DE2057115A1 - Verfahren zur Herstellung von in 3 Stellung substituierten 1,2,3,4,5,6 Hexahydro 2,6 methano 3 benzazocin 8 ölen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in 3 Stellung substituierten 1,2,3,4,5,6 Hexahydro 2,6 methano 3 benzazocin 8 ölen

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DE2057115A1 DE19702057115 DE2057115A DE2057115A1 DE 2057115 A1 DE2057115 A1 DE 2057115A1 DE 19702057115 DE19702057115 DE 19702057115 DE 2057115 A DE2057115 A DE 2057115A DE 2057115 A1 DE2057115 A1 DE 2057115A1
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John Valdemar Brainmer Farum Ross Petersen Karl Jakob Kopenhagen Petersen, (Danemark)
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Aktieselskabet Gnndstedvaerket, Aarhus (Danemark)
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Description

DR. ING. IVWTJBSTHOFF DIPL. ING. G. PULS
8 MÜNCHEN βθ
SCHWEIGERSTRASSE S 0 Π ζ 7 1 1 R
nun» aaoeai £ Ug / M 0
DR. ING. S.
PATENTANWÄLTE
U-38 880
Beschreibung . zu der Patentanmeldung
Aktieselskabet Grindstedvaerket
53, Jens Baggesens vej, Xrhus, Denmark
betreffend
Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 1 1 2,3,4 1 5 ♦ 6-Hexahydro-2,6-»methano~3-benzazocin--8-olen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-8-olen der allgemeinen Formel
in der E eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
109822/2237
Die "bekannten Verbindungen der Formel I und besonders diejenige Verbindung, in der R eine 3-Methyl-2-butenylgruppe bedeutet, besitzen eine hohe pharmakodynamische Aktivität, besonders als analgetische oder schmerzlindernde Mittel, sowie einen gewissen Grad an tranquilisierender Wirkung.
Nach den bekannten Verfahren werden Verbindungen der Formel I aus 3,4-Dialkylpyridinen hergestellt, die nicht leicht zugänglich sind, und die große Anzahl von einzelnen Stufen, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I notwendig ist, macht das Verfahren schwierig und ergibt unbefriedigende Ausbeuten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen durch wenige Syntheseschritte und verbesserte Ausbeuten der entstehenden Verbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Dequaternisierung einer quaternären Ammoniumverbindung der Formel
in der E die oben angegebene Bedeutung hat, R eine Aryl- oder Aralkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, und X einen Säurerest bedeutet. Die Quaternisierung wird durch Erhitzen, durch Behandlung der Verbindung mit einer Base oder durch eine Kombination von Erhitzen und Behandlung mit einer Base durchgeführt .
Die Gruppe R ist dabei vorzugsweise eine Phenäthyl-, Kaphthyläthyl- oder Dibenzylgruppe und X ist vorzugsweise ein Halogenatbm. ' - 3 -
109822/2237
Die Erfindung betrifft auch die bisher nicht bekannten Äusgangsverbindungen der Formel II, die durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
HO
\H - B
III
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel RX, in der B und X die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten werden.
Die Herstellung einer Verbindung, die der Formel III entspricht, mit der Ausnahme, daß B eine Methylgruppe ist, ist bekannt, und es ist einer der erfindungsgemäßen Vorteile, daß die Verbindungen der Formel III mit dem gewünschten Substituenten R direkt nach dem bekannten. Verfahren hergestellt werden können·
Das vorliegende Verfahren» einschließlich der Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II, wird durch das folgende Reaktionsschema angegeben, wobei R, R und X die oben angegebene Bedeutung haben.
-4 -
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R1X +
CHoNO9
Γ CH,
-R1, X ~
CH3O
CH2MgCl CH3O
CH
H,
si
CH
3J
NaBH
4 v
(CÖÖHJ;
CH3O
CH,
H3C
, (COOH)0 HBr
CHCH, RBr
CH,
CHCH, NaOH
CH,
109822/223
1 - E
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 .
Das Ausgangsmaterial der Formel II wurde folgendermaßen hergestellt:
A. 58,8 g (0,250 Mol) 1-(2-Bromäthyl)-naphthalin, 26,8 g (0,250 Mol) 3,4-Lutidin und 50 ml Nitromethan wurden vermischt und 2 Stunden unter Eückfluß erhitzt. Unter heftigem Eühren wurden 150 ml Aceton zugegeben, wobei sich Kristalle abschieden. Beim Abkühlen auf -150C, Filtrieren, Waschen mit 200 ml kaltem Aceton und Trocknen bei 500C und 0,5 mm Hg erhielt man 68,0 g (80$) eines weißen Pulvers. Fp. 170 bis 1730C. Zur Analyse wurde eine Probe aus Isopropanol .umkristallisiert, die einen konstanten Schmelzpunkt von 180 - 1810C besaß.
Berechnet für C19H20BrN (342,1): C 66,7 H 5,9 N 4,1 Br 23,4 Gefunden: C 66,7 H 6,1 N 3,9 Br 23,2
B· Zu 51,3 g (0,150 Mol) einer Suspension der nach A. erhaltenen Verbindung (Fp. 170 - 1730C) in 600 ml Ä'ther wurden 500 ml (0,19 Mol) einer 0,38 m Lösung von p-Methoxybenzylmagnesiumchlorid innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Man erhielt eine nahezu klare hellgelbe Lösung. Nach 2stündigem Eühren wurde das Gemisch unter heftigem Eühren zu 300 ml einer 20$igen Ammoniumchlorid-Lösung von O0C gegossen. Der pH-Wert dee Ge-
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misches wurde durch Zugabe einer kleinen Menge von Ammoniumhydroxid-Lösung auf 10 gebracht. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit 100 ml Wasser von O0C gewaschen und dann mit 4 χ 100 ml 3 η Salzsäure una 100 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Auszüge bildeten eine Emulsion, die mit 100 ml Äther gewaschen und durch Zugabe von einer 25$igen wäßrigen Ammoniumhydroxid-LÖsung von O0C auf einen pH-Wert von 10 gebracht. Es schied sich eine ölige Substanz ab, die mit 500 + 300 + 200 ml Äther extrahiert wurde. Die vereinigten ätherischen Auszüge wurden mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumschloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen auf dem Wasserbad bei 5O0C und 10 mm fig erhielt man 52,0 g eines gelben öligen Produktes, das in 600 ml Methanol gelöst wurde. Hierzu wurde eine Lösung von 27,0 g (0,675 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser zugegeben. Anschließend wurden 51,0 g (1,135 Mol) Natriumborhydrid zu der trüben lösung zugegeben und die entstehende nahezu klare lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Methanols auf dem Wasserbad bei 500C unter vermindertem Druck wurden 500 ml Wasser zugegeben und das Gemisch mit 500 + 200 + 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Auszüge wurden mit 75 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf dem Wasserbad bei 500C und 10 mm Hg eingedampft· Man erhielt 50,0 g eines gelben öligen Rückstands, der in 100 ml Äthanol gelöst wurde. Hierzu wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 16,4 g (0,13 Mol) Oxalsäuredihydrat in 100 ml Äthanol zugegeben. Es begannen sich sofort Kristalle abzuscheiden. Das Gemisch wurde auf -150C gekühlt und 90 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das rrodukt wurde filtriert» unter Rühren auf dem Filter mit 50 + 50 ml Äthanol gewaschen und bei 5O0C 0,5 mm Hg getrocknet. Man erhielt 25,0 g (35$) 1,2,5,6-Tetrahydro-2-(4-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-i-[2-(1-naphthyl)-äthyl] -pyridinium-oxalat in Form weißer Kristalle. Pp. 178 - 1800C. Eine Probe aus einem Yorversuch wurde aus Äthanol bis zu einem konstanten Schmelz-
punkt von 182 - 1830C umkristallsiert·
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Berechnet für C29H33NO5 (475,6): C 73,1 H 6,9 N 3,0 Gefunden: - C 73,2 H 7,0 N 3,0
C. Eine Emulsion aus 25,0 g (0,0525 Mol) des Produktes der Stufe B. und 120 ml 48$iger Bromwasserstoffsäure wurde unter wirksamem Rühren 30 Stunden auf einem Ölbad bei 160 - .1700C unter Rückfluß erhitzt. Niedrig siedende Substanzen, wie z.B. Methylbromid, konnten während der ersten halben Stunde der Reaktion durch den Rückfluß-Kühler entweichen. Nach dem Abkühlen wurde die entstehende teefarbene Emulsion durch Zugabe einer 255^igen wäßrigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit 300 + 100 + 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Auszüge wurden mit 25 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen auf einem Wasserbad von 500C bei 10 mm Hg erhielt man ein teefarbenes Öl, das in 50 ml Methanol gelöst wurde. Man impfte die Lösung an und ließ sie über Nacht unter Rühren kristallisieren. Nach dem Filtrieren, Waschen mit 50 ml Methanol und Trocknen bei 5O0C und 0,5 mm Hg erhielt man 3,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-[2-(1-naphthyl)-äthyl] 2,6-methano-3-benzazocin-8-ol. Nach dem Einengen der Mutterlauge wurden weitere 5,0 g erhalten. So erhielt man insgesamt 8,20 g (42$) hellgelber Kristalle. Fp. 166 - 168°C. Eine analysenreine Probe wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 180 - 1810C hergestellt.
Berechnet für C26H29NO (371,5): C 84,1 H 7,9 N 3,8 ' Gefunden: C 83,6 H 8,1 N 3,7
D. Eine Suspension aus 0,93 g (0,0025 Mol) des in der Stufe C. erhaltenen Produktes (Fp. 166 - 1680C) und 0,41 g (0,00275 Mol) 1-Brom-3-methyl-2-buten in 15 ml Aceton wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt· Die entstehenden Kristalle wurden al'filtriert, mit 10 ml Aceton gewaschen und bei 5O0C und 0,5 mm Hg getropk-. net. Man erhielt hierbei 0,90 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-3-L2-(1-
Z. β -
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naphthyl)-äthyl]) -2,6~metbano-3-tenzazocinitua-bromid als weiße Kristalle. Fp. 197 - 1980C (Zers.). Durch Umkristallisieren aus 96$igem Äthanol bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 206 bis 2080C (Zers.) wurde eine analytisch reine Probe hergestellt.
Berechnet für C31H58NOBr (520,2): C 71,5 H 7,4 N 2,7 Br 15,4 Gefunden! · C 71,7 H 7,5 N 2,7 Br 15,4
E. 0,51 g (0,001MoI) des wie oben hergestellten Ausgangsmaterials (Pp. 197 - 1980C) wurdaazu 10 ml einer wäßrigen 3 η Natriumhydoxidlösung zugegeben und die entstehende Emulsion wurde unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Ammoniumchlorid bis zu einem pH-Wert von 9 bis zugegeben und die Emulsion wurde mit 3 χ 25 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Auszüge wurden mit 10'ml Wasser gewaschen und mit 10 + 10 + 5 ml 1 η Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Auszüge wurden mit 10 ml Äther gewaschen und durch Zugabe von wäßriger 3 η Ammoniumhydroxidlösung unter Rühren auf einen pH-Wert von 10 gebracht. Es schied sich ein öliges Produkt ab, das nach dem Impfen und unter Rühren kristallisierte. Nach dem Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen bei 5O0C und 0,5 mm Hg erhielt man 0,20 g (70$) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol als rosa Kristalle. Fp. 136 143 C. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 146 bis 147°C
Eine Probe wurde zur Analyse aus Acetonitril bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 147 - 1480C umkristallisiert.-
Berechnet für C19H27NO (285,4): C 80,0 H 9,3 N 4,9 Gefunden: C 79,6 H 9,5 N 4,8
- 9 -109822/2237
Beispiel 2
Α· Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurden 71»4 (0,150 Mol) des in Stufe B. des Beispiels 1 erhaltenen Produktes zu einem Gemisch aus 150 ml Essigsäure und 300 ml 63$iger Bromwasserstoff säure zugegeben und die entstehende Suspension wurde unter Rühren erhitzt. Bei ungefähr 7O0O erhielt man eine klare teefarbene lösung und bei ungefähr 900C trat eine heftige Gasentwicklung ein. Die Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß auf eine Temperatur von 120 - 1210C erhitzt. Die entstehende rotbraune Lösung wurde abgekühlt, wobei sich etwas harzartiges Material abschied. Bei Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man ungefähr 60 g eines rotbraunen Harzes. Es wurden 150 ml Methylenchlorid zugegeben, wobei sich das Harz teilweise löste. Zu der entstehenden leicht rührbaren Lösung wurden 150 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert wurde durch Zugabe von ungefähr 75 ml einer 25$igen wäßrigen Ammoniaklösung auf ungefähr 10 gebracht. Die während der Neutralisation .entwickelte Wärme wurde abgeleitet, indem man das Methylenchlorid am Rückfluß sieden ließ. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt, mit /5 ml Wasser gewaschen und bei 500C und 10 mm Hg eingedampft. Das entstehende rotbraune Harz wurde in 150 ml Isopropanol unter Erhitzen und Rühren gelöst. Die Lösung wurde angeimpft und über Nacht unter leichtem Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Filtrieren, Waschen mit 15 + 15 ml Isopropanol und Trocknen bei 5O0C und 2 mm Hg erhielt man 40,ü g (72$) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-[]2-(1-naphthyl)-äthyl]]-2,6-methano-3-tenzazocin-8-ol als hellgelbes Pulver. Pp. 173 - 1770C
B· Eine Suspension aus 18,6 g (0,05 Mol) des Produktes der Stufe A. und 7*5 ml (0,075 Mol) 1-Brom-3-methyl-buten in 75 ml Butanon wurde 48 Stunden bei 30 - 35°C und anschließend 1 Stun de bei 10 - 150O gerührt. Die entstehenden Kristalle wurden abfiltriert, mit 10 + 10 ml Butanon gewaschen unt bei 250C und 2 mm Hg getrocknet. Man erhielt hierbei 24,0 g
-'10 109822/2237
1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-3- \_2-{ 1-napbtbyl)-ätbyl]] -2,6-metbano-3-'benzazocinium-bromid als weiße Kristalle. Fp. 195 - 19'60C (Zers.).
0· 10,4 g (0,020 Mol) des in der Stufe B. erhaltenen Ausgangsmaterials wurden zu einem Gemisch aus 20 ml Äthanol und 40 ml einer 40$igen Natriumhydroxadlösung zugegeben und die entstehende Emulsion wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Die wäßrige Phase wurde verworfen und es wurden 60 ml Äther zu der organischen Phase zugegeben. Der pH-Viert des Gemisches wurde durch Zugabe von ungefähr 30 ml einer 20$igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung auf ungefähr 10 eingestellt. Die entstehende teefarbene ätherische Phase wurde abgetrennt, mit 10 + 10 ml Wasser gewaschen und mit 10 + 5 ml 3 n Salzsäure extrahiert.
Die vereinigten klaren teefarbenen saueren Auszüge (ungefähr 35 ml) wurden durch Zugabe von ungefähr 8 ml 25?t>igem wäßrigen Ammoniak auf einen pH-Wert von 10 gebracht. Es schied sich ein öliges Produkt ab, das nach dem Animpfen und Rühren kristallisierte. Nach dem Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen bei 500C und 2 mm Hg erhielt man 5,55 g (97$) 1,2,3,-4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8~ol als hellbraune Kristalle. Fp. 133 1410C
Nach nochmaligem Lösen in heißem Acetonitril, Behandlung mit Aktivkohle und erneutem Kristallisieren erhielt man 4»05 g eines gereinigten Produktes mit einem Schmelzpunkt von
146 - 1480C.
Die entsprechende 3-Methyl-Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 229 - 2300O und die Allyl-Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 142- 1440C können entsprechend hergestellt werden.
• Patentansprüche
-♦11-10 9 822/2237 '

Claims (1)

Pat entansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 1,2,3,4,5,6-Hexahydro~2,6-methano-3-benzazocin-8-olen der allgemeinen Eormel
In der R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe "bedeutet, dadurch
gekennzeichnet , daß man eine quaternäre Ammoniumverbindung der allgemeinen Formel
HO
E1, X
II
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, R eine Aryl- oder Aralkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen in dem Aryl- und bis zu 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil und X einen Säurerest bedeuten, durch Erhitzen und/oder durch Behandeln mit einer Base dequaternisiert·
6238
109822/2237
DE19702057115 1969-11-20 1970-11-20 Verfahren zur Herstellung von in 3 Stellung substituierten 1,2,3,4,5,6 Hexahydro 2,6 methano 3 benzazocin 8 ölen Pending DE2057115A1 (de)

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GB1330464A (en) 1973-09-19
DK133552C (de) 1976-11-15
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