DE2343825A1

DE2343825A1 - Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 1,3,4-thiadiazol-5thiolen

Info

Publication number: DE2343825A1
Application number: DE19732343825
Authority: DE
Inventors: James Michael Greene; George William Huffman; Bryan Barnet Molloy
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1972-09-05
Filing date: 1973-08-30
Publication date: 1974-03-14
Also published as: JPS5125027B2; CH583720A5; AU468745B2; FR2197884B1; AU5933673A; NL7311987A; AR199436A1; JPS4962470A; DD111907A5; AR198112A1; FR2197884A1; BG20811A3; RO62923A

Description

PATENTANWALT DR. I. MAAS 8 MÜNCHEN 40

SCHLEiSSHEIMER STR.2^ TEL35?22Q1/2O4

CASE: X-3628

ELI LILLY AND COiMPANY, Indianapolis, Indiana / USA

"Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Thiadiazol-S^-thiölen"

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2· substituierten l^i^-Thiadiazol-ij-thiolen der allgemeinen Formel I

N-N CC

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in der R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe rait I bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Eenzylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet. Erfindungsgemäß erhält man die 2-substituierten 1,3^-Thiadiazol-5-thiole mit verbesserten Ausbeuten von etwa 85 bx3 etwa 90 % durch Anwendung eines- Eintopfverf ahrens, das darin besteht, daß man nacheinander in einem inerten Lösungsmittel äquimolare Mengen eines Thioamids der allgemeinen Formel II

(ID R-C-NH_n

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt oder ein Iminoäthersalzen (oder Imidoäthers) der allgemeinen Formel III

NH

(R-C-OR')_n.H_nX (III)

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, η 1 oder 2, R' eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und wenn η 1 bedeutet, X ein Chloratom, ein Bromatom oder eine NO^-Gruppe und wenn η 2 bedeutet, eine SCv-Gruppe bedeuten, Hydrazin und eine Base und Schwefelkohlenstoff im Überschuß umsetzt und zur Gewinnung des Produktes ansäuert.

Die erfindungsgemäß hergestellten Thiole stellen nützliche Zwischenprodukte für gewisse Cephalosporinantibiotika dar.

2-Substituierte 1,3,^-Thiadiazol-5-thiole sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von biologisch aktiven

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Cephalosporinen, z.B. für die Herstellung von 7-(Sydnon-3-acetamido)-3-(5-nethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-^-carbonsäure und 7-(Sydnon~3-acetamido)~3-(5-phenyl-1,3,'4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-car bonsäure, die beide aus der US-PS 3 530 123 bekannt sind. Andere 2-substituierte 1 ,^,.^-Thiadiazol-S-thiol-cephalosporinderivate sind aus der südafrikanischen Patentschrift Nr. 68/02,695 und Chem.Ab-str. 71, 124^58r (1969) bekannt.·

Bislang wurde 2-Methyl-l,3)4-thiadiazol-5-thiol nach dem folgenden Verfahren von Sandstrom und Wennerbeck (Acta.Chem. Scand. 20, 57 (1966)) hergestellt, die 2-Me.thyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol mit einer Ausbeute von 74 % nach dem Verfahren von Goerdeler et al. (Chem. Ber. 89, 153¹J (1956)) herstellen, wobei das zuletzt erwähnte Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-l,3,'4-thiadiazol-5-thiol darin besteht., daß man 2-Amino-5-methyl-l,3,4-thiädiazol

(a) diazotiert und mit Bromwasserstoffsäure in 2-Brom-5-methyl-l,3,4-thiadiazol überführt und

(b) 2-Brom-5-methyl-l,3,¹l-thiadiazol durch Behandlung mit Thioharnstoff in Gegenwart einer Base in 2-Methyl-l,3>¹*- thiadiazol-5-thiol

umwandelt.

Die Herstellung von 2-Phenyl-l,3,ⁱl-thiadiazol-5-thiol aus Thiobenzoesäurehydrazid, Kaliumhydroxyd und Schwefelkohlenstoff wurde von Young und Wood (J. Amer. Chem. Soc. 77, iJOO (I955)) beschrieben.

Weiterhin wurde 2-Benzyl-l,3,¹J-thiadiazol-5-thiol aus Phenylacetothiohydrazid, Schwefelkohlenstoff und Kaliumhydroxyd nach dem von Jensen und Pedersen (Acta.Chem.Scand. 15, 1124

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(1961) und Chem. Abstr. 56, I4l62i (I962)) beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die am 17. August 1972 veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. 32071/72 (Fujisawa) betrifft die Herstellung von 2-substituierten l,3,4-Thiadiazol-5-thiolen über Dithiocarbazatpicoliniumsalze und'Iminoäthersalze in Isopropanol. -

Ziel der Erfindung ist es, ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten l,3,4-Thiadiazol-5-thiolen bereitzustellen, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Cephalosporinantibiotika darstellen. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines geeigneten Eintopfverfahrens zur Herstellung der genannten Verbindungen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man 2-substituierte l,3,4-Thiadiazol-5-thiole der allgemeinen Formel I

N-N

C C
" ^ ^VSH

in der R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, mit ausgezeichneten Ausbeuten durch Anwendung eines Eintopfverfahrens, das in großtechnischem Maßstab durchgeführt werden kann und das darin besteht, daß man in einem inerten Lösungsmittel nacheinander äquimolare Mengen Hydrazin mit einem Thioamid oder einem Iminoäthersalz der oben angegebenen allgemeinen Formeln und einer Base und Schwefelkohlenstoff im Überschuß umsetzt und die Mischung zur Gewinnung des Produktes ansäuert.

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Das Verfahren besteht darin, daß man zunächst ein Thioamidder allgemeinen Formel I oder ein Iminoäthersalz der allgemeinen Formel III mit einer äquimolaren Menge Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und mindestens 1 Moläquivalent einer Base und mindestens 1 Moläquiyalent des Schwefelkohlenstoffs bei einer Temperatur von 0 bis etwa 60°( zusetzt, um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen. Die Mischung wird dann angesäuert, um das unlösliche Produkt aus der Salzform freizusetzen. .,

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind die folgenden:

2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol,
2-Äthyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol,
2-Propyl-l,3>4-thiadiazol-5-thiol,
2-Isopropyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol, 2-tert.-Butyl-l,3>¹t-thiadiazol-5-thiol, 2-Cyclohexyl-l,3,^JJ-thiadiazol-5-thiol, 2-Benzyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol und 2-Phenyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol.

Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten Thioamide der allgemeinen Formel II

R-C-NH

sind im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten Verfahrensweisen (E.E. Reid, "Organic Chemistry of Bivalent oulfor", Band IV, Chemical Publishing Co.,Inc., New York, N.Y. 3. ^5-52 (I962)) hergestellt werden. Beispiele für Thioamide, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden kön-

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nen, sind Thiοacetamid, Thiobenζamid, Thiobutyramid, Isothiobutyramid, Thiophenylacetamid und Thiopivalinsäureamid.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzten Iminoäthersalze der allgemeinen Formel III erhält man durch Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen durch gleichzeitige Einwirkung von Alkoholen und Säuren auf Nitrile-der allgemeinen Formel

RCN

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem wasserfreien Medium (vergl. ACS Monograph No. IO5, V. Migrdichian, "The Chemistry of Organic Cyanogen Compounds", Reinhold Pub. Corp., New York, N. Y., 19*17, CH. 5, S. 84-96; Chem.Rev. £l, 179 (1961)). Die mit Äthanol, Methanol, Propanol oder Isopropanol hergeteilten Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff- und Schwefelsäuresalze der Iminoäther sind als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet. Vorzugsweise bildet man den Iminoäther aus Methanol und gasförmigem Chlorwasserstoff, die beide in wasserfreier Form erhältlich sind, da die Feuchtigkeit für die Iminoätherbildung schädlich ist. Die Iminoätherbildung erfolgt mit Methanol mindestens dreimal so schnell wie mit Äthanol. Repräsentative Iminoätherhydrochloride, wie Acetimidomethyläther, Phenylacetimidomethyläther, Isopropionimidomethylather, Propionimidomethylather, Pivalinimidomethyläther, Cyclohexylacetimidomethylather und Benzimidomethyläther sind bevorzugt, obwohl auch andere Imidoäthyl-,-propyl- und -isopropyläthersalze bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt. Zunächst werden 1 Mol-Äquivalent Thioamid oder Iminoäthersalz und Hydrazin während etwa 1 Stunde bei einer Temperatur zwi-

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sehen O und 6O⁰C in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Die dabei eingesetzte Lösungsmittelmenge ist nicht kritisch.

Wenn man als Ausgangsmaterial ein Thioamid einsetzt j kann man dieses normalerweise in technischer Qualität verwenden. Vorzugsweise wird jedoch ein Ausgangsmaterial schlechter Qualität vor der Verwendung gereinigt. Aufgrund von Verunreinigungen dunke'lgefärbte Thioamide können vor ihrer Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Behandlung mit Kohlenstoff entfärbt werden. Man kann wasserfreies Hydrazin einsetzen, obwohl es wirtschaftlicher und bequemer ist, das Hydrat zu verwenden. Die Reihenfolge, mit der man Hydrazin und Thioamid zusammengibt ist nicht von Bedeutung, wobei jedoch die Verwendung der Reaktionsteilnehmer in einem Mol-Verhältnis von 1:1 von Bedeutung ist, dadurch, daß die Bildung eines 3>6~disubstituierten Tetrazins als Nebenprodukt gering gehalten wird, wodurch man höhere Ausbeuten an Thiadiazolen erzielt.

Wenn man als Ausgangsmaterial einen Iminoäther verwendet, sollte man eine Lösungsmittelmenge anwenden, die ausreicht, um mindestens eine teilweise Lösung des verwendeten Iminoäthersalzes sicherzustellen. Vorzugsweise setzt man das Iminoäthersalz zu dem Hydrazin zu. Wenn man in umgekehrter Reihenfolge arbeitet, erhält man das Produkt im allgemeinen in geringeren Ausbeuten. Das Iminoäthersalz wird als Feststoff oder in Form einer Lösung in dem inerten Lösungsmittel, wozu man vorzugsweise Methanol verwendet, zugegeben. Die kalte Iminoäther salzlösung wird schnell zugegeben, um die Alkoholyse des Iminoäthers zu dem entsprechenden Orthoester so gering wie möglich zu halten, da sich sonst die Ausbeuten verschlechtern.

Anschließend werden mindestens 1 Mol-Äquivalent einer Base und mindestens 1 Mol-Äquivalent Schwefelkohlenstoff zu der

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kalten Reaktionsmischung zugegeben. Geeigneterweise gibt man die Base und den Schwefelkohlenstoff in Form einer Lösung in dem inerten Lösungsmittel zu, wobei man diese Bestandteile auch getrennt und gleichgültig in welcher Reihenfolge zusetzen kann. Wenn man zwei Äquivalente Base verwendet, ist die Reaktion in etwa 2 Stunden beendet. Vorzugsweise verwendet man mindestens einen zweifachen Überschuß Schwefelkohlenstoff, um eine vollständige Reaktion sicherzustellen.

Da Schwefelkohlenstoff eine stark toxische Substanz mit einem niedrigen Flammpunkt darstellt, erfolgt die Zugabe von Schwefelkohlenstoff und dem Alkalimetallhydroxyd vorzugsweise bei einer Temperatur, die niedriger als Raumtemperatur, und vorzugsweise zwischen etwa 0 und 10⁰C liegt. Bei diesen Temperaturen werden die Gefahren, die sich bei der Verwendung großer Mengen Schwefelkohlenstoff ergeben, klein gehalten.

Für das erfindungsgemäße Verfahren sind Basen, die mit Schwefelkohlenstoff nicht reagieren, geeignet. Beispiele derartiger Basen sind N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, Picolin, Pyridin, Chinolin, Natriumäthylat, Triäthylamin und bevorzugter Alkalimetallhydroxyde, wie Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxyd.

Nachdem die Reaktionsteilnehmer in der Kälte vereinigt worden sind, wird das Verfahren bei einer Temperatur von etwa 30 bis 60⁰C durchgeführt, worauf das Produkt durch Ansäuern der Reaktionsmischung gewonnen wird. Das Verfahren kann auch bei höheren Temperaturen durchgeführt werden, z.B. bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems, _twobei der überschüssige Schwefelkohlenstoff verdampft, wobei jedoch festzustellen ist, daß hierdurch keine Ausbeutenverbesserungen erzielt werden.

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Ala Lösungsmittel, die man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren einsetzen kann, verwendet man die üblicherweise eingesetzten Reaktionslösungsmittel, die gegenüber den Ausgangsmaterialien und den Produkten inert sind. Geeignet sind niedrigmolekulare Alkohole, wie* Methanol, Äthanol und Propanol. Wenn man als Ausgangsmaterial ein Thioamid einsetzt, Verwendet man als bevorzugtes Reaktionsmedium eine wäßrige Äthanollösung.

Benutzt man ein Iminoäthersalz als Ausgangsmaterial, dann stellt Methanol ein besonders gutes Lösungsmittel für das in situ als Zwischenprodukt gebildete Amidrazonsalz dar. Wenn man z.B. Acetimidoäthyläther-hydrochlorid mit einem Mol-Äquivalent Hydrazin in Äthanol als Lösungsmittel umsetzt, erhält man als Zwischenprodukt Acetamidrazonhydrochlorid der Formel

/NH₂
CH₃C=NNH₂-HCl

das in Äthanol unlöslich ist und gewünschtenfalls isoliert und charakterisiert werden kann. Durch Umsetzen des Acetamidrazonsalzes mit Schwefelkohlenstoff und Kaliumhydroxyd erhält man 2-Methyl-l,3,ⁱl~thiadiazol-5-thiol in einer Ausbeute von mindestens 75 %* Das Amidrazon muß bei der-Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 'nicht isoliert werden, so daß die Reaktion in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt werden kann.

Zum Ansäuern der Reaktionsmischung können Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure eingesetzt v/erden. Eine bevorzugte Mineralsäure ist Schwefelsäure. Das unlösliche Reaktionsprodukt, nämlich das 2-substituierte 1,3j^-Thiadiazol-S-thiol fällt aus der angesäuerten RoaktionsmiGchung aus und wird durch Filtration gewonnen.

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Wenn man als Ausgangsmaterial ein Thioamid einsetzt, erhält man als Nebenprodukt des Verfahrens Schwefelwasserstoffgas, ■ so daß in diesem Fall die Folge der verwendeten Reaktionstemperaturen entsprechend modifiziert wird, um die Freisetzung des Gases bis zur Stufe der Ansäuerung zu verzögern. Wenn die Zugabe von Schwefelkohlenstoff und Kaliumhydroxyd bei etwa 30⁰C durchgeführt wird, werden 60 % des Schwefelwasserstoffs in etwa 10 Minuten freigesetzt. Wenn die Temperatur während der Zugabe von Schwefelkohlenstoff jedoch unterhalb etwa 10⁰C gehalten und dann zur Umsetzung auf etwa 30°C gesteigert wird, werden vor der Ansäuerung weniger als 5 % des Gases freigesetzt. Die Hauptmenge des Schwefelwasserstoffs wird dann während des Ansäuerns freigesetzt, so daß die Schwefelwasserstoffgasentwicklung durch die Steuerung des Säurezusatzes reguliert werden kann. Zum Beispiel ist bei einer gesteuerten Gasfreisetzung eine wirksame Absorption in alkalisch betriebenen Gaswäschern möglich.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird

1 Mol-Äquivalent Hydrazinhydrat bei einer Temperatur von etwa 1O⁰C zu Thioacetamid in Äthanol zugegeben. Die Reaktionsteilnehmer werden während etwa 1 Stunde gerührt, worauf die Reaktionsmischung auf etwa 0°C abgekühlt wird. Dann werden

2 Mol-Äquivalente Schwefelkohlenstoff zugesetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb 10⁰C gehalten wird. Dann wird zu der kalten Mischung 1 Mol-Äquivalent Kaliumhydroxyd, gelöst in Alkohol, zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe der alkoholischen Alkalihydroxydlösung wird die Reaktionsmischung auf etwa 30⁰C erwärmt und während 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.

Dann wird konzentrierte Schwefelsäure mit einer derartigen Geschwindigkeit zu der Reaktionsmischung zugesetzt, daß der freigesetzte Schwefelwasserstoff durch die für diesen Zweck

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vorgesehenen alkalisch betriebenen Gaswäscher absorbiert wird. Nach· Beendigung der Säurezugabe wird die Reaktionsmischung auf unter 30⁰C abgekühlt und während etwa 30 Minuten gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf etwa 15°C abgekühlt und während 90 Minuten wird ein Vakuum angelengt, um Schwefelwasserstoffspuren zu entfernen. Dann wird ein Druckausgleich herbeigeführt und die Mischung mit Wasser verdünnt. Anschließend werden bei einer Temperatur von 50 C Wasser und Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Sodann wird die Mischung erneut bei Atmosphärendruck mit Wasser verdünnt und auf etwa 1O⁰C abgekühlt, um 2-Methyl-l,3,¹*- thiadiazol-5-thiol auszufällen. Das Produkt wird abfiltriert und der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen, um Sulfatsalze zu entfernen und bei 60⁰C getrocknet.

Das in dieser Weise gebildete 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol enthält üblicherweise 1 % oder weniger 2,5-Dimercapto-1,3,^-thiadiazol. Die Verunreinigung entfernt man durch Umfällung des Produktes aus Wasser oder durch Umkristallisation des Produktes.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausfünrungsform der Erfindung wird eine kalte methanolische Lösung von 1 Mol-Äquivalent Acetimidomethyläther-hydrochlorid bei einer Temperatur von etwa 0 C zu Hydrazin in absolutem Methanol zugegeben. Die Reaktionsteilnehmer werden während etwa 1 Stunde in der Kälte gerührt. Dann werden eine methanolische Lösung von 2 Mol-Äquivalenten Kaliumhydroxyd und 2 Mol-Äquivalenten Schwefelkohlenstoff zu der kalten Reaktionsmischung zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung .auf etwa 40⁰C erwärmt und während etwa 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und auf etwa 0⁰C abgekühlt. Die kalte Reaktionsmischung wird mit Schwefelsäure angesäuert, worauf das Methanol unter vermindertem Druck verdampft wird. Um das ursprüngliche Volumen

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wieder einzustellen wird Wasser zu der Reaktionsmischung zugesetzt. Die wäßrige Mischung wird dann auf etwa 15 C abgekühlt, worauf das ausgefällte Produkt abfiltriert wird. Das in dieser Weise erhaltene rohe 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5~ thiol wird durch Umfällung aus basischer Lösung oder durch
Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel in üblicher Weise gereinigt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel Herstellung von 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol

(A) Acetimidomethyläther-hydrochlorid

Man löst 41,05 S (1 Mol) wasserfreies Acetonitril ind 35,6 g (1,1 Mol) absolutes Methanol in 150 ml wasserfreiem Toluol. Dann leitet man im Verlauf von etwa 40 Minuten 40,0 g
(1,1 Mol) gasförmigen Chlorwasserstoff in die gerührte
Reaktionsmischung, wobei man die Reaktionstemperatur mit
Hilfe eines Eisbades unterhalb 20⁰C hält. Die Reaktionsmischung wird anschließend während etwa 6 Stunden bei 20⁰C
gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf etwa -10⁰C abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Das Salz wird mit
75 ml wasserfreiem Toluol gewaschen, wobei man 99,3 g
(90,8 %) Acetimidomethyläther-hydrochlorid, F = etwa 97
bis 99⁰C, erhält. Das Material kann auch durch das NMR-Spektrum in Deuterodimethylsulfoxyd charakterisiert werden, wobei sich die folgenden charakteristischen Banden ergeben: 2,46 (s, CH₃, 3p)j 4,13 (s, OCH₃, 3p); 11,8cT(s (breit),
NH₂, sp). Das Produkt ist feuchtigkeitsempfindlich.

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(B) 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol

Man löst 3,21 g (0,1 Mol) wasserfreies Hydrazin in 25 ml absolutem Methanol und kühlt die Lösung in trockener Atmosphäre auf etwa -10°C. Dann löst man 10,96 g (0,1 Mol) Acetimidomethyläther-hydrochlorid in 50 ml Methanol und kühlt die erhaltene Lösung auf etwa 0⁰C ab. Die kalte Imidoätherlösung wird tropfenweise zu der Reaktionsmischung zugesetzt, wobei man die Temperatur unterhalb 0⁰C hält. Dann wird die Reaktionsmischung während etwa 1 Stunde bei Q⁰C gerührt.

Anschließend löst man 13,2 g (0,2 Mol) 85 #igen Kaliumhydroxyds und 15,2 g (0,2 Mol) Schwefelkohlenstoff in 50 ml absolutem Methanol. Die beiden Reaktionsteilnehmer werden tropfenweise zu der Reaktionsmischung zugesetzt, wobei die Temperatur auf etwa 25°C ansteigt. Dann wird die Reaktionsmischung während etwa 2 Stunden auf 40⁰C erhitzt. Anschließend setzt man 50 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzu und kühlt diese auf etwa 0°C ab, wobei man tropfenweise 20 ml konzentrierte Schwefelsäure zusetzt. Dann wird das Methanol im Vakuum verdampft, worauf man das ursprüngliche Volumen der Reaktionsmischung durch Zugabe von Wasser wieder herstellt. Die wäßrige Mischung wird auf etwa 50⁰C abgekühlt, worauf das ausgefällte Produkt abfiltriert wird. Das rohe Produkt wird mit Wasser gewaschen, gesammelt und getrocknet und man erhält 12,04 g (91 %) 2-Methyl-l,3_J4-thiadiazol-5-thiol, F = 177 bis 182⁰C.

10 g des rohen Produktes werden in 75 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert wird mit etwa 8 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd auf einen Wert von 8,5 gebracht. Die Mischung wird filtriert und die Feststoffe werden mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Wanchwäsoer werden mit dem Piltrat vereinigt und der pH-Wert des Filtrats wird mit Eisessig auf einen Wert von 5,5 gebracht, um daö Thiadiazol auszufällen. Die Mischung wird während etwa l'-j Minuten gerührt, worauf das Thiadiazol abfiltriert wird. Der Feststoff wird mit 50 ml Wasser gewaschen, filtriert und

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0AD OBlSlNAL

getrocknet und man erhält 8,95 g (89,5 %) 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-

Kristallen.

thiadiazol-5-thiol, P = 182 bis 184⁰C,in Form von farblosen

Beispiel 2

Herstellung .von 2-Benzyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol

(A) Phenylacetimidomethylather

Man löst 1 Mol Phenylacetonitril in 150 ml Toluol, das 35,6 g 5 ml, 1,1 Mol) absolutes Methanol enthält. Die Mischung

wird auf etwa 0°c abgekühlt, worauf man unter Rühren 40,0 g (1,1 Mol) gasförmigen Chlorwasserstoff in der Reaktionsmischung löst. Man setzt die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 20⁰C während etwa 20 Stunden fort, wobei das Iminoätherhydrochlorid ausfällt. Der Peststoff wird abfiltriert, mit wasserfreiem'Toluol gewaschen und getrocknet, wobei man 148,6 g Phenylacetimidomethyläther-hydrochlorid, P = 86 bis 90⁰C, erhält.

(B) 2-Benzyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol

Man löst 37,1 g (0,2 Mol) Phenylacetimidomethyläther-hydrochlorid in 150 ml absolutem Methanol und kühlt die Lösung ab. Dann löst man 6,42 g (0,2 Mol, 6,34 ml) wasserfreies Hydrazin in 50 ml absolutem Methanol und kühlte die Lösung auf etwa -1O⁰C. Die kalte Lösung des Iminoäthers wird tropfenweise zu der Hydrazinmiachung zugesetzt, wobei man die Temperatur unterhalb ~b°C hält. Dann wird die Reaktionsmischung während etwa 1 Stunde bei 0°C gerührt. Anschließend löst man 26,4 g (0,4 Mol) 85 %iges Kaliumhydroxyd und 24 ml Schwefelkohlenstoff in 100 ml absolutem Methanol und kühlt die Lösung auf O⁰C ab. Die kalte methanolische Lösung der Reaktionsteilnehmer wird tropfenweise bei einer Temperatur von 0 C zu der Reaktionsmischung zugege-

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ben. Dann wird die Reaktionsmischung während etwa 2 Stunden auf 40°C erhitzt, mit 1.00 ml Wasser verdünnt und auf 0°C abgekühlt, währenddem man tropfenweise 40 ml konzentrierte Schwefelsäure zusetzt . Anschließend wird das Methanol im Vakuum verdampft, worauf das ursprüngliche Volumen der Reaktionsmischung mit Wasser wieder hergestellt wird. Das ausgefällte .Produkt wird abfiltriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 36,7 g'(88,5 %) 2-Benzyl-l,3,^-thiadiazol-5-thiol, P = 114 bis 117°C, in Form von schwachgelben Kristallen erhält.

15 g des rohen Produktes werden in 150 ml Wasser suspendiert, worauf man den pH-Wert der Suspension mit etwa 6 ml Ammoniumhydroxyd auf einen Wert von 8,5 bringt. Die Mischung wird filtriert und die Feststoffe werden mit Wasser gewaschen, worauf man 60 ml eines Feststoffs, F = 105 bis 112°C, isoliert. Die Waschwässer werden mit dem Filtrat vereinigt und der pH-Wert des Filtrats wird mit Essigsäure auf 5,5 ge~ bracht. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, worauf man den Feststoff mit Wasser wäscht, filtriert und trocknet und 14,0 g (93,5 % Ausbeute) 2-Benzyl-l,3,^-thiadiazol-S-thiol, F = 115 bis 117°C, erhält.

15 g des rohen Produktes werden durch Zusatz von 50 ml n-Hexan aus 100 ml Benzol umkristallisiert, wobei man 13,9 g (92,5 % Ausbeute) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von II6 bis 118⁰C erhält.

Analyse: C₉H₈N₂S₂ MW 208

	51	C	3	H	13	N	30	S
ber.:	51	,99	3	,81	13		30	,79
gef. :	,69	,84	,36	,85

A 0 9 8 1

Beispiel 3

Herstellung von 2-Pbenyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol

(A) EenzimidoäthylätherhydroChlorid

Man löst 103,1 g (1 Mol) Benzonitril in 53,3 g (1,1 Mol) 95 SSigern Äthanol und kühlt die Lösung auf etwa 0⁰C ab. Dann löst man bei einer Temperatur von etwa 0⁰C im Verlauf von 50 Minuten HO g (1,1 WoI) gasförmigen Chlorwasserstoff in der Koaktionamischung. Anschließend rührt man die Reaktionsirdschung während 24 Stunden, wobei das Produkt ausfällt. Die Reaktionsmischung viird dann mit 100 ml Äther verdünnt, worauf das feste Produkt abfiltriert wird. Der Feststoff wird mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 39,8 g Benzimidoäthylätherhydrochlorid, P = 128 bis 130⁰C (Zersetzung), erhält.

(B) 2-Phenyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol

Man löst 3,21 g (0,1 Mol, 3,17 ml) wasserfreies Hydrazin in 25 ml absolutem Methanol und kühlt die Lösung auf etwa -10°C. Dann löst man 18,6. g (0,1 Mol) Benzimidoäthylätherhydrochlorid in 75 ml absolutem Methanol und kühlt die Lösung auf etwa O⁰C ab. Die kalte Imidoätherlösung wird tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten zu der kalten Hydrazinlösung zuge-[',ebon, worauf man dac Rühren wahrend etwa 1 Stunde bei 0 C fortsetzt. Während dieser Zeit scheidet sich ein Feststoff aus der Lösung aus. Dann löst man 13,2 g (0,2 Mol) 85 ^iges Kaliumhydroxyd in 50 ml absolutem Methanol. Die basische Methanollösung wird abgekühlt und mit 12 ml Schwefelkohlenstoff ersetzt. Dann setzt man die Reaktionsteilnehmer schnell und tropfenweise zu der Reaktionsmischung zu, die während etwa 2 Stunden auf 40⁰C erwärmt wird. Anschließend setzt man 50 ml Wasser zu und kühlt die Reaktionsmischung in einem Eisbad,

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BAD OB)QiNAL

währenddem man 20 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugibt. Dann verdampft man das Methanol unter vermindertem Druck und füllt mit Wasser wieder auf das ursprüngliche Volumen auf. Das feste Produkt wird abfiltriert, gewaschen, filtriert und getrocknet und man erhält 13,8 g (71 %) rohes 2-Phenyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol, F = 209 bis 213°C

Dann suspendiert man das rohe Produkt in 100 ml Wasser und stellt den pH-Wert mit etwa 7 ml konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung auf einen Wert von 8,5 ein. Die Lösung wird abfiltriert, worauf man das Filtrat mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5,5 bringt. Der dahei erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei man 9,58 g (Ausbeute 96 %) 2-Phenyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol, F = etwa 212,5 bis 214,5°G, erhält.

Analyse: CgHgNgSg MW 194

CHNS

ber.: 49,46 3,11 14,42 33,01

gef.: 49,30 3,38 14,48 33,28

Beispiel4

Zu 0,32 g (10 mMol) wasserfreiem Hydrazin in 50 ml Äthanol gibt man bei Raumtemperatur 0,75 g (10 mMol) Thioacetamid. Man rührt die Mischung während etwa 30 Minuten, und löst dann 0,56 g (10 mMol) Kaliumhydroxyd in der Reaktionsmischung. Dann gibt man zu der Reaktionsmischung 25 ml Schwefelkohlenstoff und rührt während etwa 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühl.t und vorsichtig mit' konzentrierter Schwefelsäure angesäuert, um das unlösliche Produkt au3 der Salzform freizusetzen. Das Produkt wird gesammelt und getrocknet, wobei

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man 1,08 g (77 %) 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol, P = etwa 183⁰C, erhält.

Analyse

	27	C	3	H	21	N	48	3
ber. :	27	,28	3	,05	20	,21	48	,46
gef. :	,96	,15	,94	,37

Beispiel 5

Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens wird Thiobenzanid mit 1 Mol-Äquivalent Hydrazin in äthanolische Lösung umgesetzt. Dann löst man 1 Mol-Äquivalent Kaliumhydroxyd in der Reaktionsmischung und fügt überschüssigen Schwefelkohlenstoff zu. Die Reaktion wird durch Erwärmen auf.dem Dampfbad zu Ende gebracht. Dann wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad abgekühlt und vorsichtig mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird gesammelt, getrocknet und gereinigt, wobei man 2-Phenyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol, P = etwa 2l6°C, erhält.

Beispiel

Eine Destillationseinrichtung mit einem Fassungsvermögen von 3785 1 (1000 gallons) wird mit 920 1 Äthanol und 123,5 kg Thioacetamid beschickt, worauf die Mischung bei etwa 30 C gerührt wird, bis sich das Thioacetamid vollständig gelöst hat. Die Lösung wird in einen Solebehälter filtriert und auf eine Temperatur von 0⁰C abgekühlt. Dann gibt man 106 kg Hydrazinhydrat mit einer derartigen Geschwindigkeit zu, daß die Temperatur auf nicht mehr als etwa 15 C steigt. Die Reaktionsteilnehmer werden dann während etwa 1 Stunde bei 10 C verrührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf etwa 0 C abgekühlt und mit

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198 1 Schwefelkohlenstoff versetzt, wobei man die Temperatur unterhalb 10°C hält. Dann gibt man unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unter110⁰C eine Lösung von 91 kg Kaliumhydroxyd in 500 1 Äthanol zu der Reaktionsmischung. Nach der Beendigung der Alkohol/Alkali-Zugabe wird die Reaktionsmischung auf etwa 30°C erwärmt und bei dieser Temperatur während et via 2 Stunden gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit 500 ml -entionisiertem Wasser verdünnt, worauf man 330 kg kenzentrierte Schwefelsäure zu der Reaktionsmischung mit einer derartigen Geschwindigkeit zusetzt, daß'der freigesetzte Schwefelwasserstoff von den für diesen Zweck vorgesehenen alkalisch betriebenen Gaswäschern absorbiert wird. Nach beendigter Ansäuerung wird die Mischung auf unter 35 C gekühlt und während 30 Minuten bei.etwa 30⁰C gerührt. NaGhdem man die Mischung auf etwa 50⁰C abgekühlt hat, werden im Vakuum Schwefelwasserstoffspuren entfernt. Dann wird der Druck auf Atmosphärendruck gebracht und die Reaktionsmischung mit 500 ml entionisiertem Wasser verdünnt. Anschliessend wird das Äthanol bei reduziertem Druck und bei einer Temperatur von 50 C abdestilliert. Die Reaktionsmischung wird dann während 30 Minuten unter vermindertem Druck bei etwa 50 C gehalten, worauf der Druck auf Atmosphärendruck gebracht und die Mischung mit 300 1 entionisiertera Wasser verdünnt wird. Die verdünnte Mischung wird auf etwa 10° C abgekühlt, worauf das ausgefällte Produkt abfiltriert wird. Der Filterkuchen wird zur Entfernung der Sulfatsalze gewaschen, worauf das Produkt bei 6O⁰C getrocknet wird. Man erhält 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol mit einer Ausbeute von 185 kg (85 %). Die Reinheit des Produktes, bestimmt durch nicht-wäßrige Titration beträgt 99,6 %_t

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Claims

PATENTANSPRÜCHE :

Verfahren zur Herstellung 2-substituierter Thiadiazol-5-thiole der allgemeinen Formel I

N-N

c c

R S SH

in der R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis Ü Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) molare Äquivalente eines Thioamids der allgemeinen Formel II

(II)

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder eines Iminoäthersatees der allgemeinen Formel III

NH
(R-C-OR¹)_n·H_nX (III)

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in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, η 1 oder 2 j Ii' eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X, wenn η 1 bedeutet, ein Chloraton, ein Bpqmatom oder eine ΝΟ-,-Gruppe und wenn η 2 bedeutet, eine SOj,-Gruppe bedeuten und Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und 60⁹C umsetzt»

(b) "zu der Reaktionsmischung mindestens .1 Mol-Äquivalent

einer Base und mindestens 1 Mol-Äquivalent Schwefelkohlenstoff zusetzt,

(c) die Reaktionsmischung mit einer Mineralsäure ansäuert und

Cd) das 2-substituierte l^^-Thiadiazol-S-thiol aus der Reaktionsmischung isoliert.
2. ' Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Iminoäthersalz Acetimidomethyläther-hydrochlorid einsetzt.
3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel absolutes Methanol verwendet.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Thioamid Thioacetamid einsetzt.
5· Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Äthanol verwendet.
6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch

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gekennzeichnet, daß man als Mineralsäure Schwefelsäure verwenaet.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Kaliumhydroxyd verwendet .

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Verbindungen der allgemeinen Formel I

N-N

ti It

(I)

SH

in der R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe, erhältlich gemäß einem Verfahren der Ansprüche 1 bis 7.

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