ml In Schwefelsäure 1 l/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Lösung hellrosa wird. Die Lösung wird vorsichtig in überschüssige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Losungsmittels liefert racemisches trans-3-{2-{3*5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl ] -öa-methyl-perhydrocyelöpentaff Hllbenzopyran-4a*7ß~diöl als gelbes Harz« Bas Infrarotspefctruffi zeigt, dass eine koaplete Hydratation des Enoläthers stattgefunden hat»
Eine Lösung des erhalt«B«n
isoxazGl-4-yl)athyif -öa-methyl-perhydrocyclopentaf f J f 1 jbenzopyran-4a,7ß-diGl in 4O0 ml Aceton wird unter Eiskühlung tropfenweise iss Verlaufe einer halben Stunde mit einer Lö*sung von 20 g Chromtrioxyd in 100 ml 6n Schwefelsäure ver-
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setzt. Man rührt das Reaktionsgemisch eine weitere halbe Stunde bei 0° und dann 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert racemisches trans-4-(3-Oxo-5-(3*5-dimethylisoxazol-4-yl)pentyl]-la-methyl-perhydroindan-l,5-dion als hellgelbes Harz.
Das so erhaltene rohe trans-4-[3-Oxo-5-(3*5-dimethylisoxazol-4-yl)pentyl]-la-methyl-perhydroindan-l,5-dion wird in 100 ml Methanol gelöst, die Lösung sorgfältig entgast und unter Stickstoff gesetzt. Man setzt dann 1 g Kaliumhydroxyd zu und erhitzt das Gemisch unter Stickstoff 1 l/2 Stunden zum Rückfluss. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert 8,33 S eines orangen Feststoffes, der durch 150 g neutrales Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivitätsstufe i) . filtriert wird. Elution mit Benzol-Aether (3«l) liefert trans-anti-6-{(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl]-3a-methyl-3,7-dioxo-l,2,3a,4,5,7,8,9#9a,9b-decahydro-3H-benz(e]inden. Kristallisation aus Benzol/Hexan liefert die Verbindung in weissen Prismen vom Schmelzpunkt l4l-l43,5°. I
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Beispiel 3
Eine Lösung von 84 mg 2-Methyl-cyclopentan-l,jJ-dion in 5 ml Toluol, 2 ml 95#-iger Essigsäure und 1 ml Pyridin wird sorgfältig entgast, unter Stickstoff gesetzt und 1 Minute zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann mit 2^1 mg (-) 2-(2-(-)a-Phenäthylaminoäthy3>-5-i2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-tetrahydropyran-2-ol-oxalat versetzt und 3 1/2 Stunden zum RUckfluss erhitzt, die letzte halbe Stunde unter azeotroper Entfernung des Wassers. Die Lösung wird gekühlt, mit Benzol verdünnt und mit KOciisnlzlösung, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man ein braunes OeI, das an 20 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III) chromatographiert wird. Elution mit Hexan-Benzolgemischen liefert den Dienoläther, (-) >[2-(3»5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6aß-methyl-l,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclopenta{fJ iljbenzopyran-7(8H)-on in Form hellgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 85-880, der nach Umkristallisatlon aus Isopropylather auf 90-91*5°. erhöht ist.
Beispiel 4
Zia einer Lösung von 250 mg Lithi\ifflalii®iniu^iy<irid in 25 sbI frisch destilliertes ^Tetrahydrofuran wird unter Eis«
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kühlung und Stickstoff eine Lösung von 789 mg (-) 3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthy1J-6aß-me thy1-1,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclopentaif]ll]benzopyran-7(8H)-on in 5 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 5 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0° und dann weitere 30 Minuten ohne Kühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig bei 0° durch Zusatz von gesättigter Natriumsulfatlösung hydrolysiert, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels liefert rohes 3-{2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-6aß-methyl-l,2,3,5,6,6a,7,8-octahydrocyclopenta[f][I)-benzopyran-7ß-ol als helloranges. Glas.
Der so erhaltene rohe Alkohol wird in 20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und die Lösung mit 100 mg 5^-igem Palladiumkohlekatalysator versetzt. Man hydriert bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Im Verlauf von 15 Stunden wird ein Aequivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält trans-3-(2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-
IfJ[l]benzopyran-7ß-ol als helloranges Harz. Dieser rohe Enoläther wird in 20 ml Aceton aufgenommen, die Lösung wird entgast, unter Stickstoff gesetzt und mit 10 ml IN Schwefelsäure versetzt. Man rührt das Gemisch 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur , giesst dann in gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbo-
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natlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert das rohe Hemiketal, trans-3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6a-methyl-perhydrocyclopenta[fMlJbenzopyran-4a,7ß-diol als orangefarbenen Schaum.
Das rohe Hemiketal wird in 20 ml Aceton gelöst und unter Kühlung im Eisbad im Verlauf von 20 Minuten mit einer Lösung von 1,4 g Chromtrioxyd in 7,5 ml 6N Schwefelsäure versetzt. Die erhaltene Suspension wird 40 Minuten bei 0° und 1 l/2 Stunde ohne weitere· KUhlung gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden mit Wasser, gesättigter, wässriger NatriumbicarbonatlÖsung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert rohes trans-4-[3-Oxo-5-(;5,5-dimethylisoxazGl-4-yl)pentylj-la-methyl-perhydroindan-liS-dion als helloranges Harz. Dieses Material wird in 20 ml Methanol aufgenommen, die Lösung entgast und unter Stickstoff gesetzt· Man gibt dann 200 sag Katrliashydroxyd zu und erhitzt die Lösuni; 2 Stunden zum Rückfluss· Hach Kühlung wird mit Wasser verdünnt und alt Benzol extrahiert* Die bensolisehen Lösungen werden alt Kochsalzlösung gewasehea und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert das rohe Isoxazol-en-dion, {+) trans-anti-©"-{{3,5-DIhb thylisoxazol-4-yl)-methyl ]-3a-Jsethyl-1,2,3a,4,5,9*9a,9b-octahydro-3H-benz-Ie]inäen-3j7{8H)-dion das durch Chromatographie an neutralem
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Aluminiumoxyd (Aktivität III) unter Elution mit einem Benzoläther (95:5) Gemisch und Umkristallisation aus Isopropyläther mit einem Schmelzpunkt von 85-87*5° in Form farbloser Nadeln rein erhalten wird.
Beispiel 5
520 mg einer 55#-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit Pentan zur Entfernung des Mineralöles gewaschen. Das Natriumhydrid wird in 100 ml frisch destillierten 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert, die Suspension mit 2,76 g (+) trans-anti-^a-Methyl-^ß-tert.-butoxy-l^.jSJa, 4,5*8,9*9a,9b-decahydro-7H-benz[e]inden-7-on versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Stickstoff zum RUckfluss erhitzt. Darauf wird eine Lösung von 1,75 g 4- ChIormethyl-j5^-dime thylisoxazol in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter RUckflusssieden im Verläufe von 4 l/2 Stunden zugesetzt. Die Suspension wird weitere 1 l/2 Stunden zum RUckfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein oranges Harz, das an 200 g Silicagel chromatographiert wird. Die durch Elution mit Benzol-Aethergemischen (95?5 und 90:10) erhaltenen Fraktionen werden aus Aether-Hexan kristallisiert und liefern analytisch reines (+) tranganti-6-[ (3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl]-3a-methyl-j5ß-ter4 tiär-butoxy-l,2,3,3a,4,5,8,9#9a,9b-decahydro-7H-benz[e]inden-
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7-on vom Schmelzpunkt 125,5-126,5°.
Beispiel 6
Eine Lösung von 1,159 g (+) trans-anti-6-[(3,5-Dimethyl· isoxazol-4-yl)methylJ-3a-methyl-3ß-tertiär-butoxy-l,2,3,3a,4, 5*8,9»9a,9b-decahydro-7H-benz[e]inden-7-on und 1,1 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Benzol wird entgast, unter Stickstoff gesetzt und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wird die Lösung mit gesättigter, wässriger Natriumblcarbonatlösung und Kochsalzlösung gew^scb η und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert ein gelbliches Harz, das aus Isopropylather kristallisiert in Alkohol, (+) trans-anti-6-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyl]-3a-methyl-3ß-hydroxy-l,2,3»3a,4,5,8,9,9a,9b-decahydro-7H-benz[e]inden-7-on in Form feiner weisser Nadeln vom Schmelzpunkt 127-127,5° liefert.
Beispiel 7
Sine Lösung von 415 ag des geisäss Beispiel 6 erhaltenen Alkohols in 25 ml Aceton wird unter Eisköhlung im Verlauf von 5 Minuten mit 1 ml Jones-Reagenz versetzt. Bie Losung wird 10 Minuten gerührt, in wässrige MatriusäjlgulfltlSsung gegossen und mit Benzol extrahiert« Die BenzollSsung wird mit Wasser, gesättigter NatriumbicarbonatlSsung und Kochgewaschen und ütoer Natriumsulfat getrocknet«
Entfernung des Lösungsmittels liefert einen farblosen Schaum, der aus Isopropyläther kristallisiert, analytisch reines (+) trans-anti-6-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl]-1,2,3a, 4,5,9#9a,9b-octahydro-3H-benz(e]inden-3,7(8H)-dion in Form weisser Nadeln vom Schmelzpunkt 85,5-87,5° liefert.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 20 g racemischem 7-(3>5-Dimethylisoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton in 250 ml Tetrahydrofuran wird bei -65° im Verlaufe von 8 Minuten 80 ml einer 2,4 molaren Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur auf -52° steigt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -60 bis -65° gehalten, und dann vorsichtig durch Zugabe von 10 ml Aethanol hydrolysiert, wobei die Temperatur unterhalb -50° bleiben soll. Die resultierende Lösung wird in 1 Liter Eiswasser, der 50 g Ammoniumchlorid und 20 ml Essigsäure enthält, gegossen. Die Lösung wird viermal mit Aether extrahiert und die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung , gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung des Vinylketons, racemisches 9-(3>5-Dimethylisoxazol-4-yl)-7-hydroxynon-l-en-3-on wird 10 Minuten getrocknet und danach werden 20 ml Diäthylamin zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird unter gelegentlichem Umschwenken 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Entfernung
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des Lösungsmittels erhält man die rohe Mannichbase, racemisches 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-[2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-tetrahydropyran-2*ol als hellgelbes OeI. Dieses Material wird in Aether aufgenommen und mit insgesamt
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150 ml kalter In Salzsäure und anschliessend mit 50 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Lösungen werden einmal mit Aether gewaschen, darauf mit einer Schicht Aether bedeckt und unter Eiskühlung durch Zusatz von 2n Natriumhydroxydlösung auf pH 14 gestellt. Danach werden die Phasen getrennt und die wässrige Schicht dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert die reine Mannichbase, racemisches 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-[2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]tetrahydropyran-2-ol als hellgelbes OeI.
Eine Lösung der Mannichbase und 12,6 g 2-Aethylcyclopentan-l,3-dion in 300 ml Toluol und 100 ml Essigsäure wird sorgfältig entgast, unter Stickstoff gesetzt und 2 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei während der letzten Stunde das Wasser durch Azeotropdestillation entfernt wird* Die LSsimg wird tmier Stickstoff gekühlt, ffiit Kochsalz löswag, gesättigter MatriU3Bbiearbonatlös«ng land Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet* Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert den Dienoläther» racessisches 3-j2-i^,5-Diajethylisoxazol-4-yl}-ätiiylJ-
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[l]benzopyran-
7(IH)-on in einer Ausbeute von 26,2 g als halbfesten, orangefarbenen Stoff.
Eine Suspension von 2,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskochsalzklihlung mit einer Lösung des wie vorstehend hergestellten Dienoläthers in 80 ml Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlaufe einer halben Stunde versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten unter KUhlung und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann erneut gekühlt und vorsichtig durch Zusatz von gesättigter Natriumsulfatlösung hydrolysiert bis man eine hellgelbe Lösung mit einem weissen Niederschlag erhält. Die Lösung wird filtriert, die Salze sorgfältig mit acht 50-ml Portionen Tetrahydrofuran gewaschen und Filtrat und Waschwasser über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmitteltsunter vermindertem Druck liefert den Hydroxydienoläther, racemisches 3-[2-(j5,5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6aß-äthyl-l,2,3,5,6,6a,7,8-octahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7ß-ol in einer Ausbeute von 27 g als äusserst viskoses gelbes Harz.
Eine Lösung des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Hydroxydienoläthers in 400 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,5 g 5^-igen Palladiumkohlekatalysator versetzt und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 7 Stunden ist die Wasserstoffaufnähme im wesentlichen beendet. Der
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Katalysator wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man den Enoläther, racemisches 3-f2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6aß-äthyl-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9adecahydrocyclopenta(f](l]benzopyran-7ß-ol als grünliches Harz.
Zu einer Lösung des wie vorstehend erhaltenen Enoläthers in 400 ml Aceton werden 100 ml In Schwefelsäure gegeben und die resultierende Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die s~ erhaltene Lösung des Hemiketals, racemisches tran3-3-!2-{3,5-I5iJnethylisoxazol-4-yl)äthyl]-4a-hydroxy-6aß-äthyl-perhydrocyclopenta-{fHl]benzGpyran-7§-oi **i**d i» eines? Eisbad gekühlt und im Verlaufe einer halben Stunde tropfenweise mit 75 ml frisch hergestellten Jones-Reagens versetzt* Das Gemisch wird dann noch 15 Minuten gerührt, das Eisbad entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur weitere 3 l/2 Stunden fortgesetzt. Das überschüssige Oxidationsmittel wird dann durch Zusatz von gesättigter, wässriger NatrluauJisulfitlösung zerstört und das erhaltene grüne Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Bie Benzollösungen werden mit Kochsalzlösung, gesättigter Mafcriufflbicarbonatlösung und Kochsalzlosung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert das Trion, racemisches trans-4-J3-Oxo-5-{3J,5-diinethylisoxasol-4-yl)-' l»utyl]-la-ätiiyl-perhydroindan-l,5-4i4Mi als oranges ösl«
Zu einer Lösung des so erhaltenen Trions in 300 ml Methanol werden 2 g Natriumhydroxyd gegeben, worauf die Lösung sorgfältig entgast, unter Stickstoff gesetzt und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird geklihlt, mit V/asser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert das rohe tricyclische En-dion als rötlich-oranges Harz in einer Ausbeute von 18 g.
Dieses Rohmaterial wird -in 300 ml Benzol aufgenommen. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus 100 ml Benzol-Aether kristallisiert, wobei man 11*35 g des tricyclischen en-dions, racemisches 6-[(3,5-Dimethylisoxazoi-4-yl)-methyl ]-3aß-äthyl-l,2,4,5,8,9,9aß,9'oaoctaliydro-3H-benz[elinden-3,7(3aH)-dion vom Schmelzpunkt 110-113° erhält.
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Beispiel 1'
Eine Lösung von 320 ml Azetessigsaureäthylester, 209 ml Pyrrolidin und 600 ml Benzol wird 2 Stunden unter azeotroper Entfernung des Wassers zum RUckfluss erhitzt. Das Benzol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand Über eine Vigreux-Kolonne destilliert, wobei man 427 g ß-Pyrrolidino-crotonsäureäthylester als hellgelbe Flüssigkeit vom Siedepunkt 155-156°/lO Torr erhält.
Eine Lösung von 427 g ß-Pyrrolidino-crotonsäureäthylester, 190 ml Nitroäthan und IJQO ml Triäthylamin in 1200 ml wasserfreiem Chloroform wird in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt. Diese Lösung wird dann mit einer Lösung von 235 ml Fhosphoroxychlorid in 400 ml Chloroform so versetzt, dass die Temperatur 15* nicht übersteigt,, Zm Verlauf des Zusatzes fällt ein viskoser oranger Niederschlag aus. Die Suspension wird über Nacht unter Stickstoff gerührt. Man entfernt soviel Lösungsmittel wie möglich unter vermindertem Druck, verdünnt die resultierende rotbraune Paste aiit Wasser und extrahiert mit Aether, Die ätherischen Lösungen werden nacheinander mit Wasser, Jn Salzsäure» Wasser * 5j£ Natriurahydroxydiösung und Wasser gewaschen wnd über Ha.tri«»äsulfat getrocknet» Entfernung des Lösungsmittels unt«r vermindertem Druck und Destillation des Rückstandes über eine kurze Vigreux-Kolonne liefert 4-Carb-
als farblose Flüssigkeit vom Siede-
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punkt 100°/ll Torr.
Beispiel 2'
Zu einer Suspension von 100 g Lithiumaluminiumhydrid in 2,5 Liter Aether wird unter Rühren und Stickstoff atmosphäre eine Lösung von 272 g des gemäss Beispiel hergestellten 4-Carbäthoxy-3,5-dimethylisoxazols in 400 ml Aether so zugegeben, dass das Reaktionsgemisch im schwachen RUckflussieden gehalten wird. Die Suspension wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff Über Nacht gerührt, sodann in einem Eisbad gekühlt und unter Zusatz von gesättigter Natriumsulfatlösung hydrolysiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, die Salze abfiltriert und mit Aether und Chloroform gewaschen. Entfernung der Lösungsmittel aus den Eiltraten liefert eine kristalline weisse Masse die mit heissem Aether verrieben wird. Nach Kühlen und Filtrieren erhält man 3*5-Diniethyl-4-hydroxymethyl-isoxäzol in Form weisser Prismen vom Schmelzpunkt 76,5-77,5°.
Beispiel 3f
Zu einer Lösung von 36,3 ml Thionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung eine Lösung von 50 g 3,5-Dimethyl-4-hydroxymethyl-isoxazol in 75 ml Methylenchlorid im Verlauf von 2 l/2 Stunden gegeben. Die erhaltene Lösung wird
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zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der " Rückstand destilliert. Man erhält 4-Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol als hellgelbe Flüssigkeit, Siedepunkt 91,5-93°/l5Torr.
Beispiel 4*
Eine Lösung von 59,6 g 4-Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol und 116 g Triphenylphosphin in 1 Liter Toluol wird 6 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Suspension wird gekühlt und filtriert. Das Piltrat wird weitere 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt, der Niederschlag abfiltriert und die vereinigten Feststoffe mit Aether und Benzol gewaschen. Die Filtrate werden dann eingeengt und der Rückstand in 150 ml Toluol aufgenommen und weitere 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man filtriert dann eine weitere kleine Menge Feststoff ab. Die vereinigten Feststoffe werden aus Aethanol-Aether kristallisiert und liefern (3,5-Dimethylisoxazol-4-yl-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid vom Schmelzpunkt J513-3l6°.
Beispiel 5f
Eine 55#-ige Dispersion von 8,75 g Natriumhydrid in Mineralöl wird unter Stickstoff mit trockenem Pentan his zur Entfernung des OeIs gewaschen. Danaeh werden ßOO ml trockenes Dime thy lsulfoxyd zugesetzt land die erhaltene Suspension wird
sorgfältig entgast und unter Stickstoff gesetzt. Man erhitzt 1 Stunde auf 70-75°* kühlt auf etwa 15° und versetzt mit 91*6 g (3>,5-Dimethylisoxazol-4-yl-methyl)-triphenylphosphonium-chlorid in einer Portion. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann tropfenweise 25 g dimeres Acrolein (über Hydrochinon frisch destilliert) so zu, dass die Temperatur unterhalb J5O° bleibt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 20 Minuten, dann bei 6O-650 j5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, auf Eis gegossen und filtriert. Der Rückstand wird mit Pentan gewaschen. Die Filtrate werden mit Pentan extrahiert und die Pentanlösungen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert ein helloranges OeI, dass über etwas wasserfreiem Kaliumcarbonat destilliert ,racemisches 3*5-Dimethyl-4-(2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]isoxazol als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 77-85°/O,5 Torr liefert.
Beispiel 6*
Zu einer Lösung von 4}, 5 g 3,5-Dimethyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]isoxazol in 400 ml Dioxan werden 400 ml In Schwefelsäure gegeben und das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst dann in 2 Liter gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Aether. Die ätherischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung
009828/1886
- 4o -
des Lösungsmittels liefert ein farbloses OeI dessen Infrarotspektrum zeigt, das die Hydratation des Enoläthers vollständig ist. Dieses Material wird in 2 Liter Benzol aufgenommen und unter Stickstoff gesetzt. Man setzt dann 400 g Mangandioxyd zu und rührt 40 Stunden bei Raumtemperatur. Das Mangandioxyd wird abdestilliert und mit Benzol gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat liefert 23 g eines gelben Feststoffes, der nach Umkristallisation aus Benzol-Aether racemisches 7-(3»5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxy-A -hexen-carbonsäurelacton vom Schmelzpunkt 90-91*5° liefert. Das analytisch reine Produkt schmilzt bei 91-92,5°·
Beispiel 71
Ein Gemisch von 16^8 g racemisches 7-(3»5-Dimethyl-; isoxazol-4-y1) - 5-hydroxy-A -hexen-earbonsäure Iac ton, 4θΟ ml Aethylaeetat und 5OO ^g 15^-igen Palladiumkohlenkatalysator wird bei Raumtemperatur und Atraosphärendruck hydriert, Nach 2 Stunden ist die 1,2-fache theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen* Man filtriert und wäscht den Katalysator mit Aethylaeetat. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man racemisches 7 - (3„ 5-Dimethyl -isoxazol -4 -yl) -5-hydrtxxybnanthsäurelacton in Form weisser Mikroprismen vom Schmelzpunkt 59-^2°. Weitere Reinigung liefert ein Produkt vom Schirre Izpunkt 61-62^5°
009B2S/1886
Beispiel 8'
Eine Lösung von 1 g 3,5-Dimethyl-4-f2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinylJisoxazol in 10 ml Aethanol wird mit 5 Tropfen In Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in überschüssige, gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert 1,25 g einer hellgelben Flüssigkeit,deren Infrarotspektrum zeigt, dass die Bildung von racemischem j5*5-Dimethyl-4-[2-(6-äthoxytetrahydropyran-2-yl)-vinyl]-isoxazol vollständig ist. Das Material wird in 10 ml Aethylacetat aufgenommen und die Lösung nach Zusatz von 25 mg 10^-igem Palladiumkohlekatalysator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 2 Stunden ist ein Aequivalent Wasserstoff aufgenommen und die Aufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Aethylacetat gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels aus den Hydraten liefert 1,28 g racemisches 3,5-Dimethyl-4-[2-(6-äthoxytetrahydropyran-2-yl)-äthyl]-isoxazol als farbloses OeI. Dieses rohe Acetal wird in 20 ml Dioxan aufgenommen. Man setzt dann 10 ml In Schwefelsäure zu und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Reaktionsgemisch in überschüssige, wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung
vQ09828/1886
des Lösungsmittel liefert racemisches 3,5-Dimethyl-4-[2-(6-hydroxytetrahydropyran~2-yl)-äthyl]-isoxazol as viskoses OeI. Dieses rohe Hemiketal wird in 25 ml 1,2-Dichioräthan aufgenommen, die Lösung entgast und unter Stickstoff gesetzt. Man setzt dann 7,5 g Mangandioxyd zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Das Mangandioxyd wird abfiltriert und mit frischem Lösungsmittel gewaschen. Entfernung der Lösungsmittel aus den Filtraten liefert ein hellgelbes Harz, dass aus Aether bei -20° kristallisiert, racemisches 7-(j5,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton vom Schmelzpunkt 6o-62° liefert.
Beispiel 9'
Eine Lösung von 3,5-Dimethyl-4-[2-(6-hydroxytetrahydropyran-2-yl)-äthyl]-isoxazol (hergestellt aus 60,5 g racemi- schem 3« 5-Dimsthyl-%-ί2-(3* 4-dihydro-2H-pyran-2-yl) -vinyl j iaoxazol geraäss Beispiel β*) in 6üÜ ml Aceton wird wnter Eiskühlüng mit 400 ^l Jisnes-fleagenz Im Verlauf von 1 Stunde versetzt, Die Suspension wird bei Bausätestperatiir über Haclat gerührt, sodann ^i t gesättigter Hatri^ssbisulfit lösung zur
eines Uefeerseimsses sn Gxiäatiössisitfcel versetzt, Ksaptteil des Acetous wird unter vej«!&äerfceiB fernt, der Rückstand oit «asser verdünnt, mit HatrlujBßhloridlBsung gewaschen und mit Aethylaeetat extrahiert* Die Aefeliylaeetatlosung wird mit Kochsalzlösung gewaschen und mit wässriger H&triUBfedearbGnatlQsung gewaseheü* Me Bi-
G0SS2S/18SS
carbonatlösungen werden mit Aether gewaschen, mit 3n Salzsäure angesäuert, mit Natriumchloridlösung gewaschen und mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert ein hellgelbes Harz, das aus Aether kristallisiert, racemisches 7-(j5»5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5- oxoönanthsäure vom Schmelzpunkt 61,5-63,5° liefert.
Eine Lösung von 41,2 g dieser Ketosäure in 600 ml Isopropylalkohol wird unter Stickstoff mit 10 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Abklingen der anfänglich heftigen Reaktion wird die Lösung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Der grösste Teil des Lösungsmittels wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit In Salzsäure angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und mit Aether extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittel liefert racemisches 7-(3*5-Dimethyl-isoxazQl-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure als farbloses Harz. Dieses Material wird bei 220° und 0,3 Torr destilliert und die dabei erhaltene farblose Flüssigkeit aus Aether kristallisiert, wobei man racemisches 7-(3»5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton in Form weisser Prismen vom Schmelzpunkt 61-630 erhält.
009828/1886
Beispiel 10'
Zu einer Lösung vbn 10 g racemischem 7-(3*5-Dimethylr isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton in I50 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran unter Kühlung in einem Trockeneis-Isopropylalkoholbad unter Stickstoff 25 ml einer 25^-igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran so gegeben, dass die Temperatur etwa bei -6o° bleibt. Das Reaktionsgemisch wird bei -70° I5 Minuten gertlhrt, sodann durch Zusatz von 5 nil Methanol hydrolysiert. Man giesst dann auf ein Gemisch von Eis, 2h g Ammoniumchlorid und 8 ml Essigsäure. Die erhaltene Lösung wird mit Aether extrahiert und die ätherischen Lösungen werden mit Wasser, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter · Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach 10 Minuten gibt man zu der ätherischen Lösung des racemischen 9-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-7-"hydroxy-non-1-en-3-on IO ml Diethylamin* Nach weiteren IO Mintaten entfernt man das Lösungsmittel, wobei rohes racemisches 2-(2-Biäthylaminoäthyl)-o-{ 2-{3,5-diinethyl-isoxazol-4-yl) -äthylj -tetraiiydropyran-2-Gl als hellgelbes OeI erhalten wird* Dieses Material wird in Aether aufgenommen und mit insgesamt 100 ml In Salzsäure und ansehliessend 25 ^i Wasser extrahiert. Die wässrige« Lösungen werden mit Aether gewaschen und dann mit einer Schicht von Aether bedeckt* Unter Eiskühlung wird die Lösung durch Zusatz von Jn iiatriumhydroxydlösung basisch
0 09828/^886
eingestellt und mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert die Mannichbase als hellgelbes OeI.
Herstellung von (+) 19-Nor-androst-4-en-3,17-dion
Eine Lösung von l,j5O8 g von gemäss Beispiel 4 hergestelltem (+) trans-anti-6-[(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-methyl ] -Ja-me thy 1-1,2, J5a, 4,5,9,9a, 9b-oc tahydro-j5H-benz [ e ] inden-3,7(8H)-dion in 100 ml Aethanol/Triäthylamin (5:1) wird nach Zusatz von 80 mg eines 10^-igem Palladiumkohlekatalysators bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 1 1/2 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels liefert trans-anti-trans-6-[O,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyl]-3a-methyl-3a,4,5,5a,8,9, 9a,9b-octahydro-lH-benz[e]inden-j5,7(2H,6H)-dion als farblosen Schaum. Dieses Rohprodukt wird in 10 ml Aethylenglykol und 25 ml Benzol aufgenommen und nach Zusatz von 750 mg p-Toluolsulfonsäure in einer Stickstoffatmosphäre unter Azeotropentfernung des V/assers 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wird mit gesättigter, wässriger Natriumsulfatlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels .erhält man trans-anti-trans6-[ (j5,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-methyl]-3>3>7i7-bis(äthylendioxy)-3a-methyl-perhydro-lH-benzfe]inden als hellgelbes Harz. Eine Lösung dieses rohen Isoxazoldiketals in 100 ml Aethanol, das 2,5 g Kaliumhydroxyd und 100 mg
009828/1886
eines 10^-igen Palladiumkohlekatalysator enthält, wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur'hydriert". Innerhalb von 5 Stunden wird ein Aequivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und die Filtrate werden auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Zu dieser Lösung des vinylogen Amides werden 150 ml einer 20^-igen Kalilauge gegeben. Das Gemisch wird entgast,unter Stickstoff gesetzt und 16 Stunden zum RUckfluss erhitzt. Nach Kühlen extrahiert man mit Benzol. Die benzolischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert trans-anti-trans-3>3j7i7-bis-(Aethylendioxy)-jja-methyl-o-(3-oxobutyl)-perhydro-lH-benz[e]inden als farbloses Harz. Dieses Material wird in 50 ml Methanol aufgenommen, die Lösung wird entgast und unter Stickstoff gesetzt. Sodann erhitzt man 3 Stunden zum Rückfluss. Die gekühlte Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Lösungen werden mit Wasser, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlosung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein kristallines Rohprodukt. Filtration dieses Produktes über Silicagel und Elution mit Benzol-Aether (9:1) und an-
sehliessende Kristallisation aus Aoeton-Hexan liefert (+) 19-Nor-androst-^—en-3jl7-dion vom Schmelzpunkt
009828/ 1 886

Claims (1)

  1. • München, 10. März 1970
    P 19 58
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
    Forme1
    dadurch gekennzeichnet, dasn man
    a) eine Verbindung der Formel
    cyclisiert, oder
    b) eine Verbindung der Formel
    009828/1886
    BAD ORfGJNAL
    CH0)
    2'rn
    III
    mit einem 4-Halomethylisoxazol alkyliert, wobei in den obigen Formeln Z Carbonyl, nieder-Alkylendiqxymethylen, Phendioxymethylen, di-nieder-Alkoxymethylen oder eine Gruppe der Formel
    1S
    R7 Wasserstoff, niedor-Alkyl, riieder-Alkoxy-nieder· alkyl, Phonyl-niederalkyl, Tetrahydropyranyl oder nieder-Acylj Ro V/asserstoff oder nieder-Hydrocarbyl; m 1 oder 2; R eine primäre C 1-5 Alkylgruppe; R,,- nieder-Alkyl oder V/asnerstoff und R,ß nifjflor-AlKyl, nieder-Alky: aryl, Aralkyl oder Wasserstoff fc^'^uton.
    BAD
    Z Carbonyl oder eine Gruppe der Formel >CHOR? und R Wasserstoff,.nieder-Acyl oder nieder-Alkyl darstellen.
    j5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Vorbindungen ausgeht, in denen R1 und R1-- unabhängig voneinander Methyl oder Aethyl, Z eine Gruppe CIIOR7, R7 Acetyl, Wasserstoff oder tert.-Butyl darstellen und die C/b-RingverknUpfung in den Verbindungen der Formel I, II und III trans ist.
    4. Vorfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R,,R1^ und R1^ Methyl und Z Carbonyl darstellen.
    5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R,, R,,- und R,g Methyl, Z eine Gruppe CHOR7 und R7 tert.-Butyl darstellen.
    6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R^, R^1- und R1^ Methyl, Z eine Gruppe CHOR7 und R7 Wasserstoff darstellen..
    009828/1888 bad
    7. Verbindungen der Formel
    CH0)
    2'm
    in denen FL, R,,_» R,/·» Z und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    8. Verbindungen gernäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass in 1, R1 Methyl oder Aethyl, R15 und R^ unabhängig voneinander nieder-Alkyl^ Z Carbonyl oder eine Gruppe der Formel >CHOFu und R7 V/asserstoff, nieder-Acyl oder nieder Alkyl darstellen.
    9» Verbindungen gemäss Anspruch s, dadurch gekenn
    zeichnet, dass R,(- und
    unabhängig voneinander Methyl oder
    Aethyl, 2 eine Gruppe CKOR7, R7 Acetyl, Wasserstoff oder tert.-Butyl darstellen und die c/D-Ringverknüpfung trans ist
    IO ,
    tsenzfej-inden.
    003828/1886
    BAD
    11. Trans-anti-6-J (j5,5-riimethylisoxazol-4-yl)-methyl]-
    ΓΚ-benz[e]-inden-7-on.
    12. Traris-anli-6-[ (j5,!^-dimethylir3ozazol-4-yl)-methyl] 3a-methyl-^P-hydroxy-l,2,^,3a,4,5,6,9,9a,9b-decahydro-7H-benz [e]-inden-7-on.
DE1958600A 1968-11-22 1969-11-21 In 3-SteUung substituierte 6-O3-Dimethylisoxazol-4-yO-methyl-3a-alkyl U,3a,43,9,9a,9b-octahydro-3H-benz [e] inden-7 (8H)-one und deren Herstellung Expired DE1958600C3 (de)

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