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B e s c h r e i b u n g Verfahren zur Herstellung von Amitriptylin
und verwandten Verbindungen.
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ZUSAMMENFASSUNG Verfahren zur Herstellung von Amitriptylin und verwandten
Verbindungen gemäss der Formel II:
in welcher R1 und R2 jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 4 Atomen Kohlenstoff
bedeuten; oder in der ?7 und R miteinander verknüpft sind um gemeinsam mit dem Stickstoffatomßan
das sie angeschlossen sindyeinen heterocyclischen Ring zu bilden, der 4 - 6 Atome
Kohlenstoff enthält; oder in der R¹ und p2 durch ein weiteres Atom Stickstoff verbunden
sind , welches mit einer niederen Alkylgruppe, die 1 - 3 Atome Kohlenstoff enthält,substituiert
ist, um gemeinsam mit dem Stickstoffatom,an das die angeschlossen sind einen heterocyclischen
Ring zu bilden, der zwei Atome Stickstoff und 4 - 5 Atome Kohlenstoff enthält; und
in welcher R³ und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten; durch Dehydrierung mit gleichzeitigem
Ringschluss des entsprechenden Ketons der Formel I:
in der R¹, R², R³ und R4 die obige Bedeutung haben, vermittels Behandlung mit Phosphorpentoxyd
in einem inerten L"sungsmittel.
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Diese Erfindung befasst sich mit der Herstellung von Dibenzocyclohepten-Derivaten.
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Im besonderen befasst sich die Erfindung mit der Herstellung von
Derivaten des 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptenS,welche in 5-Stellung mit
einer basisch substituierten Alkylidengruppe substituiert sind ) die 3 - 5 Atome
Kohlenstoff sowie ein endständiges tertiRres Stickstoffatom enthalt. Es wurde gefunden,
dass diese Verbindungen hochinteressante Wirkungen auf das Zentralnervensystem ausüben.
Besonders die Verbindung 5-(3'-Dimethylaminopropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten
hat erhebliche antidepressive Eigenschaften und hat als ihr Hydrochlorid, Amitriptylin-Hydrochlorid,
weite Verbreitung als antidepressives Mittel gefunden. Weitere verwandte Verbindungen
sind in der Literatur beschrieben worden, zum Beispiel von S. O. Winthrop et al.
in J. Org. Chem., d, 27, Seite 230 (1962).
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Die obigen Verbindungen werden vorzugsweise in ### Form ihrer Salze
mit pharmakologisch zulässigen Säuren benutzt, wie zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren,
Weinsäure, Äpfelsäure, oder Oxalsäure, vorzugsweise als Hydrochloride,welche oral
als Tabletten, Kapseln, oder Dragees verabreicht werden, oder welche auch parenteral
in sterilen Lösungen in wäss#rigen Trägersubstanzen in einer Tagesdosis von 100
- 200 mg, vorzugsweise in Einzeldosen unterteilt, verabreicht werden kennen.
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Bisher wurden die Verbindungen der Formel II hauptschlich durch Dehydrierung
der entsprechenden gesättigten 5-Hydroxyderivate mit einem wasserentziehenden Mittel
hergestellt, um so die entsprechenden 5-Alkylidenderivate der Formel II zu erhalten.
Es ist das Ziel der-vorliegenden Erfindung ein bequemes Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen zu liefern.
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Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren wird durch die folgenden
Formeln erlSutert:
in denen R¹ und R² jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1 -4 Atomen Kohlenstoff
bedeuten; oder in denen R1 und R2 miteinander verknüpft sind um gemeinsamen mit
dem Stickstoffatom, an das sie angeschlossen sind,einen heterocyclischen Ring zu
bilden, der 4 - 6 Atome Kohlenstoff enthält; oder in der R¹ und R² durch ein weiteres
fitom Stickstoff verbunden sind , , welches mit einer niederen Alkylgruppe die 1
- 3 Atome Kohlenstoff enthalt substituiert ist, um gemeinsam mit dem Stickstoffatom,an
ds sie angeschlossen sind einen heterocyclischen Ring zu bilden, der zwei Atome
Stickstoff und 4 - 5 Atomen Kohlenstoff enthält; und in welcher R³ und R4 Wasserstoff
oder Methyl bedeuten.
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Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss durch Dehydrierung mit
gleichzeitigem Ringschluss eines entsprechen substituierten Ketons der Formel I
hergestellt, um so die gewünschten Verbindungen der Formel II zu liefern.
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Zur Herstellung der neuen erftndungsgemflssen Verbindungen wird als
Ausgangssubstanz vorzugsweise ein entsprechend substituertes Keton der Formel I
benutzt, zum Beispiel eines der von K. Pelz, V. Seidlova, E. Svatek, M. Rajsner
und M. Protiva in Coll. Czech.
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Chem. Commun. 33, 1880 (1968) beschriebenen Ketonc. Das Ausgangsmaterial
kann auch durch Reaktion von o-Tolunitril (III) mit Benzylchlorid (IV) in Suspension
in Diäthyläther und flüssigem Ammoniak mit Natriumamid hergestellt werden1 um so
2-(2'-Phenflthyl) benzonitril der Formel V zu liefern, wie von Hauser et al. in
J. Org. Chem. 32, 372 (1967) angegeben wurde. Die letztere Verbindung kann auch
durch Behandlung von 10,11-Dihydro-5H-dinemzp[a,d]cyclohepten-5-on (Formel VI) mit
Natriumamid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden,
wobei zunächst 2-(2'-Phenflthyl)benzamid der Formel VII erhalten wird. Das obige
Amid der Formel VII kann auch durch Behandlung von 2-(2'-Phenyläthyl)benzoesäure
(Formel VIII) erst mit Thionylchlorid und dann mit Anmoniak erhalten werden. Behandlung
des Amids VII mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid,
ergibt 2-(2'-Phenyläthyl)benzonitril (V) in guter Ausbeute. Die letztere
Verbindung
wird dann mit einer Grignard-Verbindung der Formel MgXCH2CR³R4CH2NR¹R² umgesetzt,
in der R1 R21 R3 und R die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogen mit einem
Atomgewicht von mehr als 19 bedeutet, um das gewünschte Keton der Formel I zu ergeben.
Durch Behandlung der letztgenannten Verbindung in Lflsung in einem inerten Lösungsmittel,
vornehmlich in einem inerten aromatischen Kohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt
zwischen 80-180°C, mit Phosphorpentoxyd in Suspension an Kieselgur ("Celite"), vorzugsweise
bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wird die entsprechende Verbindung
der Formel II erhalten. Die Verbindung kann auf ### übliche Weise gereinigt werden,
zum Beispiel durch Destillation oder Chromatographie, und kann bequem als Salz,
z.B als Hydrochlorid, chnrakterisiert werden.
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Überraschenderweise kann diese Reaktion in guter Ausbeute ###(50
- - 70 Prozent der Theorie) durchgeführt werden, obwohl Pelz et al. in der obenerwähnten
Mitteilung berichtet hatten, dass ein Versuch, das Keton der Formel I;in der R³
und R4 Wasserstoff und R¹ und R² Methyl bedeuten; durch Erhitzen in Polyphosphorsäure
unter gleichzeitigem Ringschluss zu dehydrieren, erfolglos war, da die entsprechende
Verbindung der Formel II nicht in fUr die Isolierung hinreichenden Mengen erhalten
wurde.
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Die nachstehenden Formeln, in denen R¹, R21 R3, P. und X die obigen
Bedeutungen haben, sowie die folgenden Beispiele erlUutern diese Erfindung.
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Beispiel 1 2-(2'-PhenSthyl)benzonitril (a) Unter Rühren wird zu einer
Natriumamid-Suspension, hergestellt durch Eintragen von Natrium (12.65 g, 0.55 g-Atom)
in frisch destillierten flüssigen Ammoniak (1500 ml), während 30 Minuten lang o-Tolunitril
(58.60 g, 0.50 Mol) in Ather zugegeben. Die entstehende dunkelrote Lösung des Natriumsalzes
wird 30 Minuten lang gerührt. Benzylchlorid (963.30 g, 0.50 Mol) in Äther (150 ml)
werden tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem RUhren wird der Ammoniak über Nacht
verdampfen gelassen. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther gerührt. Die organische
Phase wird abgetrennt und mit zwei Atherextrakten der wässrigen Phase vereingt.
Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. 2-(2'-Phenäthyl)benzonitril
wird durch Abdampfen als ein Öl mit Kp 156-160°C/5-4.4 mm erhalten und wurde auch
durch NMR Spektrographie charakterisiert.
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(b) Eine Lösung von 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
(58.3 g., 0.28 Mol) in Tetrahydrofuran (120 ml) wird langsam mit Rühren unter Stickstoff
bei einer Anfangstemperatur von 480C zu einer Suspension von Natriumamid (18 g.,
0.6 Mol) in Tetrahydrofuran (800 ml) in solcher Weise zugefügt, dass die Reaktionstemperatur
bei 50-560C gehalten wird. Nach Beendigung der Elinzufügung wird die Mischung noch
weitere 2 Stunden bei 60°C gehalten1 und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen
gelassen. Die so erhaltene feste Masse wird mit einer Spachtel zerkleinert, und
Eis (100 g.) und Wasser (2800 ml.) werden zugegeben. Die so erhaltene Suspension
wird eine Stunde lang bei 10°C gerührt,
abzentrifugiert, gründlich
mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet, und ergibt so
2-(2'-PhenSthyl)benzamid (VII) mit Schmelzpunkt 124-125°C.
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(c) Thionylchlorid (148 ml.) wird langsam bei Zimmertemperatur unter
RUhren zu einer Mischung von 2-(2'-Phenäthyl)-benzoesäure (74 g.) in Benzol (296
ml.) hinzugefügt und das Gemisch wird 30 Minuten am Rückflusskühler gekocht. Das
Benzol wird unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird unter Kühlung
in kleinen Portionen in 25% Ammoniak (260 ml.) eingetragen. Das Reaktionsprodukt
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus Isopropanol umkristallisiert, und ergibt
so 2-(2'-Phengthyl)benzamid vom Schmelzpunkt 123-126°C.
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(d) Eine Lösung von 2-(2'-Phenäthyl)benzamid (67 g., 0,298 Mol.))
das wie oben-unter (b) oder (c) beschrieben hergestellt und ohne weitere Reinigung
verwendet werden kann, in Dimethylformamid (240 ml.) wird unter Stickstoff gekühlt
und Thionylchlorid (80 ml., 1.12 Mol) wird unter Rühren in solcher Weise zugefügt,
dass die Reaktionstemperatur im wesentlichen bei OOC gehalten wird. Die Mischung
wird Uber Nacht bei 56C.
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stehen gelassen, in eine Mischung von Eis (400 g) und Wasser (500
ml.) eingegeben. und 25 Minuten gerührt. Drei Extraktionen mit Benzol (1000, 400,
400 ml.), Waschen der Benzolextrakte mit Wasser, gesflttigter Kochsalzlösung une
Wasser, gefolgt von Verdampfung des Benzols unter vermindertem Druck, gibt 2-(2'-Phenäthyl)-benzonitril
mit einem Reinheitsgrad der Verwendung in der nSchsten Reaktionsstufc ohne weiteres
ermöglicht.
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Beispiel 2 4-Dimethylamino-2'-phenäthylbutyrophenon 2-(2'-PhcnYthyl)benzonitril
(28.0 g, 0.135 Mol), gemMss des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten,
wurde in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) gelöst, und zu einer Grignard-Verbindung
zugegeben, die aus 3-Dimethylaminopropylchlorid (54.45 g,Õ.45 Mol) und Magnesium
(12.0 g, 0.5 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) hergestellt worden war. Die Reaktion
ist exothermisch und gibt eine positive Gilman-Reaktion.
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Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden am Rückflusskühler gekocht und
Über Nacht stehen gelassen, Es wird dann auf Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Die
wffsserige Phase wird mit Ather extrahiert (3 x 100 ml), die Extraktc werden mit
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (3 x 100 ml), getrocknet, und verdampft.
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Das entsprechende Ketimin wird als 01 erhalten, das durch Spektrographie
im Infrarot durch das Fehlen der Nitrilbande und die Anwesenheit einer C t N Bande
bei 1630 cm 1 identifiziert wurde.
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Das Ketimin wird eine Stunde mit 2 N SalzsMure (150 ml) am Rückflusskühler
gekocht. Zur Erhaltung des entsprechenden Ketons der Formel I wird die überschüssige
Saure unter vermindertem Druck abgedampft, mit verdünntem Natriumhydroxyd basisch
gemacht, und dann mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen unter vermindertem
Druck wird 4-Dimethylamino-2'-phenäthylbutyrophenon als ein Öl erhalten, γmaxFilm
1682 cm-1.
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Das Hydrochlorid wird aus 9.6 g des obigen Ketons mit Chlorwasserstoff
in Ätherlösung zubereitet. Nach zwei Kristallisierungen
aus 2-Propanol
hat das Hydrochlorid des 4-Dimethylamino-2'-phenSthylbutyrophenons den Schmelzpunkt
158-9°; et wurde durch Elementaranalyse identifiziert.
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Bei Verwendungbls Ausgangsmateriavon von '-Phenäthyl)-benzonitril
und von Grignard-Verbindungen, die aus 3-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid, 3-Diäthylaminopropylchlorid,
3-Piperidinopropylchlorid, oder 3-N-Methylpiperazinopropylbromid hergestellt waren,\
werden in gleicher Weise erhalten:4-Dimethylamino-2-methyl-2'-phenäthylbutyrophenon
(γmaxFilm 1680, 1595 cm-1, Hydrochlorid aus Chlorwasserstoff in Ätherlösung,
Fp 106-107°C (Zers.)#; und 4-Dimethylamino-2,2-dimethyl-, 4-Diäthylamino-, 4-Piperidino-,
bezw. 4-N-Methylpiperazino-2'-phenäthylbutyrophenon.
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Beispiel 3 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin
und Hydrochlorid (Amitriptylin-Hydrochlorid) 4-Dimethylamino-2'-phenäthylbutyrophenon
(6,7 g, 0,0227 Mol), in gleicher Weise wie in Beispiel 2 erhalten, werden am RUckflusskühler
in Toluol (100 ml) mit einer Suspension von Kieselgur ("Celite" 10.0 g) und Phosphorpentoxyd
(30 g) unter Rühren 18 Stunden gekocht. Die körnige Substanz wird abfiltrlert, dann
vorsichtig in Eiswasser eingetragen und mit
NatriumhydroxydlUsung (30 ml) basisch gemacht. Die Mischung wird mit Ather extrahiert,
die Atherextrakte (3 x 100 ml) werden mit gesättigter . Kochsalzlösung (2 x 100
ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft und ergeben ein
Öliges Produkt das bei 132 - 136°C/0.08-0.10 mm destilliert wird. 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin
wird als
hellgelbes Öl erhalten und durch Reaktion mit Chlorwasserstoff
in Äther in das entsprechende Hydrochlid verwandelt; Umkristallisieren aus einem
Gemisch von 2-Propanol und Äther ergibt das reine~Hydrochlorid vom Schmelzpunkt
192-3° C. Der Schmelzpunkt eines Gemischen dieser Substanz und der nach dem Verfahren
von Winthrop et al. (siehe oben) hergestellten Verbindung zeigt keine Erniedrigtung.
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10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclopenten-#5,γ-propylamin
wird in gleicher Weise erhalten und in den Hydrochlorid umgewandelt, das mit der
obigen Verbindung identisch ist, wenn 4-Dimethylamino-2'-phenäthyl-butyrophenon-Hydrochlorid
als Ausgangsmaterial verwendet wird.
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Beispiel 4 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-2-methylpropylamin.
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Bei Verwendung von 4-Dimethylamino-2-methyl-2'-phenäthylbutyrophenon
als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde, wird
10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-#5,γ-2-methylpropylamin
in gleicher Weise wie oben erhalten und zu dem entsprechenden Hydrochlorid mit Schmelzpunkt
211-212°C umgesetzt, identisch mit der von S. O. Winthrop et al.
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(siehe oben) beschriebenen Verbindung.
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Beispiel 5 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-2,2-dimethylpropylamin
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-Dimethylamino-2,2-dimethyl-2'-phenSthylbutyrophenon
als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurdc, wird
10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-2,2-dimethylpropylamin
erhalten. Nach Umwandlung in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 236-2390C (Zers.)
wurde es mit der von S.O. Winthrop et al. (siehe oben) beschriebenen Verbindung
identisch befunden, Beispiel 6 10,11-Dihydro-N,N-diäthyl-5H-dibenzo[a, propylamin
Nach dem gleichen Verfahrens jedoch unter Verwendung von 4-Diäthylamino-2'-phenäthylbutyrophenon
als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde, wird
l0,11-Dihydro-N,N-diäthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin erhalten.
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Nach Umwandlung zum Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171-173°C wurde
es mit der von S. O. Winthrop et al. (siehe oben) beschriebenen Verbindung identisch
befunden.
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Beispiel 7 10,11-Dihydro-piperidino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin.
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Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-Piperidino-2'-phenäthylbutyrophenon
als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde, wird
10,ll-Dihydropiperidino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin erhalten.
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Nach der Umwandlung in das Hydrochlorid wurde der Schmelzpunkt bei
225-2260C gefunden, in Ubereinstimnung mit der von S. O. Winthrop et al. (siehe
oben) beschriebenen Verbindung.
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Beispiel 8 10,11-Dihydro-N-methylpiperazino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin.
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Ebenfalls nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von
4-N-Methylpiperazino-2'-phenäthylbutyrophenon als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel
2 beschrieben hergestellt wurde, wird 10,11-Dihydro-N-methylpiperazino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-
propylamin erhalten. Nach Umwandlung in das Hydrochlorid wurde der Schmelzpunkt
bei 248-249°C gefunden, in Übereinstimmung mit der von S. O. Winthrop et al. (siehe
oben) beschriebenen Verbindung.