DE2440919A1 - Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
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Description
PATENTANWÄLTE
HENKEL, KERN, PEILER & KANZEL
THU)-X: 05 29 R 0 2 HNKL D
THI.ETON: (ü S9) «. 31 97, 66 30 91 - 92
TEL.HGRAMMi;.: LI.1.1 PSOID MÜNCHEN
EDUARD-SCHMID-STRASSE 2 D-SOOO MÜNCHEN 90
BAYERISCHE HYPOTHEKEN- UND WECHSELBANKMONCHENNrSlS-SSHI
DRESDNER BANK MÜNCHEN 3 911975 POSTSCHECK: MÜNCHEN 1621 47 - 809
Ono Pharmaceutical Co. Ltd« Osaka, Japan
27. August
ine^aelo^e. Verfahren zu ihrer Herstellung und
djese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Prostaglandinanaloge, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Prostaglandinanaloge
enthaltende pharmazeutische Zubereitungen bzw."
Arzneimittel.
Die Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, die
folgende Formel:
7.5.3
A6A4A2/C00H
besitzt c
Es sind die verschiedensten Arten von Prostaglandinen bekannt.
Diese Arten unterscheiden sich unter anderem in ihrer Struktur und den Substituenten am alicyclischen
-Z-
Dr.F/jο
50981 1/1185
BAD ORlGIMAL
Ring. So kommen beispielsweise den alicyclischen Ringen der Prostaglandine F (PGF) und E (PGE) die folgenden
Formeln zu:
und
II
Das Symbol "/vv " bedeutet in der Formel II und in den
sonstigen Formeln der.vorliegenden Beschreibung, daß der Hydroxylrest in c*/ - oder ß-Stellung vorliegt.
Diese Verbindungen v/erden nach der Stellung der Doppelbindung (en) in der (den) Seitenkette(n) in den 8- und
12-Stellungen des alicyclischen Rings unterklassifiziert.
So besitzen PG-1-Verbindungen eine trans-Doppelbindung zwischen C^ und C1^ (trans-/^ ^), die PG-2-Verbindungen
eine eis-Doppelbindung zwischen C1- und Cg und eine transDoppelbindung zwisehen C1^ und C1^ (cis-/\ , trans-/^ )
und die PG-3-Verbindungen eine cis-Doppelbindung zwischen Cp. und C/- und C-1,- und C.a sowie eine trans-Doppelbindung
zwischen C^ und C... (cis-/^ , trans-/\ u,
Die Prostaglandine
(PGF1
und E^ (PGE1) besitzen
be.ispielsv/eise folgende Strukturformeln:
-3-
50981 1/1185
OH
COOH
• Vr iv
OH
COOH
Die Strukturformeln der Prostaglandine PGFp^ und p
als Gliedern der PG-2-Gruppe entsprechen, den Formeln
IV und V mit einer cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
in den Stellungen 5 und 6.
Wenn an (aus) den (dem) in 12-Stellung des alicyclischen
Rings der Prostaglandine hängenden aliphatischen Rest ein oder mehrere Methylenrest(e) addiert ist (sind) (entfernt
ist - sind), werden diese Verbindungen in Übereinstimmung mit der in der organischen Chemie üblichen Nomenklatur
als Lo -Homoprostaglandine (mit zusätzlichem
Methylenrest) oder ^-llorprostaglandine (ein Methylenrest
wurde abgespalten) bezeichnet. Wenn mehr als ein Methylenrest addiert oder abgespalten wird, wird vor die
Vorsilbe "Homo" oder "Nor" Di-, Tri- und dergleichen gesetzt.
5 0 9 8 11/118 5
Es ist bekannt, daß die Prostaglandine pharmazeutische Aktivitäten aufweisen. Beispielsweise besitzen sie eine
stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchodilatorische
und antilipolytische Aktivitäten. Ferner inhibieren sie
eine Blutplättchenaggregation und eine Magensäuresekretion, weswegen sie sich zur Behandlung von Bluthochdruck,
Thrombosen, Asthma und Gastrointestinalgeschwüren eignen. Weiter eignen sie sich zur Einleitung von Wehen und Aborten
bei trächtigen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Verhinderung der Arteriosklerose und als Diuretika.
Die Prostaglandine sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus den verschiedensten Geweben von
im lebenden Körper Prostaglandine abscheidenden Tieren erhalten werden können.
In letzter Zeit wurden umfangreiche Forschungen durchgeführt, um unter anderem neue Produkte mit den pharmazeutischen
Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine oder mit einer oder mehreren solcher Eigenschaften in erhöhtem
Maße oder aber bisher unbekannten pharmakologischen Eigenschaften aufzufinden.
Es wurde nun gefunden, daß durch Ersatz der Wasserstoffatome
am Kohlenstoffatom in 16-Stellung der Prostaglandine ?2dLß ^10 ^2 miii t)es'fcimm'fcer Analoger hiervon durch
einen Methylenrest (=CHp) die pharmakologischen Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine im Hinblick auf
ihre Aktivitäten verbessert oder modifiziert werden können.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue Prostaglandinanaloge
der allgemeinen Formel:
-5-50981 1/1185
12
worin bedeuten:
CH,
15/
COOR'
VI
einen Rest <jäer Formeln:
oder
VIl
III
R ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen
aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, z.B. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
einen n-Butylrest, und
R ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
deren Cyclodextrinclathrate und - im Falle, daß R ein Wasserstoff
atom darstellt - deren nicht-toxische Salze,. z.B. deren Natriumsalze. · .
-6-
50981 1/1185
Die Erfindung ist mit sämtlichen Verbindungen der allgemeinen Formel VI in "natürlicher" Form oder in ihren
enantiomeren Formen oder Mischungen hiervon, insbesondere
in racemischer Form, aus äquimolekularen Gemischen
natürlicher und enantiomerer Formen, befaßt.
Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß die der allgemeinen Formel VI entsprechenden Verbindungen
mindestens vier Chiralitätszentren besitzen. Diese vier Chiralitätszentren befinden sich an den mit 8 und
12 bezeichneten Cyclopentanringkohlenstoffatomen des Restes
A, an der mit 11 bezeichneten Stellung der Cyclopentanringe in den Formeln III und VII und am C-15-Kohlenstoffatom,
an dem ein aC -Hydroxylrest hängt. Ein weiteres Chiralitätszentrum tritt auf, wenn der Rest A einen oL Hydroxylrest
am Kohlenstoffatom in 9-Stellung trägt, d.h. wenn dem Ring die Formel VII zukommt. Schließlich können
auch noch weitere Chiralitätszentren in den durch den
1 4-
Rest R wiedergegebenere Alkylresten vorhanden sein. Die
Anwesenheit von Chiralitätszentren führt bekanntlich zum Auftreten eines Isomerismus. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel VI besitzen jedoch sämtliche eine solche Konfiguration, daß die an den Ringkohlenstoffatomen in
8- und 12-Stellung hängenden Seitenketten zueinander eine
trans-Konfiguration aufweisen. Folglich fallen auch sämtliche Isomeren der allgemeinen Formel VI und Mischungen
hiervon, die solche Seitenketten an den Ringkohlenstoffatomen
in 8- und 12-Stellung in trans-Konfiguration aufweisen, und deren 15-Stellung durch einen oL -Hydroxylrest
besetzt ist, unter die allgemeine Formel VI.
Erfindungsgemäß erhält man die Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel VI, in welcher A einen Rest der Formel
-7-
+) aliphatischen Kohlenwasserstoffresten, z.B.
509811/1185
Λ R
VII darstellt, R die angegebene ^edeutung besitzt und R
für ein Wasserstoffatom steht, dadurch, daß man ein Bicyclooctanderivat
der allgemeinen Formel: ·
O -f^
VIII
1 '
worin R die angegebene Bedeutung besitzt und das Symbol
"a/v " die c^- oder ß-Konfiguration des Hydroxylrestes
angibt, mit 4-Hydroxycarbonyl-n-butylidentriphenylphosphoran
der Formel:
(CßHKkP=CH-CH0.CH0'CH0COOH IX
Ό O D d d. d '■
umsetzt. .
Die Umsetzung zwischen dem Bicyelooctanderivat der allgemeinen
Formel VIII und der Triphenylphosphoranverbindung
erfolgt unter normalen Bedingungen, wie sie zur Durchführung der Wittig-Reaktion eingehalten werden, beispielsweise
in einem inerten Lösungsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsv/cine in Dimethylsulfoxid durchgeführt, da. die
Phosphoranverbindung in anderen Lösungsmitteln, beispielsweise
in Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist und da bei der Yiittig-Reaktion stereospezifisch eine cis-Doppelbindung
gebildet werden muß. Zur Begünstigung der
-8-
50981 1/1185
Wittig-Reaktion sind für jedes Mol Bicyclooctan-Reaktionsteilnehmer
mehr als vier Moläquivalente Phosphoranverbindung erforderlich. Die Reaktion wird in der Regel bei
einer Temperatur von 0° bis 4O0C, vorzugsweise 15° bis
300C, durchgeführt und ist in der Regel bei Laboratoriumstemperatur
in etwa 1 bis 5 std beendet. Das saure Produkt der Formel VI kann aus dem Reaktionsgemisch in
üblicher Weise extrahiert, der erhaltene Extrakt unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat durch
Säulenchromatographie an Silikagel weitergereinigt werden,
Die' Bicyclooctanderivate der allgemeinen Formel VIII erhält
man durch gleichzeitige Reduktion und Enclacetylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
OAc OH
<1
worin R die angegebene Bedeutung besitzt und Ac für einen
Acetylrest steht, indem man die betreffende Verbindung 30 min lang mit 3 Holäquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol bei einer Temperatur von -600C behandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X erhält man
durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formol:
5 0 9 8 11/118 5 sad
XI
QAc
-ι
worin R und Ac die angegebene Bedeutung besitzen, indem man die betreffende Verbindung 20 rnin lang mit überschüssigem Natriumborhydrid in Methanol bei einer Temperatur von -40°C bis -300C behandelt. Hierbei erhält man ein Gemisch (Mischungsverhältnis etwa 1:1) der Verbindung der allgemeinen Formel X und seines ß-Hydroxyepimeren.
worin R und Ac die angegebene Bedeutung besitzen, indem man die betreffende Verbindung 20 rnin lang mit überschüssigem Natriumborhydrid in Methanol bei einer Temperatur von -40°C bis -300C behandelt. Hierbei erhält man ein Gemisch (Mischungsverhältnis etwa 1:1) der Verbindung der allgemeinen Formel X und seines ß-Hydroxyepimeren.
Die Abtrennung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel X aus dem Reaktionsgeinisc'h läßt sich durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Diäthyläther/Äthylacetat/n-Hexan (200 : 8 : 15)
als Eluiermittel erreichen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:
XII
CHO
-10-509811/1185
10 " 2440819
worin Ac die angegebene Bedeutung besitzt, mit dem Natriumderivat
einer Verbindung der allgemeinen Formel:
O O CH2
(CH3O)2PCH.CοS.R1Na+ XIII
(CH3O)2PCH.CοS.R1Na+ XIII
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, innerhalb von 2 std in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 20°
bis 3O0C, Hierbei wird stereospezifisch das trans-Enonlakton
der allgemeinen Formel XI gebildet.
Die beschriebene Reaktionsfolge für die Herstellung von erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen der allgemeinen
Formel VI, in welcher A für einen Rest der Formel VII steht, ist in folgendem Reaktionsschema A dargestellt.
Die Reste R und Ac sowie das Symbol 11^w" besitzen die
angegebene Bedeutung.
509811/1185
Reaktionsschema A
O CH,
CHO
OÄc
(XII)
.CH.C.C.R1Na+
(XIII)
CH
(XI)
OAc
(a) Natriumborhydridreduktion
(b) Trennung der <O -Hydroxyverbindung
von der ß-Hydroxyverbindung
(X)
^iisobutylaluminiumhydrid
H0 CH2. CH2CII2COOK (IX)
(VIII)
QOII
509811/1185 (VI)
2440S19
Es läßt sich beobachten, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VIII und X in Gegenwart von Säuren
wegen der Anwesenheit der säureempfindlichen Teilstruktur:
bH
sehr instabil sind.
V7egen der Säureinstabilität der Verbindungen der allgemeinen
Formel VI läßt sich zu ihrer Herstellung das von Corey in der Zeitschrift "Journal of the American Chemical
Society", Band 92, Seite 397 (1970) beschriebene Verfahren nicht durchführen. Hierbei würde eine Verbindung der
allgemeinen Formel X hydrolysiert, worauf die beiden erhaltenen Hydroxylreste durch Tetrahydropyranyl!erung, d.h.
durch Behandlung mit Dihydropyran in Gegenwart einer Spur Toluol~p-sulfonsäure unter Bildung der entsprechenden
bistetrahydropyranylierten Analogen der Verbindung der Formel X und einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
mit Tetrahydropyranyloxyresten in den Stellungen 11 und 15 (gebildet aus dem entsprechenden bistetrahydropyranylierten
Analogen der Verbindung der Formel VIII, das als solches aus dem entsprechenden bistetrahydropyranylierten
Analogen der Verbindung der Formel X erhalten wurde) geschützt wurden. Durch den Schutz der Hydroxylreste
durch Behandeln mit Dihydropyran in Gegenwart einer Spur Toluol-p-Sulfonsäure und die abschließende Hydrolyse
der Tetrahydropyranyloxyreste des bistetrahydropyranylicrten Analogen der Verbindung der Formel VI unter sauren
-13-
50981 1/1185
13 2440S19
Bedingungen werden jedoch Verbindung^mit konjugierten
Doppelbindungen in der Seitenkette anstatt des gewünschten bistetrabydropyranylierten Analogen der Verbindung
der Formel X oder des gewünschten Produkts der allgemeinen Formel VI geliefert»
Bei der Verbindung der Formel XII, d.h. bei 2-0xa-3-oxo-6~syn--formyl-7~anti~acetoxy-cis-bicyclo/3,3,07octan,
handelt es sich um eine bekannte Verbindung, deren Herstel-. lung in der Zeitschrift "Journal of the American Chemical
Society", Band 92,uSeite 397 (1970) beschrieben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII lassen sich durch tropfenweise Zugabe einer Lösung einer Verbindung
der allgemeinen Formel:
0 0 CH2
PCf^C.C.R1 XIV
-1
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, in Tetrahydrofuran zu einerSuspenslvon Natriumhydrid in Tetrahydrofuran
unter Stickstoffatmosphäre bei Laboratoriumstemperatur herstollen. ' ·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV erhält man d\arch tropfenweise Zugabe einer 2n-Lösung von n-Butyllithium
in Diäthyläther zu einer Lösung von Dimethylmethylphosphonat in Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre'
bei einer Temperatur von -50° bis -60°C und anschließende (nach 10 min) tropfenweise Zugabe einer Lösung einer
bindung der allgemeinen Formel:
R1CCOOC0H,- XV
2 5
■ι
CH
-14-
509811/1185
2440S19
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, in Tetrahydrofuran zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von
-65° bis -7O0C. Nach vierstündigem Rühren des hierbei erhaltenen
Reaktionsgemischs bei der angegebenen Temperatur und anschließendes Rühren über Nacht bei einer Temperatur
von O0C erhält
gemeinen Formel XIV.
gemeinen Formel XIV.
ratur von O0C erhält man das gewünschte Produkt der all-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV erhält man durch Verestern einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R1CCOOH XVI
Il
CH2
1
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, mit Äthanol und Toluol-p-sulfonsäure in Benzol.
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, mit Äthanol und Toluol-p-sulfonsäure in Benzol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI erhält man nach dem in der Zeitschrift "Journal of Organic Chemistry",
Band 37, Seite 1256 (1972) beschriebenen Verfahren aus
Verbindungen der allgemeinen Formel:
R1CHCOOH XVII
CH2OH
worin R die angegebene Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII erhält man nach dem ebenfalls in der Zeitschrift "Journal of Organic
Chemistry11, Band 37, Seite 1256 (1972) beschriebenen Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel:
R1CH2COOH XVIII
-15-
509811/1185
2UÖS19
worin R die angegebene Bedeutung besitzt.
Die beschriebene Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII aus Verbindungen
der allgemeinen Formel XVIII ist schematisch im folgen-
den Reaktionsschema B dargestellt. Hierin besitzt R
die angegebene Bedeutung:
Reaktionsschema B
COOH
(XVIII)
O O CH
(CH3O)2PCH2CC.
(XlV)
(CH3O)2PCH2CC.
(XlV)
RXCHCOOH
CH2OH (XVII)
2 Dimethylmethyl
R1 "^ *"
■> R1CCOOH
(XVI)
phosphonat (Lithiumderivat)
(XV)
Natriumhydrid
ο ο cno
IL !I II 2I +
(CH3O) 2pch.c.e.PvXNa
(XIII)
Die Verbindung der Formel IX läßt sich nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach dem in der Zeitschrift "Journal
of the American Chemical Society", Band 91, Seite 5675
(1969) beschriebenen Verfahren, herstellen. So kann die Verbindung der Formel IX durch Umsetzen einer Verbindung
der allgemeinen Formel:
-16-
50981 1/1185
)4cooh7z"
2440S19
XIX
worin Z für ein Chlor- oder Bromatom steht, beispielsweise 4-Hydroxycarbonyl-n-butyltriphenylphosphoniumbromid,
mit einem Alkalimetall-, beispielsweise Natrium-, Methylsulf inylcarbanid, hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt
vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur. In Dime
tliylsulf oxid bildet sich das Phosphoran der Formel IX
innerhalb kurzer Zeit. Das Reaktionsprodukt besitzt eine / rote Färbung. Das Alkalimetallmethylsulfinylcarbanid
kann in situ durch Umsetzen eines Alkalimetallhydrids, z.B.. von Natriumhydrid, mit Dimethylsulfoxid bei einer
Temperatur von 65° bis 70°C erhalten werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in welcher A für
1 2
einen Rest der Formel III steht und R und R die angegebene Bedeutung besitzen, werden erfindungsgemäß dadurch
hergestellt, daß man die Trimethylsilyloxyreste eine?.·*
Verbindung der allgemeinen Formel:
OTMS
OTMS
COOIC
1 1Z
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, R einen gerad-
oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und TMS einen Trimethylsilylrest bedeutet,
unter extrem milden sauren Bedingungen, beispielsweise
-17-
509811/1185
durch Behandeln mit einer wäßrigen Oxalsäurelösung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. von Äthylacetat,
zu Hydroxidesten hydrolysiert. Hierbei erhält
man Verbindungen der allgemeinen Formel: -
VIA·
OH ^.
1 3
worin R und R die angegebene Bedeutung besitzen. Diese Ester können gegebenenfalls mit Bäckereihefe (vgl. CJ. Sih und Mitarbeiter in""Journal of the American Chemical Society", Band 94, Seiten 3643 bis 3644 (1972)) zu der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel VI, worin A
worin R und R die angegebene Bedeutung besitzen. Diese Ester können gegebenenfalls mit Bäckereihefe (vgl. CJ. Sih und Mitarbeiter in""Journal of the American Chemical Society", Band 94, Seiten 3643 bis 3644 (1972)) zu der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel VI, worin A
für einen Rest der Formel III steht, R ein Wasserstoff-
atom darstellt und R umgesetzt werden.
die angegebene Bedeutung besitzt,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XX erhält man durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel:
OTMS
COOiT
XXI
-18-
50981 1/1185
worin R , Rr und TMS die angegebene Bedeutung besitzen,
mit Collins-Reagens (Chromtrioxid in Pyridin) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. von Methylenchlorid,
vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 1O0C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXI erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:
COOR3
XXII
1 3
worin R und R die angegebene Bedeutung besitzen, mit N-Trimethylsilyldiäthylamin oder N,O-Bis(trimethylsilyl)· acetamid in Aceton, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 3O0C.
worin R und R die angegebene Bedeutung besitzen, mit N-Trimethylsilyldiäthylamin oder N,O-Bis(trimethylsilyl)· acetamid in Aceton, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 3O0C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXII erhält man aus den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel VI,
worin A für einen Rest der Formel VII steht, R die angegebene Bedeutung besitzt und R ein Wasserstoffatom darstellt
(die ihrerseits in der geschilderten V/eise erhalten werden) nach für die Veresterung von Carbonsäuren bekannten
Verfahren, beispielsweise durch Anwendung der später für die Herstellung von Verbindungen der al!gernei-
2
nen Formel VI, worin R einen Alkylrest darste3.lt und die sonstigen Symbole die angegebene Bedeutung besitzen, beschriebenen Verfahren.
nen Formel VI, worin R einen Alkylrest darste3.lt und die sonstigen Symbole die angegebene Bedeutung besitzen, beschriebenen Verfahren.
Die für die ,Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel VI, worin A für einen Rest der Formel III steht
-19-509811/1185
in, beschrie
bene Reaktionsfolge wird im folgenden schematisch im Reaktionsschema
C dargestellt
die angegebene Bedeutung?
die angegebene Bedeutung?
1 2
und R und R die angegebene Bedeutung besitzen, beschrie-
und R und R die angegebene Bedeutung besitzen, beschrie-
it; tionsschema C dargestellt. Hierin besitzen R , R? und TMS
-20-
50981 1/1185
Reaktionsschema C
COOR-(XXII)
j JN-Trimethylsilyldiäthylamin
J oder N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid .
COOR-
OTMS
Chromtrioxid in Pyridin
COOR-
1OTbIS
I, Oxalsäure
OK)
COOR-
Bäckereihefe
(VI) (R = Viasser stoff)
(VIA)
-21-
0 9 8 11/118
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin A und
1 2
R die angegebene Bedeutung besitzen und R für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen steht, werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden Säuren der For-
mel VI, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, durch Umsetzen
mit (1) einem geeigneten Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, bei
einer Temperatur von -10° bis 25°C, vorzugsweise O0C, (2)
einem geeigneten Alkohol oder Thiol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid
als Kondensationsmittel oder (3) einem geeigneten Alkohol im Anschluß an die Bildung eines
Mischanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder
Alkylsulfonylhalogenids verestert (vgl. BE-PS 775 106 und 776 294).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in denen
2
R. für ein Wasserstoffatom steht, können gegebenenfalls. in üblicher bekannter Weise in ihre nicht-toxischen Salze überführt werden.
R. für ein Wasserstoffatom steht, können gegebenenfalls. in üblicher bekannter Weise in ihre nicht-toxischen Salze überführt werden.
Unter dem Ausdruck "nicht-toxische Salze" sind hier und
im folgenden Salze zu verstehen, deren Kationen bei Verwendung der betreffenden Salze in therapeutischen Dosen
gegenüber dem tierischen oder menschlichen Organismus relativ unschädlich sind, so daß die wertvollen pharmakologischen
Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch die solchen Kationen zuzuschreibenden
Nebenwirkungen nicht beeinträchtigt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei den betreffenden Salzen um
wasserlösliche Salze. Geeignete Salze sind beispielsweise die Alkalimetall-, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, die
-22-
509811/1185
Ammoniumsalze und die pharmazeutisch tragbaren, d.h. nicht-toxischen Aminsalze. Zur Bildung solcher Salze mit
Carbonsäure geeignete Amine sind bekannt. Hierzu gehören beispielsweise die theoretisch durch Ersatz eines
oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Reste,
die beim Ersatz von mehr als einem Wasserstoffatom gleich oder verschieden sein können, ableitbaren Amine.
Solche Reste können beispielsweise Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen sein.
Die nicht-toxischen Salze erhält man aus Verbindungen
ρ der allgemeinen Formel VI, worin R ein Wasserstoffatom
bedeutet, nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzen stöchiometrischer Mengen der betreffenden Verbindungen
der allgemeinen Formel VI mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat,
Ammoniumhydroxid, Ammoniak oder einem AmIn, in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Salze können durch Gefriertrocknen
der Lösung oder, falls sie in dem Reaktionsmedium ausreichend unlöslich sind, durch Filtrieren, erforderlichenfalls
nach Entfernung eines Teils des Lösungsmittels, isoliert werden.
Die Cyclodextrinclathrate von Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man durch Auflösen des Cyclodextrins
in Wasser und/oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und Versetzen der erhaltenen Lösung
mit einer Lösung der betreffenden Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittel. Nach dem Erwärmen des erhaltenen Gemische läßt sich das gewünschte Cyclodextrine!athrat
durch Konzentrieren der Mischung unter vermindertem Druck
-23-
509811/1185
oder durch Abkühlen und Abfiltrieren oder Dekantieren (der überstehenden Flüssigkeit) isolieren. Je nach den
Löslichkeitsprodukten der. Ausgangsmaterialien und Endprodukte kann das Verhältnis von organischem Lösungsmittel
zu Wasser sehr verschieden sein. Vorzugsweise arbeitet man bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate bei
Temperaturen, die 7O0C nicht übersteigen. Bei der Herstellung
der Cyclodextrinclathrate können d(/-, ß- oder $ Cyclodextrine
oder Mischungen hiervon verwendet werden. Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel
VI in ihre Cyclodextrinclathrate erhöht ihre Stabilität.
Unter dem Ausdruck "nach bekannten Verfahren" sind solche Verfahren zu verstehen, die bereits in der chemischen
Literatur beschrieben sind.
Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der 16-Methy-1en-PGEp-Verbindungen
verwendeten Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formeln XX und XXI sind als solche neu
und bilden einen weiteren Bestandteil der Erfindung.
Die neuen Prostaglandinverbindungen .gemäß der Erfindung
und ihre Cyclodextrinclathrate und nicht-toxischen Salze besitzen die für Prostaglandine typischen wertvollen
pharmakologisehen Eigenschaften in selektiver Form. Hierzu
gehören insbesondere eine luteolytische Aktivität, eine stimulierende Aktivität auf die Uteruskontraktion
und eine Antinidationsaktivität bei weiblichen Säugetieren und Frauen, eine blutdrucksenkende Aktivität, eine
hemmende Aktivität auf die Magensäureproduktion und die Magengeschwürbildung, eine bronchodilatorische Aktivität
und eine stimulierende Aktivität auf die Intestinalkontraktion.
Sie eignen sich zur Steuerung der Brunst bei
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24A0919
weiblichen Säugetieren, insbesondere bei wirtschaftlich wertvollen Haustieren, wie Mutterschafen, Stuten und Kühen,
und zwar dergestalt, daß hierdurch beispielsweise eine künstliche Besamung und die Einleitung von Wehen bei
trächtigen weiblichen Säugetieren erleichtert wird. Ferner kann hierdurch bei trächtigen wirtschaftlich wertvollen
Haustieren, z.B. Mutterschafen, Stuten, Kühen und Schweinen, einem Abort entgegengewirkt werden. Weiterhin
eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verhinderung des Trächtigwerdens von weiblichen Säugetieren
einschließlich von Hündinnen, zur Behandlung von Bluthochdruck, zur Behandlung von Magengeschwüren und Asthma,
zur Behandlung von Intestinaldyskenesie und postoperativer Intestinalparalyse, zur Verhinderung und Behandlung
von Konstipationen. Die Verbindungen gemäß der Erfindung rufen bei örtlicher Applikation auf die Haut schwache
Hautentzündungen hervor. Aufgrund dieser örtlichen bzw. topischen Aktivität kann die Anwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen zur Bekämpfung chronisch wiederkehrender Hauterkrankungen, die auf induzierte Entzündungen
ansprechen, angezeigt sein.
Insbesondere das 16-Methylen-PGF2 « hat sich als wertvoll
zur Steuerung der Brunst bei weiblichen Säugetieren und zur Einleitung der Wehen bei trächtigen weiblichen Säugetieren
erwiesen. Das 16-Methylen-PGFp^ und der 16-Methylen-PGF2oi/-methylester
eignen sich zur Verhinderung eines Trächtigwerdens weiblicher Säugetiere. Der 16-Methylen-PGEp-Methylester
eignet sich zur Verhinderung des Trächtigwerdens und zur Steuerung der Brunst bei weiblichen
Säugetieren sowie zur Behandlung von Bluthochdruck, Magengeschwüren und Asthma. Das 16-Methylen-PGF2 , und der 16-Methylen-PGEp~nethylester
eignen sich besonders gut zur
~2r>
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Behandlung von Intestinaldyskinesie und ppstoperativer
Intestinalparalyse und zur Verhinderung und Behandlung von Konstipationen. Bei Labor-Screeningtests wurde folgendes
gefunden:
a) 16-Methylen-PGF2^ ruft bei Ratten, denen am 5.
Tag der Trächtigkeit die Gebärmutter entfernt worden war, eine Luteolyse hervor. Der .Tag, an welchem
die Anwesenheit von Sperma in der Vagina festgestellt werden konnte, wurde als Tag 0 der Trächtigkeit
bezeichnet. Die Testverbindung bzw· eine physiologische Kochsalzlösung (Blindversuch) wurde
vom 2. Tag nach der Hysterektomie bis zum Beginn des ersten Östrus bzw. der ersten Brunst verabreicht. Die Lutealperiode wurde mittels Vaginalabstrich
verfolgt. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten;
Dosis Lutealperiode Wirksamkeit
(in Tagen)
Blindversuche (physiologische
Kochsalzlösung) (b.i.d.) 16,7 - 0,7 0% 16-Methylen- 2,5 μ g/kg (b.i.
PGF2-1, ι d.) 7,3 * 1,0 28,6#
5 jx g/kg (b.i.d. )4,6 ί 0,4 87,7#
natürliches
PGF9n, 50 u g/kg (b.i.
2e6 ' d.) 8,4 i 2,5 6096
b) 16-Methylen-PGF2 j ruft üteruskontraktionen hervor:
(1) In vitro:
Der isolierte Uterus einer Ratte, der die Eierstöcke
entfernt worden waren, wurde in ein Bad einer einen
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509811/11 SS
geringen Calciumionengehalt aufweisenden Lock-Ringer-Lösung
gelegt. Nach Zugabe von 16-Methylen-PGFp *
zu dem Bad wurde bei einer Konzentration von 7,8 ng/ml eine 50%ige Kontraktion hervorgerufen. Natürliches
PGF2oi( rief bei einer Konzentration von 4,2
ng/ml eine 50%ige Kontraktion hervor.
(2) In vivo:
In den Uterus einer Ratte wurde am 15. Tag der Trächtigkeit
ein kleiner Ballon eingeführt, worauf mit Hilfe eines Polygraphen der Intrauterindruck gemessen
wurde. Die über die Wirkung auf den Intrauterindruck zur Herbeiführung einer Uteruskontraktion
erforderliche Dosis an 16-Methylen-PGFg0^ wurde bei
intravenöser Verabreichung zu 21,3 - 10,10 ii g/kg (Mittelwert ί Standardabweichung) ermittelt. Die
entsprechende Dosis bei natürlichem PGF«^ betrug
22,4 i 1,66 yag/kg.
c) 16-Methylen-PGFp . besitzt bei trächtigen Ratten
und subkutaner Verabreichung in einer Dosis von /* g/kg eine die Einnistung des befruchteten Eis
in der Gebärmutterschleimhaut verhindernde Wirkung.
d) Der 16-Methylen-PGFp^-methylester besitzt bei
trächtigen Ratten und subkutaner Verabreichung in Dosen von 500 bis 1000 iig/kg eine die Einnistung
des befruchteten Eis in der Gebärmutterschleimhaut verhindernde Wirkung.
e) Der 16-Methylen-PGE2-methylester ruft bei 50%
von am 4. Tag+behandelten und am 7. Tag getöteten
-27- +) der Trächtigkeit
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trächtigen Hamstern bei subkutaner Verabreichung in einer Dosis von 0,25 mg/kg eine Luteolyse hervor.
Die Vergleichsdosis bei natürlichem PGEg beträgt
1,0 mg/kg.
f) Der 16-Methylen-PGEp-methylester ruft bei intravenöser
Verabreichung an einen mit Allobarbital betäubten Hund in einer Dosis von 0,02 U g/kg, 0,05
u g/kg bzw. 0,1 Ii g/kg einen 12 min, 14 min bzw.
17 min dauernden Blutdruckabfall von 18 mm Hg-Säule,
29 mm Hg-Säule bzw. 38 mm Hg-Säule. Bei entsprechender Verabreichung bedingt PGEo in einer Dosis von
1 ti g/kg, 2 η g/kg bzw. 5 iig/kg einen 6 min, 6 min
bzw. 19 min dauernden Blutdruckabfall von 18 mm
Hg-Säule, 34 mm-Hg-Säule bzw. 52 mm Hg-Säule. Bei oraler Verabreichung an den mit Allobarbital betäubten
Hund bedingt der 16-Methylen-PGE2-methylester
in einer Dosis von 20 »g^g bzw. 50 iig/kg
einen 40 min bzw. 60 min dauernden Blutdruckabfall
von 17 mm Hg-Säule bzw· 45 mm Hg-Säule. Bei oraler Verabreichung an eine bei Bewußtsein befindliche
Ratte mit Bluthochdruck war bei einer Dosis von
2 mg/kg eine std nach der Behandlung ein Blutdruckabfall von 32,3 mm Hg-Säule feststellbar.
g) Bei nach der von Takagi und Okabe in "Jap. J. Pharmac",
Band 18, Seiten 9 bis 18 (1968) beschriebenen Methode bei Ratten hervorgerufenen Streßmagengeschwüren
bedingte der lo-Methylen-PGEp-methylester bei oraler
Verabreichung von 2 Dosen von jeweils 20 ii g/kg
an 8 std in einem Wasserbad von 22°C gehaltene Ratten eine 36,63%ige Inhibierung der Streßgeschwüre,
bei oraler Verabreichung von zwei Dosen von jeweils
-28-' hervor
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50 ii g/kg eine 62,62%ige Inhibierung der Streßgeschwüre.
Bei oraler Verabreichung von 50 ug/kg bzw. 100 iig/kg an 6 std in einem Wasserbad von
19°C gehaltene Ratten wurde eine 75,31%ige bzw.
84,629<>ige Inhibierung der Streßgeschwüre herbeigeführt.
h) Bei einem Versuch, bei 200 bis 230 g schweren männlichen Ratten vom Stamm "Wistar" durch orale Verabreichung
von 20 mg/kg Indomethacin nach 24-stündigem Hungern Magengeschwüre hervorzurufen, kam es,
wie eine Prüfung der Zahl und Größe der Geschwüre 6 std nach der oralen Verabreichung des Indomethacine
ergab, bei Verabreichung des 16-Methylen-PGEpmethylesters
in einer Einzeldosis von 1 iig/kg bzw.
5 ii g/kg 10 min vor der Indomethacin-Verabreichung
zu einer 69,2-bzw. 87,8%igen Inhibierung der Magengeschwüre.
i) Gegen die Erhöhung des Widerstands im respiratorischen Trakt eines Meerschweinchens, die durch intravenöse
Verabreichung von 10 bis 15 W g/kg Histamin hervorgerufen worden war, (bestimmt nach dem von
Konzett und Rossler in der Zeitschrift "Arch. ep. Path. Pharmak.11, Band 195, Seiten 71 bis 74 - 1940 beschriebenen
Verfahren) zeigte der 16-Methylen-PGEp-methylester
bei intravenöser Verabreichung von 0,05 W g/kg bzw. 0,1 M. g/kg eine Inhibierung
von 48,790 bzw. 54,6%. Das heißt, der 16-Methylen-PGE2-methylester
ist hierbei 18,9-bzw. I4,4mal wirksamer
als das PGE. bei diesen Dosen. Darüber hinaus
zeigt der Ester eine längere Dauer der Aktivität als PGE1.
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j) Der 16-Methylen-PGE2-methylester verursachte eine
100%ige Inhibierung einer durch intravenöse Verabreichung von 2 iig/kg/std Pentagastrin hervorgerufenen
Magensäuresekretion (bei einer Dosis von 0,14 ug/kg/Körper/min) bei 50% der als Versuchstiere
verwendeten betäubten Ratten.
k) Zunächst wurde die bis zum Auftreten von Krämpfen bei bei Bewußtsein befindlichen Meerschweinchen,
die mit einem histaminhaltigen Aerosol besprüht
worden waren, bestimmt. Einige Tage später wurden dieselben Versuchstiere erneut mit dem histaminhaltigen
Aerosol besprüh^ und zwar 90 see nach dem Besprühen mit einem den 16-Methylen-PGEp-methylester
enthaltenden Aerosol bzw. 1 std nach oraler Verabreichung des lö-Methylen-PGEp-methylesters.
Wurde der 1ö-Methylen-PGEg-methylester mit dem
aus Lösungen mit 0,3 lig/ml, 0,5 η g/ml, 0,7 η g/ml,
1,0 ug/ml bzw. 3,0 η g/ml stammenden Aerosol verabreicht, konnte die Zeit vor dem Auftreten
von Krämpfen um 51%, 82%, 156%, 130% bzw. 167% verlängert werden. Bei oraler Verabreichung in
Dosen von 50 η g/kg bzw. 100 »g/kg war eine Verlängerung
der Zeit vor dem Auftreten von Krämpfen von 118,0 - 13,9 see auf 156,0 ί 28,9 sec bzw.
108,0 - 8,0 sec auf 232,0 ί 32,0 sec zu verzeichnen.
Bei Verabreichung als Aerosol aus Lösungen mit 0,5 ii g/ml, 1,0 η g/ml, 5,0 ii-g/ml bzw. 10,0 .
u g/ml verlängerte PGE1 die Zeit vor dem Auftreten
von Krämpfen um 27%,- 80%, 131% bzw. 189%. Bei oraler
Verabreichung von 100 η g/kg PGE1 verlängerte
sich die Zeit bis zum Auftreten von Krampfen von
105 - 9,6 see auf 125,0 - 15,0 see.
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l) Bei einem isolierten Meerschweinchentrachealmuskel
war nach Verabreichung des 16-Methylen-PGEp-methylesters
nach Erreichen einer maximalen durch Histamin hervorgerufenen Kontraktion eine Entspannungsaktivität PD2 von 7,11 - 0,21 (berechnet nach der
von Rossum und Mitarbeitern in .der Zeitschrift
"Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.", Band 143, Seite 299 - 1963 - beschriebenen Methode) zu verzeichnen.
Der EDo-Wert stellt den negativen Logarithmus derjenigen
Konzentration an der betreffenden Verbindung, die eine 50%ige Entspannung des Trachealmuskels
bedingt, in g dar.
m) 16-Methylen-PGF20^ wurde intraperitoneal an eine
weibliche Maus vom ICR-Stamm verabreicht. Die ED1-Q
bei der Erzeugung von Diarrhöe betrug 45 η g/kg.
Die entsprechende EDe0 bei natürlichem PGF2^ beträgt
220 Ji g/kg.
n) Der 16-Methylen-PGE2-methylester wurde oral an
eine Maus verabreicht. Die ED50 bei der Hervorrufung
von flüssigem Kot betrug 1,07 mg/kg. Die entsprechende ED50 für natürliches PGE2 beträgt
5,8 mg/kg.
o) 16-Methylen-PGF2 . wurde innerhalb von 15 see intravenös
weiblichen Mäusen vom ICR-Stamm injiziert, worauf die Anzahl der Todesfälle während der nächsten
7 Tage aufgezeichnet wurde. Die akute LD50
für 16-Methylen-PGF2^ , berechnet nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode,
betrug > 100 mg/kg. Die entsprechend· LD50 für natürliches PGF2^ beträgt
56 mg/kg.
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. - 31 -
ρ). Bei oraler Verabreichung an Hunde rief der 16-Methylen-PGE2-methylester
in einer Dosis von 50 Ji g/kg keine Diarrhöe hervor.
Bei den Versuchen a) bis p) ist die Dosis an der Testverbindung als Gewicht Testverb"indung pro kg Körpergewicht
des Versuchstiers angegeben.
Zusammenfassend ergibt sich, daß die neuen Prostaglandinverbindungen
gemäß der Erfindung und ihre Cyclodextrinclathrate und nicht-toxischen Salze eine Stimulierung der
Intestinalkontraktion, ein Flüssigwerden des Kots und Durchfall nur bei Dosen hervorrufen, die weit höher liegen
als die Dosen, die zur Erzielung der anderen beschriebenen wertvollen pharmakodynamisehen Wirkungen erforderlich
sind. Eine diesbezügliche selektive Wirkung läßt sich durch geeignete Wahl der Dosierung erreichen.
Die folgenden Synthesebeispiele und Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Synthesebeispiel 1 (Herstellung von Äthyl-2-n-butylacrylat)
26 g 2-n-Butylacrylsäure, 30 ml Äthanol, 3 g Toluol-psulfonsäure
und 260 mg Hydrochinon wurden in 350 ml thiophenfreiem Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter
Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, während das gebildete Wasser aus dem Reaktionssystem entfernt wurde.
Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und mit einer wäßrigen Natriumbi-
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carbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen. Hierauf wurde die gewaschene Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei
in 76#iger Ausbeute 24 g 2-n-Butylacrylsäureäthylester
mit einem Siedepunkt von 77°C/21 mm Hg-Säule erhalten wurden.
Das erhaltene Reaktionsprodukt besaß folgende physikalische Eigenschaften:
IR-Spektrum (mit einem flüssigen Film aufgenommen): 1715,
1630 cm j
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £ : 6,03
(1H, Singlett), 5,42 (1H, Singlett), 4,10 (2H, Quartett), 2,45 bis 1,94 (2H, Triplett).
Synthesebeispiel 2 (Herstellung von Dimethyl-2-oxo-3-methylen-n-heptylpho
sphonat)
400 ml einer 2n-Lösung von n-Butyllithium in Diäthyläther
wurden unter Rühren und Stickstoffatmosphäre tropfenweise in eine Lösung von 110 g Dirnethylmethylphosphonat in 700
ml reinem wasserfreien Tetrahydrofuran zutropfen gelassen, wobei die Reaktionstemperatur im Bereich von -50° bis
-600C gehalten wurde. Nach 10 min wurde eine Lösung von
60 g des gemäß Synthesebeispiel 1 hergestellten 2-n-Butylacrylsäureäthylesters
in 150 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei einer Temperatur von -65° bis -7O0C zu dem Reaktionsgemisch
zugegeben, worauf das Ganze 4 std lang bei der angegebenen Temperatur gerührt wurde. Daran anschließend
wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei einer Tem-
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peratur von O0C weitergerührt, dann mit Essigsäure angesäuert
und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit Diäthyläther
und Wasser aufgenommen, um die wasserlöslichen Substanzen zu entfernen. Nun wurde die ätherische Lösung über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei
in 69%iger Ausbeute 67 g reines Dimethyl-2-oxo-3-methylen-n-heptylphosphonat
mit einem Siedepunkt von 100° bis 125°C/0,1 mm Hg-Säule erhalten wurden.
Das erhaltene Reaktionsprodukt besaß folgende physikalische Eigenschaften:
IR-Spektrum (aufgenommen mit einem flüssigen Film): 1730,
1675, 1630 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung):S s 6,18 (1H, Singlett), 4,92 (1H, Singlett), 3,73 (6H, Dublett), 3,90,(2H, Dublett), 2,55 bis 2,04 (2H, Triplett).
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung):S s 6,18 (1H, Singlett), 4,92 (1H, Singlett), 3,73 (6H, Dublett), 3,90,(2H, Dublett), 2,55 bis 2,04 (2H, Triplett).
Synthesebeispiel 3 (Herstellung von 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-4-methylenoct-trans-i-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3,3Q7octan)
Eine Lösung von 12 g des gemäß Synthesebeispiel 2 hergestellten Dimethyl-2-oxo-3-methylen-n-heptylphosphonats
in 30 ml reinem wasserfreien Tetrahydrofuran wurde unter.
Rühren und Stickstoffatmosphäre bei Laboratoriumstemperatur tropfenweise in eine Suspension von 0,96 g Natriumhydrid in 300 ml reinem wasserfreien Tetrahydrofuran eingetragen. Nachdem die Lösung klar geworden war, wurde
eine Lösung von 12,7 g 2-0x8-3-0X0-6-3^-f ormyl-7-antiacetoxy-cis-bicyclo/3,3,07octan
in 200 ml reinem wasser-
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freien Tetrahydrofuran zutropfen gelassen. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 std lang bei einer
Temperatur von 20° bis 300C gerührt, dann mit Essigsäure
angesäuert und durch einen Silikagelpfropfen filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf 1000 g Silikagel säulenchromatographiert, wobei als Eluiermittel
ein Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (4 / 1) verwendet wurde. Hierbei wurden in 52?6iger Ausbeute 6,7 g reines
2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-4-methylen-oct-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cls-bicyclo/3,3»07octan
mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:
IR-Spektrum: 2950, 2925, 2860, 1775, 1740, 1665, 1615,
1420, 1370, 1240, 1175, 1110, .1075, 985 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £ : 6,85
bis 6,65 (2H, Multiplett), 5,98 (1H, Singlett), 5,81 (1H, Singlett), 5,30 bis 4,85 (2H, Multiplett),
2,02 (3H, Singlett), 0,90 (3H, Triplett);
Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung eines 4:1-Gemischs
aus Benzol und Äthylacetat als Eluiermittel) und Silikagel: Rf - 0,49.
Svnthesebeispiel 4 (Herstellung von 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3e6
-hydroxy-4-methylen-oct-trans-i-enyl)-7-anti-acetoxycis-bicyclo/3,3,07octan)
2,4 g Natriumborhydrid wurden tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von -40° bis -3O0C in eine Lösung
von 6,7 g des gemäß Synthesebeispiel 3 hergestellten 2-Oxa-3-oxo-6-«yn-(3-oxo-4-methylen-oct-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo^3,3,07octaiBin
100 ml Methanol eingetragen· Nach 20 min wurde das erhaltene Reak-
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tionsgemisch mit Essigsäur eingesäuert und eingeengt, worauf
der hierbei angefallene Rückstand mit Äthylacetat extra- hiert wurde. Die Extrakte wurden mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, worauf die Äthylacetatlösung unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der
hierbei angefallene Rückstand wurde unter Verwendung von Diäthyläther/Äthylacetat/n-Hexan (200 : 8 : 15) als Eluiermittel
auf 350 g Silikagel säulenchromatographiert, wobei in 26,8%iger Ausbeute 1,8 g reines 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3o&-
hydroxy-4-methylen-oct-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3f3,07octan
mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
IR-Spektrum (bestimmt mit einem flüssigen Film): 3450, 2960,
2930, 2850, 1765, 1735, 1415, 1365, 1240, 1170, 1070 bis 1030, 970, 900 cm"1J
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): & : 5,80
bis 5,55 (2H, Multiplett), 5,35 bis 4,75 (2H, MuI-tiplett),
5,10 (1H, Singlett), 4,90 (1H, Singlett),
4,70 bis 4,45 (1H, Multiplett), 2,03 (3H, Singlett), 0,90 (3H, Triplett);
Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung von Dlchlormethan und Methanol im Verhältnis 19 : 1 als Eluiermittel
und Silikagel): Rf = 0,57.
Ferner wurden 1,1 g des reinen 3ß-Isomeren und 1,34 g
eines Gemische aus den 3o6- und 3ß-Isomeren erhalten.,
Synthesebeispiel 5 (Herstellung von 2-Qxa-3-hydroxy-6-syn-(3ot
-hydroxy-4-methylen-oct-trans-1-enyl)-7-anti-hydroxycis-bicyclo^3,3,07octan)
Eine Lösung von 4,3 g Diisobutylaluminiumhydrid in 20 ml
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Toluol wurde tropfenweise unter Rühren und Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von -6O0C in eine Lösung
von 1,7 g des gemäß Synthesebeispiel 4 hergestellten 2-0xa-3-0X0-6-syn-(3dC/
-hydroxy-4-methylen-oct-trans-i -enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3,3,07octan
in 80 ml Toluol eingetragen, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch 30 min lang gerührt und dann mit 10 ml Methanol versetzt wurde.
Hierauf wurde die Reaktionstemperatur auf Laboratoriumstemperatur erhöht und das Reaktionsgemisch unter Rühren
mit 30 ml Wasser versetzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung des angefallenen kristallinen Materials
filtriert, das 'Filtrat wurde eingeengt, wobei in 86%iger Ausbeute 1,28 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3c0-hydroxy-4-methylen-oct-trajis-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo-/3,3,07octan
mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
IR-Spektrum (aufgenommen mit einem flüssigen Film): 3350,
2950, 2920, 2860, T650, 1495, 1450, 1380, 1340, 1290, 1250, 1220, 1105, 1070, 1010, 975, 910 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuterochloroformlösung): £ : 5,80
bis 5,35 (2H, Multiplett), 5,10 (1H, Singlett), 4,85 (1H, Singlett), 4,75 bis 4,30 (2H, Multiplett),
4,30 bis 3,55 (2H, Multiplett), 0,90 (3H, Triplett).
DUnnschichtchromatographie (unter Verwendung von Dichlormethan
und Methanol im Verhältnis 19 : 1 und Sillagel):
Rf = 0,27.
Beispiel 1 (Herstellung von i6-Methylen-prostaglandin-F2 ,
480 mg Natriumhydrid wurden in 10 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid
eingetragen, worauf das erhaltene Gemisch etwa std lang bei einer Temperatur von 65° bis 70°C gerührt
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wurde, um Natriummethylsulfinylcarbanid herzustellen. Das
hierbei gebildete Reaktionsprodukt wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre
bei einer Temperatur von 15° bis 180C zu einer Lösung von 5,1 g 4-Hydroxycarbonyl-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
in 15 ml reinem wasserfreien Dimethylsulfoxid zugegeben. . .
Nachdem etwa die Hälfte zutropfen gelassen worden war, wurde
die Lösung /rroo. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde
dann 2 std lang„bei Laboratoriumstemperatur kräftig mit einer Lösung von 610 mg des gemäß Synthesebeispiel 5 hergestellten
2-0xa-3-hydroxy-6-syn- (3 cO -hydroxy-4-Biethylenoct-trans-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo/3,3,07octans
in 15 ml reinem wasserfreien Dimethylsulfoxid verrührt; hierauf wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser
eingegossen. Die neutrale Substanz wurde durch Extrahieren mit einem Äthylacetat/Diäthyläther (1 : 1)-Gemisch
entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Oxalsäurelösung auf einen pH-Wert von 3,0 angesäuert
und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen. Hierauf wurde die. Äthylacetatlösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit Äthylacetat
versetzt, worauf die gebildete Lösung zur Entfernung kristalliner Substanzen filtriert wurde. Das Filtrat
wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei anrgefallene
Rückstand wurde unter Verwendung eines Chloroform/Tetrahydrofuran (5 : 1)-Gemische und Äthylacetat als
Eluiermittel auf 50 g Silikagel säulenchromatographiert, wobei 407 mg Roh-Io-Methylenprostaglandin-Fo^ erhalten
wurden1. Das Rohmaterial wurde e'rneut unter Verwendung ·
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eines Äthylacetat/Cyclohexan (5 : 3)-Gemischs als Eluiermittel
auf 20 g Silikagel säulenchromatographiert, wobei
in 31,896iger Ausbeute 252 mg reines 16-Methylenprosiqglan-
din-F«j mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten
wurden:
IR-Spektrum (aufgenommen mit einem flüssigen Film): 3450,
3000, 2960, 2930, 2860, 1710, 1450 bis 1400, 1245, 1200, 1120, 1090, 1055, 1030, 975, 910 cm"1;
Kernresonanzspektrum (Deuteroacetonlösung): A : 5,72 bis
5,50 (2H, Multiplett), 5,50 bis 5,25 (2H, Multiplett),
5,13 (1H, Singlett), 4,95 (4H, breites Singlett), 4,89 (1H, Singlett), 4,65 bis 4,47 (1H, Multiplett),
4,30 bis 4,08 (1H, Multiplett), 4,08 bis 3,80 (1H, Multiplett), 0,92 (3H, Triplett);
Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung von Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure
im Verhältnis 10 : 2 : 1 und von Silikagel): Rf = 0,16;
spezifische Drehung (einer Äthanollösung mit c =» 1,06):
&>J13 --11· 3°.
Beispiel 2 (Herstellung von 16-Methylenprostaglandin-F2e^-
methylester)
500 mg einer Lösung des gemäß Beispiel 1 hergestellten 16-Methylenprostaglandin-Fp
j* in 10 ml Diäthyläther wurden auf eine Temperatur von 0^C gekühlt und bei dieser Temperatur
gehalten, während solange überschüssiges Diazomethan in Diäthyläther zugegeben wurde, bis die hierdurch bedingte
Blasenbildung aufhörte. Die Lösung wurde nun noch 10 min lang bei einer Temperatur von 00C belassen, worauf
der Äther verdampft und der Rückstand mit Hilfe einer Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan (2:3) als Eluier-
-39-
509811/1185
mittel auf Silikagel säulenchromatographiert wurde. Hierbei wurden in 79,6%iger Ausbeute 425 mg 16-Methylenprostaglandin-F2oif-methylester
erhalten. Bei der DUnnschichtchromatographie mittels Chloroform/Tetrahydrofuran/
Essigsäure (10 : 2 : 1) und Silikagel wurde ein Rf-Wert von 0,36 ermittelt. " -, '
Beispiel 3 (Herstellung von HjÜS-Bis-trimethylsilyl-iemethylenprostaglandin-Fp
α-methylester) ·
(a) 1,93 ml (10 mMole) N-Trimethylsilyldiäthylamin wurden
unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 380 mg (1 mMol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten 16-Methylenprostaglandin-F2
^-methylesters in 20 ml trockenem Aceton zugegeben, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch 4 std lang
bei einer Temperatur von 300C gerührt wurde. Hierauf wurde
der Äther verdampft und der Rückstand mittels eines Gemische aus Cyclohexan und Äthylacetat (6 : 1) als Eluiermittel
auf Silikagel säulenchromatographiert, wobei in 74,5%iger Ausbeute 390 mg HjiS-Bis^trimethylsilyl-iömethylenprostaglandin-Fpjj^-methylester
erhalten wurden. Bei der DUnnschichtchromatographie mittels Cyclohexan/ Äthylacetat (2:1) und Silikagel wurde hierfür ein Rf-Wert
von 0,74 ermittelt.
(b) 0,21 ml (9,2 mMole) N,O-Bis-(trimethylsilyl)acetamid
wurde unter Stickstoffatmosphäre in eine Lösung von 35 mg
(0,92 mMol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten 16-Methylenprostaglandin-Fp
, -methylesters in 2 ml trockenem Aceton eingetragen, worauf das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch 5 std lang bei einer Temperatur von 3O0C gerührt
wurde. Hierauf wurde der Äther abgedampft und der Rückstand mittels eines Gemische aus Cyclohexan und Äthylacetat
(6 : 1) als Eluiermittel auf Silikagel säulenchroma-
-40-509811/1185
tographiert. Hierbei wurden in 71%iger Ausbeute 34,3 mg
11>15-Bis-trimethylsilyl-16-methylenprostaglandin-F2<Λ methylester
erhalten. Das Reaktionsprodukt war mit dem gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellten
Reaktionsprodukt identisch.
Beispiel 4 (Herstellung von 11,IS-Bis-trimethylsilyl-iömethylenprostaglandin-E2-methylester)
1,2 ml trockenes Pyridin und 600 mg Chromtrioxid wurden
in 40 ml trockenes Methylenchlorid eingetragen, worauf das erhaltene Gemisch 20 min lang bei Laboratoriumstemperatur
gerührt wurde. Nach Zugabe von 3 g Celite wurde das Gemisch auf eine Temperatur von 100C abgekühlt und bei
dieser Temperatur gehalten, während eine Mischung aus 238 mg (0,455 mMol) des gemäß Beispiel 3 hergestellten
11,15-Bis-trimethylsilyl-1ö-methylenprostaglandin-Fp^ methylesters
und 10 ml trockenen Methylenchlorids zugegeben wurde. Nach 10-minütigem Rühren wurde 1 ml Isopropanol
zugesetzt, worauf die Mischung weitere 10 min lang gerührt wurde. Hierauf wurden 3 g NaHSO^-HpO zugegeben
und das Rühren weitere 10 min lang fortgesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch eine mit Magnesiumsulfat
bedeckte Glasfritte filtriert. Das aufgefangene FiI-trat
wurde eingeengt und mittels einer Mischung aus Cyclohexan und Äthylacetat (6:1) auf Silikagel säulenchromatographiert,
wobei in 65%iger Ausbeute 153 mg 11,15-Bis-trimethylsilyl-16-methylenprostaglandin-Ep-methylester
erhalten wurden. Bei der Dünnschichtchromatographie mittels Cyclohexan/Äthylacetat (5:1) und Silikagel
wurde hierfür ein Rf-Wert von 0,49 ermittelt.
-41-
509811/1185
Beispiel 5 (Herstellung des 16-Methylenprostaglandin-E2-methylesters)
10 ml einer gesättigten wäßrigen Oxalsäurelösung wurden in eine Lösung von 150 mg (0,287 mMol) des gemäß Beispiel
4 hergestellten 11,15-Bis-trimethylsilyl-16-methylenprostaglandin-E2-methylesters
in 30 ml Äthylacetat eingetragen. Nach kräftigem 5-minütigem Rühren bei Laboratoriumstemperatur
wurde das Gemisch in einen Scheidetrichter überführt und zunächst mit Wasser und dann mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Lösung über Natriumsulfat wurde
diese eingeengt und mittels einer Mischung aus Cyclohexan und Äthylacetat (3:2) als Eluiermittel auf Silikagel
säulenchromatographiert, wobei in 80%iger Ausbeute 85,5 mg
le-Methylenprostaglandin-Eg-methylester erhalten wurden.
Bei der Dünnschichtchromatographie mittels Chloroform/ Tetrahydrofuran/Essigsäure (10 : 2 : 1) und Silikagel
wurde hierfür ein Rf-Wert von 0,45 ermittelt.
Unter die Erfindung fallen auch pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel, die neben einem pharmazeutischen
Träger oder einem Überzug mindestens eine der neuen, therapeutisch wertvollen Prostagländinanalogen gemäß der
Erfindung, ein Cyclodextrinclathrat oder ein nicht-toxisches Salz hiervon enthalten. In der Klinik werden die
Prostagländinanalogen gemäß der Erfindung normalerweise oral, vaginal, rektal oder parenteral verabreicht oder
lokal bzw. örtlich appliziert.
Feste Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind beispielsweise Tabletten, Pillen, streufähige Puder bzw. Pulver
und Granulate. In solchen festen Zubereitungen ist.
-42-509811/118 5
(sind) eine (mehrere)aktive Verbindung(en) mit mindestens
einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke,
einer Alginsäure oder Laktose, verschnitten. Die Zubereitungen können auch in üblicher Weise andere
Hilfsstoffe als inerte Verdünnungsmittel, beispielsweise
Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind pharmazeutisch
annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere mit üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmitteln,
wie Wasser und flüssigen Paraffinen. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zubereitungen auch
Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspendiermittel, geschmacksverbessernde Mittel, Duftstoffe und Konservierungsmittel,
enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimittel gemäß der Erfindung zur oralen Verabreichung können
auch aus Kapseln aus einem absorbierbaren Material, wie Gelatine, mit einer oder mehreren der aktiven Substanzen
mit oder ohne Zusatz von Verdünnungs- und Streckmitteln bestehen.
Feste Zubereitungen zur vaginalen Verabreichung sind beispielsweise
in an sich bekannter Weise zubereitete und eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthaltende
Pessare.
Feate Zubereitungen zur rektalen Verabreichung sind in
an sich bekannter Weise zubereitete und eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthaltende Suppositorien bzw.
Zäpfchen·
Pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung sind sterile
wäßrig· oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder
-43-509811/1186
Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel
oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenöle, wie Olivenöl, und injizierbare organische
Ester, wie Äthyloleat. Diese Zubereitungen können auch weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Netz-,
Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch Bakterien zurückhaltende
Filter, durch Zusatz von Sterilisiermitteln oder durch Bestrahlen sterilisiert sein. Ferner können sie
auch in Form steriler fester Zubereitungen, die dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einigen
anderen sterilen injizierbaren Medien gelöst werden, hergestellt und vertrieben werden.
Der prozentuale Anteil an aktivem Bestandteil in pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arneimitteln gemäß der Erfindung
kann sehr verschieden sein. Es ist jedoch erforderlich, daß die aktiven Bestandteile einen bestimmten Teil
der Zubereitung ausmachen, so daß man eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erreicht.
Offensichtlich können mehrere Dosiereinheiten etwa zur gleichen Zeit verabreicht werden. In der Regel
sollten die Zubereitungen bzw· Arzneimittel, wenn sie injiziert werden, mindestens 0,025 Gew.-% aijiaktiver Substanz
enthalten. Zur oralen Verabreichung sollten die
Zubereitungen mindestens 0,1 Gew.-96 an aktiver Substanz
enthalten. Die jeweilige Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsform und der
Dauer der Behandlung ab.
Bei Erwachsenen betragen die Dosen bei oraler Verabreichung zur Behandlung von Bluthochdruck 0,01 bis 5 mg/kg
. -44-
509811/1 185
Körpergewicht, zur Behandlung von.Magengeschwüren 0,5
bis 100 Ii g/kg Körpergewicht, bei Verabreichung in Form
eines Aerosols zur Behandlung von Asthma zwischen 0,1 und 50 ug/kg Körpergewicht, bei intrauteriner Verabreichung
zur Verhinderung einer Schwangerschaft zwischen 50 und 1000 Ii g pro Körper, bei intravenöser Infusion zur
Einleitung von Wehen und zur Herbeiführung eines Aborts bei Frauen zwischen 0,1 und 10 mg/Körper, bei intramuskulärer
Injektion zur Steuerung der Brunst, beispielsweise von Mutterschafen, Kühen und Stuten, und zur Einleitung
von Wehen bei Mutterschafen, Kühen, Stuten und Sauen, zwischen 500 ng und 25 mg pro Tier und bei der oralen
Verabreichung zur Behandlung von intestinaler Dyskinesie und postoperativer Intestinalparalyse sowie zur Behandlung
und Verhinderung von Konstipationen zwischen 50 und 1000 Ji g/kg Körpergewicht.
Die Prostaglandinverbindungen gemäß der Erfindung können
oral als Bronchodilatoren nach zur Verabreichung von unter normalen Verabreichungsbedingungen nicht-gasförmigen
Arzneimitteln durch Inhalieren bekannten Verfahren verabreicht werden. So kann beispielsweise eine Lösung
des aktiven Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, beispielsweise Wasser,
mittels einer mechanischen Zerstäubungsvorrichtung, z.B. einer Zerstäubungsvorrichtung nach Wright, zu einem Aerosol
aus inhalierbaren feinverteilten Flüssigkeitströpfchen verstäubt werden. Zweckmäßigerweise handelt es sich
bei der zu zerstäubenden Lösung um eine verdünnte Lösung des betreffenden aktiven Bestandteils. Es eignen sich
beispielsweise wäßrige Lösungen mit 0,001 bis 5 mg, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 mg, des aktiven Bestandteils pro
ml Lösung, besonders gut. Gegebenfalls kann die Lösung
-45-50981 1/1185
Stabilisierini ttel, z.B. Natriumbisulf it, und Puffer (um
sie isotonisch zu machen), beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat und Zitronensäure, enthalten.
Die aktiven Bestandteile können auch oral durch Inhalieren in Form von Aerosolen aus selbsttreibenden pharmazeutischen
Zubereitungen verabreicht werden. Zu diesem Zweck geeignete Zubereitungen erhält man durch Auflösen
oder Suspendieren (in feinteiliger Form, vorzugsweise in
feinstteiliger Form mit einer durchschnittlichen Teilchengröße
von weniger als 5 n) der aktiven Bestandteile in pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmitteln, wie
Äthanol, bei denen es sich um Colösungsmittel zum Inlösungbringen der aktiven Bestandteile in den später
noch genannten flüchtigen, flüssigen Treibmitteln handelt, oder pharmazeutisch unbedenklichen Suspendier- oder
Dispergiermitteln, z.B. aliphatischen Alkoholen, wie Oleylalkohol, und Einfüllen der zusammen mit pharmazeutisch
unbedenklichen flüchtigen, flüssigen Treibmitteln erhaltenen Lösungen oder Suspensionen in übliche Druckbehälter
aus geeigneten Materialien, z.B. Metall, Kunststoffen oder Glas, die gegen den durch das flüchtige
Treibmittel in dem Behälter hervorgerufenen Druck beständig
sind« Als Treibmittel können unter Druck gesetzte pharmazeutisch unbedenkliche Gase, wie Stickstoff,
verwendet werden. Der Druckbehälter besitzt vorzugsweise ein Dosierventil, das als Einzeldosis eine gestoierte
Menge der selbsttreibendan Aerosolmässe in Freiheit gibt«
Geeignete flüchtige, flüssige Treibmittel sind bekannt.
Hierzu gehören fluorchlorierte Alkane mit 1 bis 4, vorzugsweise
1 oder 2 Kohlenstoffätom(en), z.B. Dichlordi-
-46-
509811/118 S
fluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan,
Dichlormonofluormethan und Monochlortrifluormethan.
Zweckmäßigerweise beträgt der Dampfdruck des flüchtigen, flüssigen Treibmittels bei einer Temperatur
von 210C 1,75 bis 4,55, vorzugsweise 2,10 bis 3,85 atü.
Bekanntlich können flüchtige, flüssige Treibmittel verschiedener Dampfdrucke in wechselnden Mengen miteinander
gemischt werden, um ein Treibmittel zu erhalten, das einerseits einen zur Bildung eines guten Aerosols geeigneten
und andererseits für den jeweils gewählten Behälter passenden Dampfdruck besitzt. So können beispielsweise
Dichlordifluormethan (Dampfdruck bei einer Temperatur von 21°C: 5,95 atü) und Dichlortetrafluoräthan (Dampfdruck
bei einer Temperatur von 210C; 1,96 atü) in wechselnden
Mengen miteinander, gemischt werden, wobei Treibmittel entstehen, deren Dampfdrucke zwischen den Dampfdrucken
der beiden Wechselbestandteile liegen. Zum Beispiel besitzt eine Mischung aus Dichlordlfluormethan und
Dichlortetrafluoräthan im Gewichtsverhältnis 38 : 62 bei einer Temperatur von 210C einen Dampfdruck von 3,71 atü.
Die selbsttreibenden pharmazeutischen Zubereitungen können
durch Auflösen der erforderlichen Menge an aktiven Bestandteilen in dem Colösungsmittel oder durch Kombinieren
der erforderlichen Menge an aktivem Bestandteil mit einer abgemessenen Menge an Suspendier- oder Dispergiermittel
hergestellt werden. Eine abgemessene Menge dieser Zubereitung wird dann in einen später als Druckbehälter
verwendbaren offenen Behälter gefüllt. Der Behälter und sein Inhalt werden dann auf eine Temperatur
unterhalb der Siedetemperatur des verwendeten flüchtigen Treibmittels abgekühlt. Hierauf wird die erforderliche
Menge an flüssigem Treibmittel, das ebenfalls auf eine
-47-509811/118S
Temperatur unterhalb seiner Siedetemperatur abgekühlt worden ist, zugesetzt und mit dem Behälterinhalt gemischt.
Hierauf wird der Behälter mit dem erforderlichen Ventilaufsatz versehen, ohne daß bei diesem Arbeitsvorgang die
Temperatur über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen gelassen wird. Schließlich wird die Temperatur des abgedichteten
Behälters auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, wobei geschüttelt wird, um zu gewährleisten, daß der Behälterinhalt
aus einer homogenen Mischung zur Erzeugung eines geeigneten Inhalieraerosols besteht. Andererseits
kann die Lösung des aktiven Bestandteils in dem Colösungsmittel oder eine Kombination aus aktivem Bestandteil und
Suspendier- oder Dispergiermittel in den offenen Behälter gefüllt, der Behälter mit einem Ventil verschlossen und
das flüssige Treibmittel unterdruck eingepreßt werden.
Maßnahmen zur Herstellung selbsttreibender Zubereitungen zur Bildung von Aerosolen für die Verabreichung von Medikamenten
sind beispielsweise aus den US-PS 2 868 691 und 3 095 355 bekannt.
Vorzugsweise enthalten die selbsttreibenden pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung pro ml Lösung
oder Suspension 0,001 bis 5 mg, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 mg, an aktivem Bestandteil. Es ist von wesentlicher
Bedeutung, daß der pH-Wert der erfindungsgemäß zur Herstellung von Aerosolen verwendeten Lösungen und Suspensionen
zwischen 3 und 8 gehalten und die Lösungen oder Suspensionen bei einer Temperatur bei oder unterhalb 40C
gelagert werden, um eine pharmakologische Deaktivierung
des aktiven Bestandteils zu vermeiden.
Erfindungsgemäß sollte bei der Herstellung von inhalierbaren Aerosolen darauf geachtet werden, daß die Maßnahmen
-48-5 0981 17 "1 185
zur Bildung des inhalierbaren Aerosols mit den physikochemischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils in
Einklang stehen.
Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar" bzw. "pharmazeutisch
unbedenklich" sind hier und im folgenden Lösungsmittel, Suspendiermittel oder Dispergiermittel,
Treibmittel und Gase zu verstehen, die bei ihrer Verwendung in Aerosolen zum Inhalieren nicht-toxisch sind.
Es ist besonders erwünscht, daß die Aerosole eine Teilchengröße von weniger als etwa 10 Mikron, vorzugsweise
von weniger als 5 Mikron, beispielsweise zwischen 0,5 und 3 Mikron, aufweisen, um eine wirksame Verteilung (des
aktiven Bestandteils) in die sehr feinen Bronchienäste zu gewährleisten. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung
mit Hilfe von die aktiven Bestandteile in gesteuerten Dosen freigebenden Einrichtungen, z.B. Dosierventilen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel gemäß der Erfindung.
500 ug i6-Methylen-PGF2e£ wurden in 1 ml Äthanol gelöst,
worauf die erhaltene Lösung in eine Lösung von 50 mg Natriumcarbonat in 12 ml Wasser eingegossen wurde. Hierauf
wurden 2 ml einer 0,9%igen (w/v) wäßrigen Natriumchloridlösung zugegeben, wodurch ein Endvolumen von
15 ml erreicht wurde. Die Lösung wurde hierauf sterilisiert, indem sie durch ein Bakterien zurückhaltendes
Filter filtriert wurde. Jeweils 1,5 ml der sterilisierten Lösung wurden in 5 ml fassende Ampullen eingefüllt,
-49-509811/1185
wobei in jeder Ampulle 50 ii g 16-Methylen-PGF2ek (in Form
seines Natriumsalzes) enthalten waren. Der Ampulleninhalt wurde dann gefriergetrocknet, worauf die Ampullen verschweißt
wurden. Beim Auflösen des Ampulleninhalts in einem geeigneten Volumen, z.B. 2 ml, sterilen Wassers
oder einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung wurde eine zur Verabreichung durch Injizieren geeignete Lösung
erhalten.
20 mg des i6-Methylen-PGE2-methylesters wurden in 10 ml
Äthanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 18,5 g eines durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,589 mm
(30 mesh) gesiebten, dann bei einer Temperatur von 300C
90 min lang getrockneten und erneut durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,589 mm(30 mesh) gesiebten Mannits gemischt
wurde. Nach Zugabe von 200 mg eines handelsüblichen mikrofeinen Siliziumdioxids wurde das erhaltene Pulver
maschinell in 100 Hartgelatinekapseln Nr. 2 eingefüllt, wobei jede der Kapseln 200 ug 16-Methylen-PGE2-methylester
enthielt. Der Kapselinhalt wird nach dem Schlucken im Magen in Freiheit gesetzt.
-50-S09811/11Ö8
Claims (24)
1. Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:
12
COOR'
CH,
OH
worin bedeuten:
A einen Rest der Formeln:
oder
R ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen
aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen -und
R ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen
Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
deren Cyclodextrinclathrate sowie, im Falle, daß R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.
2. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen,
509811/1 185
-51-
2
worin A und R die angegebene Bedeutung besitzen und R für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
worin A und R die angegebene Bedeutung besitzen und R für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
3. Prostaglandinanaloge nach Ansprüchen 1 und/oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel
ρ
entsprechen, worin A und R die angegebene Bedeutung besitzen und R für einen n-Butylrest steht.
entsprechen, worin A und R die angegebene Bedeutung besitzen und R für einen n-Butylrest steht.
4. 16-Methylenprostaglandin-Fp / , dessen Cyclodextrinclathrate
und njLcht-toxische Salze.
5. lö-Methylenprostaglandin-Fg^ -methylester und dessen
Cyclodextrinclathrate.
6. iG-Methj^lf.nprostaglandin-Eg-methylester und dessen
Cyclodextrinclathrate.
Cyclodextrinclathrate.
7. Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formeln:
OT1AS '·■ O0M5
*Ί - - 7
vrorin Π die angegebene Bedeutung besitzt, RJ für einen
gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 12
Kohl ej-j stoff atomen steht und TMS für den Trimethylsilylrest
i.tcht.
-52-
509811/1185
**» VAGINAL
8. 11,15~Bis-trimethylsilyl-16-methylenprostaglandin-E2-methylester.
9. 11,15-Bis-trimethylsilyl-i6-methylenprostaglandin-F2 ^
methylester.
10. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen
der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin A für einen Rest der Formel:
steht, R die angegebene Bedeutung besitzt und R ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Bicyclooctanderivat der allgemeinen Formel:
worin R die angegebene Bedeutung besitzt und das Symbol "a/v ". bedeutet, daß der Hydroxylrest der oo-oder
509811/1185
ß-Konfiguration vorliegt, mit 4-Hydroxycarbonyl-nbutylidentriphenylphosphoran
umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 0° bis
400C in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß man als inertes Lösungsmittel Dimethylsulfoxid verwendet.
13. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin A für
einen Rest der Formel:
1 2
steht und R und R die angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Trimethylsilyloxyrecte einer Verbindung der allgemeinen Formel:
steht und R und R die angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Trimethylsilyloxyrecte einer Verbindung der allgemeinen Formel:
COOR3
OTMS OTMS
-54-
50981 1/1185
1 ■*
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, R für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1
bis 12 Kohlenstoffatomen steht und TMS den Trimethylsilylrest
darstellt, unter extrem milden sauren Bedingungen unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen
Formel: '
1 3
worin R und R die angegebenen Bedeutungen besitzen, zu Hydroxylresten hydrolysiert und daß man gegebenenfalls den erhaltenen Ester mit Bäckereihefe behandelt, um die entsprechende Säure der in Anspruch 1 angege-
worin R und R die angegebenen Bedeutungen besitzen, zu Hydroxylresten hydrolysiert und daß man gegebenenfalls den erhaltenen Ester mit Bäckereihefe behandelt, um die entsprechende Säure der in Anspruch 1 angege-
2 benen allgemeinen Formel, worin R ein Wasserstoffatom
darstellt, herzustellen.
14. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet,
daß man die Hydrolyse der Trimethylsilyloxyreste zu den Hydroxylresten durch Behandeln des Ausgangsmaterials
mit einer wäßrigen Oxalsäurelösung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Äthylacetat verwendet.
16." Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen
der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, wo-
1 2
rin A und R die angegebene Bedeutung besitzen und R
-55-509811/1185
für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet,
daß man in einer zur Umwandlung des Carboxylrestes
2 einer entsprechenden Säureverbindung, worin R für
ein Wasserstoffatom steht, zu einem Rest der Formel -COOR , worin R einen gerad- oder verzweigtkettigen
Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, bekannten Weise eine Veresterung vornimmt.
17. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das jeweilige
Prostaglandinprodukt in ein Cyclodextrinclathrat überführt.
18. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das jeweilige
Prostaglandinprodukt in ein nicht-toxisches Salz überführt.
19. Prostaglandinanaloge der in Anspruch 1 angegebenen
allgemeinen Formel, deren Cyclodextrinclathrate und nicht-toxische Salze, hergestellt nach einem oder mehreren
der Ansprüche 10 bis 18.
20. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben
einem pharmazeutischen Träger oder Überzug als aktiven Bestandteil mindestens ein Prostaglandinanaloges,
ein Cyclodextrinclathrat oder nicht-toxisches Salz hiervon gemäß Ansprüchen 1 bis 6 enthält.
21. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
daß es wie in Beispielen 6 oder 7 hergestellt ist.
-56-
50981 1/1185..
22. Intramuskulär injizierbares Arzneimittel zur Steuerung der Brunst weiblicher Säugetiere bzw. zur Einleitung
von Wehen bei weiblichen Säugetieren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es 500 ηg bis 25 mg Prostaglandinanaloges
bzw. Prostaglandinanaloges oder nicht-toxisches Salz hiervon enthält.
23. Intravenös infundierbares Arzneimittel zur Einleitung von Wehen oder eines Aborts bei Schwangeren nach Anspruch
21, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis 10 mg Prostaglandinanaloges bzw. Cyclodextrinclathrat
oder nicht-toxisches Salz hiervon enthält.
24. Intrauterin verabreichbares Arzneimittel zur Verhinderung
eines Trächtigwerdens bzw. einer Schwangerschaft bei weiblichen Säugetieren bzw. Frauen nach Anspruch
21, dadurch gekennzeichnet, daß es zwischen 50 und 1000 ug Prostaglandinanaloges bzw. Cyclodextrinclathrat
oder nicht-toxisches Salz hiervon enthält.
509811/1185
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4112473A GB1449882A (en) | 1973-08-31 | 1973-08-31 | Prostaglandin analogues |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2440919A1 true DE2440919A1 (de) | 1975-03-13 |
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ID=10418220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2440919A Ceased DE2440919A1 (de) | 1973-08-31 | 1974-08-27 | Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Country Status (5)
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|---|---|
| US (1) | US3953495A (de) |
| JP (1) | JPS5049259A (de) |
| DE (1) | DE2440919A1 (de) |
| FR (1) | FR2242085B1 (de) |
| GB (1) | GB1449882A (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1482010A (en) * | 1974-10-28 | 1977-08-03 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
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