DE2344838B2 - 18-Oxa- und 19-Oxa-prostaglandinverbindungen sowie 20-Oxa- und 19-Oxa-omega-homo-prostaglandinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
18-Oxa- und 19-Oxa-prostaglandinverbindungen sowie 20-Oxa- und 19-Oxa-omega-homo-prostaglandinverbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
M O '
Il
W
— OH
(CH2),,-O—
OTHP
THPO { ι
worin W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine trans-
Doppelbindung, M Sauerstoff oder einen Rest der Formeln
< oder
OH
OH
30
π eine ganze Zahl von O bis' I, wenn m 1 ist, und η nur 1
oder 2, wenn m O ist, und ΠIP den 2-Tetrahydropyranyirest bedeuten, sowie Verfahrt.ii zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung der freien 18-Oxa- und
19-OxaprostagIandine sowie 20-Oxa- und 19-Oxa-ajhomo-prostaglandine, d. h. Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Analoga von natürlich vorkommenden
Prostaglandine!!.
Die Prostaglandine sind ungesättigte CarFettsäuren,
die diverse physiologische Wirkungen aufweisen. Beispielsweise sind die Prostaglandine der E- und A-Reihe
potente Vasodilatoren (Bergström u. a, Acta Physiol.
Scand. 64:332—33,1965 und Bergström u. el, Life Sei. 6:
449—455, 1967) und erniedrigen den systemischen arteriellen Blutdruck (Vasodepression) bei intravenöser so
Verabreichung (Weeks and King, Federation Proa 23: 327, 1964; Bergström u.a, 1965, op.cit; Carlson u.a,
Acta. Med. Scand, 183:423—430,1968; und Carlson u. a,
Acta PhysioL Scand 75: 161-169; 1969). Eine andere wohlbekannte physiologische Wirkung von PGEi und
PGEj ist diejenige als Bronchodilator (Cuthbert, Brit Med. J. 4: 723-726,1969).
Eine weitere wichtige physiologische Rolle der natürlich vorkommenden Prostaglandine besteht im Zusammenhang mit dem Fortpflanzungszyklus. PGEj ist da-
für bekannt, daß es die Fähigkeit besitzt, Wehen herbeizuführen (Karin u. a, J. Obstet Gyflaec. Brit Cwlth.
77:200—210,1970), therapeutischen Abortus herbeizufahren (Bygdeman u. t, Contraception, 4, 293 [1971])
und zur Steuerung der Fruchtbarkeit geeignet zu sein (Karim, Contraception, 3,173 [1971]). Es gibt verschiedene Patentschriften in denen verschiedene Prostaglandine der E- und F-Reihe als Verbindungen, die Abortus
bei Säugetieren herbeiführen (BE-PS 7 54 158 und DE-PS 2034 641) und in denen PGFi, F2 und F3 zur Steuerung des Fortpflanzungszyklus (ZA-PS 69/6089) beschrieben sind.
Weitere bekannte physiologische Wirkungen von PGEi sind die Inhibierung der Magensäuresekretion
(Shaw und Ramwell, In: Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, Seite 55-64) und
außerhalb der Blutblättchenaggregation (Emmons u. a,
Brit Med. J. 2:468-472,1967).
Es ist nun bekannt, daß derartige physiologische Wirkungen nach Verabreichung des Prostaglandins in vivo
nur für eine kurze Zeit erzeugt werden. Der Grund für dieses rapide Nachlassen der Wirksamkeit besteht
darin, daß die natürlich vorkommenden Prostaglandine durch die /^-Oxidation der Carbonsäureseitenkette und
durch Oxidation der 15«-Hydroxyl{riuppe (Anggard
u. x, Acta. PhysioL Scand, 81,396 (1971) und darin genannte Entgegenhaltungen) schnell und wirksam metabolisch inaktiviert werden.
Es wurde deshalb als wünschenswert erachtet, Analoge der Prostaglandine zu schaffen, deren physiologische
Wirkungen denen der natürlichen Verbindungen gleich sind, in denen jedoch die Selektivität: der Wirkung und
die Dauer der Aktivität erhöht sind Eine gesteigerte Selektivität der Wirkung wird erwartet, um die ernsten
Nebenwirkungen, insbesondere die Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Bereich, die hiiufig nach systemischer Verabreichung der natürlich vorkommenden
Prostaglandine beobachtet werden (vgl. Lancet, 536, 1971), zu mildern.
Die aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten herstellbaren Verbindungen, d.h. die ω-Trisnorprostaglandine, die in der 17-Steilung zwei Wasserstoffatome und einen Substituenten der Formel
-(CHj)n-O-(CHj)01CH3
besitzen, worin η und mdie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und die in der 15-Stellung einen
Wasserstoffsubstituenten besitzen, entsprechen in einzigartiger Weise den vorstehend genannten Erfordernissen, d.h. sie besitzen Wirkungsprofile, die mit
denjenigen der Stammprostaglandine vergleichbar sind,
obgleich sie in ihrer Wirkung gewebeselektiver sind und eine längere Wirkungsdauer aufweisen als die Stammprostaglandine.
Besonders bevorzugt von diesen Endprodukten sind w-Trisnorprostaglandine der A, B oder E-Reihe, „
Die erfindungsgemäßen Verbindungen 4er Formel
Die erfindungsgemäßen Verbindungen 4er Formel
THPO
O -(CH2LCH3
smd Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen der Formeln
ι
j ■
:—oh
,(CH2L-O-(CH2LCH3
H OH
HO
HO
— OH (CHj)n-O-(CH2LCHj
H OH
— OH
(CHj)n-O-(CH2LCH3
H OH
Reagjntien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formeln
O O OCH3
Il T/
CH3(CH2L- O— (CH2UCH2)2—C — CH2— P
O
//
O-
(ID
R1O
R1O
(IH)
(CH2)„—O— (CH2LCH3
(IV)
O— (CH2LCH3
H OH
HO
H OH
THPO
Ο—(CH2LCH,
OTHP
OH
THPO
(CH2),-Ο— (CH2LCH,
H OTHP
H OTHP
In den vorstehenden Formeln bedeutet Ri einen
2-Tetrahydropyranylrest oder einen Rest der Formel
O — C —R,
worin R2 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
einen Phenylrest oder einen p-Biphenylrest bedeutet und π, W, Z und M die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen.
Aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten herstellbare Prostaglandine sind:
9-Oxo-11 ä,1 5a-Gihydroxy-1 9-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure,
9-Oxo-11 <x,l 5«-dihydroxy-1 9-oxa-cis-5-trans-1
S-cö-homoprostadien-säure, 9-Oxo-11 λ.1 5«-dihydroxy- 18-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure,
9a, 1 Iα,15a-Trihydroxy-19-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure,
9a,i 1 ä,1 5«-Trihydroxy-19-oxa-cis-5-trans-13-tü-homoprostadiensäure.
9λ,1 la.lSix-Trihydroxy-ie-oxa-cis-S-trans-13-prostadiensäure.
Andere neue und wertvolle aus den Zwischenprodukten herstellbare Oxaprostaglandin-Analoge sind
die Cg-, Cn- und Ci5-Ester, worin der Esterrest einen
Formylrest, einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet.
Die Herstellung der freien 18-Oxa- und 19-Oxaprostaglandine
sowie 20-Oxa- und 19-Oxa-<a-homoprostaglandine
aus den erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der DE-OS 23 27 813 beschrieben.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
THPO
(CH2L-O-(CH2LCH3
worin W. Z. M, n, m und THP die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, ist dadurch gekennzeichnet, daß
man. wenn M
a) Sauerstoff bedeutet und η,ιη. W und Z die im Anspruch I genannte Bedeutung haben, eine Verbindung der
Formel
OH
OTHP
worin n. m. W und Z die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit
Chromsäure, wäßriger Schwefelsäure und Aceton oxidiert, wenn M
b) den Rest der Formel
b) den Rest der Formel
und W eine cis-Doppclbindung bedeuten und //, m und 7. die im Anspruch I angegebene Bedeutung
haben, eine Verbindung der Formel
OH
(CH2V-O-(CH2LCH3
OTHP
in der um und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in üblicher Weise mit einem Ylid der
Formel
(C6HJ)3P=CH-CH2CH2CH2-COOh
umsetzt und gegebenenfalls das sich dabei bildende Produkt anschließend zu einer Verbindung reduziert,
worin n, m und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und W eine Einfachbindung bedeu'-t,
c) wenn n, m und M die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und W und Z Einfachbindungen bedeuten,
eine Verbindung der Formel
(CH2V-O—(C Hi)1nCH3
worin η, m und M die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, W eine cis-Doppelbindung und Z
eine trans-Doppelbindung bedeuten, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators
hydriert, oder
d) wenn M einen Rest der Formel
d) wenn M einen Rest der Formel
bedeutet, η und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, W eine Einfachbindung und Z eine
trans-Doppelbindung bedeuten, eine Verbindung der Formel HA in an sich bekannter Weise in Gegenwart
eines Palladium/Kohle-Katalysators selektiv hydriert.
11
Die Verbindung der allgemeinen Formel
O O OCH3
Il T/
CH3(CH2L-O—(CH2)iCH2)2—C —CHj-P
OCH3
(H)
worin /i und m die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, wird dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung
der Foraiel
CH3
mit einer Verbindung der Formel
O
nied.-Alkyl — O—C(CH2HCH;),,— O—(ΓΗ.).Γ.Η>
nied.-Alkyl — O—C(CH2HCH;),,— O—(ΓΗ.).Γ.Η>
worin η und m die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Verbindung der Formel
R1O
(III)
(CH2),-O —
worin um und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wird dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
RiO CHO
worin R, die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3(CH2L- O— (CH1)J(CH,),- C — CH2- P(OCH3J2
worin m und η die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel
R1O
(II)
(IV)
,(CH2L-O-(CH2LCH3
,(CH2L-O-(CH2LCH3
H OH
worin n. m und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wird dadurch hergestellt, daß meine eine
Verbindung der allgemeinen Formel
R1O
(CHJ1-O-(CH^CH,
(M)
worin R, den Rest
O
-C-R2
-C-R2
bedeutet und R2, η und m die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit Zinkborhydrid reduziert.
Durch Behandeln mit Kaliumcarbonat wird die Verbindung der Formel IV in die Verbindung der Formel V
HO
(V)
(CH2),,-O—(CH2),„CHj
H OH
übergeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel VI
Die Verbindung der allgemeinen Formel VI
THPO
(VI)
H OTHP
worin n, m und THP die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wird dadurch hergestellt, daß man eine
Verbindung der Formel
HO
(V)
(CH2Jn- O—
H OH
worin η und m die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure mit 2.3-Dihydropyran
umsetzt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel
OH
OH
THPO
*OTHP
(VH)
worin n, m und THP die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, wird dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
THPO
H OTHP
worin n, m und THP die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert.
IVa)
23 44 833
Reaktionsschema B
(H)R1O
(XI)
(CH2Jn-O-(CHA1CH3
H OTHP
OH
(H)R1O
(CH2)„— O— (CH2)„,CH3
H OTHP
(XIII)
(H)R1O
(CH2),,- O—(CH2)mCH3
H OTHP
H OTHP
(H)R1O
(CHA,— Ο—(CH2LCH3
(XIV)
13,14-Dihydro-oxaprostaglandin F2,,, E2 und A2
Wie aus dem Reaktionsschema A ersichtlich, wird der Aldehyd der Formel 1 mit dem Reaktionsmittel der
Formel II unter Bildung des Ketons der Formel III umgesetzt. Die Reaktionsteilnehmer werden in im
wesentlichen äquimolaren Verhältnissen verwandt und die Reaktion läuft vorzugsweise innerhalb von
30 Minuten ab.
Das Keton der Formel III wird etwa I Stunde mit 1,2-Dimethoxyäthan und Zinkborhydrid unter Bildung
der Alkohole der Formeln IVa und IV umgesetzt, weldie anschließend unter Verwendung von z. B. der
Säulenchromatographie mit Äther als Elutionsmittel getrennt werden.
Die Überführung der Verbindung der Formel IV in die Verbindung der Formel V umfaßt die Behandlung
mit wasserfreiem Kaliumcarbonat über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde, die Behandlung mit Salzsäure und
Extraktion, z. B. mit Äthylacetat und schließlich die Konzentrierung.
Die Überführung der Verbindung der Formel V in die Verbindung der Formel VI erfordert die etwa
15minütige, unter Stickstoff stattfindende, Behandlung mit 2,3-Dihydropyran und p-Toluolsulfonsäure und anschließend
die Vereinigung mit Äther, das Waschen mit beispielsweise Natriumbicarbonat und anschließend
mit Kochsalzlösung und anschließende Konzentration.
Die Überführung der Verbindung der Formel VI in die Verbindung der Formel VII wird durchgeführt,
indem man die Verbindung der Formel VI unter Stickstoff in etwa 1 Stunde mit Diisobutylaluminiumhydrid
in auf — 78°C gekühltem η-Hexan umsetzt. Das Gemisch wird anschließend mit Äther gemischt, gewaschen,
getrocknet und eingeengt.
Die Überführung der Verbindung der Formel VII in die Verbindung der Formel VIII wird durch mindestens
2stündiges Umsetzen der Verbindung der Formel VII bei Raumtemperatur mit (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid
und Methylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid erreicht. Das Gemisch wird
anschließend mit beispielsweise wäßriger Salzsäure angesäuert und anschließend mit Äthylacetat extrahiert,
eingedampft und konzentriert.
Die Überführung der Verbindung der Formel VIII in Oxaprostaglandin F2, umfaßt die Hydrolyse mit wäßriger
Essigsäure, Konzentration und Reinigung durch Säulenchromatographie.
Die Überführung der Verbindung der Formel VIII in Oxaprostaglandin E2 erfordert etwa 20ininütige
Behandlung mit Jones-Reagenz bei -10cC unter Bildung eines zweiten Zwischenproduktes, bevor die
Behandlung mit Säure und Reinigung wie vorstehend beschrieben, durchgeführt wird.
Oxaprostaglandin A2 wird durch Behandlung von
Oxaprostaglandin E2 mit Ameisensäure, Konzentration und Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten.
Die Überführung der Verbindung der Formel VIII in Oxaprostaglandin F1, erfordert die Reduktion mit
Palladium-auf-Kohle und Methanol, wobei die Verbindung
der Formel IX hergestellt wird, die anschließend mit wäßriger Essigsäure hydrolysiert werden kann und
dann, wie vorstehend beschrieben, gereinigt wird.
Die Überführung der Verbindung der Formel IX in Oxaprostaglandin Ei und dessen Umwandlung in Oxaprostaglandin
Ai folgt genau dem gleichen Verfahren wie es vorstehend für die PGE2-PGA2-Reihen angegeben
ist
Die Überführung der Verbindung der Formel VIH in 13,14-Dihydro-oxaprostaglandin Fi* erfordert die
Reduktion mit Palladium-auf-Kohle und Methanol, wobei die Verbindung der Formel X hergestellt wird, die
anschließend mit wäßriger Essigsäure hydrolysiert und, wie vorstehend beschrieben, gereinigt wird.
Zur Herstellung der anderen 13,14-Dihydro-Derivate wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren gearbeitet.
Zur Herstellung der anderen 13,14-Dihydro-Derivate wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren gearbeitet.
Gemäß dem Reaktionsschema B wird das Lacton der
Formel XI mit Palladium-auf-Kohle reduziert, wobei die Verbindung der Formel XII hergestellt wird, die
anschließend unter Bildung des Halbacetals der Formel XIII mit Diisobutylaluminiumhydrid behandelt wird.
Die Überführung der Verbindung der Formel XIII in die Verbindung der Formel XIV verläuft analog der
r> Überführung der Verbindung der Formel VII in die
Verbindung der Formel VIII gemäß dem Reaktionsschema A.
Die Überführung der Verbindung der Formel XlV in 13,14-Dihydro-oxaprostaglandin F^1 umfaßt die
>o Hydrolyse mit wäßriger Essigsäure, Κυιΐ/.eiiiiaüuii uiiu
Reinigung durch Säulenchromatographie.
Die Überführung der Verbindung der Formel XIV in 13,14-Dihydro-oxaprostaglandin E? erfordert etwa
20minütige Behandlung mit |ones-Reagenz bei - 100C,
·-, wobei ein zweites intermediäres Produkt gebildet wird,
bevor mit Säure behandelt und. wie vorstehend beschrieben, gereinigt wird.
t3,14-Dihydro-oxaprostaglandin Aj wird durch
Behandlung von 13,14-Dihydro-oxaprostaglandin Ei
in mit Ameisensäure. Konzentrieren und Reinigen durch
.Säulenchromatographie erhalten.
Das Reagenz der Formel II wird dadurch hergestellt, daß man ein geeignetes Phosphonai, z. B. Dimethylmethylphosphonat,
in einem inerten Lösungsmittel,
γ. wie Tetrahydrofuran, und unter Stickstoff mit einer
Organolithium-Verbindung, wie n-Butyllithium, in Berührung bringt. Anschließend wird mit einem geeigneten
Alkoxy-Ester, wie Methyl-4-methoxybutyrat versetzt. Das Produkt wird durch Extraktion in Methylenchlorid
gereinigt und konzentriert.
Die Alkanoate, Formiate und Benzoate der E-. F- und Α-Reihen der Oxaprostaglandine werden dadurch
hergestellt, daß man die geeigneten Prostaglandine mit einem Säurechlorid umsetzt. Wird beispielsweise
19-Oxa-PGEj in Gegenwart eines tertiären
Amins in eineti reaktionsinerten Lösungsmittel mit Benzylchlorid umgesetzt, wird 1 l,15-Dibenzoyl-19-oxa-PGE2
erhalten. In der gleichen Weise wird, wenn 18-Oxa-PGF:, mit Pivaloylchlorid umgesetzt wird.
>n e.ll.iS-Tripivaloyl-ie-oxa-PGF:, erhalten.
Analoge Reaktionsfolgen können für die Herstellung von 20-Oxaprostaglandinen verwendet werden.
Aus der vorstehend zitierten Literatur ist bekannt, daß natürliche Prostaglandine ein Spektrum physiologischer
Wirksamkeiten aufweisen. In zahlreichen invivo- und invitro-Tests wurde gezeigt, daß die Oxaprostaglandin-Analogen
die gleichen physiologischen Wirksamkeiten besitzen, wie sie von den natürlichen
Prostaglandinen gezeigt wurden. Diese Tests umfassen
bo unter anderem einen Test, der sich auf die Wirkung
auf die isolierte glatte Muskulatur aus dem Ileum von
Meerschweinchen und dem Uterus von Ratten bezieht, einen Test, bei dem die Wirkung auf durch Histamin
induzierten Bronchialkrampf bei Meerschweinchen untersucht wird, einen Test zur Untersuchung des
Blutdrucks bei Hunden, einen Test, der die Induktion von Diarrhöe bei Mäusen und einen Test, der die
Induktion des Abortes im Frühstadium trächtiger
Ratten betrifft.
Die aus den beanspruchten Verbindungen Oxaprostaglandin-Analogen
besitzen nicht nur quantitativ eine mit dem natürlichen Prostaglandin vergleichbare
Wirkung, sondern haben den Vorteil der Gewebeselektivität besonders das 19-Oxaprostaglandin E?.
Wegen der Unterschiede bei den Ratten-Uterus- und Meerschweinchen-lleum-Tests zeigt 19-OxaprostagIandir
I2 eine Verminderung der unangenehmen gastrointesiinalen
Nebeneffekte, die bei Verwendung von natürlichem PGE2 als Mittel zur Einleitung des
Abortei (Lancet, 536. 1971) beobachtet werden. Dieser
wichtige Vorteil wird durch die Tatsache, daß das 19-Oxaprostaglandin E; nur 1/10 der Wirksamkeit von
natürlichem PGE? bei der Einleitung von Diarrhöe bei Mäusen in-vivo besitzt, während es bei der Einleitung
des Abortes im Frühstadium trächtiger Ratten ebenso wirksam ist wie natürliches PGE; bestätigt.
Die überlegene selektivere Wirksamkeit der aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten erhaltenen
Oxa-prostaglandine im Vergleich zu PGE2 und PGF2lX
ist aus dem nachstehenden Versuchsbericht ersichtlich.
Eine Reihe von Prostaglandinenanalogen, die der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 entsprechen
jedoch anstelle der Tetrahydropyranyloxygruppen freie Hydroxylgruppen enthalten, wurde auf ihre
biologische Wirkung gegenüber den natürlich vorkommenden Prostaglandinen PGE2 und PGF2-, getestet.
Im Test A wurde die spasmolytische Wirkung an isolierten
Ratten- und Meerschweinchenuteri getestet.
Im Test B wurde die spasmolytische Wirkung am isolierten Meerschweinchenileum getestet, ein Test
auf Diarrhöe, einer üblichen unangenehmen gastrointestionalen Nebenwirkung von Prostaglandinen.
Im Test C wird der Schutz von Meerschweinchen durch Aerosolverabreichung der getesteten Verbindung
gegenüber toxischen Aerosoldosen von Histamin geiestet, ein Test auf bronchodilatorische Wirkung.
Schließlich wird im Test D die hypotensive Wirkung der an anästhesierte Hunde verabreichten Testverbindung
getestet, ein Test auf antihypertensive Wirkung.
Die Testergebnisse werden in nachstehender Tabelle wiedergegeben.
| Verbindung | Schmelzpunkt | A | Ratten | β | C | D |
| Meer- | uterus") | Meer | Meer- | Hunde | ||
| schweinchen- | schweinchen | schweinchen- | (Blut | |||
| uterus3) | U | ileum3) | bronchienb) | druck)1) | ||
| 18-Oxa-PGE2 | Öl | 10 | 3,3 | 3 | 1,0 | |
| 19-Oxa-PGE2 | 55-56° C | 10-20 | 10 | 1 | 19 | 1,0 |
| 19 Oxa-PGF2„ | Öl | 15 | 33 | 2,5 | ||
| 19-OXa-Cu-IiOmO-PGE;! | 58° C | 10 | 38 | 0,4 | ||
| 19-Oxa-w-homo-PGF2l | Öl | 10 | 100 | 3 | ||
| PGE2 | 100 | 100 | 100 | 85 | 0,1 | |
| PGF2, | 100 | 100 | ||||
Bezogen auf eine spasmolytische Wirkung von PGE2 und PGF231=IOO.
Annähernder prozentualer Schutz durch äquimolare Aerosoldosen (100 μ^/ΐηΙ PGE2).
Schwellenwert (in μg/kg, i. v.) zur Erzielung einer blutdrucksenkenden Wirkung bei Hunden.
Wie daraus ersichtlich ist, besitzen die getesteten Prostaglandinderivate bei etwas geringerer bronchodilatorischer
und antihypertensiver Wirkung wesentlich 4 > geringere spasmolytische Nebenwirkungen als die als
Vergleichsverbindung verwendeten natürlich vorkommenden Prostaglandine.
Im einzelnen ist aus den in der Tabelle aufgeführten Werten folgendes ersichtlich:
1. 18-Oxa-PGE2 ist aufgrund seiner beobachteten
dreifachen Selektivität der spasmolytischen Effekte auf den Uterus im Vergleich zur glatten
Muskulatur des Ileums und seiner verminderten Wirksamkeit als Bronchodilator und hypotensiven
Wirksamkeit ein selektiveres Mittel für die Fertilitätskontrolle.
2. 19-OXa-PGE2 ist aufgrund seiner beobachteten
zehn- bis zwanzigfachen Selektivität der spasmolytischen Effekte auf den Uterus im Vergleich
zur glatten Muskulatur des Ileums und seiner verminderten bronchodilatorischen und hypotensiven
Wirksamkeit ein selektiveres Mittel zur Fertilitätskontrolle als PGE2.
3. 19-Oxa-PGF2» ist aufgrund seiner beobachteten
mehr a!s viermal größeren Selektivität der
spasmolytischen Effekte auf den Uterus im Vergleich zur glatten Muskulatur des Ileums ein stärker
selektives Mittel zur Fertilitätskontrolle als PGF2..
4. 19-Oxa-ca-homo-PGE2 ist aufgrund seiner beobachteten
dreimal größeren Selektivität der spasmolytischen Effekte auf den Uterus im Vergleich
zur glatten Muskulatur des Ileums und seiner verminderten Wirksamkeit als Bronchodilator und
hypotensiven Wirksamkeit ein selektiveres Mittel zur Fertilitätskontrolle als PGE2.
5. 19-Oxa-w-homo-PGF21, ist aufgrund seiner beobachteten
dreimal größeren Selektivität der spasmolytischen Effekte auf den Uterus im Vergleich zur glatten Muskulatur des Ileums ein
selektiveres Mittel zur Fertilitätskontrolle als PGF211.
Spätschäden bei der Verwendung als Mittel zur Fertilitätskontrolle sind bisher nicht bekannt geworden.
Die beanspruchten Verbindungen, welche dieselben Strukturmerkmale wie die untersuchten Verbindungen
aufweisen, sind somit ursächlich verantwortlich für deren vorteilhafte Eigenschaften.
Die physiologischen Reaktionen, die bei diesen Tests beobachtet wurden, sind zur Bestimmung der
Verwendbarkeit der Testsubstanzen für die Behandlung
verschiedener natürlicher und pathologischer Zustände nützlich. Solche bestimmten Verwendbarkeiten umfassen:
antihypertensive Wirksamkeit, bronchienerweiternde Wirksamkeit, antithrombolytische Wirksamkeit,
antiulcerogene Wirksamkeit, Wirksamkeit auf die glatte Muskulatur (nützlich als Schwangerschaftsverhütungsmittel,
als Mitfei zur Einleitung der Wehen, und als abtreibendes Mittel) und Schwangerschaft verhütende
Wirksamkeit durch einen nicht die glatte Muskulatur beeififjussenden Mechanismus, z. B. den to
luteolytischen Mechanismus.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel! ι ■-,
Verfahren b)
Eine Lösung von 870 mg (2,0 Millimol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid
in einer trockenen Stickstoffatmosphäre in 5,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde mit 2,0 ml (4,4 Millimol) einer
2,2molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt. Zu dieser roten Ylidlösung
wurde während 20 Minuten tropfenweise eine Lösung von 290 mg (0,66 Millimol) 2-[5<x-Hydroxy-3<x-(tetra- ?s
hydropyran-2-yloxy)-20-(3<x-[tetrahydropyran-2-yloxy]-7-oxa-trans-1
-octen-1 -yl)-cyclopent-1 a-ylj-acetaldehydy-halbaceta!
in 3,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung
wurde zweimal mit 20 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert
von etwa 3 angesäuert Die saure Lösung wurde dreimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinten
organischen Extrakte wurden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu
einem festen Rückstand mit einem Gewicht von 784 mg eingeengt. Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat
verrieben und filtriert Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (Maschenweite
von 038 — 0,074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat
als Elutionsmittel gereinigt Nach Entfernung von Verunreinigungen mit hohen Rr-Werten, wurden
225 mg (66% Ausbeute) 9<%-Hydroxy-ll<x,15«-bis-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure
erhalten. Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigte ein Multiplen (veränderlich) bei 5,84-6,38 0
(2 H) für die OH-Protonen, ein Multiplen bei 5,27-5,68(5 14 H) für die olefinischen Protonen, ein
Multiplen bei 4,52-4,84 δ (2 H) für die Acetalprotonen,
ein Singlett bei 334 <5 (3H) für die Methylätherprotonen
und Multipletts bei 3,25-435 <5 (9H) und
1,20-2,72 δ (28 H) für die restlichen Protonen.
Das vorstehend eingesetzte 2-[5Ä-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/J-(3ix-[tetrahydropyran-2-yloxy]-7-oxa;trans-1 -octen-1 -yty-cyclopent- la-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal war in folgender Weise hergestellt worden:
Das vorstehend eingesetzte 2-[5Ä-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/J-(3ix-[tetrahydropyran-2-yloxy]-7-oxa;trans-1 -octen-1 -yty-cyclopent- la-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal war in folgender Weise hergestellt worden:
A. Eine Lösung von 12,4 g (100 Millimol) Dimethyl- so
methylphosphonat in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in trockner Stickstoffatmosphäre auf
—78° C gekühlt Zu der gerührten Phosphonatlösung
wurde während 30 Minuten tropfenweise 45 ml einer Lösung von 237 Mol n-Butyllithium in Hexan mit einer
solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatür nicht über —65° C anstieg. Nach zusätzlichem
Rühren bei -78° C während 5 Minuten -.wurden
6,6 g (50,0 Millimol) Methyl-4-methoxybi.tyrat [hergestellt
nach dem Verfahren von R. Huisgen und J. Reinertshafter, Lie!. Anm. d. Chem. Bd. 575, S. 197
(1952)] tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur weniger als
-70° C betrug (10 Minuten). Nach 3 Stunden bei -78° C ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur
erwärmen: es wurde mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und mit einem Rotationsverdampfer zu
einem weißen Gel eingedampft. Das gelatineartige Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die
wäßrige Phase wurde dreimal mit Portionen zu je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinten
organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt
(Wasserstrahlpumpe) und destilliert, wobei 7,6 g (68% Ausbeute) Dimethyl-2-oxo-6-oxa-heptylphosphonat
vom Siedepunkt 141 - 145°C/l,7-0,6mm Hg erhalten wurden.
Eine Gaschromatographie-Analyse (unter Verwendung einer 152 χ U.bJo cm Sauie, die iö% eines nichtpolaren,
flüssigen Silikon-Kautschuks an einem calcinierten gesiebten Diatomeenerde-Aggregat mit einer
Teilchengröße entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,177-0,149 mm enthielt, bei 105°C) zeigte
eine Reinheit von ä99,9°/o.
Das NMR-Spektrum (CDCl1) zeigte ein bei 3,78 δ
zentriertes Doublet! (J = 11,5 cps, 6H) für
(CH3O)2-P=O
ein bei 3,37 δ (2 H) zentriertes Triplett für
ein bei 3,37 δ (2 H) zentriertes Triplett für
CH3-O-CH2-CH2-ein
Singlett bei 3,28 δ (3 H) für
CH3-O-CH,-ein
bei 3,14 δ (J = 23 cps,. 2H) zentriertes Dublett Pur
-C-CH2-P-ein
bei 2,71 δ (2H) zentriertes Triplett für
-CH2-CH2-C = O
und ein Multiplen bei 1,57-2,10 δ (2H) Tür
-CH2-CH2-CH2
und ein Multiplen bei 1,57-2,10 δ (2H) Tür
-CH2-CH2-CH2
B. 168 g (7,5 Millimol) des unter A) hergestellten Dimethyl-2-oxo-6-oxaheptylphosphonats in 125 ml
wasserfreiem Äther wurden mit 2,5 ml (53 Millimol) 237 Mol n-Butyllithium in η-Hexan in einer trockenen
Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur behandelt Nach 5minütigem Rühren wurden weitere 225 ml
wasserfreier Äther und sodann auf einmal 1,75 g (5,0 Millimol) 2-[3a-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxyijJ-formylcyclopentan-la-ylj-essigsäure-y-lacton
zugejjsben.
Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 2£ ml Eisessig versetzt, mit 200 ml wasserfreiem
Äihür verdünnt, mit 200 ml 10%iger Salzsäure zweimäf,
und sodann einmal mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal ifiit 100 ml Wasser gewascher?,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,972 g (88% Ausbeute) 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2/J-(3-oxo-7-oxa-trans-l-octenl-yl)-cyclopent-l«-yl]-essigsäure-y-lacton
als öl erhalten wurde.
Das IR-Spektrum (CHCl3) des Produkts zeigte
Absorbtionsbanden bei 1770 cm-' (stark), 1717cm-'
(stark), 1675 cm-' (mittel) und 1630 cm-' (mittel), die den Carboxylgruppen zuschreibbar sind. Das UV-Spektrum
zeigte ein Amat=274 πιμ und ein επ,,,, = 21 380
(Äthanollösung). Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigte ein Multiple» bei 7,23 — 8,18 ό (9 H) für die p-Biphenyl- r,
gruppe, eir. Dublett von bei 6,71 ö (1 H, J = 7,16cps)
zentrierten Dubletts und ein bei 6,27 ö (1 H1J = 16 cps)
zentriertes Dublett für die olefinischen Protonen, ein Triplett bei 3,30ό (2 H) für -CH2-CH2-O-CH3, ein
Single» bei 3,21 ό (3 H) für -CH2-O-CH3 und
Multipletts hei 4,90-5,50(5 (2 H), 2,21 -3.07 ö (8 H) und
1,58-2,Οβ<5 (2 H) für den Rest der Protonen.
C. Zu einer Lösung von 1972 mg (4,4 Millimol) 2-[3<xp-Phenyl-benzoyloxo-5«-hydroxy-2/3-(3-oxo-7-oxa-
trans-1 -octen-1 -yl)-cyclopent-1 a-yl]-essigsäure- 2".
y-lacton, hergestellt wie unter B beschrieben, in 15 ml
trockenem 1,2-Dimethoxyäthan in einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurden bei Umgebungstemperatur
tropfenweise 4,0 ml einer 0,5 molaren Zinkborhydridlösung zugegeben. Nach einstündigem Rühren jo
bei Raumtemperatur wurde Jas Reaktionsgemisch auf 00C abgekühlt, und eine gesättigte Natriumbitartratlösung
wurde tropfenweise zugegeben, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Das Reaktionsgemisch
wurde 5 Minuten gerührt, wonach 250 ml trockenes jt Methylenchlorid zugesetzt wurden. Nach Trocknen
über Magnesiumsulfat und Einengen (Wasserstrahlpumpe) wurde das halbfeste Material durch Säulenchromatographie
an Silikagel (mit einer Maschenweite von 0,248 — 0,074 mm) unter Verwendung von Äther als
Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden Fraktionen mit
einem Gehalt von 450 mg 2-[3<x-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2j3-(3a-hydroxy-7-oxa-trans-1
-octen-1 -yl)-cyclopent-la-yrj-essigsäure-y-lacton,
von 294 mg 2-[3a- 4-,
p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2/?-(30-hydroxy-7-oxa-trans-1
-octen-1 -y^-cyclopent-1 «-yl]-essigsäure-ylacton,
von 294 mg 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hy-
droxy-2j3-(3j3-hydroxy-7-oxa-trans-1-octen-yl)-cyclopent-la-yij-essigsäure-y-lacton
und 486 mg der beiden gemischten Produkte eluiert.
Das IR-Spektrum (CHCl3) der ersten dieser Verbindungen
hatte starke Carbonylabsorbitonsbanden bei 1770 und 1715cm-'.
D. Ein heterogenes Gemisch von 450 mg (1,0MiIIimol)
2-[3a.-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-(3<x-
hydroxy-7-oxa-trans-l-octen-l-yl)-cycIopent-lÄ-yl]-essigsäure-y-lacton,
hergestellt wie unter C) beschrieben, 4,5 ml absolutem Methanol und 140 mg feinpulverisiertem
wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und dann
auf 0°C abgekühlt Die gekühlte Lösung wurde mit 2,0 ml (2,0 Millimol) l,0n wäßriger Salzsäure versetzt
Nach Rühren bei 00C während weiterer 10 Minuten wurden 5 ml Wasser /.ugegeben, wobei sich augenblicklieh
Methyl-p-phenylbenzoat bildete, das abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid
gesättigt und viermal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wuv'den
mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt,
wobei 204 mg (76% Ausbeute) von viskosem, öligem 2-[3«,5«-Dihydroxy-2/?-(3a-hydroxy-7-oxa-
trans-1 -octen-1 -yl)-cyclopent-1 «-yl]-essigsäurey-lacton
erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCI3) zeigte eine starke Absorbtionsbande
bei 1770 cm-' für die Lactonccarbonylgruppe und eine mittlere Absorptionsbande bei
960 cm-' für die trans-Doppelbindung.
E. Eine Lösung von 192 mg (0,71 Millimol) 2-[3λ,5λ-Dihydroxy-2/)-(3«-hydroxy-7-oxa-trans-1
-octen-yl)-cyclopent-lÄ-ylj-essigsäure-y-lacton,
hergestellt wie unter D) beschrieben, in 5 ml wasserfreiein Methylenchlorid,
und 1 ml 2,3-Dihydropyran wurden bei 00C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 5 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
versetzt. Nach 15minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äther vereint. Die Ätherlösung wurde einmal mit 15 ml
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann einmal mit 15 ml gesättigtem Salzwasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 310 mg (100% Ausbeute) 2-[5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3«-[tetrahydropyran-2-ylo:.y]-
7-oxa-trans-1 -octen-1 -yl)-cyclopent-1 <x-yl]-essigsäurey-lacton
erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigte ein Multiple»
bei 5,30 — 5,62 <5 (2 H) für die olefinischen Protonen, ein Single» bei 3,34 δ (3 H) für die Methylätherprotonen
und Multipletts bei 4,36-5,18 ό (4 H), 3,22-4,24 δ (9 H)
und 1,18-2,92 0 (20 H) für die restlichen Protonen.
F. Eine Lösung von 310 mg (0,71 Millimol) 2-[5λ-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2j3-3a-[tetrahydropyran-2-yloxy]-7-oxa-trans-1
-octen-1 -yl)-cyclopent-la-ylj-essigsäure-y-lacton,
hergestellt wie unter E) beschrieben, in 5 ml trockenem Toluol wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -78°C abgekühlt.
Diese gekühlte Lösung wurde tropfenweise mit 1.5 ml einer Lösung von 20% Diisobutylaluminiumhydrid in
η-Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Innentemperatur etwa —65°C nicht überschritt
(15 Minuten). Nach weiterem Rühren bei -78°C während 45 Minuten wurde wasserfreies Methanol zugegeben
bis die Gasentwicklung aufhörte, ur i man ließ
sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml
Äther vereint, viermal mit je 20 ml einer 50%igen Natrium-Kaliumtartratlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und sodann eingeengt, wobei 290 mg (93% Ausbeute) 2-[5a-Hydroxy-3Ä-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3«-[tetrahydropvran-2-y!oxy]-7-oxa-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-l-yl]-aceta!dehydy-halbacetal
erhalten wurden.
Beispiel 2 Verfahren a)
Eine auf —10° C gekühlte, unter Stickstoff stehende
Lösung von 190 mg (0,356 Millimol) 9«-Hydroxy-
11 λ,Ι 5a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure,
hergestellt nach Beispiel 1, in 5 ml Aceton wurde tropfenweise mit 0,143 ml (0,356 Millimol) Jones'-Reagenz versetzt. Nach
20 Minuten wurden 0,140 ml 2-Propanol bei -10°C zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere
5 Minuten gerührt, wonach es mit 40 ml Äthylacetat vereint, dreimal mit je 5 ml Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingeengt
wurde, wobei 174 mg 9rÖxo-llet,15p(-bis^tetmhydropyran-2-yloxy)49-oxa-cis-5-trans-13-prostadJensäure
erhalten wurden,
Beispiels
Verfahren b)
Eine Lösung von 1330 mg (3,0 Millimol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in 6 ml
trockenem Dimethylsulfoxid wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 3,4 ml (6,8 Millimol) einer
2,0molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid
in Dimethylsulfoxid versetzt Zu dieser roten Ylidlösung wurde während 20 Minuten tropfenweise eine Lösung
von 454 mg (1,0 Millimol) rohem 2-[5a-Hydroxy-3a-
(tetrahydropvran-2-yloxy)-2^-(3ix-[tetrahydropyran-
2-yloxy]-7-oxa-trans-l-nonen-l-yl)-cyclopent-l«-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal in 3,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach 2stündigem Rühren
bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung
wurde zweimal mit 30 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert
von etwa 3 angesäuert. Die saure Lösung wurde viermal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert, und die
vereinten organischen Extrakte wurden einmal mit 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrockofrt und sodann zu einem festen Rückstand mit
einem Gewicht von 900 mg eingeengt Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat verrieben und
filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (mit einer Maschenweite von 0,248
bis 0,074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Elulionsmittel gereinigt Nach Entfernung von Verunreinigungen mit hohen R(-Werten wurden 290 mg (54%
Ausbeute) 9<x-Hydroxy-l l«,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxY)-19-oxa-cis-5-trans-13-<w-homoprostadiensäure
erhalten.
Das NMR-Spektrum (CDCb) zeigte ein Multiple«
(veränderlich) bei 6,2-6,63 (2 H) für die OH-Protonen,
ein Multiplen bei 53-5,7 3 (4H) für die olefinischen
Protonen, ein Multiplen bei 4,6-433 (2H) für die
Acetalprotonen, ein Quartett bei 3,5 <3 (2H) für die
Äthylätherprotonen und Multiplem bei 33-4,4 δ (9 H) und 1,0-2,6 δ (31 H) für die restlichen Protonen.
Das vorstehend eingesetzte 2-[5«-Hydroxy-3«-tetrahydropyran-2-yloxy)-20-(3<x-[tetrahydropyran-2-yloxy]-
7-oxa-trans-1 -nonen-1 -yl^cyclopent-i et-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal wurde in folgender Weise hergestellt:
A. Eine Lösung von 12,4 g (100 Millimol) Dimethylmethylphosphonat in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter trockener Stickstoffatmosphäre auf
-780C gekühlt Zu der gerührten Phosphonatlösung
wurden während 30 Minuten tropfenweise 40 ml einer Lösung von 2,67 Mol n-Butyllithium in Hexan mit einer
solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur etwa -65°C nicht überstieg.
Nach weiterem 5minütigem Rühren bei -78° C wurden tropfenweise 8,0 g (50,0 Millimol) Äthyl-4-äthoxybutyrat (hergestellt nach dem Verfahren von R. Huisgen
and ]. Reinertshafter, Lieb. Ann. d. Chem. Bd. 575, S. 197
(1952) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt daß die Reaktionstemperatur auf weniger als
-700C gehalten wurde (10Minuten). Nach 3Stunden
bei —78° C NeB man sich das Reaktionsgemisch auf
Umgebungstemperatur erwärmen, wonach es mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und mit einem Rotationsverdampfer zu einem weißen Gel eu-gedarqpft wurde. Das
gelatinöse Material wurde in 25 mj Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wurde dreimal mit je
100 ml Methylent'hlorid extrahiert, die vereinten
5 organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt (Wasserstrahlpumpe) und destilliert, wobei 7,4 g (62%
Ausbeute) Dimethyl^-oxo-ö-oxa-octylphosphonat,
Kp.= 130-1320C 0,1 mm Hg erhalten wurden.
ίο Das NMR-Spektrum (CDCIj) zeigte ein bei 3,78 δ
(J = ll^ cps, 6 H) zentriertes Doublett für
Il
'5 (CH3O)2-P-
ein bei 3,28 δ (2 H) zentriertes Triplett für
CH3-OCH2-ein Quarteil bei 3,43 δ (2 H) für
CH3-O-CH2-
ein bei 3,14 δ (J = 23 cps, 2H) zentriertes Dublett für
O O
Il 2
-C-CH2-P-
ein bei 2,71 δ (2H) zentriertes Triplett für
O
Il
-CH2-CH2-C-
und ein Multiplen bei 1,57-2,20 δ (2 H) für
-CH2-CH2-CH2
und ein bei 1,15 δ (3 H) zentriertes Triplett für
CH5-CH2-O-CH2
B. 2,5 g (10,7 Millimol) Dimethyl-2-oxo-6-oxa-octyI-phosphonat, hergestellt wie unter A) beschrieben, in
175 ml wasserfreiem Äther wurden bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit
5,OmI (8,0 Millimol) von 1,6 Mol n-Butvllithium in n-Hexan behandelt Nach 5minütigem Rühren wurden
weitere 350 ml wasserfreier Äther, und sodann auf ein
mal 2,5 g (7,2 Millimol) 2-[3*-p-Phenyl-benzoyioxy-5«-
hydroxy-2/J-formylcyclopentan-liX-yl]- essigsäurey-lacton zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 5,0 ml Eisessig versetzt, mit 200 ml
wasserfreiem Äther verdünnt, zweimal mit 200 ml
μ tO%iger Salzsäure, einmal mit 20OmI gesättigter Na
triumbicarbonatlösung und einmal mit 100 ml Wasser
gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und
benzoyloxy-5«-hydroxy-20-(3-oxo-7-oxa-trans-1 -no-
nen-i-ylJ-cyclopent-lÄ-ylJ-essigsäure-y-lacton als Öl erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCI3) des Produkts zeigte Absorptionsbanden bei 1760 cm-' (stark), 1706 cm-'
130115/89
(stark), 1665 cm-i (mittel) und 1620 cm-' (mitte!), dje
den Carbonylgruppen zuzuschreiben sind. Das NMR-Spektrum (CDCb) stimmte mit der Struktur der Verbindung ftberewv
C. Bei Raumtemperatur und in einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 3491 mg
(7,6 Millimol) rohem 2^[3a-p-Phenyl-benzoyloxy-5a-
hydroxy^-iS-oxo^-oxa-trans-l-nonen-l-yl^cycIopent-l«-yl]-essigsäure-y-lacton, hergestellt wie unter
B) beschrieben, in 30 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan
mit 7,5 ml einer 0,5molaren Zinkborhydridlösung
tropfenweise versetzt Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf
0°C abgekühlt und eine gesättigte Natriumbitartratlösung tropfenweise zugegeben, bis die Wasserstoff- 'S
entwicklung aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten gerührt, wonach 250 ml trockenes Methylenchlorid zugegeben wurden. Nach Trocknen über
Magnesiumsulfat und Einengen (Wasserstrahlpumpe) wurde das erhaltene halbfeste Produkt durch Säulen-Chromatographie an Silikagel (mit einer Maschenweite
von 0,248—0,074 πππ) unter Verwendung von Äther
als Elutionsmittel gereinigt Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden Fraktionen, die
703 mg 2-[3a-p-Phenyl-benzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-(3<x-
hydroxy^-oxa-trans-l-nonen-l-ylj-cyclopent-lix-yl]-esssigsäure-y-lacton enthielten, eine Fraktion, die
2-[3a-p-Phenylbenzoyloxy-5ix-hydroxy-2/!?-(3/?-hy-
droxy^-oxa-trans-l-nonen-l-ylj-cyclopent-la-yl]-essigsäure-y-lacton enthielt, und eine Fraktion der
beiden gemischten Produkte eluieit
Das IR-Spektrum (CHCl3) der obengenannten ersten
Verbindung wies starke Carbonylabsorptionsbanden bei 1770 und 1705 cm-' auf. Das NMR-Spektrum
(CDCI3) war mit der Struktur der Verbindung übereinstimmend.
D. Ein heterogenes Gemisch aus 703 mg (1,5 Millimol) 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5ix-hydroxy-2/f-(3<x-hy-
droxy-7-oxa-trans-l -nonen-1 -ylj-cyclopent-1 Λ-yl]-essigsäure-y-lacton, hergestellt wie unter C) beschrie- w
ben, 7,0 ml absolutem Methanol und 207 mg feinpulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde
eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf O0C abgekühlt Die gekühlte Lösung wurde
mit 34 ml (3,0 Millimol) l,0n wäßriger Salzsäure
versetzt Nach weiterem lOminütigem Rühren bei 0°C wurden 7 ml Wasser zugegeben, unter gleichzeitiger
Bildung von Methyl-p-phenyl-benzoat, welches abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und mit je 10 ml Äthylacetat viermal
extrahiert Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 10 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 350 mg (85,5% Ausbeute) des viskosen,
öligen 2-[3c^5«-Dihydro)iy-2/?-(3«-hydroxy-7-oxa-trans
l-nonen-l-ylJ-cyclopent-le-yrj-essigsäure-Hactons erhalten wurden. Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigte eine
starke Absorptionsbande bei 1770 cm-' für das Lactoncarbonyl und eine mittlere Absorptionsbande bei
965 cm-' für die trans-Doppelbindung.
E. Eine Lösung von 350 mg (1,28 Millimol) 2-[3«,5«-
Dihydf öxy-2/?-(3<s-hydrexy-7-oxa-trans-1 -nonen-1 -yl)-
cyclopent-la-yrj-essigsäure-y-lacton, hergestellt wie
unter D) beschrieben, in 3,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 350 μΙ 2,3-Dihydropyran wurde unter
einer trockenen Stickstoff atmosphäre bei 0°C mit 3^ mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt.
Nach 15minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äther vereint, die Ätherlösung wurde
einmal mit 15 ml gesättigter NatriumbicarbonatJösung
und danach einmal mit 15 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und sodann eingeengt, wobei 590 mg (>100%) 2-[5#-
Hydroxy-3op-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-2j3-(3«-{tetrahydropyran^-yloxyj^-oxa-trans-l-nopen-i-yrj-cyclo-
pent-la-ylj-essigsäure-y-lacton erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein Multiplen
bei 5,30—5,65 δ (2H) für die olefinischen Protonen, ein
Quartett bei 3,50 δ (2 H) für die Ätnylätherprotonen,
Mültipletts bei 4,35-5,18(5 (4H), 3,2277-4.24(5 (8H)
und bei 1,18—2£2 δ (21 H) sowie ein Triplett bei 1,02 δ
(3H).
2-[5«-Hydroxy-3a-tetrahydropyran-2^yloxy)-2^3«-
[tetrahydropyran-2-yloxy]-7-oxa-trans-l -nonen-1 -yl)-cyclopent-la-yrj-essigsäure-y-lacton, hergestellt wie
unter E) beschrieben, in 5,75 ml trockenem Toluol wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf
—78° C abgekühlt Zu dieser gekühlten Lösung wurden tropfenweise I1SmI einer 20%igen Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur —65°C nie überstieg φ.5 Minuten). Nach
weiterem einstündigem Rühren bei -78° C wurde wasserfreies Methanol zugegeben, bis die Gasentwicklung
aufhörte, und man KeB das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch
wurde mit 50 ml Äther vereint, viermal mit je 10 ml einer 50%igen Natrium-Kaliumtartratlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 458 mg (80% Ausbeute) 2-[5a-Hydroxy-3<x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3«-[tetrahydropyran-
2-yloxy]-7-oxa-trans-1 -nonen-1 -yl^cyclopent-1 -y FJ-acetaldehyd-y-halbacetal erhalten wurden.
Beispiel 4 Verfahren a)
Eine auf — 100C gekühlte Lösung von 290 mg
(0,540 Millimol) 9«-Hydroxy-lla,i5«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 äC-oxa-cis-S-trans- 13-w-homo-prostadiensäure, hergestellt nach Beispiel 3, in 5,4 ml
Aceton wurde tropfenweise mit 0,226 ml (0,600 Millimol) 2,67 molarem Jones-Reagenz versetzt Nach
5 Minuten bei -1O0C wurden 0,230 ml 2-Propanol
zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, wonach es mit JO ml Äthylacetat
vereint dreimal mit je 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet eingeengt und Chromatographien (mit einer Maschenweite von
0,248-0,074 mm, Methylenchlorid als Elutionsmittel) wurde, wobei 180 mg 9-Oxo-l la,15«-bis-(tetrahydro-
pyyyJ
diensäure erhalten wurden.
Beispiel 5 Verfahren b)
Eine Lösung von 2600 mg (6,OmMoI) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in einer
trockenen Stickstoffatmosphäre in 6 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde mit 6,0 ml (12,OmMoI) einer
2,0 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in
Dimethylsulfoxid versetzt. Diese rote Y]id-Lösung
wurde im Verruf von 20 Minuten tropfenweise mit
einer Lösung von 660 mg (J1SmMoI) rohem 2-[5«-
ydy^ypyyy^cp
■ hydropyron^-yJoxyje-oxa-trans-l-octen-l-yQ-cycIopent-lii-ytJ-acetaldehyd-y-halbacetaJ, in 3,OmI trockenem DimethylsuJfoxid versetzt, Nach weiterem
2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Die basische
wäßrige Lösung wurde zweimal mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und dann mit 10%iger wäßriger Salzsäure
auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert Die angesäuerte Lösung wurde dreimal mit 100 ml Äthylacetat
extrahiert, und (Ue vereinigten organischen Extrakte
wurden einmal mit 25 ml Wasser gewaschen, über
MgSQf getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat zerrieben und filtriert das Filtrat wurde durch
Säulenchromatographie über Silikagel (Teilchengröße 0,074—0,248 mm) unter Verwendung von Äthylacetat
als Elutionsmitte?, gereinigt Nach Entfernung von Verunreinigungen 'mit hohem R«-Wert wurden 550 mg
(70%) 9a-Hydroxy-lloc,15<x-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-18-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure aufgefangen.
Das NMR-Spektrum (CDQ3) zeigte ein Multiple«
(variabel) bei 62—6,6 δ (2 H) für die OH-Protonen, ein Multiplett bei 53—5,7 0 (4H) für die olefinischen
Protonen, ein Multiplett bei 4,6—4,9 0 (2H) für die
Acetal-Protonen, ein Quartett bei 3J56 (2H) für die
Äthyläther-Protonen und Multipletts bei 3,3 bis 4,4 δ (9 H) und 1,0-2,6 Λ (31 H) für die übrigen Protonen.
Das vorstehend eingesetzte 2-[5«-Hydroxy-3«-
(tetrahydropyran^-yloxy^ß-ßa^tetrahydropyran-2-yl-oxy]-6-oxa-trans-l-octet.-l-yl)-cycIopent-l«-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal wurde in -sagender Weise
hergestellt:
A. Eine Lösung von 12,4 g (100 Millimol) Dimethylmethylphosphonat in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -78° C abgekühlt Die gerührte
Phosphonatlösung wurde mit 40 ml einer 2,67molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan tropfenweise
während 30 Minuten mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt daß die Reaktionstemperatur nie über etwa
—65° C anstieg. Nach weiterem 5minütigem Rühren bei -78° C wurden 7,6 g (50,0 Millimol) Äthyl-3-äthoxypropionat tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur
weniger als -700C betrug (10 Minuten). Nach 3 Stunden bei -78° C ließ man das Reaktionsgemisch sich auf
Raumtemperatur erwärmen, wonach mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und zu einem weißen Gel rotationsverdampft wurde. Das gelatinöse Material wurde in
25 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wurde dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert, die vereinten
organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt
(Wasserstrahlpumpe) und destilliert wobei 5,6 g (50% Ausbeute) Dimethyl^-oxo-S-oxa-heptylphosphonat
(2) vom Kp. 107-1140C bei 0,1 mm erhalten wurden. Das NMR-Spektrum zeigte ein bei 3,79 δ (J-11,5 cps,
6 H) zentriertes Doublett Tür
(CHjO)2-P-
ein bei 3,28 δ (2 H) zentriertes Triplett Wr
CH3^-O-CH2-CH2-
ein Quartett bei 3,43 <S (2H) for
CH3-O-CH2-
ein bei 3,14 ^ (J =23 cps, 2H) zentriertes DübleH für
OO
— C-CH2-P-
ehr bei 2,87 δ (2 H) zentriertes Triplett für
O
-CH2-CH2-C=O
und ein bei 1,19 δ (3 H) zentriertes Multiplett für
—CH3—CH2—0-CH2
B. 3,8 g (17,1 Millimol) Dimethyl-2-oxo-5-oxa-heptyI-phosphonat, hergestellt wie unter A) beschrieben, in
200 ml wasserfreiem £«her wurde mit 4,8 ml (12 Millimol) einer 2,5molaren Lösung von n-Butyllithium in n-
Hexan unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei raumtemperatur behandelt Nach 5minütigem Rühren
wurden weitere 400 lid wasserfreier Äther und sodann
aufeinmal 4 g (11,4 Millimol) 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2j?-formylcyclopentan-l«-yl]-essig-.
säure-y-lacton zugegeben. Nach 35 Minuten wurde das
Reaktionsgemisch mit 5,0 ml Eisessig versetzt, mit 200 ml wasserfreiem Äther verdünnt, zweimal mit
200 ml 10%iger Salzsäure, einmal mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 100 ml
« Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und sodann eingeengt, wobei 4,057 {80% Ausbeute) rohes 2-[3<x-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2/?-
(3-oxo-6-oxa-trans-1 -octen-1 -ylj-cyclopent-1 Λ-yI]-essigsäure-y-Iacton als öl erhalten wurden.
« Das IR-Spektrum (CHCl3) des Produkts zeigte
Absorptionsbanden bei 1770cm-' (stark), 1707 cm-'
(stark), 1670 cm-' (mittel) und 1620 cm-' (mittel), die den Carbonylgruppen zuzuschreiben sind. Das NMR-Spektrum (CDCl3) stimmte mit der Struktur überein.
so C. Eine Lösung voi> 4100 mg (9,2 Millimol) rohen 2-
[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2^-(3-oxo-6-oxa-
trans-1 -octen-1 -yl)-cyclopent-1 «-ylj-essigsäure-y-lac-
tons in 30 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde
unter einer trockenen Stickstoff atmosphäre bei 0°C
tropfenweise mit 43 ml einer I.Omolaren Zinkborhydridlösung versetzt Nach einstündigem Rühren bei
0°C wurde tropfenweise eine gesättigte Natriumbitartratlösung zugegeben, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde
5 Minuten lang gerührt, wonach 200 ml trockenes Methylenchlorid zugegeben wurde. Nach Trocknung
über Magnesiumsulfat und Einengen (Wasserstrahl· pumpe) wurde das erhaltene halbfeste Produkt durch
Säulenchromatographie an Silikagel (mit einer
Maschenweite von 0,248—0,074 mm) unter Verwendung eines Gemisches aus Äther und Äthylacetat,
im Verhältnis von 5:1 als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen
wurden Fraktionen mit einem Gehalt von 778 mg 2-p«-
Ph|b!5hd2/^3hd
pyyyyy/^yy
6-oxa-trans-l-octen-Vyl)-cyclopent-i«-yl]-essigs&ure-
jMacton (5), 2rp«-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-
2/J-(3J?-hydroxy-6-oxa-ti'8ns-t-octen'l'yl)-oyc|opentt«-yl]-essigs8wer)i-lacton und 355 mg der zwei gemischten Produkte eluiert
Das IR-Spektrum (CHCl3) der ersten der beiden
vorgenannten Fraktionen wies starke Carbonylabsorptionsbajlden bei 1775 und 1715 cm-' auf. Das
NMR-Spektrum (CDCl3) stimmte mit der Struktur des Produkts überein,
D. Ein heterogenes Gemisch aus 1006 mg (2£4 MiUimol) 2-pÄ-p~Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-(3ahydroxy-ea-oxa-trans-l-octen-l-yQ-cycIopent-la-yr]-
essigsäure-y-lacton, hergestellt wie unter C) beschrieben, 10 ml absolutem Methanol und 310 mg von feinpulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde
eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf 00C abgekühlt Die gekühlte Lösung wurde
mit 10 ml (10 Millimol) einer 1,0 η wäßrigen Salzsäure versetzt. Nach Rühren bei 00C während weiterer
10 Minuten wurden 10 ml Wasser zugegeben, unter gleichzeitiger Bildung von Methyl-p-phenylbenzoat,
welches abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit festem
Natriumchlorid gesättigt, zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinten organischen
Extrakte wurden zweimal mit je 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 570 mg (94%
Ausbeute) des viskosen öligen 2-[3oc^Ä-Dihydroxy-
2/J-(3oc-hydroxy-6-oxa-trans-l -octen-1 -ylj-cyclopentla-yfj-essigsäure-y-lactons erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCI3) zeigte eine starke
Absorptionsbande bei 1770 cm-' für die Lactoncarbonylgruppe und eine mittlere Absorptionsbande
bei 965 cm-' für die trans-Doppelbindung.
E. Eine Lösung von 570 mg (2,11 Millimol) 2-[3ä,5ä-Dihydroxy-2j3-(3«-hydroxy-6-oxa-trans-1 -octen)-cyclopent-l«-yl]-essigsäure-y-lacton, hergestellt wie unter
D) beschrieben, in 5,7 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 570 μΐ 23-Dihydropyran wurde bei 00C in einer
Atmosphäre trockenen Stickstoffs mit 5,7 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt Nach 15minütigem
Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äther vereint, die Ätherlösung wurde einmal mit 25 ml einer
gesättigten Natriumbicarbonatlösung und sodann einmal mit 25 ml einer gesättigten Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 925 mg (100% Ausbeute) 2-[5«-
Hydroxy-3«-(tetrahvdropyran-2-yloxy)-20-(3«-[tetrahydropyran-i-yloxyj-ö-oxa-trans-1 -octen-1 -yl)-cyclopent-l«-yl]-essigsäure-y-Iacton erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigte ein Multiple« bei 530-5,70 δ (2 H) für die olefinischen Protonen, ein
Quartett bei 3s40 δ (2 H) für die Äthylätherprotonen,
Multipletts bei 435-5,18 δ (4H), 3,18-4,32 0 (8H)
und 1,18-2,92 δ (25 H) sowie ein Triplett bei 1,10 (3 H).
F. Eine Lösung von 880 mg (2,01 Millimol) rohes 2-[5a-Hydroxy-3«-tetrahydropyran-2-yloxy)-2JJ-(3<x-
[tetrahydropyran^-yloxyj-ö-oxa-trans-l-octen-l-octen-1 -ylj-cyclopent- la-yO-essigsiure-y-lacton, hergestellt
wie unter E) beschrieben, in 8,8 ml trockenem Toluol wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf
-7851C gekühlt. Diese gekühlte Lösung wurde tropfenweise mit 3 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Innentemperatur etwa
10
15
20
25
30
35
40
50
60
65 -650C nicht überstieg (15 Minuten), Nach weiterem
Röhren während 30 Minuten bei -78" C wurde wasserfreies.
Methanol zugesetzt, bis dje Gasentwicklung aufhörte,
und man ließ sodann das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch
wurde mit 100 ml Äther vereint, viermal mit je 10 ml einer 50%igen NatriunuKaliurotartratlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt,
wobei 654 mg 2-[5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/i-(3«-[tetrahydropyran-2-yloxy]-6-oxa-transl-oeten-l-ylj-cyclopent-l-ylj.acetaldehyd-y-halbacetal
erhalten wurden.
Beispiel 6
Verfahren a)
Eine auf — 100C gekühlte und unter Stickstoff gehaltene Lösung von 400 mg (0,765 mMol) 9«-Hydroxy-
!!«,lSa-bis-itetrahydropyran-i-yloxyJ-ie-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure hergestellt gemäß Beispiel
5, in 8 ml Aceton wurde tropfenweise mit 0338 ml (0500 mMol) 2,67 m Jones' Reagenz versetzt Nach 5
Minuten bei —100C wurden 0350 mr2-Propanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, wonach es mit. 60 ml Äthylacetat vereinigt,
mit 3x5ml Wasser gewaschen, über MgSQ» getrocknet und konzentriert wurde, wobei man 280 mg
9-Oxo-l 1 <x,l 5«-bis-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-18-oxacis-5-trans-13-prostadiensäure erhielt
Beispiel 7
Verfahren b)
Eine Lösung von 7,65 g (17,25 mMol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in 20 ml
trockenem Dimethylsulfoxid in einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde mit 153 ml (32,2 mMol) einer
2,1 m Lösung von Natrium-methylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt Diese rote Ylid-Lösung wurde
im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,6 g (5,76 mMol) 2-[5«-hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-2/?-(3«-[tetrahydropyran-2-yloxy]-8-oxa-trans-1 -nonen-1 -ylj-cyclopent- l<x-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal (8) in 15,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt.
Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf
60 ml Eiswasser gegossen, mit 250 ml Äthylacetat gewaschen und mit 35ml In HCl angesäuert Die saure
Lösung wurde weiter zweimal mit 120 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte
wurden einmal mit 60 ml Wasser gewaschen, über MgSC*4 getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft Der Rückstand wurde durch Säulenchromatogiaphie an Silikagel (Teilchengröße 0,074—0,248 mm)
unter Verwendung von Äthylacetat als F.lutionsmittel
gereinigt. Nach Entfernung der VerunreViigungen mit
höheren Rf-Werten wurden 3,1 g 9«-Hydroxy-ll«,15«-
bis-(tetrahydt opyran-2-yloxy)-20-oxa-cisi5-trans-13-ω-homo-prostadiensäure aufgefangen.
Beispiel 8
Verfahren b)
Eine Lösung von 2120 mg (5,OmMoI) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in 8,0 ml
trockenem Dimeihylsulfoxid wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 5,02 ml (9,3 mMol) einer
1,85 m Lösung von Natrium-methylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid
versetzt. Diese rote Ylid-Lösung wurde
im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 564 mg (1,22 mMol) 2-[5<x-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3/?-[tetrahydropyran-2-yloxy]-8-oxa-trans-1
-nonen-1 -ylj-cyclopent- l«-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal
in 5,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch weitere
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige
Löiiing wurde zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert,
und die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 40 ml Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet
und zu einem Rückstand verdampft. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromalographie an SiIikagel
(Teilchengröße 0,074-0,248 mm) unter Verwendung von Chloroform und Äthylacetat als Elutionsmittel
gereinigt. Nach Entfernung von Verunreinigungen mit hohem RrWert wurden 642 mg 9<x-Hydroxy-
11 λ, 15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-co-homo-prostadiensäure
aufgefangen.
Das vorstehend eingesetzte 2-[5«-Hydroxy-3(v (tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3«-[tetrahydropyran-2-yloxy]-8-oxa-trans-1 -nonen-1 -yl)-cyclopent- la-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal bzw. 2-[5«-Hydroxy-3<x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3#-[tetrahydropyran-2-yloxy]-8-oxa-trans-1 -nonen-1 -ylj-cyelopent-1 «-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal wurden auf folgende Weise hergestellt:
Das vorstehend eingesetzte 2-[5«-Hydroxy-3(v (tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3«-[tetrahydropyran-2-yloxy]-8-oxa-trans-1 -nonen-1 -yl)-cyclopent- la-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal bzw. 2-[5«-Hydroxy-3<x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3#-[tetrahydropyran-2-yloxy]-8-oxa-trans-1 -nonen-1 -ylj-cyelopent-1 «-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal wurden auf folgende Weise hergestellt:
A. Eine Lösung von 49,4 g (398 mMol) Dimethylmethylphosphonat
in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre
auf — 78°C gekühlt. Die gerührte Phosphonatlösung wurde im Verlauf von 50 Minuten bei einer solchen Geschwindigkeit,
daß die Reaktionstemperatur nie auf. oberhalb —65°C stieg, tropfenweise mit 173 ml an
234 m n-Butyliithium in Hexan versetzt. Nachdem das Gemisch weitere 5 Minuten bei -780C gerührt worden
war, wurden im Verlauf von 11 Minuten bei einer Geschwindigkeit, daß die Reaktionstemperatur unter
-70°C gehalten wurde, tropfenweise 27 g (199.0 mMol)
Methyl-5-methoxyvalerat zugesetzt. Nach 3 Stunden bei —78° C ließ man das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur
kommen, neutralisierte mit 22 ml Essigsäure und erhielt mittels eines Rotationsverdampfers
ein weißes Gel. Das gelatineartige Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige
Phase wurde dreimal mit 300 ml Äther extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4
getrocknet und sodann konzentriert (Wasserdampf), wobei ein roher Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand
wurde destillitrt, wobei bei 135—137°C und
0,1 mm Hg 34,8 g (50%) Dimethyl-2-oxo-7-oxaoctylphosphonat erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCU) stimmte mit der Struktur
des Produktes überein.
B. 7,05g (29,6 mMol) Dimethyl^-oxo^-oxaoctylphosphonat
in 50 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan wurden bei Raumtemperatur in einer trockenen Stickstoffatmosphäre
mit 13,4 ml (29 mMol) 22 m n-Butyllithium
in η-Hexan behandelt Nachdem das Gemisch 40 Minuten gerührt worden war, wurden 102 g (28,2 mMol)
2-[3«-p-PhenylbenzoyIoxy-5«-hydroxy-2j3-formylcyclopentan-l<%-yrj-essigsäure-y-lacton
in 40 ml wasserfreiem DME zugesetzt. Nach 35 Minuten wurde das Reaktionsgemisch
mit 2^ ml Eisessig abgeschreckt und eingedampft,
wobei nach Umkristallisation aus 2-Propanol 7,0 g (54%) 2-[3<x-p-Phenylbenzoyloxy-5ct-hydroxy-20-(3-oxo-8-oxa-trans-1
-nonen-1 -yl)-eyclopent-1 Λ-yl]-essigsäure-y-lacton
(3) als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 83—83,5° C erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCI3) des Produktes zeigte Ab-Sorptionsbanden
bei 1175cm-' (stark), 1715cm-'
(stark), 1675 cm-' (mittelstark) und 1630 cm-' (mittelstark),
die den Carbonylgruppen zuzuschreiben waren, und bei 975 cm -' für die Doppelbindung in trans-Stellung.
ίο C. Eine Lösung von 10,3 g (22 mMol) 2-[3*-p-Phenyl-
ίο C. Eine Lösung von 10,3 g (22 mMol) 2-[3*-p-Phenyl-
benzoyloxy-5«-hydroxy-20-(3-oxo-8-oxa-trans-1 nonen-1
-yl)-cyclopent-1 «-ylj-essigsäure-y-lacton in
100 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei Umgebungstemperatur
in einer trockenen Stickstoffi) atmosphäre tropfenweise mit 21,6 ml einer 0,5 m Zinkborhydrid-Lösung
versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei 00C wurde tropfenweise eine gesättigte Natriumbitartrat-Lösung
zugesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde
>n weitere 5 Minuten gerührt, zu welcher Zeit 300 ml trockenes Methylenchlorid zugesetzt wurden. Nach
Trocknen über MgSO4 und Konzentrieren (Wasserdampf) wurde der erhaltene halbfeste Stoff durch Säulenchromatographie
an Silikagel (Teilchengröße 0,074 -'■' bis 0,248 mm) unter Verwendung von Cyclohexan und
Äther als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden 4,4 g einer
Fraktion aus 2-[3.t-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2/i-(3«-hy
<i» oxy-8-oxa-trans-1 -nonen-1 -yl)-cyclopenti»
Lx-yij-essigsäure-y-lacton, 3,3 g einer gemischten Fraktion
aus dieser und der nachstehend genannten Verbindung und schließlich 3,0 g einer Fraktion von 2-[3«-
p-Phenylbenzoylolxy-5a-hydroxy-2/r-(3f?-hydroxy-8-oxa-trans-1
-nonen-yl)-cyclopent-1 a-ylj-essigsäure-y-J"j
lacton erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCl3) der zuerst genannten Verbindung
zeigte starke Carbonyl-Absorptionen bei 1770 und 1715cm-' und eine Absorption bei 970 cm-' für
die trans-Doppelbindung.
■»o D. Ein heterogenes Gemisch aus 4,4 g (9,5 mMol)
2-[3*-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2/?-(3a-hydroxy-8-oxa-trans-1
-nonen-1 -ylj-cyclopent-1 a-yl]-essigsäure-y-Iacton,
60 ml absolutem Methanol und 13 g fein pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat
wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C gekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mit
18 ml (18 mMol) l,0n wäßrigen Salzsäure versetzt Nachdem die Lösung weitere 10 Minuten lang bei 0°C
gerührt worden war, wurden 70 ml Wasser zugesetzt, wobei sich das Methyl-p-phenylbenzoat bildete, das
durch Filtration gesammelt wurde. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und dreimal itin
50 ml Äthylacetat extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit 4b ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über MgSOi getrocknet und konzentriert wurden, wobei 23 g (85%) 2-[3οφα-Dihydroxy-2/?-(3<x-hydroxy-8-oxa-trans-1
-nonen-1 -yl)-cyclopent-la-ylj-essigsäure-y-lacton
in Form eines viskosen, öligen Stoffes erhalten wurden, bo Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigte eine starke Absorption
bei 1770 cm-' für das Lacton-Carbonyl und eine mittelstarke Absorption bei 970 cm-' für die transDoppelbindung.
E. Ein heterogenes Gemisch von 3,0 g (63 mMol) 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5ix-hydroxy-2/i-(3ß-hydroxy-
8-oxa-trans-1 -nonen-1 -yl)-cyclopent-1 «-yl]-essigsäurey-Iacton,
50 ml absolutem Methanol und 900 mg fein pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde
eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf O0C gekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mit 13 ml
(3 mMol) einer 1,0 wäßrigen Salzsäure versetzt. Nachdem die Lösung weitere 10 Minuten bei 0°C
gerührt worden war, wurden 60 ml Wasser zugesetzt, wobei sich das Methyl-p-phenylbenzoat bildete, das
durch Filtration gesammelt wurde. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit
IWTmI Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit 35 ml gesättigter Natrium- in bicarbonatlösung gewaschen, über MgSO* getrocknet
und konzentriert, wobei 1,84 g (82"io) 2-[3«-5«-Di-
hydroxy-2/?-(3/?-hydroxy-8-oxa-trans-l-nonen-1-yl)-cyclopent-la-ylj-essigsäure-y-lacton
in Form eines viskosen öligen Stoffes erhalten wurden. π
Das IR-Spektrum (CHCIj) zeigte eine starke Absorption
bei 1770 cm-' für das Lacton-Carbonyl und eine
mittelstarke Absorption bei 970 cm-' für die transDoppelbindung.
F. Eine Lösung von 2,3 g (S,l rnfviu!) 2-[3a,j«-Dihydroxy-2/J-(3<x-hydroxy-8-oxa-trans-1
-nonen-yl)-cyclopent-la-yl]-essigsäure-)>-lacton
in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 4 ml 23-Dihydropyran wurde bei
0°C in einer trockenen Stickstoff atmosphäre mit 30 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Nachdem
das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt worden war, wurde es mit Äther vereinigt, worauf die Ätherlösung
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über MgSOt getrocknet und konzentriert wurde, wobei 3,5 g (95%) rohes 2-[5«-Hydroxy-3a-
^etrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3a-[tetrahydropyran-2-yloxy]-8-oxa-trans-1
-nonen-1 -yl)-cyclopent-1 a-yl]-
essigsäure-y-lacton erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigte eine mittelstarke
Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigte eine mittelstarke
Absorption bei 970cm-' für die trans-Doppelbindung.
G. Eine Lösung von 1,5 g (53 mMol) 2-[3«,5a-Dihydroxy-20-(3/Miydroxy-8-oxa-trans-1
-nonen-yl)-cyclopent-lÄ-ylj-essigsäure-y-lacton
in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 1,5 ml 23-Dihydropyran wurde bei
00C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt Nachdem
das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt worden war, wurde es mit Äther vereinigt, und die Ätherlösung
wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über MgSO* getrocknet und konzentriert, wobei 2,6 g
rohes 2-[5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
2/?-{3/?-{tetrahydropyran-2-yIoxy]-8-oxa-trans-1
-nonen-1 -yl)-cyclopent-1 ac-ylj-essigsäure-y-lacton so
erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCI3) zeigte eine mittelstarke Absorption bei 970 cm-1 für die trans-Doppelbindung.
H. Eine Lösung von 900 mg (2,OmMoI) 2-[5«
Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy>-2ß-(3^-[tetrahydropyran^-yloxyj-e-oxa-trans-l-nonen-l-ylj-cyclopent-lix-yfj-essigsäure-y-lacton
in 15 ml trockenem Toluol wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre
auf -78° C gekühlt Diese gekühlte Lösung wurde im Verlauf von 15 Minuten bei einer solchen Geschwindigkeit,
daß die innere Temperatur nie über -65° C stieg, tropfenweise mit 2,7 ml einer 20%igen Lösung
von Diisobutylahiminiunihydrid in η-Hexan versetzt
Nachdem das Gemisch weitere 45 Minuten bei -78° C gerührt worden war, wurde wasserfreie Essigsäure
zugesetzt, bis die Gasentwicklung beendet war, worauf man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
kommen ließ. Das Reaktionsgemisch wurde mit 60 ml Toluol vereinigt, mit 25 ml einer 50%igen Natriumkaliumtartratlösung
gewaschen, über NaiSO4 getrocknet
und konzentriert, wobei nach Chromatographie 654 mg 2-[5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3/?-[tetrahydropyran-2-yloxy]-8-oxa-trans-1
-nonen-1 -ylj-cyclopent-1 -ylj-acetaldehyd-y-hemiacetal
et halten wurden.
I. Eine Lösung von 3,5 g (7,75 mMol) 2-[5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-(3«-[tetrahydropyran-2-yloxy]-8-oxa-trans-l
-nonen-1 -yl)-cyclopent-1 «- yl]-essigsäure-y-lacton in 25 ml trockenem Toluol
wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -78" C gekühlt. Diese gekühlte Lösung wurde im
Verlauf von 15 Minuten bei einer solchen Geschwindigkeit, daß die innere Temperatur nie über -650C
anstieg, tropfenweise mit 10,5 ml einer 20%igen Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 45 Minuten
bei -78°C gerührt worden war, wurde Essigsäure in
τ* » ι — — . » L' J' /~* · ' 1,1 L. Λ *
1 ÜfUU! £UgC3Cl£t, UIS UlC Vja3l.ll( TTHIwuilg LrwilU<*l nut,
und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml
Äther vereinigt, mit 50 ml einer 50%igen Natriumkaliumtartratlösung gewaschen, über Na2SO<
getrocknet und konzentriert, wobei nach Chromatographie 2,6 g 2-[5<%-Hydroxy-3<x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-
(3ot-[tetrahydropyran-2-yloxy]-8-oxa-trans-1 -nonen-1
-yl)-cyclopent-1 -yl]-acetaldehyd-y-hemiacetal erhalten
wurden.
Beispiel 9 Verfahren a)
Eine Lösung von 642 mg (1,9 mMol) 9*-Hydroxylla,15/?-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-w-homoprostadiensäure
in 20 ml Aceton, die unter Stickstoff auf -10° C gekühlt wurde, wurde tropfenweise mit 0,59 ml (138 mMol) Jones1 Reagenz
versetzt Nachdem das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei —10° C gehalten worden war, wurden 0,6 ml
2-Propanol zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, mit 80 ml Äthylacetat versetzt
dreimal mit 15 ml Wasser gewaschen, über MgSO* getrocknet und konzentriert, wobei 578 mg
9-Oxo-11 α, 150-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2O-oxacis-5-trans-13-ü)-homo-prostadiensäure
erhalten wurden.
Beispiel 10 Verfahren a)
Eine Lösung von 2000 mg (3,72 mMol) 9«-Hydroxyll«,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-<B-homo-prostadiensäure
in 50 ml Aceton, die unter Stickstoff auf -15° C gekühlt wurde, wurde
tropfenweise mit 135 ml (0,655 mMol) Jones' Reagenz
versetzt Nachdem das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei - 10°C gehalten worden war, wurde es mit 1,85 ml
2-Propanol versetzt und weitere 5 Minuten gerührt, wonach es mit 125 ml Äthylacetat vereinigt, dreimal mit
25 ml Wasser gewaschen, über MgSO» getrocknet und konzentriert wurde, wobei 2,1g 9-Oxo-ll«,15«-bis-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-I3-{ahomo-prostadiensäure
erhalten wurden.
Beispiel 11 Verfahren d)
Eine heterogene Lösung von 9«-Hydroxy-11«,15«-
bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 9-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure
und 5% Palladium auf Kohle in Methanol wurde 2 Stunden bei 0°C hydriert (1 at).
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingedampft. Es wurde 9«-H>droxy-ll«,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-prostansäure
als Produkt erhalten. ι ο
Beispiel 12 Verfahren d)
Eine heterogene Lösung von 9«-Hydroxy-U«,15«-
bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-
prostadiensäure und 5% Palladium auf Kohle in Methanol wurde 4Stunden bei -220C hydriert (at).
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und chromato-
hydropyran-2-yloxy)-19-oxa-13-trans-prostensäure als
Produkt erhalten.
Die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem in der DE-OS 23 27 813
beschriebenen Verfahren erfolgt wie nachstehend erläutert:
Eine Lösung von 174 mg (0,334 Millimol) 9-Oxo-•1
la,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure,
hergestellt nach Beispiel 2, in 3,0 ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65 :35 wurde unter Stickstoff 5 Stunden
bei 40° C gerührt und sodann mit einem Rotationsverdampfer eingeengt Das erhaltene rohe öl wurde
durch Säulenchromatographie an Silikagel (mit einer Maschenweite von 0,147—0,074mm) unter Verwendung
von Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden
33 mg der halbfesten 9-Oxo-l l«,15«-dihydroxy-19-oxacis-5-trans-13-prostadiensäure
erhalten. Dieses Produkt ist 19-Oxaprostaglandin E2, Fp.=58-59° C (Äthylacetat
Cyclohexan).
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
Berechnet:
gefunden:
[α]? =-71,2'
C 6439, H 8,53%; C 6430, H 8,28%.
(C= 1.0; Methanol).
Das IR-Spektrum (CHCl3) des Produktes zeigte eine
starke Absorbtionsbande bei 1715 cm-' für die Carbonylgruppen und eine mittlere Bande bei 965 cm-'
für die trans-Doppelbindungen. Das UV-Spektrum in Methanol mit zusätzlicher Kalilauge zeigte ein hmax von
278 πιμ und ein ε,™* von 28 000.
Wenn das entsprechende 19-Oxaprostaglandin A2
gewünscht wird, kann das obige 19-Oxaprostaglandin E2 mit Ameisensäure behandelt und das Produkt sodann
durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
60
Eine Lösung von 52 mg (0,10 Millimol) 9<x-Hydroxy-11«,
15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)H 19-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure,
hergestellt nach Beispiel 1, in 3,0 ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65:35 wurde unter Stickstoff
5 Stunden bei 400C gerührt und sodann mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene rohe
öl wurde an Silikagel (mit einer Maschenweite von 0,147-0,074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat
und danach Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden
15mg ölige gix.llK.lSa-Trihydroxy-cis-S-trans-lS-prostadiensäure
erhalten Dieses Produkt ist 19-Oxaprostaglandin F2A.
Eine Lösung von 129 mg (0,240 Millimol) 9-Oxo-
11 «,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-o)-homoprostadiensäure,
hergestellt nach Beispiel 4, in 3,0 ml eines Gemisches aus Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65 :35 wurde unter Stickstoff
bei 40°C 2,5 Stunden lang gerührt und sodann durch Rotationsverdampfung eingeengt. Das erhaltene rohe
öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (mit einer Maschenweite von 0,147 —0,074 mm) unter
Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen
wurden 40 mg 9-Oxo-ll«,15oc-dihydroxy-19-oxa-cis-5-trans-13-<u-homo-prostadiensäure
vom
Schmelzpunkt 56 —57°C erhalten. Dieses Produkt ist
19-Oxa-co-homoprostaglandin E2.
Das UV-Spektrum in Methanol unter Zusatz von Kalilauge zeigte ein Xmlx von 278 ηιμ und ein emax von
25 700.
Wenn 19-Oxa-o-homoprostaglandin A2 gewünscht
wird, kann nach dem Verfahren des Beispiels I gearbeitet werden.
Wenn 19-Oxa-<»-homoprostaglandin F2* gewünscht
wird, kann nach dem Verfahren des Beispiels Π unter Verwendung des Produkts des Beispiels 4 als Ausgangsverbindung
gearbeitet werden.
Eine Lösung von 280 mg (0,24OmMoI) 9-Oxo-
11 o, 15<%-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-18-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure,
hergestellt gemäß Beispiel 6, in 4,0 ml eines Gemisches aus 65Teiien Eisessig
und 35 Teilen Wasser wurde 2,5 Stunden bei 40° C unter Stickstoff gerührt und dann mittels eines Rotationsverdampfers
konzentriert Das erhaltene rohe öl wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel (Teilchengröße
0,074—0,147 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt Nach Elution von
weniger polaren Verunreinigungen wurden 66 mg 9-Oxo-11 λ,Ι 5«-Dihydroxy-18-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure
in Form eines Öls gesammelt Dieses Produkt war 18-Oxaprostaglandin E2.
Das UV-Spektrum in Methanol mit zugesetztem Kaliumhydroxid zeigte ein Am« 278 πιμ und ein
em„ 23 800 bis 25 600.
Wird das entsprechende 18-Oxaprostaglandin A2 gewünscht,
kann die Arbeitsweise von Beispiel I durchgeführt werden.
Eine Lösung von 75 mg (0,1OmMoI) 9«-Hydroxyll«,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-18-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure,
hergestellt gemäß Beispie! 5, in 3,0 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Eisessig
und 35 Teilen Wasser wurde 5 Stunden bei 400C unter
Stickstoff gerührt und dann mittels eines Rotationsverdampfers konzentriert Das erhaltene rohe öl
wurde an Silikagei (Teilchengröße 0,074—0,147 mm)
unter Verwendung von Äthylacetat und anschließend
Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution der weniger polaren Verunreinigungen wurden 20 tng
9«,11 «,15«-Trihydroxy-1 e-oxa-cis-S-trans-13-prostadiensäure
in Form eines Öls gesammelt. Dieses Produkt war 18-Oxaprosi:aglandin F2a.
Eine Lösung von 2100 mg (3,29 mMol) 9-Oxo-1
löc.lSa-bis-itiitrahydropyran^-yloxy^O-oxa-cis-S-trans-13-to-homo-prostadiensäure
in 21 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Eisessig und 35 Teilen Wasser wurde 16,5 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend mittels eines Rotationsverdampfers konzentriert. Das erhaltene rohe Öl
wurde durch Sä.ulenchromatographie an Silikagel unter
Verwendung von Chloroform und Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniger
polaren Verunreinigungen wurden 369 mg 9-Oxo-
1 i .. iC— Λ-.U..A On ~:~ C »_*.»,. 1-3 ,.. Unmn in
ι ιιλ,ι jiA-uiiijruiuAj-iv-wAa-v.ia-J-iiaiij- uiw ιινιιιυ- ~"
prostadiensäure in Form einer öligen Substanz aufgefangen.
Eine Lösung von 578 mg (1,08 mMol) 9-Oxo-l \<x,\5ß- 2>
bis-(tetrahydropyran-2-y loxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-ω-homo-prostadiensäure
in 3,0 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Eisesisig und 35 Teilen Wasser wurde
24 Stunden unter Stickstoff bei 25°C gerührt und anschließend mittels eines Rotationsverdampfers kon- in
zentriert. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von
Chloroform und Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen
wurden 131mg halbfestes 9-Oxo-11a,15/?-di- si
hydroxy-20-oxa-cis-5-trans-13-£U-homo-prostadiensäure
aufgefangen.
Beispiel VIII
Eine Lösung von 800 mg (1,49 mMol) 9«-Hydroxy-U(X,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-co-homoprostadiensäure
in 3,0 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Eisessig und 35 Teilen Wasser wurde 16 Stunden unter Stickstoff bei 25° C gerührt und
anschließend mittels eines Rotationsverdampfws konzentriert. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung vom Äthylacetat und Äthylacetat/Methanol als Elutionsmittel
gereinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden 335 mg 9ä,1 1λ,15λ-Τπ-
hydroxy^O-oxa-cis-S-trans-13-<B-homo-prostadiensäure
als öl aufgefangen.
Eine Lösung von 35 mg 19-Oxa-PGE2, hergestellt gemäß
Beispiel I, in 7 ml absolutem Methanol, die in
Lösung von 105 mg Natriumborhydrid in 12 ml absolutam Methanol versetzt. Die Lösung wurde unter
Stickstoff 20 Minuten bei 0-5°C und anschließend 1,0 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde anschließend in Eis gekühlt, mit 2 ml Wasser versetzt und konzentriert. Das konzentrierte
Gemisch wurde mit Äthylacetat überschichtet und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte
wäßrige Schicht wurde viermal mit 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser
und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.
Der rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Gemischen
aus Methanol und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 19-Oxa-PGF2,t und 19-Oxa-PGFV
erhielt.
Claims (2)
- Fatentanspröche;1, Verbindungen der allgemeinen FormelTHPO(CH^—O—(CH2)^CH3OTHPworin W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine transDoppelbindung, M Sauerstoff oder einen Rest der FormernH HoderOH20π eine ganze Zahl von O bis 1, wenn m 1 ist und π nurOHTHPO1 oder 2, wenn m O ist, und THP den 2-Tetrahydropyranylrest bedeuten,
- 2. Verfahren zur Herstellung ehrer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man, wenn Ma) Sauerstoff bedeutet und n, m, W'und Z die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, eine Verbindung der Formelworin n, m, W und Z die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Chromsäure, wäßriger Schwefel säure und Aceton oxidiert, wenn M b) den Rest der FormelOHund W eine cis-Doppelbindung bedeuten und n, m und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der FormelOHTHPOin der n, m und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in üblicher Weise mit einem YHd der Formel(C6Hs)3P= CH- CH2CH2CH2-- COOHumsetzt und gegebenenfalls das sich dabei bildende Produkt anschließend zu einer Ver-THPOworin n, m und M die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, W eine cis-Doppelbindung und Z eine trans-Doppelbindung bedeu- (CHi-O-(CH^CH3OTHP bindung reduziert, worin n, rti und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und W eine Einfachbindung bedeutet, c) wenn n, m und M die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und W und Z Einfachbindungen bedeuten, eine Verbindung der Formel(HA) (CHj)n-O-(CH2^CH3OTHP ten, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators hydriert, oderd) wenn M einen Rest der Formel. ■' -H - : ■■·■■■■bedeutet, η uns} m die In Ansfjruoh I angegebene Bedeutung haben, W ejnjfs Einfsehbindung und Z eine trans-pipppeJMndpg bedeuten, eine Verbindung der Formel ΠΑ tyan sjcfr bekannter Weise in Gegenwart .!eines Palladium/ Kohle-Katalysators selektiv Hydriert,
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