DE2515770C2 - Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Prostaglandinanaloge der Formel

l
COOR²

(VTI)

bzw.

OH

(Π)

OH

(IV)

gekennzeichnet:
OH

25

Es sind bereits verschiedene Prostaglandine bekannt, die sich unter anderem in ihrer Konstitution und in ihren Substituenten an dem alicyclischen Ring voneinander unterscheiden. Beispielsweise haben die alicyclischen Ringe der Prostaglandine E(PGE), F(PGF) bzw. A(PGA) die folgenden Konstitutionen:

OH

30

40

45

In den hier angegebenen Formeln zeigen die gestrichelten Linien nach den gültigen Nomenklaturregeln an, daß die betreffende Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d. h. die Gruppierung die ix-Konfiguration hat, während die verdickten so Linien anzeigen, daß die Gruppierung vor der Hauptebene des Ringsystems liegt, d. h. die j9-Konfiguration hat, während die Wellenlinien anzeigen, daß die Gruppierung entweder die oc- oder die ^-Konfiguration hat.

Diese Verbindungen werden ferner unterteilt je nach der Stellung der Doppelbindung(en) in der (den) Seitenkette(n), die sich in der 8- und 12-Stellung des alicyclischen Ringes befinden. So haben PGi-Verbindungen eine trans-Doppelbindung zwischen Cu- Ci4(trans-/4¹³), PG₂-Verbindungen haben eine cis-Doppelbindung zwischen C₅-C₆ und eine transDoppelbindung zwischen C₁₃-C₁₄(CJs-^⁵, trans-4¹³) und PGi-Verbindungen haben eis-Doppelbindungen zwischen Cs-C₆ und Ci7-Ci8 und eine trans-Doppelbindung zwischen Cn — Ci4(cis-/4⁵, trans-zl¹³, cis-4¹⁷). Prostaglandin Fu(PGFu) und Prostaglandin E₁-(PGEi) sind beispielsweise durch die folgenden Konstitutionen

(V)

10 OH

OH

worin X, Y, R, R¹ und R² die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben, die Cyclodextrinclathrate solcher Säuren und Ester und, für den Fall, daß R² für ein Wasserstoffatom sieht, die nicht-toxischen Salze der betreffenden Säuren, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.

Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, welche die Formel hat:

(VD

OH OH

Die Konstitution von PGF2* bzw. PGE2 als Vertreter der PG2-Gruppe entspricht derjenigen der Formel V bzw. VI mit einer cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 5- und 6-SteIlung. Verbindungen, in denen bei Vertretern der PGi-Gruppe die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung durch Äthylen (d.h. -CH₂CH₂-) ersetzt ist, sind bekannt als Dihydroprostaglandine, beispielsweise Dihydroprostaglandin-Fi« (Dihydro-PGFu) und Dihydroprostaglandin-Ei (Dihydro-PGE₁).

Werden außerdem eine oder mehr Methylengruppen aus der aliphatischen Gruppe in 12-Stellung des alicyclischen Ringes der Prostaglandine weggelassen, dann werden diese Verbindungen in Übereinstimmung mit den üblichen organischen Nomenklaturregeln als ω-Nor-prostaglandine bezeichnet, und wenn mehr als eine Methylengruppe weggelassen wird, dann wird deren Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe »nor« angezeigt.

Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Beispielsweise stimulieren sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchodilatorische und antilipolytische Wirkungen; ferner hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabsonderung. Dementsprechend eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma, Magen- und Darmgeschwüren, zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die Prostaglandine im lebenden Organismus abscheiden, gewonnen werden können.

So besitzen beispielsweise PGE- und PGA-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und können dementsprechend zur Behandlung von Magengeschwüren eingesetzt werden. Auch hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene Abgabe von freier Fettsäure, senken ^.hcr den freien Fettsäurespiegel im Blut und sind deshalb bei der Vorbeugung gegen Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll. PGE₁ hemmt die Blutplättchenaggregation und entfernt auch Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE- und PGF-Verbindungen haben eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Darmperistaltik; durch diese Wirkungen ist eine

therapeutische Verwendung bei postoperativem Heus und als Abführmittel angezeigt PGE- und PGF-Verbindungen können auch als Wehen-anregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstoßung der Plazenta und, da sie den Geschlechtscyclus weiblicher Säugetiere steuern, ".'.s orale konzeptionsverhütende Mittel verwendet werden. PGE- und PGA-Verbindungen haben auch vasodilatorische und diuretische Wirkungen. PGE-Verbindungen sind wertvolle Mittel zur Behandlung von Patienten, die an Gehirngefäßerkrankungen leiden, da sie die Gehirndurchblutung erhöhen, und außerdem können sie aufgrund ihrer bronchodilatc rischen Wirkung für die Behandlung von an asthmatischen Zuständen leidenden Patienten verwendet werden.

In den letzten 10 Jahren wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um neue Produkte zu finden, welche die pharmakologischen Eigenschaften der in der Natur vorkommenden Prostaglandine oder eine oder mehr dieser Eigenschaften in verstärktem Ausmaß aufweisen. Dabei wurde gefunden, daß durch Einführung einer Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatomen in 15-Stellung der Prostaglandine E. F und A und gewisser Analogen davon neue Prostaglandinanaloge erhalten werden können, welche die pharmakologischen Eigenschaften der in der Natur vorkommenden Prostaglandine besitzen und im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen sogar verbessert sind; so weisen sie beispielsweise eine höhere Wirksamkeit oder einer länger anhaltende Wirkung auf.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel

35

COOR²

(VII)

40

45

worin bedeuten:

X eine Äthylen-oder cis-Vinylengruppierung; Y eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppierung;

R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen:

R¹ eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatoinen; und

R- ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mii 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

60

sowie die Cyclodextrinclathrate solcher Säuren und Ester und für den Fall, daß R² für ein Wasserstoffatom steht, die nichttoxischen Salze der betreffenden Säuren. Die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen sowie ihre Cyclodextrinclathrate und ihre nicht-toxischen Salze haben die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, eine Hemmwirkung auf die Magensäureabionderung und die Magengeschwürbildung, eine bronchodilatorische Wirkung, eine abtreibende Wirkung und eine stimulierende Wirkung auf die UteruskontrEktion, eine luteolytische Wirkung sowie eine Antiimplantationswirkung und sie eignen sich zur Behandlung von hohem Blutdruck sowie von Störungen des peripheren Kreislaufs, zur Vorbeugung und zur Behandlung von Cerebi althrombosen und Herzmuskelinfarkt, zur Behandlung von Magengeschwüren, zur Behandlung von Asthma, zur Schwangerschaftsunterbrechung und der Einleitung von Wehen bei trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Steuerung des Menstruationscyclus und zur Verhinderung einer Schwangerschaft bei weiblichen Säugetieren bzw. Frauen.

Die Erfindung umfaßt alle Verbindungen der oben angegebenen Formel VlI in ihrer »natürlich.vorkommenden Form« oder in der dazu enantiomorphen Form sowie Gemische davon, insbesondere in ihrer racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen der natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren Formen bestehen.

Wie für den Fachmann leicht ersichtlich, haben die durch die Formel VII dargestellten Verbindungen mindestens drei Chiralitätszentren und diese drei Chiralitätszentren befinden sich an den mit den Ziffern 8 und 12 bezeichneten alicylischen Ringkohlenstoffatomen des 5-Ringes und am Cis-Kohlenstoffatom, an das eine Hydroxylgruppe gebunden ist. Weitere Chiralitätszentren treten auf, wenn der alicyclische 5-Ring am Kohlenstoffatom in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe oder in der 9- und 11-Stellung Hydroxylgruppen trägt. Bekanntlich führt die Chiralität zum Auftreten von Isomeren. Alle Verbindungen der Formel VII haben jedoch eine solche Konfiguration, daß die in den 8- und 12-Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Seitenketten sich in trans-Stellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der Formel VlI und Gemische davon, in denen diese Seitenketten an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellung in der trans-Konfiguration gebunden sind und in denen sich, wie angegeben, eine Hydroxylgruppe in 15-Stellung befindet, als in den Rahmen der Erfindung fallend zu betrachten.

Besonders bevorzugte Prostaglandinanaloge der Erfindung sind solche der Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht; solche der Formel VII, worin R¹ für eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe steht; solche der Formel VII, worin die Hydroxygruppe(n) an dem (den) Kohlenstoffatom(en) in 15-Stellung und/oder 11-Stellung in «-Konfiguration vorliegen. Besonders bevorzugte Verbindungen sind 15(S)-Cyclohexyl-w-pentanortrans-zl²-PGEi und 15(S)-Cyclopentyl-oj-pentanortrans-4²-PGEi. Bevorzugt sind ferner Ester der vorgenannten Prostaglandinanalogen, die als Estergruppe eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen aufweisen, wobei die entsprechenden Methylester besonders bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind auch die nicht-toxischen Salze der genannten Prostaglandinanalogen sowie ihre Cyclodextrinclathrate dieser Verbindungen und ihrer Ester, insbesondere ihrer Methylester.

Das einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung der Prostaglandinanalogen der Formel VII ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppen — OR³ eines Cyclopentanderi-

vats der allgemeinen Formel
O

(ix)

worin X, Y, R, R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben und R³ für eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylgruppe steht, zu einem Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel hydrolysiert

COOR²

(X)

worin X, Y. R. R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Vorzugsweise geht man dabei von einem Cyclopentanderivat der oben angegebenen Formel IX aus, worin R³ für eine 2-Tetrahydropyranylgruppe steht.

Gemäß einer weiteren Ausgestaltung werden die

Gruppen OR³ mit einer wäßrigen Lösung einer

organischen Säure oder mit einer verdünnten anorganischen Säure bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60⁰C zu Hydroxygruppen hydrolysiert.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung wird ein PGE-Zwischenprodukt durch Behandeln mit einer wäßrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure bei einer Temperatur vor. 30 bis 60⁰C zu der entsprechenden PGA-Verbindung dehydratisiert.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung wandelt man außerdem das erhaltene Prostaglandinanaloge der oben angegebenen Formel VII in dem Falle, daß R² für ein Wasserstoffatom steht, in üblicher bekannter Weise in den entsprechenden Ester um, worin R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung überführt man das erhaltene Prostaglandinanaloge der Formel VII in ein Cyclodextrinclathrat Ferner kann man vorzugsweise das erhaltene Prostaglandinanaloge der Formel VII für den Fall, daß R² für ein Wasserstoffatom steht, in ein Salz, vorzugsweise ein nicht-toxisches Salz, überführen.

Die Gruppe—OR³ in den Cyclopentanderivaten der Formel IX läßt sich durch milde Hydrolyse mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, oder mit einer verdünnten anorganischen Säure, wie z. B. Salzäure, in vorteilhafter Weise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, wie z. B. Tetrahydrofuran, oder eines Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B.

Methanol, in eine Hydroxylgruppe überführen. Die milde Hydrolyse läßt sich im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60° C, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 45°C, mit einem Säuregemisch, beispielsweise einem Gemisch von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch von Salzsäure und Tetrahydrofuran oder Methanol, durchführen.

Die in dem obengenannten Verfahren als Ausgangsstoffe eingesetzten Cyclopentanderivate der Formel IX sind neue Verbindungen und stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Verbindungen dieser Formel erhält man in üblicher bekannter Weise aus Verbindungen der Formel

COOR²

(LH)

^0R3

OR³

die ihrerseits nach für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung eines Prostaglandins in einen Oxorest an sich bekannten Methoden, beispielsweise mittels einer Chromsäurelösung (z.B. aus Chromtrioxid, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser) oder einem Jones-Reagens, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel LII, mit der Gruppe

OH

d. h. Verbindungen der Formel
OH

(UV)

R¹

OR³

worin die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden können, indem man eine Verbindung der Formel

OH

(LV)

OR³

worin X, Y, R, R> und R³ die oben angegebenen

OH

COOR²'

(LVI)

Bedeutungen haben und R²' für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht,

mit einem Lithiumdialkylamid, z. B. Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumcyclohexylisopropylamid, umsetzt unter Büuung eines Lithiumenolats, anschließend der Reihe nach

bei -70⁰C bis Raumtemperatur in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, η-Hexan oder n-Pentan oder Gemischen davon, mit 2 bis 4 Moläquivalenten Phenylselenylbromid (GjHsSeBr), Diphenyldiselenid (CH₅SeSeC₆H₅) oder einem Dialkyldisulfid oder Diphenyldisulfid und hiernach
mit einem geringen Volumen gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung behandelt,
mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und

die organischen Extrakte bei 0°C bis Raumtemperatur mit 3 bis 7 Moläquivalenten Wasserstoffperoxid oder Natriumperjodat zusammen mit einem niederen Alkohol oder Äthylacetat behandelt unter Bildung eines Produkts der Formel

für ein Wasserstoffatom steht, nach den für die Veresterung von Verbindungen der Formel XLl angegebenen Verfahren herstellen.

Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden durch Umsetzung eines Bicyclooctanderivats der Formel

OH

(XII)

worin Y, R¹ und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit 4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoranen der Formel

(C₆Hs)₃P=CH-(CH₂),-COOH
wobei man ein Cyclopetanderivat der Formel erhält

OR³

worin die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Wenn man in der Stufe (2) ein Dialkylsulfid oder Diphenyldisulfid verwendet, so sollte das Produkt der Stufe (5) noch in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat auf eine Temperatur von 50 bis 120^cC weiter erhitzt werden.

Verbindungen der Forme! LV!, die Verbindungen der Formel LIV darstellen, worin R² für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, können gewünschtenfalls durch

(a) Behandlung mit Backhefe [vgl. CJ. Sih et al„ »]. Amer. Chem. Soc«, 94,3643 - 3644 (1972)] oder

(b) wenn X für Äthylen steht, durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise durch Behandlung mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kalium-, -hydroxids oder -carbonats, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan oder Dimethylsulfoxid oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und Raumtemperatur in die entsprechenden Verbindungen der Formel LlV, worin R² für ein Wasserstoffatom steht, überführt werden, wobei man Verbindungen der Formel LIV erhält, worin R² für ein Wasserstoffatom steht und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Verbindungen der Formel LV lassen sich durch Veresterung entsprechender Verbindungen, worin R²'

COOH

(ΧΙΠ)

OR³

worin Y, R¹ und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, die cis-Doppelbindung in der C₅-C₆-Stellung nach an sich bekannten Methoden hydriert, wobei man eine entsprechende Verbindung der Formel erhält

OH

COOH

(XIV)

worin Y, R¹ und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und gegebenenfalls die ^-Hydroxylgruppe in den Cyclopentanderivaten der Formel XIII oder XIV nach an sich bekannten Methoden in einen Oxorest überführt, wobei man ein Cyclopentanderivat der oben angegebenen Formel IX erhält.

Die Umsetzung zwischen den Bicyclooctanen der Formel XII und 4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran (hergestellt durch Umsetzung von Natriummethylsulfinylcarbanid mit 4-Carboxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid) wird unter den normalerweise b5 angewendeten Bedingungen der Wittig-Reaktion durchgeführt, beispielsweise in einem indifferenten Lösungsmittel bei Raumtemperatur. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Dimethylsulfoxid durchgeführt, weil

das Phosphoniumsalz in anderen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist und weil bei der Wittig-Reaktion eine cis-Doppelbindung stereospezifisch gebildet werden muß. Für einen guten Erfolg der Wittig-Reaktion sind mehr als 2 Moläquivalente Phosphoranverbindung pro Mol Bicyclooctan erforderlich. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 10 bis 40⁰C, vorzugsweise bei 20 bis 30°C, durchgeführt und ist gewöhnlich nach etwa 30 Minuten bis 4 Stunden bei Raumtemperatur beendet. Das saure Produkt der Formel XIII kann nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch extrahiert und durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt werden.

Die cis-Doppelbindung in C5 — Cö-Stellung der Cyclopentanderivate der Formel XIlI, worin Y für Äthylen steht, kann durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladiumkohle, Palladiumschwarz oder Platindioxid, in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, wie z. B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder erhöhtem Druck, beispielsweise bei einem Wasserstoffdruck von

Atmosphärendruck bis 15 kg/cm², unter Bildung einer Acetylengruppe reduziert werden, wobei man Verbindungen der Formel XIV erhält. Die cis-Doppelbindung in der C5 —Ce-Stellung der Cyclopentanderivate der Formel XIIl, worin Y trans-CH = CH- bedeutet, kann gewünschtenfalls durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise eines Palladiumkatalysators, unter Bildung einer Äthylengruppe selektiv reduziert werden.

Der PGF-alicyclische Ring in den Verbindungen der Formel XIlI und XIV kann nach Methoden, wie sie an sich für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in der 9-Stellung eines Prostaglandins in einen Oxorest bekannt sind, beispielsweise mittels einer Chromsäurelösung (hergestellt z. B. aus Chromtrioxid, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser) oder mit einem Jones-Reagens, in einen PGE-Ring umgewandelt werden.
Die Bicyclooctan-Ausgangsverbindungen der Formel XIl können nach der in der nachfolgenden Tafel A schematisch dargestellten Reaktionsfolge hergestellt werden:

13

Tafel A
O

O / O

/\ j + (R⁵O)₂PCH · C · R¹Na⁺

Y\

'CHO

OAc

(XV)

(XVI)

Y R¹

OR³

OR³

(XXU)

OH

OR³

(XU)

O-

R¹

OAc OH (XVID)

R¹

OH OH

(XX)

?—r /

OH OH

(XXI)

worin Ac für eine Acetylgruppe und R⁵ für eine Methyloder Äthylgruppe stehen und Y, R¹ und R³ die oben angegebenen Bedeutungen nahen.

Der Bicyclooctanaldehyd der Formel XV wird in Tetrahydrofuran mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosphats der Formel XVI, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 30⁰C etwa 1 bis etwa 2 Stunden lang umgesetzt, wobei sich stereospezifisch das trans-Enonlacton der Formel XVII bildet. Danach behandelt man das Enon mit Überschuss!- gem Natriumborhydrid in einem indifferenten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, oder Tetrahydrofuran etwa 5 Minuten lang bei einer Temperatur von —45 bis —30°C oder mit überschüssigem Zinkborhydrid in einem indifferenten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur von —10 bis +1O⁰C, um die Carbonylgruppe in der Seitenkette zu Hydroxymethyl

(-CH —) i
OH

zu reduzieren, wobei man diese Behandlung zur Verhinderung einer gleichzeitigen Reduktion der konjugierten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bei einer niedrigen Temperatur, beispielsweise 10 bis -45⁰C, durchführt; dabei entsteht ein Gemisch der x- und 0-Hydroxyepimeren der Verbindung der Formel XVIlI (etwa im Verhältnis 1:1). Gewünschtenfalls kann jo eine Trennung der α- und J?-Hydroxyepimeren durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Diäthyläther/n-Hexan/Äthylacetat (5:3: 2)-Gemisches als Eluierungsmittel durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel XVlII in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Methanol oder Äthanol, gelöst und anschließend in Gegenwart eines für die Reduktion einer Doppelbindung zu einer Äthylengruppe aktiven Katalysators, wie z. B. Palladiumkohle, Palladiumschwarz oder Platindioxid, katalytisch hydriert werden, wobei man eine Verbindung der Formel XIX erhält. Die Deacetylierung von Verbindungen der Formel XVIII bzw. XlX, die Diole der Formel XX bzw. XXI ergibt, wird mit einer äquimolaren Menge Kaliumcarbonat in Methanol erzielt. Gewünschtenfalls kann die Doppelbindung in einer Verbindung der Formel XX, wie oben für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XVlII in Verbindungen der Formel XIX beschrieben, katalytisch hydriert werden, wobei man eine Verbindung der Formel XXI erhält. Danach werden die Verbindungen der Formel XX und XXl mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z. B. in Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. p-ToluoIsulfonsäure, umgesetzt und der dabei erhaltene Bistetrahydropyranyläther der Formel XXII wird bei niedriger Temperatur, vorzugsweise unterhalb —50° C, mit einem Reagens, das in der Lage ist, den Oxorest in der 3-Stellung zu einer Hydroxylgruppe zu reduzieren, vorzugsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid, beispielsweise mit 3 Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, 5 Minuten lang bei -6O⁰C reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel XlI erhält.

Die Verbindung der Formel XV, worin die Gruppe OAc die «- Konfiguration hat, d. h. 2-Oxa-3-oxo-6-synformyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3.3.0]octan, ist eine bekannte Verbindung, deren Herstellung in »J. Amer.

Chem. Soc«, 92, 397 (1970), beschrieben ist. Die Verbindungen der Formel XV lassen sich durch Oxidation einer Verbindung der Formel

OH

(xxm)

OAc

worin Ac die oben angegebene Bedeutung hat, unter milden neutralen Bedingungen, beispielsweise mit einem Chromtrioxid-Pyridin-Komplex bei mäßig niedriger Temperatur herstellen.

Die racemische Form der Verbindung der Formel XXIII ist in »J. Amer. Chem. Soc«, 91, 5675 (1969), beschrieben und die Verbindung der Formel XXIII mit der in der Natur vorkommenden Konfiguration ist in »]. Amer. Chem. Soc«, 92, 397 (1970), beschrieben. Ein Verfahren zur Herstel.ung der Bicyclooctan-Ausgangsverbindungen der Formel XXIII, worin Ac die oben angegebene Bedeutung hat und die OAc-Gruppe die j3-Konfiguration hat, unter Anwendung bekannter Verfahren läßt sich durch die in der folgenden Tafel B angegebene Reaktionsfolge darstellen (vgl. E. J. Corey und Shiro Terashima, »Tetrahydron Letters«, Nr. 2. 111-113,1972):

Tafel B

(XXIV)

ο /

worin Ac die oben angegebene Bedeutung hat und T für die Tosylgruppe steht. Die in der obigen Tafel 1 angegebenen verschiedenen Reaktionen können nac an sich bekannten Verfahren durchgeführt werdet Verbindungen der Formel XXIV lassen sich durc Umsetzung von Verbindungen der Formel XXV m: Tetraäthylammoniumacetat herstellen.

Die Natriumderivate der Formel XVI können durch Zutropfen der Lösung einer Verbindung der Formel

(R⁵O)₂PCH₂—C-R¹

(xxvm)

v/orin R¹ und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer Natriumhydridsuspension in Tetrahydrofuran hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XXVIII können hergestellt werden durch Umsetzung einer n-Butyllithium-Lösung für einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bei einer Temperatur von —60 bis — 70⁰C unter Stickstoff mit einer Lösung von Dimethylmethylphosphonat oder Diäthylmethylphosphonat in Tetrahydrofuran, wonach zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb -55⁰C eine Lösung der Verbindung der Formel

R¹COOC₂H₅

(XXIX)

worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Tetrahydrofuran zugesetzt und 2 Stunden lang bei —60 bis -70⁰C und anschließend 16 Stunden lang bei 0°C gerührt wird, wobei man das gewünschte Produkt der Formel XXVlIl erhält.

Die Cycloalkancarbonsäureester der Formel XXIX lassen sich nach bekannten Verfahren aus der entsprechenden Cycloalkancarbonsäure herstellen.

4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran kann nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach dem in »J. Amer. Chem. Soc«, 91, 5675 (1969), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran läßt sich herstellen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

[(C₆Hs)₃P+(CH₂J₄COOH]Q-

(XXX)

worin Q für ein Chlor- oder Bromatom steht, z. B. von 4-Carboxy-n-butyltriphenylphosphoniumbrormd, mit einem Alkalimetall-, z. B. Natriummethylsulfinylcarbanid. Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei 25°C in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid, durchgeführt. In Dimethylsulfoxid entsteht innerhalb kurzer Zeit das Phosphoran, das scharlachrot gefärbt ist. Das Alkalimetallmethylsulfinylcarbanid kann durch Umsetzung eines Alkalimetall-, z. B. eines Natriumhydrids, mit Dimethylsulfoxid in situ bei einer Temperatur von 65 bis 70° C hergestellt werden.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Cyclopentanderivate der Formel LV, worin R eine geradkettigc oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R⁴ ein Wasserstoffatom bedeuten und X, Y, Z und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, können durch Hydrolyse eines Cyclopentanderivats der Formel

OR⁶

COOR⁷

(XXXI)

Bedeutungen haben, R⁶ eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R⁷ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methyl) und R⁸ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, unter Verwendung einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetall- (z. B. Natrium- oder Kalium)hydroxids oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels wie z. B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) hergestellt werden, wobei man ein Cyclopentanderivat der Formel erhält

OH

(ΧΧΧΠ)

worin die verschiedenen Symbole die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, und gegebenenfalls die 9«-Hydroxylgruppe in der PGF-Verbindung nach an sich bekannten Methoden in einen Oxorest überführt, J« beispielsweise unter Verwendung einer Chromsäurelösung (z. B. hergestellt aus Chromtrioxid, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser) oder eines Jones-Reagens. Die Cyclopentanderivate der Formel XXXI können aus Verbindungen der Formel

OR⁶

(xxxm)

OR

worin die verschiedenen Symbole die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden so durch Behandeln mit einem Grignard-Reagens der Formel

S-Mg-Hai

(XXXlV)

worin X, Y, R' und R^J die oben angegebenen worin R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom darstellt, z. B. mit Methylmagnesiumjodid, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, bei mäßig niedriger Temperatur, beispielsweise bei 0⁰C, und nachfolgende Hydrolyse der entstandenen magnesiumbo organischen Prostaglandinverbindung, z. B. durch Behandlung mit Wasser, einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung oder einer Säure, wie z. B. Salzsäure oder Oxalsäure, wobei man ein Gemisch der λ- und /3-Hydroxy-Epimeren der Verbindungen der Formel b5 XXXI erhält.

Die Verbindungen der Formel XXXIIl können durch Oxidation mit Chromtrioxid oder Mangandioxid aus Verbindungen der Formel

OR⁶

COOR⁷

OR

OH

worin die verschiedenen Symbole die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XXXV können hergestellt

werden durch Umsetzungeiner Verbindung der Formel

OR⁶

COOR⁷

OR³ \

CHO

worin die verschiedenen Symbole die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, mii einer metallorganischen Verbindung der Formel

(XXXV) Mei-R' (XXXVH)

worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und Met für ein Lithiumatom oder eine Magnesiumhalogenidgruppe steht Vorzugsweise läßt man die Umsetzung 10 bis 60 Minuten lang bei einer niedrigen Temperatur, vorzugsweise unterhalb O⁰C, und im Falle einer lithiumorganischen Verbindung insbesondere unterhalb —50⁰C, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder η-Hexan, ablaufen. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Behandlung mit Wasser oder einer wäßrigen Säure- oder Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, wobei man eine Verbindung der Formel XXXVI erhält. Die nachstehend durch die allgemeine Formel XXXVlA gekennzeichneten Verbindungen der Formel XXXV, worin X für eis-Vinylen und Y für trans-Vinylen stehen und R³, R⁶ und R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen haben, können nach den in der folgenden Tafel C schematisch dargestellten Reaktionsfolgen hergestellt werden:

(XXXVD

22

CCX

j CHO

OR³

COOR'

OH

COOR⁷

OR³

OR⁶

COOR⁷

OR³

(XLII)

CHO

(XXXVIA)

OR⁶

(XLIV)

COOR⁷

OR³

worin R⁹ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R³, R⁶, R⁷ und Ac die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Ausgangsverbindungen der Formel XXXVIIl, auf

die sich die Tafel C bezieht, lassen sich nach der in der folgenden Tafel D angegebenen schematischen Reaktionsfolge aus Verbindungen der Formel XLVII herstellen:

OCH₂C₆H₅

Tafel D
O

OR³

(XLVO)

OR³

(XLVffl)

(R¹⁰O)₂P-CH-C-OR⁹Na⁺

(XLIX)

worin R⁹ die oben angegebenen Bedeutung hat und R¹⁰ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z. B. in Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. bei einer Temperatur von O bis 3O⁰C in hoher Ausbeute, z. B. von 70 bis 90%, stereospezifisch in trans-ix,^-ungesättigte Ester der Formel XXXIX umgewandelt werden.

Verbindungen der Formel XXXIX können durch Reduktion mit mehr als 3-Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid in einem indifferenten Lösungsmittel, z. B. in Toluol. n-Pentan oder η-Hexan, bei tiefer Temperatur, z. B. bei —78 bis -2O⁰C, quantitativ in Verbindungen der Formel XL überführt werden.

Verbindungen der Formel XLI können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

(C₆HS)₃P-CH₂CH₂CH₂CH₂COOh - Br- (L)

in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Natriummethylsulfinyicarbanid, unter den normalerweise angewendeten Bedingungen der Wittig-Reaktion, z. B. bei Raumtemperatur in einem indifferenten Lösungsmittel. Bevorzugt wird die Umsetzung in Dimethylsulfoxid durchgeführt, weil die Verbindung der Formel L in anderen Lösungsmitteln, z. B. in Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist und weil bei der Wittig-Reaktion eine cis-Doppelbindung stereospezifisch gebildet werden muß. Zur erfolgreichen Durchführung der Wittig-Reaktion sind mehr als 3 Äquivalente der aus der Verbindung der Formel L hergestellten Phosphoranver-

HO

OR³

worin R³ die oben angegebenen Bedeutungen hat.

Verbindungen der Formel XLVIII können aus Verbindungen der Formel XLVIl hergestellt werden durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Palladiumkohle oder Palladiumschwarz, und durch Oxidation unter milden Bedingungen, z. B. mit dem Collins-Reagens und bei mäßig niedriger Temperatur in Verbindungen der Formel XXXVIII überführt werden.

Verbindungen der Formel XXXVIlI können durch Umsetzung mit dem Natriumderivat von Verbindungen der Formel

(χ x x vm)

bindung erforderlich.

Die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formel XL und dem Phosphoran ist in der Regel nach etwa 1 bis etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur beendet. Das Produkt der Formel XLI, d. h. die Säurekomponente im Reaktionsgemisch, läßt sich nach üblichen Methoden in hoher Ausbeute aus dem Reaktionsgemisch isolieren.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XLII können Verbindungen der Formel XLI durch Umsetzung mit (a) den entsprechenden Diazoalkanverbindungen, wie z. B. Diazomethan, (b) den entsprechenden Alkoholen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (c) den entsprechenden Alkoholen nach Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. GB-PS 13 62 956 und 13 64 125) verestert werden, wobei die Ester gewünschtenfalis anschließend durch Umsetzung mit Trimethylchlorsilan in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Pyridin oder eines tertiären Amins, bei tiefer Temperatur, z. B. -30 bis 0⁰C, in Verbindungen der Formel XLIV überführt werden können, wonach der entstandene Trimethylsilyläther in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z. B. in Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, z. B. bei 0 bis 30⁰C, mit dem entsprechenden Acylhalogenid oder Säureanhydrid umgesetzt und danach der erhaltene Acyläther nach für die Abspaltung einer Trimethylsilylgruppe an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch die Umsetzung mit einer Säure, behandelt wird. Um die Gefahr einer Abspaltung der Gruppe R³ auszuschalten, verwendet man dabei vorzugsweise keine starke Säure.

Verbindungen der Formel XLIV lassen sich durch Oxidation mit Mangandioxid, das eine aliylische Alkoholgruppe selektiv oxidiert, beispielsweise in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur in Verh'Tiungen der Formel XXXVIA überführen.

Verbindungen der Formel XXXVIA können aus Verbindungen der Formel XLII hergestellt werden durch Oxidation mit Mangandioxid, beispielsweise in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, bei Raumtemperatur und nachfolgende Acylierung über Verbindungen der Formel XLIII.

Verbindungen der Formel XXXIX können auch durch selektive Deacetylierung von Verbindungen der Formel XLV mit äquimolaren Mengen wasserfreiem Kaliumcarbonat in absolutem Methanol und anschließende Veretherung der entstandenen Verbindung der Formel XLVI mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther in hinein indifferenten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XLVII lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise wie in »J. Org. Chem.«, 37, 2921 (1972), für die Herstellung einer Verbindung der Formel XLVlI, worin R³ eine 2-Tetrahydropyranylgruppe darstellt, beschrieben.

Verbindungen der Forme! XXXVI, worin X und Y für Äthylen stehen, können hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel XXXVI, worin X und Y für Vinylen stehen, unter Verwendung eines Diimids, das aus Hydrazin und einem Oxidationsmittel, wie z. B. Wasserstoffperoxid, hergestellt werden kann (vgl. »]. Chem. Ed.«, 42, 254 [1965]). während Verbindungen der Formel XXXVI, worin X für cis-Vinylen und Y für Äthylen stehen, durch selektive Reduktion der Carbonyl-konjugierten Doppelbindung Y in Verbindungen der Formel XXXVI, worin X für cis-Vinylen und Y für trans-Vinylen stehen, nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von Hthium-1-pentin-hydrocuprat (LiCuH -C = CC3H7) hergestellt werden können.

Verbindungen der Formel XXXVII, worin Met MagnesiuTihalogenid darstellt, können hergestellt werden durch Umsetzung von Magnesium mit einer Verbindung der Formel

HaI-R¹

(LI)

worin Hai für ein Halogenatom steht und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel VlI, worin X, Y, R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben und R- für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen stehen, hergestellt durch Verestern der Verbindungen der Formel VII, worin R² für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit (i) dem entsprechenden Diazoalkan in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z. B. in Diethylether, bei einer Temperatur von —10 bis +25⁰C und vorzugsweise bei 0°C, (ii) dem entsprechenden Alkohol oder Thiol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondcnsationsrnitte! oder (iii) mit dem entsprechenden Alkohol nach vorheriger Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und eines Pivaloylhalogenids oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. die GB-PS 13 62 956 und 13 64 125).

Verbindungen der Formel VII, worin R² für ein Wasserstoffatom steht, können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Verfahren in physiologisch verträgliche bzw. nicht-toxische Salze überführt werden.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck »physiologisch verträgliche bzw. nicht-toxische Salze« sind Salze zu verstehen, deren Kationen bei der Verwendung in therapeutischen Dosen für den tierischen Organismus unschädlich sind, so daß die heilenden pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel VII nicht durch diesen Kationen zuzuschreibenden Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Die Salze sind vorzugsweise wasserlöslich. Beispiele für geeignete Salze sind unter anderen Alkali-, wie Natrium- und Kalium- und Ammoniumsalze sowie pharmazeutisch verträgliche, d. h. nicht-toxische, Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind an sich bekannt und dazu gehören beispielsweise von Ammoniak durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome durch Gruppen, die gleich sein können, oder, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt wird, verschieden sein können und die beispielsweise unter den Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter den Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden, abgeleitete Amine.

Die physiologisch verträglichen bzw. nicht-toxischen Salze lassen sich herstellen beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der Formel VIl mit einer geeigneten Base, wie z. B. einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, Ammoniumhydroxid, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel mit Verbindungen der Formel VII, worin R² für ein Wasserstoffatom steht. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsgemisch ausreichend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.

Zur Herstellung der Cyclodextrin-clathrate der Verbindungen der Formel VlI kann Cyclodextrin in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel aufgelöst und diese Lösung mit dem Cyclopentanderivat in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt werden. Anschließend wird das Gemisch erhitzi und das gewünschte Cycloedextrinclathrat wird durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produkts durch Filtrieren oder Abgießen isoliert. Das Verhältnis zwischen organischem Lösungsmittel und Wasser kann je nach Löslichkeit der Ausgangsverbindungen und Produkte variieren. Vorzugsweise soll die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrinclathrate 70⁰C nicht übersteigen. Für die Herstellung der Cyclodextrinclathrate können λ-, ö- oder ^-Cyclodextrine oder Mischungen davon verwendet werden. Durch Umwandlung in ihre Cyclodextrinclathrate wird die Stabilität der Cyclopentanderivate erhöht.

Die Cyclopentanverbindungen der Formel VII sowie deren Cyclodextrinclathrate und, falls R² in der Formel VII ein Wasserstoffatom darstellt, deren physiologisch verträgliche, d. h. nicht-toxische Salze, weisen selektiv die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, eine Hemmwirkung auf die

Blutplättchenaggregation, eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und die Magengeschwürbildung, eine bronchodilatorische Wirkung eine abtreibende Wirkung und eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion, eine luteolytische Wirkung sowie eine Antiimplantationswirkung auf und sie eignen sich zur Behandlung von hohem Blutdruck sowie von Störungen des peripheren Kreislaufs, zur Vorbeugung und Behandlung von Cerebralthrombose und Herzmuskelinfarkt, zur Behandlung von Magengeschwüren, zur Behandlung von Asthma, bei der Schwangerschaftsunterbrechung und der Einleitung von Wehen bei trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Steuerung des Menstruationscyclus und zur

Verhinderung einer Schwangerschaft bei weiblichen Säugetieren bzw. Frauen.

So wird beispielsweise bei einem mit Allobarbital anästhesierten Hund durch intravenöse Verabreichung von ^(SJ-Cyclohexyl-co-pentanor-trans-zP-PGEi bei einer Dosis von 1 bzw. 2 μg/kg Körpergewicht des Tieres ein 7 Minuten bzw. 19 Minuten lang anhaltender Blutdruckabfall von 36 mm Hg bzw. 64 mm Hg erzielt und bei Verabreichung von 15(S)-Cyclopentyl-o)-pentanor-trans-4²-PGEi wird bei einer Dosis von 1 μg bzw. 2 μ^/kg Körpergewicht des Tieres ein 3 Minuten bzw. 3 Minuten lang anhaltender Blutdruckabfall von 36 mm Hg bzw. 60 mm Hg erzielt. Verglichen mit Kontrollproben, wird eine 5O°/oige Hemmung der durch Adenosindiphosphat induzierten Blutplättchenaggregation in an Blutplättchen reichem Ratten-, Kaninchenbzw. Humanplasma bei Konzentrationen von 3,6 χ ΙΟ"³ μg/ml, 6,4 χ 10~³ μg/ml bzw. 5,0 χ ΙΟ"⁴ ^g/ml ^(SJ-Cyclohexyl-co-pentanor-trans-^-PGEi und in an Blutplättchen reichem Ratten- bzw. Humanplasma bei Konzentrationen von 1,2Ox 10-² μg/ml bzw. 1,17XlO"³ μg/ml 15(S)-Cyclopentyl-o)-pentanortrans-4²-PGEi erzielt, während mit lS^-Cyclohexyl-co-pentanor-trans-/d²-PGEi bei Verabreichung an ein mit Urethan anästhesiertes Kaninchen durch 10 Minuten lange intravenöse Einspülung in einer Dosis von 0,50 μ§^ Körpergewicht des Tieres eine 50%ige Abnahme derdurch Beschädigung der Mesenterialartherienwand mit einer Nadel verursachten Leukozyten-Thrombus-Zahl hervorgerufen wird. Bei einer nach dem Verfahren von Takagi und Okabe in »Jap. J. Pharmac«, 18, 9-18 (1968), durch Streß-induzierten Geschwürbildung bei der Ratte wird durch orale Verabreichung von ^(SJ-Cyclohexyl-co-pentanortrans- A²-PGE\ in einer Dosis von 1000 bzw. 2000μg/kg Körpergewicht des Tieres eine 7,58%ige bzw. 64,55%ige Hemmung, und bei Verabreichung von ISiSJ-Cyclopentyl-co-pentanor-trans-zl^PGEi in einer Dosis von 1000 bzw. 2000 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine 31,10%ige bzw. 56,10%ige Hemmung der durch Streß induzierten Geschwürbildung erreicht. 15(S)-Cyclohexyl-ü)-pentanor-trans-i4²-PGE! erhöht bei einer mit 50% Pentagastrin behandelten Ratte nach der Mageneinspülung von 3,30 (Vertrauensgrenze 1,7 bis 6,4) μg/Tier/min den Magensäure-pH-Wert von 2,0 bis 2,5 auf mindestens 4,0, bestimmt nach dem Verfahren von Konzett und Rossler, »Arch. exp. Path. Pharmak.«, 195,71-74(1940).

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinverbindungen und ihre Cyclodextrinclathrate und physiologisch verträglichen bzw. nicht-toxischen Salze haben eine verhältnismäßig geringe Durchfall-induzierende wirkung, verglichen mit ihrer Wirksamkeit in Bezug auf die obengenannten wertvollen Eigenschaften. So beträgt beispielsweise bei bei peroraler Verabreichung zur Herbeiführung von Durchfall bei 50% der damit behandelten Mäuse erforderliche Dosis von 15(S)-Cyclohexyl-ö)-pentanortrans-4²-PGEi bzw. von 15(S)-Cyclopentyl-ü)-pentanor-trans-d²-PGEi mehr als 20 bzw. mindestens 10 mg/kg Körpergewicht des Tieres.

Verbindungen der Formel VII, die erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind wegen ihrer hervorragenden Eigenschaften sind lS^-Cyclohexyl-cö-pentanor-trans-4²-PGEi und sein Methylester und insbesondere 15(S)-Cyclopentyl-w-pentanor-trans-4²-PGEi. Diese Verbindungen sind besonders gut geeignet für die Hemmung der Blutplättchenaggregation.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel, das neben einem pharmazeutischen Träger oder Überzug als Wirkstoff mindestens ein Prostaglandinanalogen der Formel VIl oder ein Cyclodextrinclathrat davon oder, wenn R² für ein Wasserstoffatom steht, ein physiologisch verträgliches bzw. nicht-toxisches Salz davon enthält.

In der klinischen Praxis werden diese neuen Arzneimittel in der Regel peroral, rectal, vaginal oder parenteral verabreicht.

Feste Präparate für die perorale Verabreichung sind z. B. gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In diesen festen Präparaten wird einer oder mehr der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel, wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Milchzucker, gemischt. Sie können auch übliche weitere Zusätze neben den inerten Streckmitteln enthalten, wie z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat.

Flüssige Präparate für die perorale Verabreichung sind z. B. pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel, wie Wasser und Paraffinöl, enthalten. Außer den inerten Verdünnungs- bzw. Streckmitteln können solche Präparate auch übliche Zusatzstoffe, wie z. B. Netz- und Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmacks- und Aromastoffe und Konservierungsmittel enthalten.

Erfindungsgemäße Präparate für die perorale Verabreichung sind beispielsweise Kapseln aus einem absorbierbaren Material, wie Gelatine, die einen oder mehr der Wirkstoffe mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen enthalten.

Feste Präparate für die vaginale Verabreichung sind z. B. Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehr der Wirkstoffe enthalten.

Feste Präparate für die rectale Verabreichung sind z. B. Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehr der Wirkstoffe enthalten.

Erfindungsgemäße Präparate für die parenterale Verabreichung sind z. B. sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylengiykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Präparate können außerdem Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Füter, durch Einarbeitung von Steriiisierungsmitteln in die Präparate oder durch Bestrahlung sterilisiert werden. Sie können auch in Form steriler, fester Präparate, die dann unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden, vorliegen.

Der Prozentgehalt in den erfindungsgemäßen Präparaten an aktivem Bestandteile kann variieren, vorausgesetzt, daß sich ein als D<ws für die gewünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt Selbstverständlich können auch mehrere Dosiseinheiten zu etwa gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Präparate üblicherweise mindestens 0,0001 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie für die Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen sie üblicherweise minde-

stens 0,001 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, der Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung ab.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen können peroral als Bronchodilatatoren nach beliebigen an sich bekannten Method·. Tür die Verabreichung durch Inhalation von Arzneimitteln, die unter normalen Verabreichungsbedingungen nicht gasförmig sind, verabreicht werden. So kann eine Lösung des aktiven Bestandteils in einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, mit Hilfe einer mechanischen Vernebelungsvorrichtung, beispielsweise einem Nebulisator, vernebelt werden, wobei man ein Aerosol aus für die Inhalation geeigneten feinen flüssigen Teilchen erhäh. Zweckmäßig wird die zu vernebelnde Lösung verdünnt, wobei wäßrige Lösungen, die 0,001 bis 5 mg, insbesondere 10 bis 500 μg aktiven Bestandteil pro ml Lösung enthalten, besonders geeignet sind. Die Lösung kann Stabilisatoren, wie Natriumbisulfidund Puffersubstanzen.z. B.Natriumchlorid, Natriumeitrat und Citronensäure, enthalten, um ihr einen isotonischen Charakter zu verleihen.

Die aktiven Bestandteile können auch peroral durch Inhalation in Form von Aerosolen verabreicht werden, die aus selbsttreibenden pharmazeutischen Präparaten erzeugt werden. Zweckmäßige Präparate können erhalten werden, indem man die aktiven Bestandteile in eine feinteilige Form überführt, beispielsweise bis auf eine durchschnittliche Teilchengröße von unter 5 μίτι zerkleinert, in pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln, wie z. B. Äthanol, die als Hilfslösungsmittel die Auflösung der aktiven Bestandteile in den nachstehend beschriebenen flüchtigen flüssigen Treibmitteln fördern, oder in pharmazeutisch verträglichen Suspendier- oder Dispergiermitteln, beispielsweise aliphatischen Alkoholen, wie Oleylalkohol, löst oder suspendiert und die dabei erhaltenen Lösungen oder Suspensionen zusammen mit pharmazeutisch verträglichen flüchtigen, flüssigen Treibmiteln in bekannte Druckpackungen einführt, die aus einem beliebigen geeigneten Material, z. B. aus Metal!, Kunststoff oder Glas, das die durch das flüssige Treibmittel in der Packung erzeugten Drucke aushalten kann, hergestellt sein können. Es können auch unter Druck stehende pharmazeutisch verträgliche Gase, wie Stickstoff, als Treibmittel verwendet wenden. Die Druckpackung ist vorzugsweise mit einem Dosierventil ausgestattet, das eine kontrollierte Mengfe des selbsttreibenden Aerosolpräparats als Einzeldosis abgibt.

Geeignete flüchtige flüssige Treibmittel sind dem Fachmann bekannt und dazu gehören z. B. fluorchlorierte Alkane mit 1 bis 4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Dichloridfluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan und Monochlortrifluormethan. Der Dampfdruck des flüchtigen flüssigen Treibmittels liegt vorzugsweise zwischen etwa 2,76 und 5,54 kg/cm² und insbesondere zwischen etwa 3,1 und etwa 4,87 kg/cm² bei 21°C. Wie dem Fachmanne bekannt, können flüchtige flüssige Treibmittel mit unterschiedlichem Dampfdruck in verschiedenen Verhältnissen miteinander gemischt werden, um ein Treibmittel zu erhalten, dessen Dampfdruck für die Erzeugung eines zufriedenstellenden Aerosols ausreichend und für den gewählten Behälter geeignet ist Beispielsweise kann Dichlordifluormethan (Dampfdruck 6,9 kg/cm² bei 21^CC) mit Dichlortetrafluoräthan (Dampfdruck 2,97 kg/cm²) in verschiedenen Verhältnissen gemischt werden zur Herstellung von Treibmitteln mit Dampfdrucken, die zwischen denen der beiden Bestandteile liegen; z. B. hat ein Gemisch von Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan im Gewichtsverhältnis 38:62 einen Dampfdruck von 4,73 kg/cm² bei 21° C.

Selbsttreibende pharmazeutische Präparate können hergestellt werden, indem man die erforderliche Menge

ίο an Wirkstoff (aktivem Bestandteil) in einem Hilfslösungsmittel auflöst oder die erforderliche Menge an Wirkstoff (aktivem Bestandteil) mit einer abgemessenen Menge Suspendier- oder Dispergiermittel mischt. Eine abgemessene Menge dieser Zusammensetzung wird dann in einen offenen Behälter eingeführt, der als Druckpackung dient. Der Behälter samt Inhalt wird dann unter den Siedepunkt des zu verwendenden flüchtigen Treibmittels abgekühlt. Die erforderliche Menge an flüchtigem Treibmittel, das unter seinen Siedepunkt abgekühlt ist, wird dann zugegeben und der Inhalt des Behälters gemischt. Danach wird der Behälter mit der erforderlichen Ventildichtung verschlossen, ohne daß man die Temperatur über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen läßt. Danach läßt man die Temperatur des verschlossenen Behälters auf Raumtemperatur ansteigen, wobei man schüttelt, um einen vollständig gleichmäßigen Inhalt zu erhalten, wobei man eine Druckpackung erhält, die zur Erzeugung von Aerosolen für die Inhalation geeignet ist. Es ist auch möglich, die Lösung des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) oder eines Gemisches aus Wirkstoffen (aktiven Bestandteilen) und Suspendier- oder Dispergiermittel in dem Hilfslösungsmittel in den offenen Behälter einzuführen, den Behälter mit einem Ventil zu verschließen und das flüssige Treibmittel unter Druck aufzupressen.

Vorrichtungen zur Herstellung von selbsttreibenden Präparaten zur Erzeugung von Aerosolen für die Verabreichung von Arzneimitteln sind beispielsweise in den US-PS 28 68 691 und 30 95 355 nähe- beschrieben. Die selbsttreibenden pharmazeutischen Präparate der Erfindung enthalten vorzugsweise 0.001 bis 5 mg. insbesondere 10 bis 500 μg Wirkstoff (aktiven Bestandteil) pro ml Lösung oder Suspension. Es ist wichtig, daß der pH-Wert der zur Erzeugung von Aerosolen verwendeten Lösungen und Suspensionen im Bereich von 3 bis 8 gehalten wird, vorzugsweise sollten diese bei einer Temperatur von 4° C oder darunter gelagert werden, um eine pharmakologische Desaktivierung des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) zu vermeiden.

Bei Erwachsenen liegt die tägliche Dosis der verabreichten erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen im allgemeinen zwischen 0,1 und 100 μg/"kg Körpergewicht bei peroraler Verabreichung zur Behandlung von hohem Blutdruck und Störungen des peripheren Kreislaufs, zwischen 0,01 und 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Minute bei der intraarteriellen Einspülung zur Vorbeugung gegen und zur Behandlung von cerebraler Thrombose und Myocardinfaktbildung, zwischen 0.5 und 100 μg/kg Körpergewicht bei peroraler Verabreichung zur Behandlung von Magengeschwüren, zwischen 100 μg und 5 mg pro Person bzw. zwischen 0,1 und 2 μg pro Person bei der Aerosol- bzw. intravenösen Verabreichung zur Behandlung von Asthma bzw. zwischen 10.ug und 5mg/kg Körpergewicht bei peroraler, intravaginaler, intravenöser und extraamniotischer Verabreichung zur Konzeptionsverhütung, menstrualen Steurung, Abtreibung und Einlei-

tung von Wehen bei weiblichen Saugetieren bzw. Frauen.

Die Erfindung wird diKch die folgenden Beispiele näher erläutert Die darin verwendeten Abkürzungen »IR«, »NMR«, »UV« und »DSC« stehen für »Infrarotabsorptionsspektrum«, »kernmagnetisches Resonanzspektrum«, »Ultraviolettabsorptionsspektrum« bzw. »Dünnschichtchromatographie«.

Beispiel 1

a) 9a-Hydroxy-11 «,15{S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cydohexylö)-pentanor-prosta-cis-5,trans-13-diensäure

Man vermischt die Lösung von 31 g 4-Carboxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid in 80 ml Dimethylsulfoxyd mit 75 ml 0,15 Mol Natriummethylsulfinylcarbanid enthaltendem Dimethylsulphoxyd, wobei man die Temperatur bei 25° C hält Nach Zugabe von etwa der Hälfte wird die Lösung scharlachrot. Man gibt die Lösung von 11 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-[3(S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-3(S)-cyclohexy-prop-trans-1 -enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan in 70 ml Dimethylsuifoxyd dazu und rührt das Gemisch kräftig 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Hiernach gießt man das Reaktionsgemisch in 1,2 Liter Eiswasser und entfernt Neutralsubstanz durch Extrahieren mit einem (1 : 1)-Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther. Die wäßrige Schicht wird mit gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung auf pH 2,0 angesäuert und mit einem (1 :1)-Gemisch aus Diäthyläther und n-Pentan ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser wird der Auszug über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Man säulenchromatographiert den anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthanol (20 :1) als Eluiermittel, wobei man 8,9 g der reinen Titelverbindung als öl mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (flüssiger Film); v: 3450, 3000, 2925, 2850, 2700-2300, 1710, 1445, 1350, 1265, 1205, 1190, 1140, 1125,1080,1030,1010,980,915,880und 765 cm-';

NMR (CDC1₃-Lösung); δ: 6,6-5,85 (2H, m), 5,7-4,9 (4H,m),4,9-4,4(2H,m),4,35-3,15(7H,m);

DSC (Entwickler Benzol/Äthylacetat = 2 :3); Rf = 0,20.

b)9«-Hydroxy-1l<x,15(S)-

bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-

cyclohexyl-oj-pentanor-prost-trans-IS-ensäure

Man suspendiert 1,4 g 5-(Gew./Gew.)-°/oige Palladiumkohle in 80 ml Methanol, verdrängt die Luft im Apparat durch Wasserstoff und gibt die Lösung von 2,5 g 9a-Hydroxy-1 l<x,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclohexyl-w-pentanor-prosta-cis-5,trans-1 3-diensäure (gemäß Q) hergestellt) in 50 ml Methanol dazu. Man läßt die katalytische Reduktion der Verbindung 40 Minuten lang bei Zimmertemperatur unter Normaldruck ablaufen. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 2,13 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (flüssiger Film); v: 3430, 2930, 2845, 2700-2300, 1710, 1445, 1375, 1350, 1260, 1240, 1200, 1185, 1135, 1120, 1080,1025 und 980 cm-¹;

NMR (CDC1₃-Lösung); ö: 6,57 (2H, s), 5.63-5,15 (2H, m),4,8-4,45 (2H, m), 4,35 - 3,2 (7H, m);

DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure= 10 :2 :1); Rf=0,73.

c) Methyl-9«-hydroxy-l ,()

(2-tetrahydropyranyloxy)-^D 1 SfSJ-cyclohexyl-w-pentanor-prost-trans-13-enoat

Man versetzt die Lösung von 3,4 g 9oc-Hydroxy-11 α, 15(S)-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclohexyl-ü)-pentanor-prost-trans-13-ensäure (gemäß b) hergestellt) in 20 ml Diäthyläther bei 0°C tropfenweise mit frisch bereiteter Diazomethanlösung in Diäthyläther, bis das Reaktionsgemisch hellgelb gefärbt bleibt Hiernach wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt wobei man 2,4 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

NMR (CDC1₃-Lösung); <5: 5,70-5,20 (2H, m), 4,85 - 4,50 (2H, m), 4,25 - 3,10 (1OH, m);

DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20 :1); Rf=0,43.

d) Methyl-9(x-hydroxy-l 1a,15(S)-bis-(2-tetrahydropy ranyloxy)-15(S)-cydohexylü)-pentanor-prosta-trans-2,trans-13-dienoat

Man löst 1,403 ml Disiopropylamin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran, kühlt auf -70° C ab, tropft 6,23 ml 1.6 m n-butyllithiumlösung in η-Hexan dazu und rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei -7O⁰C. Die so erhaltene Lösung wird bei — 70°C tropfenweise mit der Lösung von 2,4 g Methyl-9a-hydroxy-l 1a,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclohexyl-&>-pentanorprost-trans-13-enoat (gemäß c) hergestellt) in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und 20 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch bei -70⁰C tropfenweise mit der Lösung von 3,264 g Diphenyldiselenid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran, rührt eine Stunde bei derselben Temperatur und steigert danach die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann in ein geringes Volumen gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat(10 :1)als Eluiermittel, wobei man 2,145 gMethyl-9«- hydroxy-1 la,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclohexyl^-phenylselenenyl-cü-pentanor-prost-trans-13-enoat mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

NMR (CDCI₃-Lösung); <5: 7,80-7,10 (5H, m), 5,65-5,10 (2H, m), 4,60-4,40 (2H, m), 4,30-3,10 (11H. m);

DSC (Entwickler Benzol/Athylacetat = 2:1) Rf=0,44.
Man löst die so erhaltene Phenylselenenylverbindung

bo in 47 ml eines Äthylacetat/Tetrahydrofuran-Gemischei (1:3) und gibt 1,55 ml WassersUitfperoxyd zu diesel Lösung, die anschließend 30 Minuten bei 30° bis 32⁰C gerührt und dann mit 100 ml Äthylacetat verdünnt wird Man wäscht das Gemisch mit Wasser und wäßrigei Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat unc engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 1,685 { der Titelverbindung mit folgenden physikalischer Kennwerten erhält:

IR (flüssiger Film); ν: 3450, 2930, 2850, 1730, 1660, 980 cm-';

NMR (CDCh-Lösung); δ: 730-6,50 (IH, t-d), 6,10-5,20 (3H, m), 4,90-1,50 (2H, m), 4.40-3,10 (1OH,

(Entwickler Benzol/Athylacetat=2:1);

DSC
Rf = 032.

e) 9(x-Hydroxy-l l«,15(S)bis

(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclohexyl-

ü)-pentanor-prosta-trans-2,trans-13-diensäure

Man versetzt die Lösung von 1,685 g Methyl-9Ä-hydroxy-11 α, 15(S)-bis-(2-tetrahydropy rany loxy)-15(S)-cyclohexyl-i!)-pentanor-prosta-trans-2,trans-13-dienoat (gemäß d) hergestellt) in einem Gemisch von 11 ml Äthanol und 2,7 ml Tetrahydrofuran mit der Lösung von 492 mg Kaliumhydroxyd in 5,4 ml Wasser und rührt 2 Stunden bei 40⁰C. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 1,52 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:

DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20 :1); Rf=0,19.

f) 9-Oxo-11 λ,Ι 5(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-

15(S)-cyclohexylü)-pentanor-prosta-trans-2,trans-13-diensäure

Man löst 1,52 g 9«-Hydroxy-11«,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-1 SiSJ-cyclohexyl-cu-pentanor-prostatrans-2,trans-l3-diensäure (gemäß e) hergestellt) in 20 ml Diäthyläther, kühlt auf 0° bis -5⁰C ab, versetzt darauf die Lösung mit Chromsäurelösung (aus 3,345 g Mangansulfat, 715 mg Chromtrioxid, 0,794 ml Schwefelsäure und 17,6 ml Wasser bereitet) und rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang kräftig bei 0⁰C, worauf es sich in 2 Schichten trennt. Die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther ausgeschüttelt und die vereinigte organische Schicht mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,25 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:

DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20 :1); Rf "0,31.

g) 9-Oxo-11 λ,Ι 5(S)-dihydroxy-15(S)-cyclohexyl-

ü)-pentanor-prosta-trans-2,trans-

13-diensäure-[l 5(S)-Cyclohexyl-ci>-pentanor-

trans-,4²-prostaglandin-Ei]

Man löst 1,25 g 9-Oxo-11«,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-1 S^-cyclohexyl-co-pentanor-prosta-trans-^,-trans-13-diensäure (gemäß f) hergestellt) in einem Gemisch von 113 ml Essigsäure, 6,1 m! Wasser und 4 ml Tetrahydrofuran und rührt 3 Stunden bei 45°C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert den hierbei anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (1:1) als Eluiermittel, wobei man 652 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3350, 2900, 2850, 1740, 1690,

1650,1440,970 cm-¹;

NMR (CDCb-Lösung); 6: 7,20-6,70 (1H, d-t), 5,90 - 5,00 (6H, m), 4,30 - 3,60 (2H, m);

DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Es-

sigsäure= 10 :2 :1); Rf=032.

Beispiel 2

a)9«-Hydroxy-l

(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cycIopentylw-pentanor-prosta-cis-5,trans-13-diensäure

Man vermischt die Lösung von 22 g 4-Carboxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid in 55 ml Dimethylsulfoxyd mit 53 ml 105mMol Natriummethylsulfinylcarbanid enthaltendem Dimethylsulfoxid, wobei man die Temperatur bei 25° C hält Anschließend wird die Lösung von 7,5 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-[3(S)-(2-tetrahydropyranyloxyJ-S-iSJ-cyclopentyl-prop-trans-1 -enyl]-7-anti-(2-tetra-hydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan (gemäß Bezugsbeispiel 18 hergestellt) in 50 ml Dimethylsulfoxyd dazugegeben und das Gemisch eine Stunde bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Man gießt das Reaktionsgemisch in 900 ml Eiswasser und entfernt Neutralsubstanzen durch Extraktion mit Äthylacetat/ Diäthyläther-Gemisch (1 :1). Man säuert die wäßrige Schicht mit gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung auf pH 2,0 an, schüttelt mit Diäthyläther/n-Pentan-Gemisch (1:1) aus, wäscht die Auszüge mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert den hierbei anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthanol (20 :1) als Eluiermittel, wobei man 6,0 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (flüssiger Film); v: 3400, 3000, 2930, 2850, 2700-2300, 1710, 1445, 1350, 1205, 1190, 1140, 1125, 1080,1030,980 cm-¹;

NMR (CDCb-Lösung); ö: 6,62-5,85 (2H, m), 5,70-4,91 (4H, m), 4,91 -4,38 (2H, m), 4,32-3,15 (7H, m);

DSC (Entwickler Benzol/Athylacetat = 2 :3); Rf=0,22.

b)9a-Hydroxy-11<x,15(S)-bis-

(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-ω-pentanor-prost-trans-13-ensäure

Man suspendiert 300 mg 5-%ige Palladiumkohle (Gew./Gew.) in 20 ml Methanol, verdrängt die Luft im Apparat durch Wasserstoff, gibt darauf die Lösung von 590 mg9a-Hydroxy-1 l«,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-1 SiSJ-cyclopentyl-co-pentanor-prosta-cis-S.trans-1 3-diensäure (gemäß a) hergestellt) in 7,6 ml Methanol dazu und läßt die katalytische Reduktion 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur unter Normaldruck ablaufen. Dann wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 503 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:

NMR (CDC1₃-Lösung); ö: 5,7-5,0 (4H, m), 4,8-4,4 (2H,m),43-3,2(7H,m).

c) Methyl-9a-hydroxy-l la,15(S)-bis-

(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-

ω-pentanor-prost-trans-13-enoat

Man versetzt die Lösung von 1,4 g 9«-Hy-

droxy-11 λ,Ι 5(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-Cyclopentyl-<a-pentanor-prost-trans-13-ensäure (gemäß b) hergestellt) in 10 ml Diäthyläther tropfenweise bei 0⁰C mit frisch bereiteter Diazomethanlösung in Diäthyläther, bis das Reaktionsgemisch hellgelb gefärbt bleibt Hierauf wird das Resktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,04 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

NMR (CDCh-Lösung); ö: 5,70-5,20 (2H, m), 4,85-4,52 (2H, m), 4,24 -3,20 (1OH, m);

DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20 :1); Rf=0,45.

d) Methyl-9«-hydroxy-11 «,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentylw-pentanor-prosta-trans-2,tran£-13-dienoat

Man löst 0,65 ml Diisobutylamin in 13 ml trockenem Tetrahydrofuran, kühlt auf -70⁰C ab, tropft 3,7 ml 1,25 η n-Butyllithiumlösung in η-Hexan dazu und rührt das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei -7O⁰C Die so erhaltene Lösung wird bei —70° C tropfenweise mit der Lösung von 1,04 g Methyl-9«-hydroxy-1l<x,l5(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-w-pentanorprost-trans-13-enoat (gemäß c) hergestellt) in 7 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und 20 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch bei — 70⁰C tropfenweise mit der Lösung von 1,52 g Diphenyldiselenid in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran, rührt dann eine Stunde bei derselben Temperatur und steigert danach die Temperatur auf Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann in ein geringes Volumen gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/ Äthylacetat (7:1) als Eluiermittel, wobei man 989 mg Methyl-9«-hydroxy-11 <x,l 5(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-1 S^-cyclopentyl^-phenylselenenyl-cu-pentanorprost-trans-13-enoat mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:

DSC (Entwickler Benzol/Äthylacetat = 2 :1); Rf=0,47.

Man löst die so erhaltene Phenylselenenylverbindung in 30 ml eines Äthylacetat/Tetrahydrofuran-Gemisches (1 :3) und gibt 1,1 ml Wasserstoffperoxyd zu der Lösung, die anschließend 30 Minuten bei 30° bis 32°C gerührt und dann mit 100 ml Äthylacetat verdünnt wird. Man wäscht das Gemisch mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 707 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

NMR (CCU-Lösung); ö: 7,10-6,50 (IH, td), 6,0-5,10 (3H, m), 4,80-4,30 (2H,m), 4,30-3,00(1 OH, m);

DSC (Entwickler Benzol/Äthylacetat = 2 :1); Rf = 0,34.

e) 9(X- Hydroxy-11 α, 15(S)-bis-

(2-tetrahydropy ranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-

<w-pentanor-prosta-trans-2,trans-13-diensäure

Man versetzt die Lösung von 707 mg Methyl-9«-hydroxy-11 λ,Ι 5(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-w-pentanor-prosta-trans-2,trans-l 3-dienoat

(gemäß d) hergestellt) in einem Gemisch von 5 ml Äthanol und 1,2 ml Tetrahydrofuran mit der Lösung von 222 mg Kaliumhydroxyd in 2,4 ml Wasser und rührt eine Stunde bei 40° bis 50" C. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und mit Äthylacetat ausgeschüttelt Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 622 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:

DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,16.

f) 9-Oxo-l 1«,l5(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cycIopentylw-pentanor-prosta-trans-2,trans-13-diensäure

Man löst 622 mg 9o;-Hydroxy-ll«,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-<u-pentanor-prosta-trans-2,trans-l 3-diensäure (gemäß e) hergestellt) in 10 ml Diäthyläther, kühlt auf 0° bis -5'C ab, versetzt darauf die Lösung mit Chromlösung (aus 1,62 g Mangansulfat, 340 mg Chromtrioxyd, 0,38 ml Schwefelsäure und 8.0 ml Wasser bereitet) und rührt das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang kräftig bei 0°C, worauf es sich in zwei Schichten trennt Die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther ausgeschüttelt und die vereinigte organische Schicht mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 549 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:

DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19 :1); Rf = 0,40.

g) 9-Oxo-l l
cü-pentanor-prosta-trans^trans-lS-diensäure-[^(SJ-Cyclopentyl-cö-pentanor-trans-^²-PGEi]

Man löst £49 mg 9-Oxo-l l«,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-1 SfSJ-cycIopentyl-tü-pentanor-prosta-trans-2,trans-l 3-diensäure (gemäß f) hergestellt) in einem Gemisch von 6,4 ml Essigsäure, 2,75 ml Wasser und 7 ml Tetrahydrofuran und rührt 6,5 Stunden bei 45° bis 50°C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser

eingegossen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (2:1) als Eluiermittel, wobei man 103 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (flüssiger Film); v: 3350, 2930, 1740, 1690, 1645, 970 cm-';

NMR (CDCl₃-Lösung); ö: 7,25-6,80 (IH, q), 6,00-5,30 (3H, m), 5,05-4,30 (3H, m), 4,20-3,70 (2H, m);
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10 : 2 :1); Rf = 0,25.

Beispiel 3

Dieses Beispiel erläutert pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
a) 15(S)-Cyclopentyl-£0-pentanor-trans-d²-PGEi

(500 μg) wird in Äthanol (1 ml) aufgelöst und die erhaltene Lösung zu einer wäßrigen Natriumcarbonat (50 mg) enthaltenden Lösung (12 ml) gegeben. Wäßrige

Natriumchloridlösung (O,9°/o Gew/VoL, 2 ml) wird dann bis zu einem Endvolumen von 15 ml zugegeben.

Dann leitet man die Lösung zur Sterilisation durch ein bakterienzuriickhaltendes Filter und gib) 1,5 ml Portionen in 5 ml Ampullen, wobei man 50 μg 15(S)-Cydopentyl-cu-pentanor-trans-i4²-PGEi (in Form seines Natriumsalzes) pro Ampulle erhält Der Inhalt der Ampullen wird dann gefriergetrocknet und die Ampullen zugeschmolzen. Der Inhalt einer Ampulle in einem geeigneteil Volumen, z. B. 3 ml, physiologischer Salzlösung ergibt eine durch intraarterielle Infusion verabreichungsfertige Lösung.

b) 15{S)-Cyclopentyl-<ü-pentanor-trans-4²-PGEi (10 mg) wird in Äthanol (10 ml) aufgelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm gesiebt, bei 30⁰C während 90 Minuten getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm getrieben. Man gibt dann

10

15 Aerosil (mikrofeines Siliziumdioxyd. 200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem inhalt von je 100 μg 15(S)-Cyclopentyl-Q>-penianor-trans-4²-PGEi erhält, welches nach dem Verschlukken der Kapseln im Magen freigesetzt wird.

Beispiel 4 (Vergleichsbdspiel)

1. Inhibierungswirkung auf eine

Blutplättchenaggregation in plättchenreichem

Plasma von Menschen und Ratten

Die Versuchsdurchführung erfolgt nach der Methode von Born unter Verwendung von plättchenreichem Plasma von Menschen und Ratten. Die Proben werden in Ethanol gelöst, die Endkonzentration Adenosindiphosphat beträgt 6 μg/ml.

Es werden folgende Ergebnisse erhalten:

Verbindungen

ICso(Mg/ml) Humanplasma Rattenplasma

PGE₁

(bekannte Vergleichssubstanz

derselben Wirkungsrichtung)

15-Cyclohexyl-<y-pentanortrans-

2l²-PGE,

(erfindungsgemäß)

l,9xl0"^2a) 3,6xKT^2a)

I₁IXl(T³-0,8 X -3

2,2 X 10

-3

2. Akute Toxizität

Die Toxizitätsversuche werden mit 18 bis 20 g schweren männlichen Mäusen vom Stamm ICR-JCL durchgeführt. Die Proben werden in die Schwanzvene injiziert. 7 t nach der Injektion werden Feststellungen über die Mortalität getroffen.

Es werden folgende Ergebnisse erhalten:

Verbindungen

(erfindungsgemäß)

LD₅₀

(mg/kg intravenös)

PGE, 210")

(bekannte Vergleichssubstanz derselben Wirkungsrichtung)

1 S-Cyclohoxyl-w-pentanor-trans- >

3. Quotient LD₅₀ZIC₅₀

Verbindungen

LD₅₀/IC₅₀ Humanplasma Rattenplasma

PGE₁

(bekannte Vergleichssubstanz
derselben Wirkungsrichtung)

15-Cyclohexyl-&)-pentanor-trans-²

(erfindungsgemäß)

1,1 X >1,9X 10^s -2,4 x 10^s 5,8 X ΙΟ⁶
>9,0X10⁷

^a) Vergleiche »Pharmacometrics« 17 (6), Seite 1043 (1979).

^b) »Gendai Iryo« 10 (6), Seite 705 (1978).

Claims (17)

1. Patentansprüche: 1. Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:

   COOR²

   worin bedeuten:

   X eine Ethylen- oder cis-Vinylengruppierung; Y eine Ethylen- oder trans-Vinylengruppierung;

   R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en);

   R¹ eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und

   R² ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtketlige Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en),

   die Cyclodextrinclathrate solcher Säuren und Ester und, im Falle, daß R² für ein Wasserstoffatom steht, die nicht-toxischen Salze der betreffenden Säuren.
2. 2. Prostaglandinanaloge nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
3. 3. Prostaglandinanaloge nach einem der Ansprüche i oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R¹ für eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe steht.
4. 4. Prostaglandinanaloge nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin die Hydroxygruppe(n) an dem (den) Kohlenstoffatom(en) in 15-Stellung und/oder Il-Stellung in «-Konfiguration vorliegen.
5. 5. l5(S)-Cyclohcxyl-o)-pentanor-trans-4²-PGE|.
6. 6. isisj-Cyclopentyl-w-pentanor-trans-^-PGEi.
7. 7. Ester der Prostaglandinanalogen gemäß Ansprüchen 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Estereinheit um eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) handelt.
8. 8. Methylester eines Prostaglandinanalogen nach Ansprüchen 5 oder 6.
9. 9. Nicht-toxische Salze eines Prostaglandinanalogen nach Ansprüchen 5 oder 6.
10. 0O. Cyclodextrinclathrate von Prostaglandinanalogen gemäß Ansprüchen 5 oder 6 oder von deren Estern.
11. 11. Cyclodextrinclathrate des Methylesters von Prostaglandinanalogen nach Ansprüchen 5 oder b.
12. 12. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppen — OR³ eines Cyclopentanderivats der allgemeinen Formel:

    COOR²

    OR³

    OR³

    worin X, Y, R, R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R³ für eine gegebenenfalls durch mindestens 1 Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Ethoxyethylgruppe steht, zu einem Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel:

    COOR²

    worin X, Y, R, R¹ und R² die angegebene Bedeutung besitzen, hydrolisiert.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem Cyclopentanderivat der angegebenen Formel ausgeht, worin R³ für eine 2-Tetrahydropyranylgruppe steht.
14. 14. Verfahren nach Ansprüchen 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppen —OR³ mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure oder mit einer verdünnten anorganischen Säure bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60°C zu Hydroxygruppen hydrolisiert.
15. 15. Arzneimittel, das neben einem pharmazeutischen Träger oder Überzug als Wirkstoff mindestens ein Prostaglandinanalog nach einem der Ansprüche 1 bis 8, ein Cyclodextrinclathrat oder ein nicht-toxisches Salz eines Prostaglandinanolgen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
16. 16. Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel:

    OR³

    worin X, Y, R, R' und R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R³ die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung besitzen.
17. 17. Cyclopentanderivate nach Anspruch Ib. dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R^! für eine 2-Tctrnhydropyranylgruppe steht.