DE2344839A1 - Neue phosphonate sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents
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Description
Unsere Nr. 18 848 -
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A,
New York, N.Y., V.St.A,
Neue Phosphonate sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die Erfindung betrifft neue Phosphonate, die als Ausgangsprodukte zur Herstellung von 18-Oxa-, 19-Oxa-, 20-0xa-
und 19-Oxa-u^homo-prostaglandinen und deren Zwischenprodukten
geeignet sind sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine
Formel
0 0
CH,(CH9) -0-(CHp)n(CHo)3-C-CH -PCT
worin η eine ganze Zahl von O bis 2 und m eine ganze
Zahl von 1 bis 5 bedeuten, wobei die Summe von η und m 6 nicht übersteigt.
Die Prostaglandine sind ungesättigte ^„-Fettsäuren, die
diverse physiologische Wirkungen aufweisen. Beispielsweise sind die Prostaglandine der E-und Α-Reihe potente Vaso-
O 9 8 O 9 / 1 2 2 O
dilatoren (Bergström et al., Acta-.Physiol. Scand. 64:332-33*
1965 und Bergström et al., Life Sei. 6:449-455, 1967) und
erniedrigen den systemischen arteriellen Blutdruck (Vasodepression) bei int ravenöser Verabreichung (Weeks and
King, Federation Proc. 23:327, 1964; Bergström et al.,
1965, op.cit.; Carlson et al., Acta. Med. Scand, I83:
423-43O, 1968s und Carlson et al., Acta Physiol. Scand
A09809/1220
23U839
75:161-169 j I969). Eine andere wohlbekannte physiologische
Wirkung von PGE1 und PGE? ist diejenige als Bronchodilator
(Cuthbert, Brit. Med. J. 4:723-726, 1969).
Eine weitere wichtige physiologische Rolle der natürlich vorkommenden Prostaglandine besteht im Zusammenhang mit dem
Fortpflanzungszyklus. PGE2 ist dafür bekannt, daß es die
Fähigkeit besitzt, Wehen herbeizuführen (Karim et al·., J.
Obstet Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 1970) " therapeutischen
Abortus herbeizuführen (Bygdeman et al., Contraception, 4, 293 (1971)) und zur Steuerung der Fruchtbarkeit
geeignet zu sein (Karim, Contraception, 3* 173 (1971)). Es wurden Patente für verschiedene Prostaglandine
der E- und F-Reihe als Verbindungen, die Abortus bei Säugetieren herbeiführen (BE-PS 754 158 und
DT-PS 20 32J 641) und für PGP1, F2, und F zur Steuerung
des Fortpflanzungszyklus (ZA-PS 69/6089) erhalten.
Weitere bekannte physiologische Wirkungen von PGE1 sind
die Inhibierung der Magensäuresekretion ( Shaw und Ramwell, In: Worcester Symp.on Prostaglandins, New York,
Wiley, I968, Seite 55-64) und außerdem der Blutblättchenaggregation
(Emmons et al., Brit. Med. J4 2:468-472,
1967) .
Es ist nun bekannt, daß derartige physiologische Wirkungen nach Verabreichung des Prostaglandins in vivo nur für eine
kurze Zeit erzeugt v/erden. Ein wesentliches Beweismaterial zeigt an, daß der Grund für dieses rapide Nachlassen der
Wirksamkeit darin besteht, daß die natürlich vorkommenden Prostaglandine schnell und wirksam metabolisch entaktiviert
v/erden durch die ß-Oxidatlon der Carbonsäureseitenkette
und durch Oxidation der !^-Hydroxylgruppe (Anggard et al.,
Acta. Physiol. Scand., 81,-396 (1971) und darin genannte Entgegenhaltungen).
4Q9809/ 1 220
23U83.9
Es wurde deshalb als v/ünsehenswert erachtet, Analoge der
Prostaglandine zu schaffen, deren physiologische Wirkungen denen der natürlichen Verbindungen gleich sind, in denen
jedoch die Selektivität der Wirkung und die Dauer der Aktivität erhöht.sind. Eine gesteigerte Selektivität der
Wirkung wird erwartet, um die ernsten Nebenwirkungen, insbesondere die Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Bereich,
zu mildern, die häufig nach systemischer Verabreichung der natürlich vorkommenden Prostaglandine beobachtet wird
(vgl. Lancet, 536, 1971).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. die u/-Trisnorprostaglandine,
die in der 17-Stellung zwei Wasserstoffatome
und einen Substituenten der Formel
besitzen, worin h eine ganze Zahl von 0 bis 2, m eine ganze
Zahl von 1 bis 5, wobei die Summe von η und m 6 nicht übersteigt,
bedeuten und die in der 15~Stellung einen Wasserstoffsubstituenten
oder einen Alkylsubstituenten mit 1 bis 3 C-Atomen aufweisen, befriedigen in einzigartiger V/eise
die vorstehend genannten Erfordernisse. D.h. sie besitzen Wirkungsprofile, die mit denjenigen der Stammprostaglandine
vergleichbar sind, obgleich sie in ihrer Wirkung gewebeselektiver sind und eine längere Wirkungsdauer aufweisen
als die Stammprostaglandine.
Besonders bevorzugt sind u)-Trisnorprostaglandine der A, B
oder Ε-Reihe, die in der 17-Stellung zwei Wasserstoffatome
und einen Substituenten der Formel
409809/1220
<CH2)n-O-(CH2)mCH
besitzen, worin η eine ganze Zahl von O bis 2, m eine
ganze Zahl von 1 bis 5, wobei die Summe von η und ra 6 nicht überschreitet, bedeuten und die in 15-Stellung
einen Wasserstoffsubstituenten oder einen Alkylsubstituenten mit 1 bis 3 G-Atomen aufweisen.
einen Wasserstoffsubstituenten oder einen Alkylsubstituenten mit 1 bis 3 G-Atomen aufweisen.
Zu der vorliegenden Erfindung gehören Prostaglandine,
Zwischenprodukte und Reagentien der Formeln
■/-τ*
N'll
(CH2)n~0-(CH2)mCH3
HO'1'
K C-OH
(CH2)n-0-(CH2)mCH3
XVI
A09809/1220
HO1'
XVII XVIII
XIX II
III
23U839
(CH2)n-0-(CH2)mCH3
R OH
(CH2)n-O-(CH2)iaCH3
t)H
THPO
(eH2)n-o-(CH2)mCH3!
R OTHP
OC
OCH-:
-O-(CH2)mCH3
9809/1220 ORIGINAL INSPECTED
234Λ839
(CH2Jn-O-(CH2 )mCH3
VI
THPO''
OH .
R- OTHP
(CH2)n~0-(CH2)mCH3
THPO
XII
' OTHP
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom, einen 2-Tetrahydropyranylrest
oder einen Rest der Formel W ^
-C-R,
409809/ 1 220
worin Rp einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
einen Phenylrest oder einen p-Biphenylrest bedeutet, R, ein Viasserstoffatom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest,
η eine Zahl von 0 bis 2, m eine Zahl von 1 bis 5, wobei die Summe von η und m 6 nicht überschreitet, W eine Einfachbindung
oder eine cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung
oder eine trans-Doppelbindung und M einen Ketorest oder einen Rest der Formeln
- oder
bedeuten, und wobei, wenn L ein.Wasserstoffatom istaN einen
cr-Hydroxylrest bedeutet, oder N und L zusammen eine Einfachbindung
bilden, und wobei THP den 2-Tetrahydropyranylrest bedeutet.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße neue Prostaglandine sind:
9-Oxo-llajl5a.-dihydroxy-i9-oxa-cis-5-trans~13--prostadiensäure,
prostadien-säure,
9-Oxo-lla, 15α-dihydroxy-l8-oxa-cis-5-trans-l3-prostadien-
säure,
9σ,11α, 15a-Trihydroxy-19-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure,
9 a, llajlSa-Trihydroxy-lQ-oxa-cis^-trans-^-uHhomoprostadiensäure,
9a,lla,15a-Trihydroxy-l8-oxa-cis-5-trans~13-prostadiensäure.
409809/1220
Andere neue und wertvolle Oxaprostaglandin-Analoge sind
die Cq-, C-,- un(ä C " Ester, worin der Esterrest einen
Formylrest, einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder einen Benzoylrest bedeutet.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel./
(CH2V0-(CH2)mGH3
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine transDoppelbindung
und M einen Ketorest oder den Rest der Formeln
''0H
oder
»OH
bedeuten und wobei N und L zusammen eine Einfachbindung bilden oder, wenn L ein Wasserstoffatom ist, N einen
a-Hydroxyrest bedeutet, und wobei η eine Zahl von 0 bis 2 und m eine Zahl von 1 bis 5 bedeuten, wobei die Summe von.
η und m die Zahl 6 nicht überschreitet, und worin X, M und N so ausgewählt sind, um die Struktur eines Prostaglandins
,zu
der A-, E- oder F-Reihen/vervollständigen, und die Cq-, C1-- und C ,.-Ester derselben, wobei der Esterrest den Formylrest, einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet, das dadurch gekenn-
der A-, E- oder F-Reihen/vervollständigen, und die Cq-, C1-- und C ,.-Ester derselben, wobei der Esterrest den Formylrest, einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet, das dadurch gekenn-
409809/1220
zeichnet ist, daß man
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel, worin N einen a-Hydroxy-Rest und L ein Wasserstoffatom bedeuten,
und n, m, R, M, W und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, die 11- und 15-Tetrahyctopyranyl-Ester.einer
Verbindung der Formel I mit wässriger Essigsäure behandelt
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel, worin N und L zusammen eine Einfachbindung bilden und M einen Ketorest
bedeutet, und n, m, R, W und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel I,
worin N einen a-Hydroxy-Rest und L ein Wasserstoffatom und M einen Ketorest bedeuten und n,m, R, W und Z die
vorstehend genannte Bedeutung besitzen mit Ameisensäure umsetzt,
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel, worin N einen cr-Hydroxy-Rest, L ein Wasserstof fatom und M den Rest
< oder <
bedeuten und n, m, R, V/ und Z die vorstehend genannte
Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel I, worin N einen a-Hydroxy-Rest, L ein V/assers t of fatom und M einen
Ketorest bedeuten und n, m, R, W und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen mit Natriumborhydrid, umsetzt und,
gegebenenfalls, die 9~cx~ und 9~ß-Hydroxyisomeren abtrennt,
und,gegebenenfalls, durch Umsetzen dieser Verbindungen mit
dem geeigneten Äcylierungsmittel, die Formyl-, Alkanoyl-
oder Benzoylester der freien 9"» H~ oder 15-Hydroxy-Reste
bildet.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel
409809/1220
23U839
C «OH
R "'OH
IA.
Viorin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest rait 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung,
Z eine Einfachbindung oder eine transDoppelbindung, η eine Zahl von 0 bis 2 und m eine Zahl von
1 bis 5 bedeuten, vrobei die Summe von η und m die Zahl 6 nicht überschreitet, und die Cg-, C^- und C „-Ester derselben,
wobei der Esterrest den Formylrest, einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest
bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) die 11- und 15-Tetrahydropyranyläther einer Verbindung
der Formel I mit wässriger Essigsäure behandelt,
b) eine Verbindung der Formel
worin n, m, R, W und Z die vorstehend genannte Bedeutung
besitzen, mit Natriumborhydrid reduziert und anschließend die 9~ct- und S~ß-Isomeren abtrennt undj gegebenenfallsy
diese Verbindungen mit geeigneten Acylierungsmitteln unter Bi-ldung der Formyl-, Alkanoyl- oder Benzoylester
der freien 9~, H~ und 15~Hydroxyreste umsetzt.
/,09809/ 1220
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R OH
{CH2)n-O-(CH2)ra0H3
IB
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung,
Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung, η eine Zahl von 0 bis 2 und m eine Zahl von 1 bis
5 bedeuten, wobei die Summe von η und m die Zahl 6 nicht überschreitet, und die C11- und C ^-Ester derselben, wobei
der Esterrest den Formylrest, einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Bensoylrest bedeutet, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man die 11- und 15~Tetrahydropyranyläther-Derivate
der vorstehend genannten Verbindung mit wässriger Essigsäure behandelt undj gegebenenfalls/
durch Umsetzen dieser Verbindungen, mit dem geeigneten Acylierungsmittel die Formyl-, Alkanoyl- oder Benzoylester
der freien 11- und 15-Hydroxy-Reste herstellt.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
R '"-OH
-C-OII
CH2)n-0-(CH2
IC
409809/1220
worin R ein V/assers toffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung,
Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung, η eine Zahl von 0 bis 2 und m eine Zahl von 1 bis
5 bedeuten, wobei die Summe von η und m die Zahl 6 nicht überschreitet, und die Clt--Ester derselben, v/obei der Esterrest
einen Formylrest, einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet, daä
dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
(CH2)n-O~(CH2)mCH3
IB
worin n, m, R, W und Z die vorstehend genannte Bedeutung
besitzen, mit Ameisensäure behandelt und^gegebenenfalls^
durch Umsetzen dieser Verbindung mit geeigneten Acylierungsmitteln die Formyl-i Alkanoyl- oder Benzoylester der fiäen
C15~Hydroxygruppe bildet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren
zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
THPO
R 'XOTHP
-OH
CH2)n-0-(CH2)mCH
409809/1220
v/orin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, V/ eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung,
Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung, M einen Ketorest oder einen Rest der Formel
H '''OH
η eine Zahl von 0 bis 2 und m eine Zahl von 1 bis 5>rwobei,
die Summe von η und m die Zahl 6 nicht überschreitet, und THP den 2-Tetrahydropyranylrest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man
zur Herstellung einer Verbindung der Formel, worin M einen
Ketorest bedeutet und n, m, R, VJ und Z die vorstehend genannte
Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel
OH
-OH
worin n, m, R, W und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit Chromsäure, wässriger Schwefe!säure und
Aceton oxidiert,
zur Herstellung einer Verbindung der Formel, bei der M den Rest der Formel
•H
>0H
und V/ eine cis-Doppelbindung bedeutet, und m, n, R und Z
die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, eine Verbindung
A09809/ 1 220
der Formel
(CH2)n~0-(CH2)raCH3
mit einem Ylid der Formel
(C6H5),P=CH-CH2Ch2CH2-COOH
umsetzt undj gegebenenfalls, nachfolgend das so erhaltene
Produkt der Formel zur Herstellung einer Verbindung, worin n, m, R und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen
und V/ eine Einfachbindung bedeutet, reduziert,-zur Herstellung einer Verbindung der Formel, vjorin n, jn,
R und M die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und W und Z Einfachbindungen bedeuten,- eine Verbindung der Formel
C-OH
.1IA
worin n, m, R und M die vorstehend genannte Bedeutung besitzen,
V/ eins cis-Doppelbindung und Z eine trans-Doppelbindung
bedeuten, reduziert,
zur Herstellung einer Verbindung der Formel, worin M den Rest
409809/ 1220
2 3 4 A 8 3 9
bedeutet, η, m und R die vorstehend genannte Bedeutung
besitzen, W eine Einfachbindung und Z eine trans-Doppelbindung
bedeuten, eine Verbindung der vorstehend genannter. Formel HA selektiv reduziert.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3(CH2)m-0-(CH2)n(
j>0GH3
\0CHo
III
worin η eine Zahl von 0 bis 2 und m eine Zahl von 1 bis bedeuten, wobei die Summe von η und m die Zahl 6 nicht überschreitet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
nied.-Alkyl-0-G(GH2)2(Gfi2)n-0-
worin η und m die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
IV
409809/ 1220
worin η eine Zahl von 0 bis 2 und m eine Zahl von 1 bis
wobei die Summe von η und m die Zahl 6 nicht überschreitet, und R1 ein Wasserstoffatom,, einen 2-Tetrahydropyranylrest
oder einen Rest der Formel
Il
bedeuten, worin R? einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff
atomen, den Phenylrest oder den p-Biphenylrest bedeutet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R^ die vorstehend genannte Bedeutung besitzt^ mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
worin m und η die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, umsetzt.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
0 0 #
^09809/1220
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, η eine Zahl von 0 bis 2 und·in eine
Zahl von 1 bis 5 bedeuten, wobei die Summe von η und m
die Zahl 6 nicht überschreitet, und FL ein Wasserstoffatom , einen 2-Tetrahydropyranylrest oder einen Rest der Formel
die Zahl 6 nicht überschreitet, und FL ein Wasserstoffatom , einen 2-Tetrahydropyranylrest oder einen Rest der Formel
ti
—C—Rp
xtfobei Rp einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
einen Phenylrest oder einen p-Biphenylrest darstellt, und R, ein Wasserstoffatom oder den 2-Tetrahydropyranylrest
bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel, worin R^ den Rest
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel, worin R^ den Rest
If
-C-R2
bedeutet und Rp die vorstehend genannte Bedeutung besitzt,
R und R-z Wasserstoff atome bedeuten, eine Verbindung der
allgemeinen Formel
CH2)n-0-(GH2)IrlGH3
. ■ Ό
worin R1 den Rest
wobei Rp die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, bedeutet
und η und m die vorstehend genannte Bedeutung besitzen,
409809/1220
mit Zinkborhydrid reduziert,
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel, worin H
den Rest
ti
-C-R2
wobei Rp die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, R^
ein V/asserstoffatom und R einen Alkylrest bedeuten, eine
Verbindung der Formel II mit Lithiumalkyl umsetzt,
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel, v/orin R1
und R^ Wasserstoffatome bedeuten und R, η und m die
vorstehend genannte Bedeutung besitzen, die vorstehend unter b) hergestellte Verbindung mit Kaliumcarbonat
behandelt,
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel, worin R und R 2-Tetrahydropyranylreste bedeuten und R, η und m die
vorstehend genannte Bedeutung besitzen, die vorstehend unter c) hergestellte Verbindung in Gegenwart von _
p-Toluolsulfonsäure mit 2,3~ü±hydropyran umsetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(CH2)n-0-(CH2)mC]l·
THPO* \^ X ^ "
worin R ein V/asserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
Kohlenstoffatomen, η eine Zahl von 0 bis 2 und m eine Zahl von 1 bis 5, wobei die Summe von η und m die Zahl 6 nicht
409809/ 1220
23AA839
überschreitetaund THP den 2-Tetrahydropyranylrest bedeuten,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
^ CH2 )„-(>-( CH2 )BGH
R *'OTHP
worin R, η und m die vorstehend genannte Bedeutung besitzen,
mit Diisobuty!aluminiumhydrid reduziert,
Eir, weiteres Ziel der vorliegender: Er-f.ir-dung ist ein Verfahren
zwv Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
O -
THPO1''
worin R ein l/asserstof fatom oder einen Älkylrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen, η eine Zahl von 0 bis 2 und m eine
Zahl von 1 bis 5, wobei die Summe von η und m die Zahl 6
nicht überschreitet, und TKP den 2-Tetrahydropyranylrest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine
Verbindung der Formel
409809/ 1220
23U839
(CH2)n~0-(CH2)mCH3
R '/OH
worin R, η.und m die vorstehend genannte Bedeutung besitzen,
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure mit 2,3-Dihydropyran
umsetzt.
409809/1220
Reaktionsschema A
1CHO
0
!Γ jf-
+CH,(CH2)m-0-(CH2JnCH2C-CH2-P-(OCH,)2
II
III
<CH2)n-O-(CH2>nCH
0Η·
(CH2)n-O-(CH2)mCH3
(CH2)n-O-(CH2)mCH3
IV
R' OH
(CH2)n-O-CCH2)BCH3
(CH2)n-O-(CH2)mCH3
OTHP
VI
OJ
ti
CM
C\!
C •Η
cd
tn ο
CS
σ
ι
CM
O=O
AO 9"8 09/1220
Reaktionsschema B
(CH2)n-0-(CH2)mCH3
OTHP
(CH2)n-O-(CH2)mCH3
R ^'''OTHP
VII XII
XIII
(CH2)n-O-(CH2)mCH3
' OTKP R1O
XIV
■C-OH
<CH2)n-O-(CH2)mCH3
<CH2)n-O-(CH2)mCH3
R ^ "'t)THP
13,l*J-Dihydro-oxaprostaglandin F0 , E_ und An
Wie aus dem Reaktionsschema A ersichtlich, wird der Aldehyd der Formel I mit dem neuen Reaktionsmittel der
Formel II unter Bildung des Ketons der Formel III umgesetzt. Die Reaktionsteilnehmer werden in im wesentlichen
äquirnolaren Verhältnissen verwandt und die Reaktion läuft vorzugsweise innerhalb von 30 Minuten ab.
Das Keton der Formel III \ilrd etwa 1 Stunde mit 1,2-Dimethoxyäthan
und Zinkborhydrid unter Bildung der Alkohole der Formeln IV und V umgesetzt, welche anschließend unter Verwendung
von z.B. der Säulenchromatographie mit Äther als Elutionsmittel getrennt v/erden. Wird das 15-nied.-Alkyl-Derivat
gewünscht, so wird zu diesem Zeitpunkt der Verbindung III nied.-Alkyllithium, v/ie Methyllithium zugesetzt.
Die Überführung der Verbindung der Formel V in die Verbindung
der Formel VI umfaßt die Behandlung mit wasserfreiem Kaliumcarbonat über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde,
die Behandlung mit Salzsäure und Extraktion,z.B. mit
Äthylacetat und schließlich die Konsentration.
Die Überführung der Verbindung der Formel VI in die Verbindung
der Formel VII erfordert die etwa 15-minütige^unter
Stickstoff: stattfindende, Behandlung mit 2,3-Dihydropyran und p-Toluolsulfonsäure und anschließend die Vereinigung
mit Äther, das Waschen mit beispielsweise Natriumbicarbonat und anschließend mit Kochsalzlösung (brine), und anschließende
Konzentration.
Die Überführung der Verbindung der Formel VII in die Verbindung
der Formel VIII wird durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel VII unter Stickstoff in etwa 1 Stunde
409809/122Q
mit Diisobutylaluruiniumhydrid in auf -73 C gekühltem
η-Hexan umsetzte. Das Gemisch wurde anschließend mit Äther gemischt, gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Die Überführung der Verbindung der Formel VIII in die
Verbindung der Formel IX wird durch mindestens 2-stündiges Umsetzen der Verbindung der Formel VIII bei Raumtemperatur
mit (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid
und Methylsulfxnylmethid in Dimethylsulfoxid erreicht. Das Gemisch wurde anschließend mit beispielsweise wässriger
Salzsäure angesäuert und anschließend mit Äthylacetat extrahiert, eingedampft und konzentriert.
Die Überführung der Verbindung der Formel IX in Oxaprostaglandin
F2 umfaßt die Hydrolyse mit wässriger Essigsäure,
Konzentration und Reinigung durch Säulenchromatographie.
Die Überführung der Verbindung der Formel IX in Oxaprostaglandln
E2 erfordert etwa 20-minütige Behandlung mit
Jones-Reagenz bei -100C unter Bildung eines zweiten Zwischenproduktes,
bevor die Behandlung mit Säure und Reinigung wie vorstehend beschrieben, durchgeführt wurde.
Oxaprostaglandin A~ wird durch Behandlung von Oxaprostaglandin
E2 mit Ameisensäure, Konzentration und Reinigung
durch Säulenchromatographie erhalten.
Die überführung der Verbindung der Formel IX in Oxaprostaglandin
F. erfordert die Reduktion mit Palladium-auf-Kohle
und Methanol, wobei die Verbindung der Formel X hergestellt wird, die anschließend mit wässriger Essigsäure hydrolysiert
werden kann und dann, wie vorstehend beschrieben, gereinigt wird.
409809/1220
Die überführung der Verbindung der Formel X in Oxaprostaglandin
E1 und dessen Umwandlung in Oxaprostaglandxn A1
folgt genau dem gleichen Verfahren wie es vorstehend für die PGE2-PGA2-Reihen angegeben ist.
Die überführung der Verbindung der Formel IX in 13,1^-Dihydro-oxaprostaglandin
F erfordert die Reduktion mit Palladium-auf-Kohle und Methanol, wobei die Verbindung
der Formel XI hergestellt wird, die anschließend mit v/ässriger Essigsäure hydrolysiert und7wle vorstehend beschrieben
gereinigt wird.
Zur Herstellung der anderen 13,14-Dihydro-Derivate wird
nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren gearbeitet.
Gemäß dem Reaktionsschema B wird das Lacton der Formel VII mit Palladium-auf-Kohle reduziert, wobei die Verbindung
der Formal XII hergestellt wird, die anschließend unter Bildung des Hemiacetals.der Formel XIII mit Diisobutylaluminiumhydrid
behandelt wird.
Die Überführung der Verbindung der Formel XIII in die
Verbindung der Formel XIV verläuft analog der Überführung der Verbindung der Formel VIII In die Verbindung der Formel
IX gemäß dem Reaktionsschema A.
Die Überführung der Verbindung der Formel XIV in 13,14-Dihydro-oxaprostaglandin
F2 umfaßt die Hydrolyse mit wässriger Essigsäure, Konzentration und Reinigung durch Säulenchromatographie
.
Die Überführung der Verbindung der Formel XIV in 13,14-Dihydro-oxaprostaglandin
E2 erfordert etwa 20-minütge
Behandlung mit Jones-Reagenz bei -100C, v/obei ein zweites
intermediäres Produkt gebildet wird, bevor mit Säure behandelt und wie vorstehend beschrieben, gereinigt wird.
AQ9809/1220
l^jl^-Dihydro-oxaprostaglandin A2 viird durch Behandlung
von 13,1^-Dihydro-oxaprostaglandin E2 mit Ameisensäure,
Konzentrieren., und Reinigen durch Säulenchromatographie
erhalten.
Das neue Reagenz der Formel II wird dadurch hergestellt, daß man ein geeignetes Phosphonat, wie z.B. Dimethylraethy1-phosphonat
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und unter Stickstoff mit einer Organolithium-Verbindung,
wie n-Butyllithium,in Berührung bringt. Anschließend wird mit einem geeigneten Alkoxy-Ester, wie
Methyl-4-methoxybutyrat versetzt. Das Produkt wird durch
Extraktion in Methylenchlorid gereinigt und konzentriert.
Die neuen Alkanoate, Formiate und Benzoate der E-, F- und
Α-Reihen der Oxaprostaglandine v/erden dadurch hergestellt, daß man die geeigneten Prostaglandine mit einem Säurechlorid
umsetzt. Wird beispielsweise l9~0xa-PGEp in Gegenwart
einea tertiären Amins in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit Benzoylchlorid umgesetzt, wird 11,15-Dibenzoyl-19-oxa-PGEp
erhalten. In der gleichen V/eise wird, v/enn 18-Oxa-PGF2 mit Pivaloylchlorid umgesetzt wird, 9,11,15"
Tripivaloy1-18-oxa-PGF0 erhalten.
do.
Analoge Reaktionsfolgen können für die Herstellung von
20-Oxaprostaglandinen verwendet werden. Zur Herstellung
der 20-Oxaprostaglandine wird der Aldehyd der Formel I
mit dem neuen Phosphonat der Formel Hb umgesetzt, wobei, wie im nachfolgenden Formelschema gezeigt wird, das Enon
der Formel HIb erhalten wird. Die nachfolgende Umwandlung der Verbindung der Formel IHb in 20-Oxaprostaglandine
verläuft gemäß der in den Reaktionsschemen A und B gezeigten Reihenfolge.
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ο. ο : lib
IIIb
Aus der vorstehend zitierten Literatur ist bekannt, daß
natürliche Prostaglandine ein Spektrum physiologischer Wirksamkeiten aufweisen. In zahlreichen in-vivo- und
in-vitro-Tests wurde gezeigt, daß die Oxaprostaglandin-Analogen die gleichen physiologischen Wirksamkeiten besitzen,
wie sie von den natürlichen Prostaglandinen gezeigt
wurden. Diese Tests umfassen unter anderem einen
auf
Test /die Wirkung auf die isolierte glatte Muskulatur aus dem Ileum von Meerschweinchen und dem Uterus von Ratten, einen Test auf die Wirkung auf durch Histamin induzierten Bronchialkrampf bei Meers chvs-nchen, einen Test auf die Wirkungen auf den Blutdruck bei Hunden, einen Test auf die Induktion von Diarrhöe bei Mäusen und einen Test auf die Induktion des Abortes im Frühstadium trächtiger Ratten.
Test /die Wirkung auf die isolierte glatte Muskulatur aus dem Ileum von Meerschweinchen und dem Uterus von Ratten, einen Test auf die Wirkung auf durch Histamin induzierten Bronchialkrampf bei Meers chvs-nchen, einen Test auf die Wirkungen auf den Blutdruck bei Hunden, einen Test auf die Induktion von Diarrhöe bei Mäusen und einen Test auf die Induktion des Abortes im Frühstadium trächtiger Ratten.
Die Ergebnisse dieser verschiedenen physiologischen Tests werden in Tabelle I zusammengestellt. Es wird darauf hinge-
409809/1220
wiesen, daß nicht nur diese Oxaprostaglandin-Analogen
quantitativ mit dem natürlichen Prostaglandin vergleichbare Wirkung besitzen, sondern daß sie ebenfalls den
Vorteil der Gewebeselektivität, besonders das 19-Oxa-prosta-
glandin Ep,besitzen. Auf der Basis des Unterschiedes,
der bei den Ratten-Uterus— und Meerschweinchen-Ileum-Tests
mit 19-Oxaprostaglandin E erhaltenen Werte, würde eine
Verminderung der unangenehmen gastrointestinalen Nebeneffekte, die bei Verwendung von natürlichem PGEp als
Mittel zur Einleitung des Abortes (Lancet, 536, 1971)
beobachtet wurde, erwartet werden. Dieser wichtige Vorteil wurde durch die Tatsache, daß das 19-Oxaprostaglandin
E2 nur 10 % so wirksam ist wie natürliches PGEp bei der
Einleitung von Diarrhöe bei Mäusen in-vivo, xiährend es
bei der Einleitung des Abortes im Frühstadium trächtiger Ratten ebenso wirksam ist, wie natürliches PGEp, bestätigt.
Weiterhin kann aus der Tabelle I entnommen v/erden, daß das 18-Oxa-PGE2 besonders hinsichtlich der Wirkungen auf
den Blutdruck selektiv ist, während das 19-Oxa-iu-honio-PGEp
ein selektiverer Bronchiodilator als natürliches PGS2 ist.
Λ09809/1220
Blutdruck bei . Histamin· Ratten-Uterus(c) Meerschweinchen-
Prostaglandin Hunden . \a) AerosolO3) ng/ml Ileum (") na/ml
19-Oxa PGE2 20
19-Oxa-W-homo-PGE2 4
l8-0xa PGE2 2
19-Ox a PGP2Ci
19 -oxa-uz-homo -PGP2 ^
l8-0xa
PGE
15%
| 50-100 | 100-500 | 2,5x10- |
| 100 | 100 | 4xl0"°M |
| 100-300 | ■ 100-300 | - |
| 100-500 | ' ■ ■ 100-500 | |
| βο-300 | >αοο | |
| 300-600 | 100-300 | - |
| .10-30 | 10-30 | '4x10"7M |
(a) Relative Dosis, bei welcher das Oxaprostaglandin-Derivat die gleiche Wirksamkeit v;ie
PGE2 auf die Depressor-Wirksamkeit auf den Blutdruck 'von anästhesierten Hunden.besitzt,
(b) Prozentualer Schutz· durch 100 yg/rnl Aerosol-Dosis für den durch Histamin, induzierten
Bronchialkrampf bei■Meerschweinchen.
(c) Schwellendosis für den spasmogenen Effekt auf in-vitro östrogenisierten Ratten-Uterus.
(d) Schwellendosis für den spasmogenen Effekt auf Meerschweinchen-Il'eum, in-vitro.
(e) Hemmkonstante für die durch Norepinophrin stimmulierte Lipolyse..
23U839
Die physiologischen Reaktionen, die bei diesen Tests
beobachtet wurden, sind zur Bestimmung der Verwendbarkeit
der Testsubstanaen für die Behandlung verschiedener natürlicher
und pathologischer Zustände nützlich. Solche bestimmten Verwendbarkeiten umfassen: ant!hypertensive Wirksamkeit,
bronchienerweiternde Wirksamkeit, antithrombogene Wirksamkeit, antiulcerogene Wirksamkeit, Wirksamkeit auf
die glatte Muskulatur (nützlich als Schwangerschaftsverhütungsmittel,
als Mittel zur Einleitung der Wehen, und als abtreibendes Mittel) und Schwangerschaft verhütende
Wirksamkeit durch einen nicht die glatte Muskulatur beeinflussenden
Mechanismus, z.B. den luteolytischen Mechanismus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen selektivere Wirksarnkeits-Profile als die entsprechenden natürlich
vorkommenden Prostaglandine und besitzen in vielen Fällen eine größere Wirkungsdauer. Wird z.B. eine intravaginale
Behandlung zur Einleitung des Abortes gewünscht, so stellen ein mit 19-0xa-a>-homoprostaglandin F imprägnierter
Tampon oder Lactosetabletten des gleichen Mittels ein geeignetes Vehikel dar. In solchen Fällen beträgt eine
geeignete Dosierung etwa 100 mg, wobei 1 oder 2 Dosen verwendet werden.
In Fällen, v/o ein Abort im Mittelstadium (midterm) notwendig ist, ist eine als intravenöse Infusion verabreichte
physiologische Kochsalzlösung von 19-0xa-PGEp ein wirksames Mittel. Eine geeignete Dosierung beträgt von etwa
5 bis 100 .Mg/Min., die über einen Zeitraum von etwa 2 bis
10 Stunden verabreicht wird.
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Eine weitere Verwendung für die Oxaprostaglandine ist
die als Mittel zur Einleitung von Wehen. Für diesen Zweck wird eine nhysiologische Kochsalslösung von l8~0xa-PGB'
als intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 5 bis pg/kg/Min. in etwa einer Stunde bis 10 Stunden oder 18-Oxa-PGP2
oral bei Dosen von 5 bis 100 mg alle' 2 Stunden verabreicht.
V/eitere Anwendungen für die Oxaprostaglandine sind die, Bronchialerweiterung zu erreichen oder den nasalen Durchgang zu erhöhen. Eine geeignete Dossrungsform für diese
Verwendung ist eine äthanolische Lösung von 19-0xa-u>-hoino~
PGEp, die als Aerosol unter Verwendung fluorierter Kohlenwasserstoffe
in einer Menge von etwa 50 bis 500 pg/Tag
angewendet wird.
Oxaprostaglandine der Α-Reihen sind nützlich als hypotensive Mittel -ebenso wie jene der Ε-Reihen. Für die Behandlung
der Hypertension werden diese Verbindungen als intravenöse Injektionen bei Dosen von etvia 0,5 bis 10 pg/kg
oder vorzugsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten. In Dosen von 0,005 bis 0,5 mg/kg/Tag verabreicht»
Die neuen 15-nied.-Alkyl-Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben das gleiche Wirksamkeitprofil wie die
Prostaglandin-Analogen der vorliegenden Erfindung , wobei R der Formel ein Wasserstoffatom ist, von denen sie abgeleitet
sind. Ihre spezielle Verwendbarkeit ist verbunden mit der Tatsache, daß ihre Wirkungsdauer gegenüber der
der vorstehend genannten Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom
ist, stark erhöht ist. In solchen Fällen, wo dies wesentlich ist,sind die 15-nied.-Alkyl-Verbindungen
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gev/öhnlich bevorzugt. Die Prostaglanclin-Analogen, die
in Stellung C^ eine ß-Hydroxylgrupoe besitzen und eine
C1 p--nied.-Alkyl-Gruppe aufweisen, besitzen eine ähnliche
Wirkung wie ihre Epimeren. In einigen Fällen überschreitet jedoch die Selektivität s die diese Verbindungen zeigen,
die der Epimeren-Verbindungen. Weiterhin besitzen die Prostaglandine der PGFß-Reihen im wesentliehen die gleichen
Aktivitäten, wie die Prostaglandine der PGF -PLsihen ebenso
wie die Cq- , c-t-i~~ und C1(--Ester der neuen erfindungsgemäßen
Prostaglandine. Die letzteren sind besonders geeignet für Präparate zur oralen Dosierung.
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Die neuen Verbindungen können in einer Vielzahl von pharmazeutischen
Präparaten verwendet werden, die die Verbindungen oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze enthalten, und sie
können auf die gleiche Weise wie natürliche Prostaglandine auf verschiedenen Wegen, wie z.B. intravenös, oral und topisch,
einschließlich als Aerosole, intravaginal und intranasal, verabreicht v/erden. Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Salze
von pharmazeutisch verträglichen Basen, wie z.B. die Alkali- und Erdalkalimetall-, Ammonium- und Aminsalze.
Zur Herstellung einer beliebigen vorgenannten Dosierungsform oder irgendeiner der zahlreichen möglichen anderen Formen
können verschiedene reaktionsinerte Verdünnungsmittel, Streckmittel oder Trägerstoffe benutzt v/erden. Solche Substanzen umfassen
z.B. VJasser, Ethanol, Gelatinen, Lactose, Stärken, I-Tagnesiunstearat,
Talg, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi,
Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Trägerstoffe für Medikamente. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen
können gegebenenfalls Hilfsmittel wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Stabilisierungsmittel oder andere
therapeutische Wirkstoffe wie z.B. Antibiotika enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Eine Lösung von 12,*? g (100 Millimol) Dimethylmethylphosphonat
(Aldrich) in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in trockner
Stickstoffatmosphäre auf -780C gekühlt. Zu der gerührten Phosphonatlösurg
wurde während 30 Minuten tropfenweise '45 ml einer
Lösung von 2,37 Mol n-Butyllithium in Hexan mit einer solchen
Geschwindigkeit zugegeben, daP· die P.eaktionstemperatur nicht über -650C anstieg. Nach zusätzlichem Rühren bei -780C während
Minuten wurden S,f. g (50,0 Filiimol) I'ethyl-'l-methoxyhutyrat
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^.hergestellt nach dem Verfahren von P. Huisgen und J. Peinerts-Aafter,
Ann., Ed. 575, S. 197 (1952)7 tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die P.eaktionsternperatur
weniger als -7O0C betrug (10 Minuten). Mach 3 Stunden bei -780C
ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen; Es wurde mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und mit einem Umlaufverdampfer
zu einem weißen Gel eingedampft. Das gelatineartige Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wäßerige Phase
wurde dreimal mit Portionen zu je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt (Wasserstrahlpumpe) und destilliert, wobei 7,6 g (68 f>
Ausbeute) Dimethyl-2-oxo~6-oxaheptylphosphonat von Siedepunkt■1^1 - lk5°C/
1,7 - 0,6 mm erhalten wurden.
Eine Dampfphasenchromatographie-Analyse (unter Vervrendung einer
152 χ 0,635 cm Säule, die 10 2 SF. ^O an Chronosorb P, lichte
(80 -_J.:00 mesh) n
!"!aschenweite: 0,175 - 0,1^7 mmfenthielt, bei 105 C) zeigte eine
Reinheit von ^ 99,9 %. Das NMR-Spektrum (CDCl5) zeigte ein bei
3,78 S zentriertes Düblet (J = 11,5 cps, 6.H) für
ein bei 3,375 (2H) zentriertes Triplet für CK3-O
ein Singlet bei 3,28ί (3H) für CH3-O-CH2-, ein bei ^ ,\h £
(J = 23 cps, 2H) zentriertes Düblet für -C-CH2-P-, ein bei
( 3 p, ) 2,
2,71 £, (2H)/für -CH2-CH2-C=O und ein Multiplet bei 1,57 - 2,10
I? 68 g (7,5 F'Iillimol) des in Beispiel 1 hergestellten Dimethyl-2-oxo-6-oxaheptylnhosphonats
in 125 ml wasserfreiem^Äther wurden
mit 2,5 ml (5,9 Hillinol) 2,37 Mol n-ButyllithiurninYfi-Hexan in
einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei Pauntemperatur behandelt.
Nach 5minütigem Rühren wurden weitere 225 ml wasserfreier Äther und sodann auf einmal 1,75 i" (5-.O hillinol) 2-/3 tvC-p-Phen;/lbenzoyloxy-5>:C
-hydroxy-2ß-forrnylc,vclonentan-l cC-y3J7-essig-
säure-^-lacton zubegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch
mit 2,5 ml Eisessig versetzt, mit 200 ml wasserfreiem
Äther verdünnt, mit 200 ml 10i?iger Salzsäure zweimal, und sodann
einmal mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal
mit 100 ml Wasser gewaschen., über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft, wobei 1,972 g (88 % Ausbeute) 2~/3oC-p-Phenylbenzoyloxy-5j£
-hydroxy-2ß-(3-oxo-7-oxa-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-liC-ylT-essigsäure-^-lacton
als öl erhalten wurde.
Das IR-Spektrum (CHCl,) des Produkts zeigte Adsorbtionsbanden
bei 1770 cm1 (stark), 1717 cm1 (stark), 1675 cm1 (mittel) und
I63O cm (mittel), die den Carbonylgruppen zuschreibbar sind.
Das UV-Spektrum zeigte einX „ .= 27*« nu und ein£\ - 21 38O
(Sthanollösung). Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte ein Multiplet
bei 7j23 - 3,18£ (9H) für die p-Bipheny!gruppe, ein Duplet von
bei 6,71 £ (IH, J = 7jl6 tips) zentrierten Duplets und ein bei
6,27 S" (IH", J = 16 cps) zentriertes Duplet für die olefinischen
Protonen, ein Triplet bei 3,30 £ (2H) für -CH2-CH2-O-CH-., ein
Singlet bei 3,21 £ (3H) für -CH2-O-CH3 und Multiplets bei 4,90 5,50
S (2H), 2,21 - 3,07 S (8H) ..undT758 - 2,06 S (2H) für den
Rest der Protonen.
Zu einer Lösung von 1972 mg (k,*} Millimol) 2-/3<£. -p-Pher.ylbenzöyloxo~5cC
-hydroxy-2B-(3~oxo-7-oxa-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-l<C
-yiy-essigsäure-Jf-lacton, hergestellt nach Beispiel
2, in 15 ml trocknem 1,2-Dimethoxyäthan in einer trockenen
Stickstoffat mosphäre wurden tropfenweise *t ,0 ml einer 0,5molarei
Zinkborhydridlösung bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach
einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemiscl
auf 00C abgekühlt, und eine gesättigte Natriumbitartratlösung
wurde tropfem-ieise zugegeben bis die Wasserstoff entwicklung aufhörte.
Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten gerührt, wonach 25Ο
ml trocknes Hethylenchlorid zugesetzt wurde. Nach Trocknen über
Magnesiumsulfat und Einengen (Wasserstrahlpumpe) wurde das halb-
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feste Material durch Säulenchromatographie an Silikagel (Baker
"Analyzed" Reagenz, mit einer lichten Haschenweite von 0,248 0,074
mm) Hinter Verwendung von Äther als Elutionsmittel gereinigt.
Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden Fraktionen mit einen; Gehalt von 450 rag 2-/3oC-p-Phenvlbenzoyloxy-
hvdroxy v " _
5cC'~VPi-(3dL~hydroxy-7-oxa-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-l'cC -yl/~
essigsäure-ä°~lacton, von 294 mg 2-£j,cC -p-Phenylbenzoyloxy-^oC-hydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-7-oxa-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-loC-ylj—essigsäure-$"-lacton
und 486 mg der beiden gemischten Produkte eluiert.
Das IR-Spektrum (CHCl-,) der ersten dieser Verbindungen hatte
starke Carbonyladsorbtionsbanden bei 1770 und 1715 cm~ .
Ein heterogenes Gemisch von 450 mg (I7O Millimol) 2-/3oC -p-Phenylbenzoyloxy-5;iC-hydroxy-2ß-(3t?l-hydroxy-7-oxa-trans-l-octenl-yl)-cyclopent-lX-yl7-essigsäure-^-lacton,
hergestellt nach Beispiel 3, 4,5 ml absolutem Methanol und l40 mg feinpulverisiertem
wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde bei Raumtemeratur eine
Stunde lang gerührt und dann auf O0C abgekühlt. Die gekühlte
Lösung wurde mit 2,0 ml (2,0 Millimol) 1,0 η \\Täßeriger Salzsäure
versetzt. Mach Rühren bei 00C während weiterer \o Minuten
Ixchy wurden 5 ml Wasser zugegeben, wobei sich augenblick/T^etfhyl-p-.
Phenylbenzoat bildete, das abfiltriert wurde. Das Piltrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt, viermal mit je 10 ml üthylacetat
extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden mit 10 ml gesättigtem Matriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt, wobei 204 mg (76 % Ausbeute) von viskosem, öligem 2~C5cC} ·5:£ ~Dihydroxy-2ß-(3-r£ -hydroxy~7~oxatrans-1-octen-l-yD-cyclopent-l
c-yl-zZ-essigsäure- V -lacton erhalten
wurden.
Das IR-Spektrum (CHCl,) zeigte eine starke Adsorbtionsbande
-1
bei 1770 cm für die Lactoncarbony!gruppe und eine mittlere
bei 1770 cm für die Lactoncarbony!gruppe und eine mittlere
+ (60 - 200
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.Adsorptionsbande bei 9^0 cm für die trans-Doppelbindung.
Beispiel 5
Eine Lösung von 192 mg (0,71 Millimol) 2-/3dC, 5 .£-Dihydroxy-2ß-(3
(jC-hydroxy-7-oxa-trans-l-octen-yl)-cyclopent-ldC -yl7-essigsäure-)^
-lacton, hergestellt nach Beispiel 4, in 5 nil wasserfreiem
Methylenchlorid,und 1 ml 2,3~Dihydropyran wurden bei 00C
in einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 5 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
versetzt. Mach 15minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äther vereint. Die Ätherlösung vmrde
einmal mit 15 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und
dann einmal mit 15 ml gesättigtem Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 310 mg (100 %
Ausbeute) 2~/5£. ~Hydroxy-3cp-(tetrah.ydropyran-2-yloxy)-2ß-(3=C Z"tetrahydropyran-2-yloxy7~7-oxa-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-1
-C -yl7-essigsäure-}f -lacton erhalten wurden.
Das NHR-Spektrum (CDCl,) zeigte ein Multiplet bei 5,30 - 5,62 G
(2H) für die olefinischen Protonen, ein Singlet bei 3^3^δ (3H)
für die Methylätherprotonen und Kultiplets bei 4,36 - 5,18 β (^H),
3,22 - 4,2'lfi (9H) und 1,18 - 2,92 S (20H) für die restlichen
Protonen.
Eine Lösung von 310 mg (0,71 Millimol) 2-/5'jC-Hydroxy-3^-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-3oC
-Z.tetrahydropyran-2-yloxy_7~7-oxa-transl-octen-l-yD-cyclopent-.loC
-y^-essigsäure- if-lacton, hergestellt
nach Beispiel 55 in 5 nl trocknem Toluol wurde in einer trockenen
Stnckstoffatmosphäre auf -780C abgekühlt. Diese gekühlte Lösung
vmrde tropfenweise mit 1,5 1^l einer Lösung von 20 % Diisobutylaluminiumhydrid
in η-Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit vernetzt, daß die Innentemperatur etwa -f>5°C nicht überschritt (15
Minuten), iiach v;eiteren Rühren bei -73'C v/ährend 45 Minuten vmrde
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wasserfreies Methanol zugegeben bis die Gasentwicklung aufhörte, und man ließ sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
erwärmen. Das Reaktionsgemisch vmrde mit 100 ml Äther vereint, viermal mit je 20 ml einer 50/^igen flatriun-Kaliumtartrat lösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingeengt, wobei 290 mg (93 $ Ausbeute) 2-/~5<£ -Hydroxy-3.£.-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3oC
-/tetrahydropyran-2-yloxyJ7-7-oxatrans-l-octen~l-yl)-cyclopent-l-yl7-ficetaldehyd-
^"-halbacetal
erhalten wurden. Beispiel 7
Eine Lösung von 87O mg (2,0 Millimol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid
in einer trockenen Stickstoffatmosphäre in 5jO ml trockenem Dimethylsulfoxid vmrde mit 2,0 ml
(4,4 Millimol) einer 2,2molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid
in Dimethylsulfoxid versetzt. 7,\i dieser roten Ylidlösung
wurde tropfenweise eine Lösung von 290 mg (0,66 Millimol) 2-/5'K--Hydroxy-3χ -(tetrahydropyran-2-yloxy )-2P>-(3.-£ -Ztetrahydropyran-2-yloxy7-7-oxa-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-l,x-yl7-acetaldehyd-)[
-halbacetal, hergestellt nach Beispiel 6, in 3,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid während 20 Minuten zugegeben.
Nach weiterem 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur vmrde das
Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische vräßerige Lösung vmrde zweimal mit 20 ml Äthylacetat gewaschen und mit
lO^iger wäßeriger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert.
Die saure Lösung vmrde dreimal mit .je 20 ml Äthylacetat
extrahiert,-und die vereinten organischen Extrakte wurden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu einem festen Rückstand mit einem Gewicht von 734 mg
eingeengt. Dieser feste Rückstand vmrde mit Äthylacetat verrieben und filtriert. Das Piltrat wurde durch Säulenchromatographie
an Silikagel (Baker "Analyzed" Reagenz einer lichten Maschenweite von 0,248 - 0,074 mn) unter Verwendung von Äthylacetat
als Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernung von Ver-
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unreinigungen mit hohen R~-Werten, imrden 225 ^g (66 % Ausbeute)
9ί£ -Hydroxy-HC, 15J3 -bis~(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-eis-5-trans-13-prostadiensäure
erhalten.
Das NMR-Spektrum (CDCln,) zeigte ein Multiplet (veränderlich) bei"
5,8*1 - 6,38 S (2H) für die OH-Protonen, ein Multiplet bei 5,27 5,68
^, (4h) für die olefinischen Protonen, ein Multiplet bei 4,52
- 4,84 ξ, (2H) für die Acetalprotonen, ein Singlet bei 3,34 £>
(3H) für die Methylätherprotonen und Multiplets bei 3,25 - 4,35 £ (9H)
und 1,20 - 2,72 S (28H) für die restlichen Protonen.
Eine auf -100C gekühlte, unter Stickstoff stehende Lösung von I90
mg (0,356 Millimol) 9<£ -Hydroxy-lloC , 15c£ -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-eis-5-trans-13-p**ostadiensäure,
hergestellt nach Beispiel 7, in 5 ml Aceton vom Reagenzreinheitsgrad wurde tropfenweise
mit 0,143 ml (0,356 Millimol) Jones'-Reagenz versetzt. *7ach
20 Minuten wurden 0,l40 ml 2-Propanol bei -10°C zugegeben, und das
Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, wonach es mit 40 ml Äthylacetat vereint, dreimal mit je 5 ml VJasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingeengt wurde, wobei 174 mg 9-Oxo-ll£,15<£ -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19~oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure
erhalten wurden.
Eine Lösung von 174 mg (0,334 Millimol) 9-Oxo-ll,£,15dC -bis-tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure,
hergestellt nach Beispiel 8, in 3,0 ml eines Gemisches von Eisessig und
Wasser im Verhältnis von 65 : 35 wurde unter Stickstoff während 5 Stunden bei 40°C gerührt und sodann mit einem Rotationsverdampfer
eingeengt. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (Mallinckrodt CC-4 mit einer lichten
Haschenweite von 0,147 - 0,074 mm) unter Verwendunp * "Λ") ftthylacetat
als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniγ··γ ϊolaren
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Verunreinigungen v:urderi 33 mg der halbfesten 9-Οχο-11«,15<ν dihydroxy-19-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure
erhalten. Dieses Produkt ist 1Q-Oxaprostaglandin E^3 P . = 58 - 59°C (Äthylacetat,
Cyclohexan). Analyse: her. C 64,39; K 8,53;
gef. C 64,30; H 8,28.
£c-7J~5 = -71,2° (C = 1,0; Methanol).
Das IR-Spektrum (CHCl-,) des Produkts zeigte eine starke Adsorbtionsbande
bei 1715 cm für die Carbonylgruppen und eine mittlere Bande bei 9^5 cn für die trans-Doppelbindungen. Das
UV-Spektrum in Methanol mit zusätzlicher Kalilauge zeigte ein von 278 mji und ein &max von 28 000.
Wenn das entsprechende 19-Oxaprostaglandin Ap gewünscht wird,
kann das obige IQ-Oxaprostaglandin E« nit Ameisensäure behandelt
werden, und das Produkt kann sodann durch Säulenchromatographie
gereinigt werden.
Eine Lösung von 52 mg (0,10 Millimol) 9£ -Hydroxy-11-/", 15.C -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-pi*ostadiensäure,
hergestellt nach Beispiel 7» in 3,0 nl eines Gemischs von Eisessig
und Wasser im Verhältnis von 65 : 35 wurde* unter Stickstoff
v/ährend 5 Stunden bei 400C gerührt und sodann mit einem
Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene rohe öl wurde an Silikagel (Maliin ckrodt CC-4 mit einer lichten Maschenweite
von 0,1*17 - 0,07*4 mm) unter Verwendung von Äthylacetat und
danach Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden 15 mg ölige 9<£. ,
Trihydroxy-cIs-5-trans-13-prostadiensäure erhalten« Dieses
Produkt ist 19-Oxoprostaglandin
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Eine Lösung von 12,*4 g (100 Millimol) Dimethylmethylphosphonat
(Aldrich) in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter trokkener Stickstoffatmosphäre auf -780C gekühlt. Zu der gerührten
Phosphonatlösung wurden während 30 Minuten tropfenweise 40 ml
einer Lösung von 2,67 Mol n-Butyllithium in Hexan mit einer
solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur
etwa -650C nicht überstieg. Nach weiterem 5minütigem Rühren bei
-78°C wurden tropfenweise 8,0 g (50,0 Millimol) Äthyl-*!-äthoxybutyrat
(hergestellt nach dem Verfahren von R- Huisgen and J. Reinertshafter, Ann., Bd. 575, S. 197 (1952) tropfenweise mit
einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur auf weniger als -7O0C gehalten wurde (10 Minuten). Nach
Stunden bei -780C ließ man sich das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur
erwärmen, wonach es mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und mit einem Rotationsverdampfer zu einem weißen Gel
eingedampft wurde. Das gelatinöse Material wurde in 25 inl Wasser
aufgenommen, die wäßerige Phase wurde dreimal mit ie 100-ml
ITethylenchlorid extrahiert, die vereinten organischen Extrakte
wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rohen Rückstand
eingeengt (Viasserstrahlpumpe) und destilliert, wobei 1 ,h g
(62 % Ausbeute) Dimethyl-2-oxo-6-oxa-octylphosphonat, Kp. = 130 132OC
(0,1 mm) erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDClx) zeigte ein bei 3,78 & (J = 11,5 cps, 6H)
-> 0
zentriertes Duplet für (CH-.OK-P-, ein bei 3,28 S (2H) zentriertes
Triplet für CH3-OCH2-, elrTQuartet bei 3,^3 *b (2H) für CH2-O-CH2-,
~Ö~ 0
η "
ein bei 3>1^£ (J = 23 cps, 2H) zentriertes Duplet für -C-CH2-P-,
0 "
ein bei 2,71S (2H) zentriertes Triplet für -CH2-CH2-C-, ein Multiplet
bei 1,57 - 2,20 &(2H) für -CH2-CK2-CH2 und ein bei 1,15 S
(3H) zentriertes Triplet für CH3-CH2 ::Ö
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2,5 S (10,7 Γ-Tillimol) Dimethyl-^-oxo-P-oxa-octylphosphonat,
hergestellt nach Beispiel 11, in 175 nl wasserfreiem 'Ather
vjurden bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre
mit 5j0 ml (8,0 Millimol) von 1,6 Mol n-Butyllithiun
in η-Hexan behandelt. Nach 5roinütigem Rühren wurden vreitere
350 ml wasserfreier Äther, und sodann aufeinmal 2,5 g (7,2 Millimol) 2-/~3oC -p-Phenyl-benzoyloxy-ScC -hydroxy-2ß-f ormylcyclo
pentan-lcC-yl7~essigsäure-^-lacton zugegeben. Nach 30 Minuten
wurde das Reaktionsgemisch mit 5,0 ml Eisessig versetzt, mit 200 ml wasserfreiem Äther .verdünnt, zweimal mit 200 ml lO^iger
Salzsäure, einmal mit 200 ml Gesättigter Matriumbicarbonatlösung
und einmal mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen wurden 3,591 S (1OQ %
Ausbeute) rohes 2-/3.-C -p-'phenyl-benzoyloxy-^ --C -hydroxy-2ß-(3-oxo-7-oxa-trans-l-nonen-l-yl)
-cyclopent-1 -f: ~y]J7-essip;säure-)T-lacton
als öl erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCl-,) des Produkts zeigte Adsorptionsbanden
bei 1760 cm"1 (stark), I707 cm"1 (stark), 1665 cm"1 (mittel) un<
I62O cm (mittel), die den Carbonylgruppen zuzuschreiben sind.
Das NKR-Spektrum (CDCl^) stimmte mit der Struktur der Verbindung
überein.
Bei Raumtemperatur und in einer trockenen Stickstoffatmosphäre
wurde eine Lösung von 3 ^91 mg (7,6 I-Iillimol) rohes 2-/3cC-p-Phenyl-benzoyloxy-5'C
-hydroxy-2P>-(3-oxo~7-oxa-trans-l-nonen-lyl)-cyclopent-l£-yiy-essigsäure-
^-lacton, hergestellt nach Beispiel 1?, in 30 ml trockenem 1,2-Dnnethoxyäthan mit 7,5 ml
einer 0,5molaren Zinkborhydridlösung tropfenvreise ve>rsetzt. Nac
einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch
auf 0°C abgekühlt, und eine gesättigte Matriumbitartrat-
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lösung wurde tropfenweise zugegeben, bis die Hasserstoffentwicklung
aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde während 5 Hinuten gerührt, wonach 250 ml trockenes Methylenchlorid zugegeben
wurde. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen (Wasserstrahlpumpe)
wurde das erhaltene halbfeste Produkt durch Säulenchromatographie an Silikagel (Baker "Analyzed" Reagenz mit einer
lichten Maschenweite von 0,248 - 0,07*1 mm) unter Verwendung von
Äther als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden Fraktionen, die 703 mg 2-/3oC-p-Phenylbenzoyloxy-5oC-hydroxy-2ß-(3cC~hydroxy-7-oxa-trans-l-nonen-
l-yl)-cyclopent-lt£-yl7-essigsäure-h -lacton enthielten, eine
Fraktion, die 2-/3dC~P~Phenylbenzoyloxy-5^-hydroxy-2ß-(3ß~
hydroxy-7-oxa-trans-l-nonen-l-yl)-cyclopent-loC -ylj-essigsäurey-lacton
enthielt, und eine Fraktion der beiden gemischten Produkte eluiert.
Das IR-Spektrum (CHCl^) der obengenannten ersten Verbindung wies
starke Carbonyladsorptionsbanden bei 1770 und 1705 cm auf. Das
NMR-Spektrum (CDCl.,) war mit der Struktur der Verbindung überein
stimmend.
Ein-heterogenes Gemisch von 703 mg (1,5 Millimol) 2-/3oC-p-Phenylbenzoyloxy-5cC
-hydroxy-2ß-(3oC~hydroxy-7~oxa-trans-l-nonen
l-yl)-cyclopent-laC-ylj-essigsäure-Jf-lacton, hergestellt nach
Beispiel 13, 750 ml absolutem Methanol und 207 mg von feinpulverisiertem
Viasserfreiem Kaliumcarbonat wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf 00C abgekühlt. Die gekühlte
Lösung wurde mit 3,5 ml (3,0 Millimol) 1,0 η wäßeriger Salzsäure versetzt. Mach weiterem lOminütigem Rühren bei 0°C
wurden 7 ml Wasser zugegeben, unter gleichzeitiger Bildung von Methyl-p-phenylbenzoat, welches abfiltriert wurde. Das Filtrat
v.'urde mit festem Natriumchlorid gesättigt und mit je 10 ml Äthyl acetat viermal extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte
409809/1220
wurden rait 10 ml einer gesättigten TIatriumbicarbonatlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, v/obei 350 mg (85j5 % Ausbeute) des viskosen, öligen 2-/J>cc ,5^C-Dihydroxy-2ß-(3X-hydroxy-7-oxa-trans-l-nonen-l-yl)-cyclopent-ll-7C
yl7-essigsäure-\ -lactons erhalten wurden.
Das IR-Spektruin (CHCl,) zeigte eine starke Adsorptionsbande bei
1770 cm für das Lactoncarbonyl und eine mittlere Adsorptionsbande
bei 965 cm für die trans-Doppelbindung.
Eine Lösung von 350 mg (1,28 Millimol) 2-/3oC,5dC-Dihydroxy-2ß-(3^
-hydroxy-7-oxa-trans-l-nonenyl)-cyclopent-lcc -yiy-essigsäure-
X -lacton, hergestellt nach Beispiel 1Ά , in 3>5 nl wasserfreiem
Methylenchlorid und 350 pl 2,3-Dihydropyran wurde unter einer
trockenen Stickstoff atmosphäre bei 00C mit 3>5 ^g p-Toluol sulfone
äuremonohydrat versetzt. Mach l^rainütigem Rühren v;urde das
Reaktionsgeinisch init 100 ml Äther vereint, die Stherlösun^ wurde
einmal mit 15 nl gesättigter Natriumbicarbonatlösung und danach
einmal mit 15 nil gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingeengt, wobei 590 mg
(>100 % ) 2-/5-->C-Hydroxy-3<=<;:--(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3c;C-/tetrahydropyran-2-yloxy7-7-oxa-trans-l-nonen-l-yl)-cyclopent-
-yiy-essigsäure-Jf-lacton erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCl^) zeigte ein Multiplet bei 5*30 - 5>65
(2H) für die olefinischen Protonen, ein Quartet bei 3>5OS (2H)
für die Äthylätherprotonen, Multiplets bei i},35 - 5,18 δ (1IH),
3,22 - ^,2iJS(8K) und bei 1,18 - 2,92 S (21H) sowie ein Triplet
bei 1,02 ζ (3H).
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Eine Lösung von 575 mg (1,28 Millimol) rohem 2-/5oC-Hydroxy-3;,C tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3<C~Ztetrahydropyran-2-yloxy-^7-7~
oxa-trans-l-nonen-l-yl)~cyclopent-l,jC -yiy-essigsäure- ^T-Iac ton,
hergestellt nach Beispiel 15, in 5,75 ml trockenem Toluol v/urde unter einer trocknen Stickstoffatmosphäre auf -780C abgekühlt.
Zu dieser gekühlten Lösung wurden tropfenweise 1,8 ml einer ■
2O5igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan mit einer
solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur -650C
nie überstieg (I5 Minuten). Nach weiteren einstündigem Rühren bed
-78 C v/urde wasserfreies Methanol zugegeben, bis die Gasentwicklung
aufhörte, und man ließ das Reaktionsgemiscri* sich auf Raumtemperatur
erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äther vereint, viermal mit je 10 ml einer 50^igen Hatrium-Kaliumtartrat
lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei Ji58 mg (80 ", Ausbeute) 2-/5jC ~Hydroxy~3oC -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3,^C
-/.tetrahydropyran-2-yloxy.7-7-oxa-trans-l-r.onen- l-yl)-cyclopc?nt-l-yl7-acetaldehyd-% -halbacetal erhalten wurden.
Eine Lösung von 1330 mg (3,0 Millimol) (Ji-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid
in 6 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde unter einer trocknen Stickstoffatmosphäre mit J>sk ml (6,8
Millimol) einer 2,0molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid
in Dimethylsulfoxid versetzt. Zu dieser roten Ylidlösung wurde
tropfenweise eine Lösung von H^H mg (1,0 Millimol) rohem 2-Z5^~
Hydroxy-3>C-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3oC-/tetrahydropyran-2-yloxy_7-7-o_xa-trans-l-nonen-l-yl)-cyclopent-l<£
-yrZ-acetaldehyd- )i
halbpcetal, hergestellt nach Beispiel l6, in 3,0 ml trockenem
Dimethylsulfo:·:jd v;.::hrend 20 Minuten zugegeben. Nach 2stündigern
Pühren bei Pam.itenporatnr v/urde das Roakt ΐ onsgemisch in Fisv.'asser
ncr,pr;r»cn. Die bas i -ehe v/äßerige Lösung wurde swoimal mit 30 ml
Ät>iyü .-icoi.at r.fv.'fischon und mit 10^irrv?r v/äßeriger Salzsäure auf
ο j non pU-l.riU'i. von f-tv:a 3 angesäuert. Die saure Lösung wurde vier-
'.09809/ 1220 ^ OWQWiL
mal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinten organischen
Extrakte vmrden einmal mit 25 ml Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und sodann zu einem festen Rückstand mit einem Gewicht von 900 mg eingeengt. Dieser feste Rückstand
wurde mit Äthylacetat verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (Baker "Analyzed"
Reagenz mit einer lichten Maschenweite von 0,248 - 0,07*1 mm)
unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernung von Verunreinigungen mit hohen Rj.-Werten wurden
290 mg (51* % Ausbeute) 9£ -Hydroxy-ll£,15dC -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ISHoxa-cis-5-trans-13~"W-honio-prostadiensäure
erhalten.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte ein Multiplet (veränderlich) bei
6,2 - .6,6S(2H) für die OH-Protonen, ein Multiplet bei 5,3 - 5,7
k(4H) für die olefinischen Protonen, ein Multiplet bei 4,6 -4,9
£(2H) für die Acetalprotonen, ein Quartet bei 3>5£ (2H) für die
Äthylätherprotonen und Multiplets bei 3,3 - 4,4 £>
(9H) und 1,0 2>6ξ,
(31H) für die restlichen Protonen.
Eine auf -100C gekühlte Lösung von 290 mg (0,540 Millimol) 9bC-Hydroxy-lli:,15cC.-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13~w-homo-prostadiensäure,
hergestellt nach Beispiel 17, in 5j'* ml Aceton vom Reagenzreinheitsgrad wurde tropfenweise
mit 0,226 ml (0,600 Millimol) 2,67molarem Jones-Reagenz versetzt. Nach 5 Minuten bei -100C vmrden 0,230 ml 2-Propanol zugegeben,
und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, wonach es mit 30 ml Äthylacetat vereint, dreimal mit je 5 ml
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und chromatographiert (Baker Silikagel mit einer lichten Haschenweite
von 0,243 - 0,074 mm', Methylenchlorid als Elutionsnittel)
wurde, wobei I80 mg Q-Oxo-llcC 315r.C -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13~w-homo-prostadiensäure
erhalten wurden.
409809/1220 BAD ORIGINAL
Eine Lösung von 129 mg (0,240 Millimol) 9-Oxo-ll£,15-£-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-OXa-CiS-5-trans-13-w-homo-prosta~
diensäure, hergestellt nach Beispiel 18, in 3jO ml eines Gemisches
von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65 ' 35 wurde·
unter Stickstoff bei 40°C 2,5 Stunden lang gerührt und sodann durch Rotationsverdampfung eingeengt. Das erhaltene rohe Öl wurde
durch Säulenchromatographie an Silikagel (Mallinckrodt CC-4 mit einer lichten Maschenweite von 0,147 - 0,074 mm) unter Verwendung
von Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden 40 mg 9-Oxo-ll£,15<£- dihydroxy-19-oxa-cis-5-trans-13-vr-homo-prostadiensäure
(11) vom Schmelzpunkt 56 - 57°C erhalten. Dieses Produkt ist 19-0xa-whomoprostaglandin
E„.
Das UV-Spektrum in Methanol unter Zusatz von Kalilauge zeigte
ein "K mov von 278 mu und ein £„,„„ von 25 700.
max ι max
Wenn 19~0xa-w~homoprostaglandin Ap gewünscht wird, kann nach dem
Verfahren des Beispiels 9 gearbeitet werden.
Wenn 19-Oxa-w-homoprostaglandin Fpj-gewünscht wird, kann nach dem
Verfahren des Beispiels 10 unter Verwendung des Produkts des Beispiels 18 als Ausgangsverbindung gearbeitet xverden.
Eine Lösung von 12,4 g (100 Millimol) Dimethylmethylphosphonat
(Aldrich) in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter einer
trockenen Stickstoffatmosphäre auf -78°C abgekühlt. Die gerührte
Phosphonatlösung wurde mit 40 ml einer 2,67molaren Lösung von
n-Butyllithium in Hexan (Handelsprodukt der Firma Alfa Inorganics
Inc.) tropfenweise während 30 Minuten mit einer solchen Geschwindigkeit
versetzt, daß die Reaktionstemperatui- nie über
409809/1220
etv/a -650C anstieg. Nach weiterem 5minütigern Rühren bei -780C
wurden 7,6 S (50,0 Millimol) Äthyl-3~äthoxypropionat tropfenweise
mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur weniger als -700C betrug (10 Minuten). Nach
3 Stunden bei -780C ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur
erwärmen, wonach mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und zu einem weißen Gel rotationsverdampft wurde. Das gelatinöse
Material vrurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wäßerige Phase wurde dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert, die vereinten
organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt (Vfesserstrahlpumpe) und
destilliert, wobei 5,6 g (50 % Ausbeute) Dimethyl-2-oxo~5-oxaheptylphosphonat
(2) vom Kp. 107 - 11>J°C bei 0,1 mm erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein bei 3,79S (J = 11,5 cps, 6H)
zentriertes Duplet für (CH3O)2-P-, ein bei 3,28S(2H) zentriertes
Triplet für CH3-O-CH2-CHp1T ein Quartet bei 3,'i3b(2H) für
-, ein beT"5sl4$ (J = 23 cps, 2H) zentriertes Duplet
0 0 ti »I
für -C-CH2-P-, ein bei 2,87S (2H) zentriertes Triplet für
0 ti
CH2-CH2-C- und ein bei 1,19S (3H) zentriertes Triplet für
^.GH«—0—CH« .
Beispiel 21
3,8 g (17,1 Millimol) Dimethyl-2-oxo-5-oxa-heptylphosphonat,
hergestellt nach Beispiel 20, in 200 ml wasserfreiem Sther wurde mit *l,8 ml (12 Millimol) einer 2,5molaren Lösung von n-Butyllithium
in η-Hexan unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur behandelt. Nach 5minütigem Rühren wurden v/eitere 400 ml wasserfreier Äther und sodann aufeinmal '! g
(11,4 Millimol) 2-/35«il-p-Phenylbenzoyloxy-5<C--hydroxy-2ß-fornylcylopentan-ltC-yl7-essigsäure-^
-lacton zugegeben. Nach 35 Minu-
-M-,,40.9809/ 12 20
ten wurde das Reaktionsgemisch mit 53O ml Eisessig versetzt, mit
200 ml wasserfreiem Äther verdünnt, zweimal mit 200 ml lO^iger Salzsäure, einmal mit 200 ml gesättigter Natriumbiearbonatlösung
und einmal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingeengt, wobei 4,057 (80 % Ausbeute) rohes
2-/3dC-p-Phenylbenzoyloxy-5dC -hydroxy-2ß-(3~oxo-6-oxa-trans-locten-l-yD-cyclopent-icC-ylJ-essigsäure-Ji
-lacton als öl erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCl^) des Produkts zeigte Adsorptionsbanden
bei 1770 cm"1 (stark), I707 cm"1 (stark), I67O cm"1 (mittel) und
I62O cm (mittel), die den Carbonylgruppen zuzuschreiben sind.
Das NMR-Spektrum (CDCl-,) stimmte mit der Struktur überein.
Beispiel 22 ""
Eine Lösung von 4 100 mg (9,2 Millimol) rohen 2-/3tC-p-Phenylbenzoyloxy-5-C~hydroxy-2P
>-(3~oxo-6-oxa-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-1
Si -ylj-essigsäure-i -lactons in 30 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan
wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei 0°C tropfenweise mit 4,5 ml einer l,0molaren Zinkborhydridlösung
versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 00C wurde tropfenweise
eine gesättigte Natriumbitartratlösung zugegeben, bis die V/asserstoffentwicklung aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde 5
Minuten lang gerührt, wonach 200 ml trockenes Methylenchlorid zugegeben wurden. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Einengen
(Wasserstrahlpumpe) wurde das erhaltene halbfeste Produkt durch Säulenchromatographie an Silikagel (Baker "Analyzed" Reagenz mit
einer lichten Maschenweite von 0,248 - 0,074 mm) unter Verwendung eines Gemisches von Äther und Äthylacetat im Verhältnis von
5 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniger
polaren Verunreinigungen wurden Fraktionen mit einem Gehalt von 778 mg 2-/3.tC -p-Phenylbenzoyloxy-5-vC-hydroxy-2ß-(3 oC-hydroxy-6-oxa-trans-1-octen-1-y1)-cyclopent-ldC-ylJ-essigsäure-X
-lacton (5) , 2-/3--<l-p-Phenylbenzoyloxy-5--C -hydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-6-oxa-
trans-1-octen-l-yl)-cyclopent-1C-ylJ-essigsäure-ϊ -lacton und
409809/1220
355 ^Z der zwei gemischten Produkte eluiert.
Das IR-Spektrum (CHCl,) der ersten der beiden vorgenannten
Fraktionen wies starke Carbonyladsorptionsbanden bei 1775 und 1715 cm"1 auf. Das llflR-Spektrum (CDCl,) stimmte mit der Struktur
des Produkts überein.
Ein .heterogenes Gemisch von 1 006 mg (2,24 Millimol) 2-ßcC-p-Phenylbenzoyloxy-SdC
-hydroxy-2ß-(3oC-hydroxy-öair-oxa-trans-locten-l-yD-cyelopent-loC
-yljf-essigsaure- ^"-lacton, hergestellt
nach Beispiel 22, 10 ml absolutem Methanol und 310 mg von feinpulverisiertem
wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt UiKi1 sodann auf 00C abgekühlt. Die gekühlte
Lösung wurde mit 10 ml (10 Millimol) einer 1,0 η wäßerigen
Salzsäure versetzt. Nach Rühren bei 0 C während weiterer 10 Minuten wurden 10 ml Wasser zugegeben, unter gleichzeitiger Bildung
von Methyl*-p-phenylbenzoat, welches abfiltriert wurde. Das
Filtrat wurde mit festen Natriumchlorid gesättigt, zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinten organischen
Extrakte wurden zweimal mit je 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 570 mg (9^ % Ausbeute) des viskosen öligen 2-Z3oC,5
Dihydroxy-2ß-(3oC -hydroxy-6-oxa-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-1
c£.~yl7-essigsäure- ίΤ.-lactons erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCl,) zeigte eine starke Adsorptionsbande bei
„τ ■>
1770 cm für die Lactoncarbonylgruppe und eine mittlere Adsorptionsbande
bei 9^5 cm für die trans-Doppelbindung.
Eine Lösung von 570 mg (2,11 Millimol) 2-/3o£,5^c-Dihydroxy-2ß-(3o£
-hydroxy-6-oxa-trans-l-octen)-cyclopent-lc£ -yl7~essigs^ure-Ji-lacton,
hergestellt nach Beispiel 23, in 557 ml wasserfreiem
Methylenchlorid und 57OuI 2,3-Dihydropyran wurde bei 0°C in eine
^' 40 980 9 /12 20
Atmosphäre trockenen Stickstoffs mit 5>7 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
versetzt. Nach 15minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äther vereint, die Ätherlösung wurde einmal
mit 25 ml einer gesättigten Natriumbiearbonatlösung und sodann | einmal mit 25 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über j
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 925 mg (100 % \ Ausbeute) 2~Z5c£-Hydroxy-3o£ -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3c£- '
/tetrahydropyran-2-yloxyJ-6-oxa-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-lo<C -j
yl7-essigsäure-^T -lacton erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte ein Multiplet bei 5,30 - 5,70 6
(2H) für die olefinischen Protonen, ein Quartet bei 3,40£ (2H)
für die Äthylätherprotonen, Multiplets bei 4,35 - 5,18S(4H), 3,1?
- 4,32S (8II) und 1,18 - 2,92 & (25H) sowie ein Triplet bei 1,10
(3H).
Eine Lösung von 88O mg (2,01 Millimol) rohes 2-/5oC-Hydroxy-3=C~
tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3^-Ztetrahydropyran-2-yloxy7-6-oxatrans-l-octen-l-yl)-cyclopent-lo£
-yiy-essigsäure- }f -lacton, hergestellt
nach Beispiel 24, in 8,8 ml trocknen! Toluol wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -780C gekühlt. Diese
gekühlte Lösung wurde tropfenweise mit 3 ml einer 20$igen Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Innentenperatur etwa -65°C nicht
überstieg (15 Minuten). Mach weiterem Rühren während 30 Minuten bei -780C wurde wasserfreies Methanol zugesetzt, bis die Gasentwicklung
aufhörte, und man ließ sod.ann das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml
Äther vereint, viermal mit .je 10 ml einer 501^igen Matrium-Kaliumtartratlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 654 mg 2~Z5oC -Hydroxy^.*:-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3oC
-/tetrahydropyran-2-yloxy7-6-oxa-trans-l-octen-l->yl.)-cyclopent-l-yl7-acetaldehyd-
^f-halbacetal erhalten wurden.
ORJGlNAL INSPECTED 409809/1220
Eine Lösung von 2600 mg (6,0 mF'iol) (ty-Carbohydroxy-nbutyl)-trxphenylphosphoniumbromid
in einer trockenen Stickstoffatmosphäre in 6 ml trockenem Dimethylsulfoxid
wurde mit 630 ml (12,0 mMol) einer 2,0 m Lösung von Natriuir
methylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt. Diese
rote ylid-Lösung wurde im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 660 mg (1,5 mMol) rohem
2-[5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-ylo;<y)-2ß-(3a-[tetrahydropyran-2-yloxy
3-6-oxa-trans-l-octen- 1-yl) -eye lopentla-yl]-acetaldehyd-Y-hemiacetalj,
hergestellt gemäß Beispiel 25 , in 5,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt.
Nach weiterem 2-stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf"Eiswasser gegossen. Die basische
xiäßrige Lösung wurde zweimal mit 100 ml Äthylacetat gewaschen
und dann mit 10 #-iger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Die angesäuerte Lösung
wurde dreimal mit 100 ml fithylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit
25 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zu einem
festen Rückstand eingedampft. Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat zerrieben und filtriert. Das Filtrat
wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel (Baker-Reagens "Analyzed", Teilchengröße 0,0jH - 0,2 43 mm) unter
Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Entfernung von Verunreinigungen mit hohem R~-Wert
wurden 550 mg (70 %) 9ct-Hydroxy-lla,15^-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l8-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure
gesammelt.
Das NMR-Spektrum (CDCl ) zeigte ein Multiplett (variabel)
bei 6,2-6,6 S (2H) für die -OH-Protonen, ein Multiplett
bei 5,3 - 5,7 8 (1JH) für die olefinischen Protonen,
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ein Multiplett bei 4,6 - 4,9 $ (2H) für die Acetal-Protonen,
ein Quartett bei 3,5 S (2H) für die Äthyläther-Protonen und Multipletts bei 3,3 bis. 4,4 S (9H) und
1,0 - 2,6g (31H) für die übrigen Protonen.
Eine auf -10°C gekühlte und unter Stickstoff gehaltene Lösung von 400 mg (0,765 mMol) 9cx-Hydroxy-ll<x,15a-b.is~
(tetrahydropyran-2-yloxy)-18-OXa-CiS-5-trans-13-p**ostdiensäure,
hergestellt gemäß Beispiel 26, in 8 ml Aceton (Reinheitsgrad"reagent grade") wurde tropfenweise mit
0,338 ml (0,900 mMol) 2,67 m Jones' Reagens versetzt. Nach
5 Minuten bei -10°C wurden 0,350 ml 2-Propanol zugesetzt
und das Re'aktionsgemisch weitere'5 Minuten gerührt, wonach
es mit 60 ml Äthylacetat vereinigt, mit 3x5 ml Wasser
gewaschen, über MgSO^ getrocknet und konzentriert wurde,
wobei man 280 mg 9-Oxo~lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l8-oxa-cis-5~trans-13-prostadiensäure
erhielt.
Eine Lösung von 280 mg (0,240 mMol) g-Oxo-lloCjlSa-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l8-oxa-cis-5-trans-13-pi*ostadiensäure,
hergestellt gemäß Beispiel 27, in 4,0 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Eisessig und 35 Teilen
Wasser vurde 2,5 Stunden bei 40°C unter Stickstoff gerührt und dann durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Das erhaltene rohe öl wurde durch Säulenchromatographie
über Silikagel (Mallinckrodt CC-4, Teilchengröße 0,074 0,147
mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel
gereinigt. Nach Eluierung von weniger polaren Verunreinigungen wurden 66 mg 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-l8-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure
in Form eines Öls gesammelt. Dieses Produkt war l8-0xaprostaglandin Ep.
A09809/1220
<T4 23U839
Das UV-Spektrum in Methanol mit zugesetzter Kaliumhydroxidlösung zeigte ein X 278 mu und ein £·
max ' max
23.800 bis 25.6ΟΟ.
Wenn das entsprechende 18-Oxaprostaglandin A? gewünscht
wird, kann die Arbeitsweise von Beispiel 9 durchgeführtwerden.
Eine Lösung von 75 mg (0,10 mMol) 9a-Hydroxy-lla,15abis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l8-oxa-cis-5-trans-13~
prostadiensäure, hergestellt gemäß Beispiel 26, in 3,0 ml
eines Gemisches aus 65 Teilen Eisessig und 35 Teilen Wasser wurde 5 Stunden bei 40°C unter Stickstoff gerührt
und dann durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das erhaltene rohe öl wurde über Silikagel (Mallinckrodt CC-4,
Teilchengröße 0,074 - 0,14? mm) unter Verwendung von Äthylacetat und anschließend Methanol als Eluierungsmitteln
gereinigt. Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen wurden 20 mg gcXjllfXjlSot-Trihydroxy-lS-axa-cis-5-trans-13-prostadiensäure
in Form eines Öls gesammelt. Dieses Produkt x*ar 18-Oxaprostaglandin F„ .
Eine Lösung von 49,4 g (398 mMol) Dimethyl-methylphosphonat (Aldrich) in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in
einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -780C gekühlt.
Die gerührte Phosphonatlösung wurde im Verlauf von 50 Minuten
bei einer solchen Geschwindigkeit, daß die Reaktionsternperatur
nie auf oberhalb -65°C stieg, tropfenweise mit 173 ml an 2,34 m n-Butyllithium in Hexan (Alfa Inorganics,
Inc.) versetzt. Nachdem da:<
Gemisch v/eitere 5 Minuten
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bei -78 C gerührt worden war, wurden im Verlauf von 11 Minuten bei einer Geschwindigkeit, daß die Reaktionstemperatur
unter -7O0C gehalten wurde, tropfenweise 27 g (199,0 mMol) Methyl-5-methoxyvalerat zugesetzt. Nach
3 Stunden bei -780C ließ man das Reaktionsgemisch auf
Umgebungstemperatur kommen, neutralisierte mit 22 ml Essigsäure und erhielt durch Rotationsverdampfung ein weißes
Gel. Das gelatineartige Material wurde in 25 ml Wasser
aufgenommen, die wäßrige Phase wurde dreimal mit 3OO ml
Äther extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSOj. getrocknet und sodann konzentriert
(Wasserdampf), wobei ein roher Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde destilliert, wobei bei 135 - 137°C
und 0,1 mm Hg 34,8 g (50/5) Dimethyl-2-oxo-7-oxaoetylphosphonat
(2) erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) war vereinbar. Beispiel 31
2-^3g-p-Phenylbenzoyloxy-5a~hydroxy-2ß-(3~oxo~8-oxatrans-l-nonen-l-yl)~cyclopent--la-yl7--essigsäure-Y-lacton (3)
7,05 g (29,6 mMol) Dimethyl-2-oxo-7-oxaoctylphosphonat
(2) in 50 ml wasserfreiem DME wurden bei Raumtemperatur
in einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 13»^ ml
(29 mMol) 2,2 m n-Buty!lithium in η-Hexan (Alfa
Inorganics, Inc.) behandelt. Nachdem das Gemisch 40 Minuten gerührt worden war, xvurden 102 g (28,2 mMol)
2~./3x-p-Phenylbensoyloxy-5a-hydroxy-2ß-formylcyclopentanla-yiy-essigsäure-y-lacton
in 40 ml wasserfreiem DM'C zugesetzt. Nach 35 Minuten vrurde das Re akt ions gemisch
mit 2,5 ml Eisessig abgeschreckt und eingedampft, wobei nach Umkristallisation aus 2-Propanol 7,0 g (54 %)
2-/*3a-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2ß- (3-oxo-8-oxa-transl-nonen-l-yl)-cyclopent~la-yl7~essigsäure-Y-lacton
(3)
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als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 83 - 83>5
erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHC1_) des Produktes zeigte Adsorptionsbanden bei 1775 cm"1 (stark), 1715 cm"1 (stark),
1675 cm (mittelstark) und 1630 cm" (mittelstark),
die den Carbonylgruppen zuzuschreiben waren, und bei
975 cm" für die Doppelbindung in trans-Stellung.
2-Z3og-p-Phenylbenzoyloxy-5Qi"-hydroxy-2ß- ( 30f-hydroxy-8-oxa-trans-l-nonen-l-yl)-cyclopent-loC-yl7-essigsäure-)>-lacton (5)
Eine Lösung von 10,3 g (22 mMol) 2-/.3c<--p~Phenylbenzoyloxy-5:£-hydroxy-2ß-(3-oxo-8-oxa-trans-l-nonen-l-yl)-eyclopentlc.£-y
!/-essigsäure-}^-laeton (3) in 100 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan
wurde bei Umgebungstemperatur in einer trockenen Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 21,6 ml
einer 0,5 m Zinkborhydrid-Lösung versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei 00C wurde tropfenweise eine gesättigte
Natriumbitartrat-Lösung zugesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde weitere
5 Minuten gerührt, zu welcher Zeit 300 ml trockenes Methylenchlorid zugesetzt wurden. Nach Trocknen über MgSO21
und Konzentrieren (Wasserdampf) wurde der erhaltene halbfeste Stoff durch Säulenchromatographie über Silikagel
(Baker-Reagens "Analyzed", Teilchengröße 0,074 - 0,248 mm)
unter Verwendung von Cyclohexan und Äther als Eluierungsmitteln
gereinigt. Nach Eluierung von weniger polaren Verunreinigungen wurden 4S4 ε einer Fraktion aus 2-_/>X-p-Phenylbenzoylcxy-5öt-hydroxy-2ß-(3oC-hydroxy-8-oxa-transl-nonen-l-yl)-cyelopent-loc-yl/-essigsäure-y-lacton
(5),
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3,3 g einer gemischten Fraktion aus (^) und (5) und
schließlich 3,0 g einer Fraktion von 2-/3oc-p-Phenylbenzoyloxy-5ot-hydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-8-oxa-trans-l-nonenyD-cyclopent-loc-ylV-essigsaure-y-lacton
(if) erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCl^) von (5) hatte starke Carbonyl-Adsorptionen
bei 1770 und 1715 cm und eine Adsorption bei 970 cm für die trans-Doppelbindung.
2-Qoc.9 5fc~Pihydroxy-2ß- (3QC-hydroxy-8-oxa-t rans-1-nqnen- ·
l-yl)-cyclopent-loc-yl7-essigsäure-7'<-lacton (6)
Ein heterogenes Gemisch aus H9k g (9 »5 mMol) 2-/3&-p-Phenylbenzoyloxy-5cc-hydroxy-2ß-(3cC-hydroxy-8-oxa-transl-nonen-l-yl)-cyclopent-ia-yl7-essigsäure-');-lacton
(5) > 60 ml absolutem Methanol und 1,3 g fein pulverisiertem,
wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 00C gekühlt. Die gekühlte
Lösung wurde mit 18 ml (18 mMol) einer 1,0 η wäßrigen Salzsäure versetzt. Nachdem die Lösung weitere 10 Minuten
lang bei O0C gerührt worden war, wurden 70 ml Wasser zugesetzt,
wobei sich das Methyl-p-phenylbenzoat bildete,
das durch Filtration gesammelt wurde. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit 50 ml
Äthylacetat extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit hO ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über MgSO^ getrocknet und konzentriert wurden, wobei 2,3 g (85 %) 2-/3a,5^-Dihydroxy-2ß-(3oc-hydroxy-8-oxa-trans-1-nonen-l-yl)-cyclopent-lcc-y
1/-es sigsäure-Y-lacton (6) in Form eines viskosen, öligen Stoffes erhalten
wurden.
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Das IR-Spektrum (CHCl ) zeigte eine starke Adsorption
— 1
bei 1770 cm für das Laeton-Carbonyl und eine mittel-
bei 1770 cm für das Laeton-Carbonyl und eine mittel-
-1
starke Adsorption bei 970 cm für die trans-Doppelbindung.
2-/30C15<X-Dihydroxy-2ß- (3ß-hydroxy-8-oxa-trans-l-nonenl-yl)-cyclopent-lcc-yl7-essigsäure-Y-lacton (6a)
Ein heterogenes Gemisch von 3,0 g (6,5 mMol) 2-/3fl.-p~
Phenylbenzoyloxy-5cc-hydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-8-oxa-transl-nonen-l-yl)-cyclopent-loc-yl7-essigsäure-y-lacton
(5)» 50 ml absolutem Methanol und 900 mg fein pulverisiertem,
wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 00C gekühlt. Die gekühlte
Lösung wurde mit 13 wl (13 mMol) einer 1,0 η wäßrigen
Salzsäure versetzt. Nachdem die Lösung weitere 10 Minuten bei 00C gerührt worden war, wurden 60 ml Wasser zugesetzt,
wobei sich das Methyl-p-pe^inylbenzoat bildete,
das durch Filtration gesammelt wurde, Das Piltrat wurde
mit festem Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit 35 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über MgSOj. getrocknet und konzentriert, wobei 1,84 g (82 %) 2-/3*i5«-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-8-oxa-trans-l-nonen-l-yl)-cyclopent-loc-yl_7-essigsäure-:Y-
lacton (6a) in Form eines viskosen öligen Stoffes erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCl,) zeigte eine starke Adsorption
-1
bei 1770 cm für das Lacton-Carbonyl und eine mittelstarke
Adsorption bei 970 cm für die trans-Doppelbindung.
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2-/5a-Hydroxy-3*-(tetrahydrofuran-2-yloxy)-2ß-(3oir~Ztetrahydropyran-2-yloxy/-8-oxa-trans-l-nonen-l-yl)-cyclopentlcC-ylJ^-essigsäure-y-lacton (7)
Eine Lösung von 2,3 g (8,1 mMol) 2-/*3oc,5sc-Dihydroxy-2ß-(3oC-hydroxy-8-oxa-trans-l-nonen-yl)-cyclopent-icc~y
lyes sigsäure-y-lact on (6) in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid
und H ml 2,3-Dihydropyran wurde bei 00C in einer
trockenen Stickstoffatmosphäre mit 30 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt worden war, wurde es mit Äther vereinigt,
worauf die Ätherlösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über MgSO1 getrocknet und konzentriert wurde, wobei 3,5 g (95,5 /O rohes 2-/5oc-Hydroxy-3cC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3iX-/tetrahydropyran-2-yloxy_7-S-oxa-trans-l-nonen-l-ylJ-cyclopent-lcC-yiy-essigsaure-ylacton
(7) erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHG1_) zeigte eine mittelstarke Adsorp-
— 1
tion bei 970 cm für die trans-Doppelbindung.
Beispiel 36
2-Z5«:-Hydroxy-3sc-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-/"tetrahydropyran-2-yloxy7-8-oxa-trans-l-nonen-l-yl)-cyclopentlcc-ylJ-essigsäure-^-lacton (7a)
Eine Lösung von 1,5 g (5,3 mMol) 2-/3a',5cC-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-8-oxa-trans-l-nonen-yl)-cyclopent-loc-yl_7-essigsäure-7-lacton
(6a) in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 1,5 ml 2,3-Dihydropyran wurde bei 00C in einer trockenen
Stickstoffatmosphäre mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 Minuten
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gerührt worden war, wurde es mit Äther vereinigt, und
die Ätherlösung wurde mit gesättigter Natriumbiearbonatlösung
und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und konzentriert, wobei
2,6 g (> 100 %) rohes 2-/~5ct-Hydroxy-3<£-(tetrahydropy:ran-2-yloxy)-2ß-(3ß-/tetrahydropyran-2-yloxyj?-8-oxa-trans~lnonen-l-yl)-eyclopent-lGC-yl_7-essigsäure-Y-lacton
(7a) erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCl-,) zeigte eine mittelstarke Ad-
—1
sorption bei 97O cm für die trans-Doppe!bindung.
2-Z5oc-Hydroxy-3oc-(tetrahydropyran-2-,yloxy)-2ß-(5&-Ztetrahydropyran-2-yloxy_7-8-oxa-trans-l-nonen-l-yl)-cyclopentlGC-yl7-acetaldehyd~fy-hemiacetal
(8a)
Eine Lösung von 900 mg (2,0 mMol) 2-/5CC-Hydroxy-3cC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß~/tetrahydropyran-2-yloxy_/~
S-oxa-trans-l-nonen-l-ylJ-cyclopent-loc-ylJ^-essigsäure-Tflacton
(7a) In 15 ml trockenem Toluol wurde. In einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -780C gekühlt. Diese
gekühlte Lösung wurde im Verlauf von 15 Minuten bei einer
solchen Geschwindigkeit, daß die interne Temperatur nie über -650C stieg, tropfenwelse mit 2,7 ml einer 20 #-igen
Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan (Alfa Inorganics, Inc.) versetzt. Nachdem das Gemisch weitere
45 Minuten bei -780C gerührt worden war, wurde wasserfreie
Essigsäure zugesetzt, bis die Gasentwicklung beendet war, worauf man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen
ließ. Das Reaktionsgemisch wurde mit 60 ml Toluol vereinigt,
mit 25 ml einer 50 %-lgen Natriumkaliumtartratlösung
gewaschen, über Na-SOj, getrocknet und konzentriert, wobei
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nach Chromatographie 564 mg 2-/5oc-Hydroxy-3&-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-/tetr.ahydropyran-2~yloxyy-8-oxa-trans-1-nonen-l-yl)-cyclopent-1-yl/-acetaldehyd-Y-hemiacetal
(8a) erhalten wurden.
2-/5^-Hydroxy-3oC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(5y-Ztetrahydropyran-2-yloxyJ7-8-oxa-trans-l-nonen-l-yl)-cyclopentlcC-yl7~acetaldehyd-y-hemiacetal (8)
Eine Lösung von 3,5 g (7,75 mMol) 2-/50C~Hydroxy-3cC-(tetrahy
dropyran-2-yloxy) -2ß- ( 3GC-/te t rahydropy ran-2-yloxy7-8-oxa-trans-l-nonen-l-yD-cyclopent-lcC-ylJ-essigsäure-'ylacton
(7) in 25 ml trockenem Toluol wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -78 C gekühlt. Diese
gekühlte Lösung wurde im Verlauf von 15 Minuten bei einer solchen Geschwindigkeit, daß die innere Temperatur nie
über -650C anstieg, tropfenweise mit 10,5 ml einer
20 $-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan (Alfa Inorganics, Inc.) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch weitere *i5 Minuten bei -780C gerührt worden war,
würde Essigsäure in Toluol zugesetzt, bis die Gasentwicklung beendet war, und das Reaktionsgemisch vmrde auf
Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
100 ml Äther vereinigt, mit 50 ml einer 50 $-igen
Natriumkaliumtartratlösung gewaschen, über Na-SOj, getrocknet
und konzentriert, wobei nach Chromatographie 2,6 g 2-/5oc-Hydroxy-3oc-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3a*-
/tetrahydropyran-2-yloxy7-8-oxa-trans-l-nonen-l-yl)-cyclopent-l-ylJ-acetaldehyd-Y-hemiacetal
(8) erhalten wurden.
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90c-Hydroxy-llcc, 15^-bis-( tetrahydropy ran-2-yloxy )~20-oxa-cis-5-trans-l3"^hQKiQ-Prostadiensäure. (9)
Eine Lösung von 7,65 g (17,25 mMol) (4-Carbohydroxy-nbutyl)-trxphenylphosphoniumbromxd
in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid in einer trockenen Stickstoffatmosphäre,
wurde mit 15,3 ml (32,2 mMol) einer 2,1 m Lösung von Natrium-methylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt.
Diese rote ylid-Lösung wurde im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,6 g (5,76 mMol)
2-Z5oC-Hydroxy-3oC-(tetrahydropyran-2~yloxy)-2ß-(3cC-Ztetrahydropyran-2-yloxy7-8-oxa-trans-l-nonen-l-yl)-cyclopentloc-ylj-acetaldehyd-y-hemiacetal
(8) in 15,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch
weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf 60 ml Eiswasser gegossen, mit 250 ml Kthylacetat
rewaschen und mit 35 ml 1 η HCl angesäuert. Die
saure Lösung wurde weiter zweimal mit 120 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden
einmal mit 60 ml Wasser gewaschen, über MgSOj, getrocknet
und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographxe über Silikagel
(Baker-Reagens "Analyzed", Teilchengröße 0,074 - 0,248 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel
gereinigt. Nach Entfernung der Verunreinigungen mit höheren Rf-Werten wurden 3,1 g 9a-Hydroxy-lloc,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-0J-homo-prostadiensäure
gesammelt.
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9c^-Hydroxy-llocJ15ß-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-^-homo-prostadiensäure (9a)
Eine Lösung von 2120 mg (5,0 mMol) (4-Carbohydroxy-nbutyl)-triphenylphosphoniumbromid
in 8,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre
mit 5»02 ml (9>3 mMol) einer 1,85 m Lösung
von Natrium-methylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt. Diese rote ylid-Lösung wurde im Verlauf von
20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 564 mg (1,22 mMol) 2-/5cX-Hydroxy-3cC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-Ztetrahydropyran-2-yloxy7-8-oxa-trans-l-nonen-lyl)-cyclopent-lcC-yl7-acetaldehyd-7'-hemiacetal
(8a) in 5,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch v/eitere 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt worden war, wurde es auf Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung wurde zweimal mit 100 ml
Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 40 ml Wasser gewaschen, über
MgSOj, getrocknet und zu einem Rückstand verdampft. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über
Silikagel (Baker-Reagens "Analyzed", Teilchengröße 0,074 0,248 mm) unter Verwendung von Chloroform und Äthylacetat
als Eluierungsmitteln gereinigt. Nach Entfernung
von Verunreinigungen mit hohem R„-¥ert wurden 642 mg 9CC-Hy droxy-llcc,l5ß-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)~20-oxacis-5~trans-13-w"*homo-prostadiensäure
gesammelt.
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9-Oxo-lloC, 15ß-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxaci3-5-trahs~15-lJ-homo-prostadiensäure (IQa)
Eine Lösung von 642 mg (1,19 mMol) 9«:-Hydroxy-llCC,15ßbis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2Q-oxa-cis-5-trans-13-£iS-homa-prostadiensäure
(9a) in 20 ml Aceton (Reinheitsgrad "reagent grade"), die unter Stickstoff auf -100C gekühlt
wurde, wurde tropfenweise mit 0,59 ml (1,58 mMol) JonesT
Reagens versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei -10 C gehalten worden war, wurden 0,6 ml 2-Propanol
zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, zu welcher Zeit es mit 80 ml Äthylacetat
vereinigt, dreimal mit 15 ml Wasser gewaschen, über MgSO1, getrocknet und konzentriert wurde, wobei 578 mg
9-Oxo-llcC, 15ß-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-^-homo-prostadiensäure
(10a) erhalten wurden.
9-Qxo-llCC, 15Qt>-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2Q-oxa-ci3
5-trans-13^~k;-homo-prostadiensäure (10)
Eine Lösung von 2000 mg (3,72 mMol) 90C-Hydroxy- 110c,
bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5~trans-13-^~
homo-prostadiensäure (9) in 50 ml Aceton ("reagent grade"), die unter Stickstoff auf -15°C gekühlt wurde, wurde
tropfenweise mit 1,85 ml (0,655 mMol) Jones' Reagens versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei -100C
gehalten worden war, wurde es mit 1,85 ml 2-Propanol versetzt-und weitere 5 Minuten gerührt, wonach es mit
125 ml Äthylacetat vereinigt, dreimal mit 25 ml Wasser gewaschen, über MgSOr getrocknet und konzentriert wurde,
409809/1220
wobei 2,1 g 9-Oxo-lla,15iX-bis-(tetrahydropyran-2--yloxy)
20-oxa-cis-~5-trans-13-k-tetranor-prostadiensäure (10)
erhalten wurden.
prostadiensäure (11)
Eine Lösung von 2100 mg (3,29 JnMol) g-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-6^*homoprostadien3äure
(10) in 21 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Eisessig und 35 Teilen Wasser wurde 16,5 Stunden
unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und anschließend durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das
erhaltene rohe öl wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel (Mallinckrodt CC-7) unter Verwendung von
Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmitteln gereinigt. Nach Eluierung von vreniger polaren Verunreinigungen wur-'
den 369 mg 9-Oxo-llct,15<X-dihydroxy-20-oxa-cis-5~ti>ans--13-i^-homo-prostadiensäure
(11) in Form einer öligen Substanz gesammelt.
'It
9~0xo-llcC)15ß-dihydroxy-20-oxa-cis-5-trans-13-f0-hpmoprostadiensäure (Ha)
Eine Lösung von 578 mg (1,08 mMol) g-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-iJ-homo-
prostadiensäure (10a) in 3,0 ml eines Gemisches aus
65 Teilen Eisessig und 35 Teilen Wasser wurde 24 Stunden unter Stickstoff bei 25°C gerührt und anschließend durch
Rotationsverdampfung konzentriert. Das erhaltene rohe
öl wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel
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(Mallinekrodt CC-7) unter Verwendung von Chloroform und Äthylacetat als Elulerungsmitteln gereinigt. Nach
Eluierung von weniger polaren Verunreinigungen wurden 131 mg halbfestes 9-Oxo-llocal5ß-dihydroxy-20-oxa-cis-5-trans-13-6-'--hömo-prostadiensäure
(lla) gesammelt.
- Trihydroxy-20-oxa-cis-5-trans-13-&-H-iornoprostadiensäure (12)
Eine Lösung von 800 mg (1,49 mMol) 9#-Hydroxy-ll<x.,15o:~-
bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-ft>homo-prostadiensäure
(9) in 3>0 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Eisessig und 35 Teilen Wasser wurde l6 Stunden
unter Stickstoff bei 250C gerührt und anschließend durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das erhaltene
rohe öl wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel
(Mallinckrodt CC-7) unter Verwendung von Äthylacetat und Äthylacetat/Methanol als Eluierungsmitteln gereinigt.
Nach Eluierung von weniger polaren Verunreinigungen wurden 335 mg 9X,llCC,15oC-Trihydroxy~20-oxa-cis-5-trans-13-u>homo-prostadiensäure
(12) als öl gesammelt.
Eine Lösung von 76 mg 19-Oxa-PGF2 in 1,0 rcl. Pyridin
wurde mit 120 mg (1,0 mMol) Pivaloylchlorid versetzt.
Die Lösung wurde 5 Stunden unter Stickstoff bei 45°C gerührt
und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde die Lösung mit 36 mg (2,0 mMol) Wasser versetzt
und 2,0 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Äthylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung
wurde dreimal mit 0,1 η Salzsäure, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über
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vrasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.
Durch Reinigung des rohen Rückstandes mittels Säulenchromatographie über Silikagel erhielt man das gewünschte
9a,ll<x,15oC-Tris-pivaloyloxy-19-oxa-PGP2oc .
Beispiel 4 7
Eine Lösung von 37 mg 19-0xa-PGA„ in 0,5 ml trockenem
Tetrahydrofuran wurde mit 29 mg (0,33 mMol) Ameisensäure-Essign*ure-Anhydrid
und 35 mg (0,33 mMol) 2,6-Lutidin versetzt. Die Lösung wurde H Stunden unter Stickstoff
bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 36 mg (2,0 mMol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde v/eitere 1,0 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äthylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde einmal mit 0,1 η Salzsäure,
einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und konzentriert. Durch Reinigung des rohen Rückstandes mittels Säulenchromatographie über Silikagel
erhielt man
Eine Lösung von 75 mg 19-Oxa-iü-homo-PGEp in 1,5 ml Methylenchlorid,
die in Eis gekühlt und unter Stickstoff gehalten wurde, wurde mit 350 jxl Pivaloylchlorid und anschllessend
mit ^50jul Triäthylamin versetzt. Nachdem das Gemisch
5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf ein Gemisch aus Äthylacetat und Eis gegossen.
Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10 $-i
Salzsäure, mit gesättigter Bicarbonatlösung - und mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-
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trocknet und konzentriert. Durch Reinigung des rohen Produktes mittels Säulenchromatographxe erhielt man
das gewünschte lloc,15&-bis-Pivaloyloxy-19-oxa-a£-honio-
PGE2. ·
Eine Lösung von 125 mg l8~Oxa-PGE2 in 2,5 ml Methylenchlorid,
die unter Stickstoff in Eis gekühlt wurde, wurde mit 0,50 ml Benzoylehlorid und anschließend mit
0,625 ml Triethylamin versetzt. Nachdem das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde
es auf ein Gemisch von Äthylacetat und Eiswasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde nochmals mit Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10 #-iger Salzsäure und mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Durch Reinigung des rohen Produktes mittels
Säulenchromatographie erhielt man das gewünschte llcc,
Dibenzoyloxy-l8-oxa-PGE2 und 15oc-Benzoyloxy-l8-oxa-PGA2.
Beispiel 50
Eine Lösung von 35 mg 19-Oxa-PGEp, hergestellt gemäß
Beispiel 9, in 7 ml absolutem Methanol, die in Eis gekühlt
wurde, wurde mit einer eisgekühlten Lösung von 105 mg Natriumborhydrid in 12 ml absolutem Methanol versetzt.
Die Lösung xiurde unter Stickstoff 20 Minuten bei 0 - 50C und anschließend 1,0 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktxonsgemisch wurde anschließend in Eis gekühlt, mit 2 ml Wasser versetzt und konzentriert. Das
konzentrierte Gemisch wurde mit Äthylacetat überschiehtet und mit 10 %-iger Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte
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wässrige Schicht wurde viermal mit 5 ml Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
(Mallinckrodt CC-7). unter Vervrendung von Gemischen von
Methanol und Methylenchlorid als Eluierungsmitteln gereinigt, wobei man 19-Oxa-PGF2 und 19-Oxa-PGF2ß erhielt.
9<y-Hydroxy-110C,15<X-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-p rost ansäure
...
Eine heterogene Lösung von 93r-Hydroxy-ll<fc,15cC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-19-oxaprostadiensäure
und 5 % Palladium auf Kohle in Methanol wurde 2 Stunden bei 00C hydriert (1 at). Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingedampft, wobei das gewünschte
Produkt erhalten wurde.
9 e&-Hydroxy-Hoc, 1500-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-trans-19-oxa-pros'tensäure
Eine heterogene Lösung von 9QC-Hydroxy-110t', 15€6-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-eis-5-trans-13-19-oxa~prostadiensäure%
und 5 % Palladium auf Kohle in Methanol wurde 4 Stunden bei -22°C hydriert (1 at). Das Reaktionsgemisch wurde
filtriert und chromatographiert, wobei das gewünschte
Produkt erhalten wurde.
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Claims (2)
1. Verbindung der allgemsxnen Formel
worin η eine ganze Zahl von 0 bis 2 und m eine ganze
Zahl von 1 bis 5 bedeuten, v/ob ei die Summe von η und m 6 nicht übersteigt.
2. Verfahren aar Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
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- -yt -
tr
Niederalkyl-O-C (CH2 ) 2 (CII2) n~O-
worin η und m vorstehende Bedeutung haben, umsetzt,
Für Pfizer /Ine,
(Dr. H. J. Wolff) Rechtsanwalt
409809/1220
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25921572A | 1972-06-02 | 1972-06-02 | |
| US25921572 | 1972-06-02 | ||
| US35564473 | 1973-04-30 | ||
| US05/355,644 US4094899A (en) | 1972-06-02 | 1973-04-30 | Oxaprostaglandins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2344839A1 true DE2344839A1 (de) | 1974-02-28 |
| DE2344839B2 DE2344839B2 (de) | 1976-06-24 |
| DE2344839C3 DE2344839C3 (de) | 1977-02-03 |
Family
ID=
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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