DE1493183C3 - D-Homosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents
D-Homosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende MittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft D-Homosteroide der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 jedes für sich Wässerstoff oder beide
gemeinsam die Methylengruppe, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor und A — B
R3O
CH3 O
O H3C
OR4
wobei R3 und R4 Wasserstoff oder den Acylrest einer
in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure darstellen, bedeuten und Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch
gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
R,-
mit R1, R2 und X in der oben angegebenen Bedeutung
mit Katalysatoren behandelt, wobei man je nach der gewünschten Bedeutung von A — B, falls A — B
, O
CH,
-C17
mit basischen Katalysatoren, und falls A — B
O H3C '
O H3C '
bedeutet, mit sauren Katalysatoren behandelt, und je nach der letztlich · gewünschten Bedeutung von
R3 bzw. R4 freie Hydroxylgruppen im Primärprodukt
verestert, veresterte Hydroxylgruppen verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.
Unter Acylresten sollen unter anderem die Reste folgender Säuren verstanden werden: gesättigte und
ungesättigte, aliphatische und aromatische, gerad- oder verzweigtkettige, unsubstituierte und substituierte
Mono- und Dicarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure,
önanthsäure, Undecylsäure, Benzoesäure, Mono- und Dichloressigsäure, Nikotinsäure, weiterhin
die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel- und Phosphorsäure.
Die Umlagerung von 17-Hydroxy-20-Ketonen zu den D-Homosteroiden erfolgt nach an sich bekannten
Methoden durch Einwirkung basischer oder saurer Katalysatoren. Je nach Basen- bzw. Säurecharakter
des Katalysators gelangt man zu D-Homosteroiden, die sich durch die Stellung der Ketogruppe und durch
die Stellung und sterische Anordnung der Hydroxylgruppe am D-Homoring unterscheiden.
Die Erweiterung des D-Ringes zu den D-Homo-17-Ketonen
wird vorzugsweise mit basischen Katalysatoren, beispielsweise mit Erdalkalihydroxiden, wie
Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Strontiumhydroxid, Bariumhydroxid, oder mit basischem Aluminiumoxid
vorgenommen. Bei der mit basischem Aluminiumoxid katalysierten Reaktion läßt man
zweckmäßigerweise das in einem unpolaren Lösungs-. mittel, wie etwa Benzol, gelöste Ausgangssteroid
längere Zeit auf Aluminiumoxid einwirken und löst dann das entstandene D-Homosteroid mit einem
polaren Lösungsmittel, wie Methanol, heraus.
Die Umwandlung mit Erdalkalihydroxiden verläuft beispielsweise in alkoholischer Suspension, vorzugsweise
in Methanol, bei Siedetemperatur. Alkalihydroxide, ζ. Β. Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid
oder Natriumhydroxid, können grundsätzlich ebenfalls als Katalysatoren dienen, sind aber speziell bei
den Halogenverbindungen weniger geeignet.
Die sauer katalysierte Umlagerung zu den 17a-Ketonen erfolgt beispielsweise mit Lewis-Säuren,, wie
Bortrifluoridätherat oder Aluminiumalkoxiden, insbesondere Aluminium-tert.-butylat. Bei Verwendung
von Aluminiumalkoxiden erhitzt man das Reaktionsgemisch vorzugsweise in Lösungsmitteln wie Benzol,
Toluol oder Xylol und gelangt zu den 17a-Hydroxyverbindungen. Bei der mit Bortrifiuorid katalysierten
Umlagerung verläuft die Reaktion besonders günstig in essigsaurer Lösung und in Gegenwart von Essigsäureanhydrid.
Unter diesen Bedingungen entsteht die 17ci-Acetoxyverbindung. Für die Umsetzung mit
Bortrifluoridätherat sind aber unter anderem auch Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und Dioxan als
Lösungsmittel geeignet.
Die nach der Erfindung herstellbaren D-Homosteroide, insbesondere die durch alkalische Umlagerung
entstandenen 17-Ketone, zeichnen sich durch starke antiandrogene Wirksamkeit aus.
Die antiandrogene Wirkung wird beispielsweise im Kükenkammtest an männlichen Eintagsküken geprüft.
Die Tiere erhalten 7 Tage lang täglich 0,1 mg Testosteronpropionat und gleichzeitig abgestufte Dosen
der Testsubstanz intramuskulär oder peroral verabfolgt. Am 8. Tage werden die Tiere getötet und
die Körpergewichte und Kammgewichte ermittelt.
Der Grad der Antiandrogenwirkung wird durch einen Quotienten, Kammgewicht in Milligramm zu
Körpergewicht in Gramm, veranschaulicht.
Bei unbehandelten Kontrollen ist der Quotient klein (0,33), bei nur mit Testosteronpropionat behandelten
Tieren ist er hoch (1,13). Je kleiner der Quotient bei gleichzeitiger Gabe von Testosteronpropionat
und einem Antiandrogen, desto stärker ist die anti-
androgene Wirksamkeit. In den folgenden Tabellen wird z. B. ein Verfahrensprodukt (IV) den als antiandrogen
bekannten Verbindungen (I + II) und dem bereits wirksamen Ausgangsstoff(III) vergleichend
gegenübergestellt.
Tabelle Γ
Substanz | Dosis | Quotient Kamm |
|
. .7. χ i.m. .. . | mg/Tier/ | gewicht | |
Tag der Test substanz |
in mg zu Körper gewicht |
||
Unbehandelte Kontrollen | in g | ||
0,1 mg Testosteron- | 0 | 0,33 | |
propionat (TP) -..,-.. | 0 | 1,13 | |
A'-Testolacton | |||
(I) | + 0,1 mg TP : | 10,0 | 0,92 |
Progesteron | 3,0 | 1,00 | |
(II) | + 0,1 mg TP | 10,0 | 0,48 |
3,0 | 0,77 | ||
6-Chlor-1,2a-methylen- | 1,0 | 0,98 | |
(III) | A4'6-pregnadien-17a-ol- | 3,0 | 0,76 |
3,20-dion : | 1,0 | 0,87 | |
+ 0,1mg TP .: \ | 0,3 | 0,98 | |
6-Chlor-17a'a-methyl- | |||
(IV) | 1,2a-m ethylen-D-homo-, | 1,0 | 0,30 |
A4i6-androstadien-1 Taß- | 0,3 | 0,51 | |
ol-3,17-dion | 0,1 | 0,79 | |
+ 0,1 mg TP | |||
: : Tabelle 2 | |||
Substanz | Dosis | Quotient Kamm |
|
; 7 X p. O. . | mg/Tier/ | gewicht | |
Tag der Test substanz |
in mg zu Körper gewicht |
||
Progesteron | in g | ||
(ii) | + 0,1 mg TP | 10,0 | 0,98 |
6-Chlor-1,2«-methylen- | 3,0 | 1,29 | |
(III) | A4>6-pregnadien-17a-ol- | 10,0 | 0,78 |
3,20-dion | 3,0 | 1,26 | |
+ 0,1 mg TP | |||
6-Chlor-17au-methyl- | |||
(IV) | 1,2a-methylen-D-homo- | 3,0 | 0,38 |
A4i6-androstadien-1 Taß- | 1,0 | 0,51 | |
ol-3,17-dion | 0,3 | 0,61 | |
+ 0,1 mg TP : | 0,1 | 0,73 | |
40
45
5°
55
In der Literatur sind D-Homosteroide mit antiandrogener
Wirkung bisher nicht beschrieben. Aus der Tabelle geht nun deutlich hervor, daß mit der
Umlagerung der Cn-Seitenkette(III) zum D-Homosteroid(IV)
in diesem Fall eine Wirkungssteigerung um das Dreißig- bis Hundertfache eintritt.
Auf Grund des Testosteron-Antagonismus können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen prinzipiell
bei allen Krankheiten angewandt werden, die durch eine Androgen-Überproduktion bedingt sind
oder die zumindest androgen abhängig sind. Dazu
10
20 gehören beispielsweise Akne vulgaris Jugendlicher.
Hirsutismus, bestimmte Formen von Prostata- Karzinom und Prostata-Hypertrophie.
Bei klinischer Anwendung können die Substanzen subkutan, intramuskulär oder per os appliziert werden.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die
Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien
usw. verarbeitet. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie z. B. Sesamöl- oder Rizinusöllösungen,
in Frage. Gewünschtenfalls können zur Steigerung der Löslichkeit den öligen Lösungen noch Verdünnungsmittel
bzw. Lösungsvermittler, wie z. B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Besonders
sind die erfindungsgemäßen Arzneimittel für die orale Applikation, insbesondere als Tabletten,
Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen geeignet. Die Tabletten können beispielsweise
folgende Zusammensetzung besitzen:
10 000 mg 6-Chlor- 17a«-methyl-1,2«-
methylen-D-homo-A4·6-androstadien-17a/>'-ol-3,17-dion
methylen-D-homo-A4·6-androstadien-17a/>'-ol-3,17-dion
66 565 mg.Maisstärke (USP 16)
36 000 mg Milchzucker (DAB 6)
6 000 mg Talkum (DAB 6)
1 400 mg Gelatine, weiß (DAB 6)
24γ p-Oxybenzoesäuremethyl-
ester (DAB 6, 3. Nachtrag)
11;· p-Oxybenzoesäurepropyl-
ester (DAB 6, 3. Nachtrag)
(Wirkstoff)
(Füllstoffe)
(Konservierungs
mittel)
mittel)
120 000 mg Tablettengewicht
Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt.
Zur Behandlung der Prostatahypertrophie werden z. B. täglich 5 bis 15 Tabletten verabfolgt.
Schon nach 3 Monaten wird eine positive Beeinflussung des Krankheitsbildes beobachtet. So werden
z. B. die bei der Prostatahypertrophie auftretenden Reizerscheinungen, wie Pollakisurie und Nykturie,
deutlich gemildert, der Harnfluß normalisiert und das Restharnvolumen erheblich vermindert oder
ganz beseitigt.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Arzneimittel bei bestimmten Fällen von Prostatakarzinom
Anwendung finden, speziell wenn Uestrogenresistenz besteht.
Die Tagesdosis beträgt hier etwa 100 bis 400 mg Wirkstoff.
5,0 g 6-Chlor-l,2a-methylen-A4-b-pregnadien-17uol
- 3.20 - dion werden in Benzol an der 50fachen Menge basischen Aluminiumoxids mit 1% Wasser
adsorbiert. Nach einer Reaktionszeit von 24 Stunden eluiert man mit Methanol und dampft im Vakuum bis
zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird aus Methanol unter Zusatz von Methylenchlorid
umkristallisiert. Es werden 1,2 g 6-Chlor-l,2a-methylen
- 17aa - methyl -D- homo - Δ4·6 - androstadien-17a/;-ol-3,17-dion
vom Schmelzpunkt 265 bis 268,50C (Zers.) erhalten. UV: ;2M = 17 400.
300 mg 6 - Chlor - 1,2a - methylen - 17aa - methyl-
D - homo - Δ46 - androstadien -1 laß - öl - 3,17 - dion werden
in 6 ml Eisessig mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 150 mg p-Toluolsulfonsäure 17 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Es wird in Eiswasser/Pyridin eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt,
neutral gewaschen und getrocknet. Es werden, umkristallisiert aus Methanol, 210 mg 6-Chlor-l,2a-methylen
- 17aa - methyl - D - homo - Δ4·6 - androstadien-1
laß - öl - 3,17 - dion -17a - acetat vom Schmelzpunkt
272 bis 274°C erhalten. UV: F282 = 17 400.
400 mg 6 - Chlor - 1,2« - methylen - 17aa - methyl-D
- homo - Δ4·" - androstadien -1 laß - öl - 3,17 - dion werden
in 8 ml Propionsäure mit 4 ml Propionsäureanhydrid und 200 mg p-Toluolsulfonsäure 20 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser/ Pyridin eingerührt, der ausgefallene Niederschlag
abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der verbleibende Rückstand
aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 320 mg 6 - Chlor - 1,2a - methylen - 17aa - methyl - dhomo
- Δ4·6 - androstadien - Haß - öl - 3,17 - dion - 17apropionat
vom Schmelzpunkt 212 bis 213,50C. UV: f282 = 17 100.
3,0 g 6-Fluor-l,2a-methylen-A4>b-pregnadien-17aol-3,20-dion
werden an basischem Aluminiumoxid adsorbiert und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält 6-Fluor-l,2a-methylen-17aa-methyl-D-homo-A4>6-androstadien-17a/?-ol-3,17-dion.
UV: f280 = 19 000.
350 mg 6 - Fluor - 1,2a - methylen - 17aa - methyl-D - homo - Δ4·6 - androstadien -1laß - öl - 3,17 - dion werden
in 7 ml Eisessig mit 3,5 ml Essigsäureanhydrid und 175 mg p-Toluolsulfonsäure wie im Beispiel 6
beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 6-Fluor-l,2a-methylen-17aa-methyl-D - homo - Δ4·6 - androstadien -1 laß - öl - 3,17 - dion -17aacetat.
UV: ^280 = 18 900.
400 mg 6 - Fluor - 1,2a - methylen - 17aa - methyl-D - homo -Δ4·6- androstadien -Haß- öl -3,17 -dion werden
in 4 ml Capronsäureanhydrid mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, die
Methylenchloridlösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält 6-Fluor-l,2a-methylen-17aa-methyl-D - homo - Δ4·6 - androstadien -1laß - öl - 3,17 - dion -17acapronat
als öl. UV: P280 = 18 600.
Beispi el 3
2,5g 6 - Chlor-Δ4·6-pregnadien 17a-öl-3,20-dion
werden an basischem Aluminiumoxid adsorbiert und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Es wird 6-Chlor-17aa-methyl-D-homo-A4i6-androstadien
- Haß - öl - 3,17 - dion erhalten. UV: <·-28ι
= 21 500.
400 mg 6 - Chlor - 17aa - methyl - Δ4·6 - D - homoandrostadien
- Haß - öl - 3,17 - dion werden in 8 ml
Eisessig mit 4 ml Essigsäureanhydrid und 200 mg p-Toluolsulfonsäure wie im Beispiel 1 beschrieben
umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 6-Chlor-17aa-methyl-i>homo-A4·6-androstadien
-1 laß - öl - 3,17 - dion -17a - acetat. UV:
J = 21 600
= 21 600.
4,0 g 1,2a - Methylen - Δ4·" - pregnadien-17a - öl - 3,20-dion
werden an basischem Aluminiumoxid adsorbiert und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Es werden 850 mg l,2a-Methylen-17aa-methyl-D-homo - Δ4·6 - androstadien -17aß - öl - 3,17 - dion vom
Schmelzpunkt 263,5 bis 268°C erhalten. UV: ^283
= 21 500.
300 mg 1,2a - Methylen - 17aa - methyl - D - homo-Δ4·6
- androstadien - Haß - öl - 3,17 - dion werden in
6 ml Eisessig mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 150 mg p-Toluolsulfonsäure wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt
und aufgearbeitet.
Man erhält l^a-Methylen-naa-methyl-D-homo-Δ4'6
- androstadien - Haß - öl - 3,17 - dion -'17a - acetat.
UV: f283 = 21 600.
4,0 g 6 - Methyl - Δ4·6 - pregnadien -17a - öl - 3,20 - dion
werden an basischem Aluminiumoxid adsorbiert und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält 6,17aa-Dimethyl-D-homo-A4i6-androstadien
- Haß - öl - 3,17 - dion. UV: f290 = 24000.
500 mg 6,17aa-DimethylO-homo-A4>6-androstadien-
llaß - öl - 3,17 - dion werden in 10 ml Eisessig mit
5 ml Essigsäureanhydrid und 250 mg p-Toluolsulfonsäure wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Es wird 6,17aa-Dimethyl-D-homo'^4'6-androstadien
- Haß - öl - 3,17 - dion - 17a - acetat erhalten.
UV: ^290 = 24 100.
1,0 g 6 - Chlor - 1,2a - methylen - Δ4·6 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion
werden in 150 ml Methanol mit 10,0 g Bariumhydroxid 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es wird vom Ungelösten abnitriert,
im Vakuum weitgehend eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne wird der verbleibende Rückstand
aus Methanol unter Zusatz von Methylenchlorid umkristallisiert.
Es werden 210mg 6-Chlor-l,2a-methylen-17aamethyl
- D - homo - Δ4'6 - androstadien - Haß - öl - 3,17-dion
vom Schmelzpunkt 264 bis 267° C erhalten. LJV: f282 = 17 300.
300 mg 6 - Fluor -1,2a - methylen - Δ4·6 - pregnadien-17a-öl-3,20-dion
werden in 110 ml Methanol mit 8,0 g Bariumhydroxid wie im Beispiel 6 beschrieben
umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 6 - Fluor - 1,2a - methylen - 17aa - methyl - D - homo - Δ4-6 - androstadien - 17a/i - öl - 3,17-dion.
UV: ^280 = 18 300.
509 615/15
1,1 g 6- Chlor-Δ4·6-pregnadien-17a-öl-3,20-dion
werden in 130 ml Methanol mit 11,0g Strontiumhydroxid
wie im Beispiel 6 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 6-Chlor-17aa-methyl-i>homo-A4·6-androstadien-17a/i-ol-3,17-dion.
UV: f281 = 21 300.
IO
500 mg 1,2a - Methylen - Δ4·6 - pregnadien -17« - ol-3,20-dion
werden in 70 ml Methanol mit 5,0 g Bariumhydroxid wie im Beispiel 6 beschrieben umgesetzt
und aufgearbeitet.
Es werden 110 mg l,2a-Methylen-17aa-methyl-D
- homo - Δ4·6- androstadien -1 laß - öl - 3,17 - dion vom
Schmelzpunkt 265 bis 2680C erhalten. UV: ^283
= 21 700.
600 mg 6 - Methyl - Δ4·6 - pregnadien -17a - öl - 3,20-dion
werden in 90 ml Methanol mit 6,0 g Strontiumhydroxid wie im Beispiel 6 beschrieben und umgesetzt
und aufgearbeitet.
Man erhält 6,17aa-Dimethyl-D-homo-A4'6-androstadien-17a/}-ol-3,17-dion.
UV: F240 = 16 100.
30
2g 6-Chlor-l,2a-methylen-A4'6-pregnadien-17aol-3,20-dion
werden in 400 ml Toluol mit 2 g Äluminium-tert.-butylat
2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Eis und so viel 5%iger Halogenwasserstoffsäure behandelt,
daß sich das ausgefallene Aluminiumhydroxid jf
löst. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird über Aluminiumoxid Chromatographien und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 0,75 g 6-Chlor-l,2a-methylen-17/S-methyl
- D - homo - Δ4'6 - androstadien - 17u - öl - 3,17adion
vom Schmelzpunkt 230 bis 23 Γ C.
200 mg 6 - Chlor-1,2a-methylen-Δ4·6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion
werden in 40 ml absolutem Benzol mit 0,4 ml Bortrifluoridätherat 24 Stunden bei Raumtemperatur
aufbewahrt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser zersetzt, die organische Phase mit
Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt gewäsehen,
getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 170 mg 5-Chlor-1,2a
- methylen - Π β - methyl - d - homo - Δ4·6 - androstadien-
17« -öl -3,17a-dion vom Schmelzpunkt 230
bis 2310C.
Analog Beispiel 12 werden aus 200 mg 6-Chlor-1,2a
- methylen - A4·6 - pregnadien -17a - öl - 3,20 - dion
in 40 ml Dioxan mit 0,4 mg Bortrifluoridätherat 175 mg o-Chlor-l^a-methylen-n/i-methyl-D-homo-Δ4·6-androstadien-17a-öl-3,17a-dion
erhalten.
4,0 g 6 - Chlor - 1,2a - methylen - Δ4·6 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion
werden in 200 ml Eisessig mit 4 ml Essigsäureanhydrid und 4 ml Bortrifluoridätherat
3 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen
über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne erhält man, umkristallisiert aus Methanol, 3,9 g
6 - Chlor -1,2a - methylen -17/}- methyl - D - homo - Δ4·6-androstadien
- 17a - öl - 3,17a - dion -17 - acetat vom
Schmelzpunkt 262,5 bis 263°C. UV: C281 = 17 600.
1,8 g o-Chlor-l^a-methylen-n/J-methyl-D-homo-Δ4·6
- androstadien - 17a - öl - 3,17a - dion -17 - acetat
werden in 350 ml Methanol mit 28,8 ml 1 n-Natronlauge 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach
der Neutralisation mit Essigsäure wird im Vakuum weitgehend eingeengt. Es wird dann mit Wasser verdünnt,
der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne erhält man, umkristallisiert
aus Methanol, 1,2 g 6-Chlor-l,2a-methylen-17/3 - methyl - D - homo - Δ4·6 - androstadien - 17α - ol-3,17a-dion
vom Schmelzpunkt 230 bis 231° C. UV: f281 = 17 500.
400 mg 6 - Chlor - 1,2a - methylen -17/3 - methyl - D-homo
- Δ4'6 - androstadien -17a-öl-3,17a- dion werden
in 8 ml Propionsäure mit 4 ml Propionsäureanhydrid und 200 mg p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur
aufbewahrt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen,
mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Es wird im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand aus isopropyläther umkristallisiert.
Man erhält 310 mg 6-Chlor-l,2a-methylen-17/}-methyl
- D - homo - Δ4·6 - androstadien - 17α - öl - 3,17adion-17-propionat
vom Schmelzpunkt 165 bis 165,5° C. UV: F281 = 17 100.
3,0 g 6 - Fluor - 1,2a - methylen - Δ46 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion
werden in 150 ml Eisessig mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Bortrifluoridätherat wie
im Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Es werden, umkristallisiert aus Methanol, 2,9 g 6 - Fluor -1,2a - methylen -1 Iß - methyl - D - homo - Δ4·6-androstadien
- 17a - öl - 3,17a - dion - 17 - acetat vom Schmelzpunkt 219,5 bis 220,5°C erhalten. UV: ^280
= 18 800.
1,5 g o-Fluor-l^a-methylen-n^-methyl-D-homo-Δ4·6
- androstadien - 17a - öl - 3,17a - dion -17 - acetat
werden in 200 ml Kethanol mit 24 ml 1 n-Natronlauge wie im Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Es werden, umkristallisiert aus Essigester, 1,2 g 6 - Fluor -1,2a - methylen -1 Iß - methyl - D - homo - Δ4·6-androstadien-17a-ol-3,17a-dion
vom Schmelzpunkt 205 bis 206°C erhalten. UV: F280 = 19 200.
500 mg 6 - Fluor - 1,2a - methylen -17/} - methyl -1>
homo - Δ4·6 - androstadien -17a - öl - 3,17a - dion werden
in 5 ml Capronsäureanhydrid mit 250 mg p-Toluolsulfonsäure
4 Tage bei 37° C gerührt. Nach anschlie-
Bender Wasserdampfdestillation wird die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne und Chromatographieren an Silikagel erhält
man 450 g o-Fluor-l^a-methylen-n/J-methyl-D-homo
- Δ4·6 - androstadien - 17a - öl - 3,17a - dion -17-capronat
als öl. UV: S280 = 18 500.
4,0 g 6 - Chlor - Δ4·6 - pregnadien -17a - öl - 3,20 - dion
werden in 200 ml Eisessig mit 4 ml Essigsäureanhydrid und 4ml Bortrifluoridätherat wie im Beispiel 14 beschrieben
umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden, umkristallisiert aus Isopropyläther, 3,1g 6-Chlor-17/3
- methyl - D - homo - Δ4' - androstadien - 17α - ol-3,17a
- dion - 17 - acetat vom Schmelzpunkt 160 bis 161,5°C erhalten: UV: ^284 = 21 900.
1,7 g 6 - Chlor -tfß- methyl - D - homo - Δ4·6 - androstadien
- 17α - öl - 3,17a - dion -17 - acetat werden in
300 ml Methanol mit 29 ml 1 η-Natronlauge analog Beispiel 14 umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 1,2 o-Chlor-n^-methyl-D-homo-A4>6-androstadien-17a-ol-3,17a-dion
vom Schmelzpunkt 226,5 bis 227° C. UV; ^284 = 21 900.
3,5 g l,2a-Methylen-A4'6-pregnadien-17a-ol-3,20-diori
werden in 175 ml Eisessig mit 3,5 ml Essigsäureanhydrid und 3,5 ml Bortrifluoridätherat analog Beispiel
14 umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden, umkristallisiert aus Methanol, 3,1 g l,2a-Methylen-17/3
- methyl - D - homo - Δ4·6 - androstadien - 17α - ol-3,17a-dion-17-acetat
vom Schmelzpunkt 212,5 bis 213,5°C erhalten. UV: E281 = 21 500.
1,5 g 1,2a-Methylen-17/3-methyl-D-homo-Δ4-6-androstadien
- 17a - öl - 3,17a - dion -17 - acetat werden in 200 ml Methanol mit 24 ml 1 η-Natronlauge analog
Beispiel 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden, umkristallisiert aus Essigester, 970 mg l,2a-Methylen-17/3
- methyl - D - homo - Δ4'6 - androstadien - 17α - ol-3,17a-dion
vom Schmelzpunkt 191 bis 192° C erhalten. UV^281 = 21700.
2,0 g 6-Methyl - Δ4·6 - pregna
werden in 100 ml Eisessig mit'
und 2 ml Bortrifluoridätherai :
schrieben umgesetzt und aufg
Man erhält nach UmI
methyl - D - homo - Δ4·6 - andi
dion-17-acetat. UV: F190 = Γ '
werden in 100 ml Eisessig mit'
und 2 ml Bortrifluoridätherai :
schrieben umgesetzt und aufg
Man erhält nach UmI
methyl - D - homo - Δ4·6 - andi
dion-17-acetat. UV: F190 = Γ '
500 mg 6,17/3-Dimethyl- ., - Δ4·6 - androstadien - 17α - öl - 3,17a - die . / - acetat werden in
60 ml Methanol mit 8 ml χ η-Natronlauge wie im
Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren 6,17/3-Dimethyl
- d -homo - Δ4'6 -androstadien - 17α- öl - 3,17adion.
UV: e290 = 24 200.
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der allgemeinen Formel I
IO
(I)
worin R1 und R2 jedes für sich Wasserstoff oder
beide gemeinsam die Methylengruppe, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor und A — B
R3—O
O CH,
CH3
20
-C17
O—R4
wobei R3 und R4 Wasserstoff oder den Acylrest
einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure darstellen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
(H)
35
40
45
in denen R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Katalysatoren behandelt,
wobei man je nach der gewünschten Bedeutung von A —B, falls A-B
R3—O
CH3 O
55
mit basischen Katalysatoren, und falls A — B
60
Il
C17:
O—R4
bedeutet, mit sauren Katalysatoren behandelt, und je nach der letztlich gewünschten Bedeutung
von R3 bzw. R4 freie Hydroxylgruppen im Primärprodukt verestert, veresterte Hydroxylgruppen
verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Katalysatoren Basen verwendet.
3.Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basischen Katalysator
basisches Aluminiumoxid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basischen Katalysator
Bariumhydroxid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basischen Katalysator
Strontiumhydroxid verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als saure Katalysatoren Lewis-Säuren
verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure Aluminium-tert.-butylat
verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch I und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure Bortrifluoridätherat
verwendet.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 jedes für sich Wasserstoff oder
beide gemeinsam die Methylengruppe, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor und A — B
R3—O
O CH3
O CH3
Il
C17;
CH,
C1-
Il
-C17
-C17
O—R4
wobei R3 und R4 Wasserstoff oder den Acylrest
einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure darstellen, bedeuten.
10. 6 - Chlor - 17a/}'- hydroxy - 17a«- methyl-1«,
2« - methylen - D - homo - 4,6 - androstadien - 3,17-dion.
11.6- Chlor -17a/i - acetoxy - 17a« - methyl -1«,
2« - methylen - π - homo - 4,6 - androstadien - 3,17-dion.
12. I7a.fi - Hydroxy - 17a« - methyl - 1«,2« - methylen
- π - homo - 4,6 - androstadien - 3,17 - dion.
13. 6 - Fluor - 17« - acetoxy - 17p' - methyl - 1«, 2« - methylen -d- homo - 4,6 - androstadien - 3,17adion.
14. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 9 bis 13 neben üblichen Trägerstoffen.
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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8320 | Willingness to grant licences declared (paragraph 23) | ||
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