CH630635A5 - Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate mit einem neuen Acylrest in der 7-Stellung, welche der Formel:

r2nh-

n-

1

n.

-conh-

och.

-ti-

^ ch2r5

cooh

(v)

worin R.5 eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder einen über ein Schwefelatom gebundenen Heterocyclus und R2NH eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe darstellen, entsprechen, insbesondere 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cephalosporinderivate, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Ester dieser Derivate.

Bisher waren die Untersuchungen über synthetische Cephalosporinderivate auf die Umwandlung der 7-Amino-cephalosporansäure in verschiedene Acylderivate an der 7-

Stellung oder in Derivate an der 3-Stellung gerichtet mit dem Ziel, Verbindungen mit breitem antibakteriellem Spektrum oder spezifischem antibakteriellem Spektrum zu synthetisieren. Die bekannten Cephalosporinderivate sind jedoch in ihrer antibakteriellen Wirkung gegen die verschiedensten Mikroorganismen unbefriedigend.

Von der Anmelderin wurden Cephalosporinderivate der Formel:

R1 ' s R8'

yy n u ci chconh

R

(I)

worin R1 ' eine gegebenenfalls geschützte Amino- oder Hydroxylgruppe, R2' eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe oder eine in diese Gruppen umwandelbare Gruppe, R3' Wasserstoff oder ein Methoxyrest oder eine in einen Methoxyrest umwandelbare Gruppe, R4' Wasserstoff oder ein Rest einer nukleophilen Verbindung und R8' Wasserstoff oder ein Halogenatom ist, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Ester dieser Derivate entwickelt (DT-OS 25 56 736). Von der Anmelderin wurde ferner festgestellt, dass von diesen Verbindungen die Verbindungen der Formel V äusserst wirksam gegen ein breites Spektrum von gram-positiven und gram-negativen Bakterien einschliesslich Serratia marcescens und Proteus morganii sind und dass ferner die Verbindungen V gegen Bakterien, die ß-Lactamase bilden, wirksam sind. Der Erfindung liegen diese Feststellungen zugrunde.

In den Verbindungen der Formel V kann Rs insbesondere ein über S (Schwefelatom) gebundener Heterocyclus, d.h.

eine heterocyclische Thiogruppe der Formel -S-Heterocyclus

50

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sein. Der vorstehend genannte heterocyclische Ring ist vorzugsweise ein 5- oder 6-gliedriger Ring mit 1 bis 4 Hetero-atomen aus der aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe. Das Stickstoffatom oder die Stickstoffatome können in Oxydform vorliegen. Hieraus folgt, dass die genannte heterocyclische Gruppe (d.h. die von der dem Heterocyclus entsprechenden Verbindung abgeleitete Gruppe) gewöhnlich eine der folgenden Gruppen oder eine andere Gruppe sein kann: Pyridyl, N-Oxidopyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxidopyridazinyl, Pyrazolyl, Di-azolyl, z.B. Pyrazolyl und Imidazolyl, Thiazolyl, z.B. 1,2-Thi-azolyl und 1,3-Thiazolyl, Thiadiazolyl, z.B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl und 1,2,5-Thia-diazolyl, Oxadiazolyl, z.B. 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadi-azolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl und 1,2,5-Oxadiazolyl, Triazolyl, z.B. 1,2,3-Triazolyl und 1,2,4-TriazolylundTetrazolyl, z.B. 1 H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl. Diese Heterogruppe kann jeweils Substituenten enthalten, z.B. niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl und Isopropyl), Allyl,

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niedere Alkoxyreste mit 1 bis 3 C-Atomen (z.B. Methoxy, Äthoxy und Propoxy), Halogenatome (z.B. Chlor und Brom), mit Halogenatomen dreifach substituierte Alkylreste (z.B. Trifluormethyl und Trichloräthyl), Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Car-bamoylgruppen, Di-niederalkyl(l-3 C-Atome)aminonieder-alkyl(l-3 C-Atome)-Verbindungen, z.B. Dimethylamino-äthyl und Dimethylaminomethyl, Carboxymethyl, Carba-moylmethyl, Carboxymethylthio, Sulfomethyl und Methoxy-carbonylamino.

Die Zahl dieser Substituenten, die an der heterocyclischen Gruppe vorhanden sein können, liegt normalerweise im Bereich von 1 bis 2.

In den Verbindungen der Formel V bedeutet Rs vorzugsweise eine heterocyclische Thiogruppe, deren heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder substituiert ist. Bevorzugt als Substituenten des Heterocyclus der heterocyclischen Thiogruppe werden 1 oder 2 der folgenden Reste: niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Di(niederalkyl(Ci-C4)aminosub-stituiertes niederes Alkyl (C1-C4), Carboxymethyl, Amino, Methoxycarbonylamino, Carbamoylmethyl, Carboxymethylthio und Sulfomethyl. Bevorzugt als Rest Rs werden 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 1,2-Dimethyl-1,3,4-triazol-5-ylthio usw.

Die Gruppe R2NH ist eine Aminogruppe, die wahlweise geschützt sein kann. R2 ist daher ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminofunktion, wobei beliebige bekannte Schutzgruppen, die im allgemeinen für den Schutz von Aminogruppen verwendet werden, d.h. übliche Schutzgruppen für die Aminofunktion, in Frage kommen. Geeignet als Schutzgruppen sind beispielsweise aromatische Acylreste, z.B. Phthaloyl, Benzoyl, mit Halogenatomen, Nitrogruppen oder niederen Alkylresten mit 1-4 C-Atomen substituierte Benzoylgruppen, (z.B. Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl und Toluoyl) und Naphthoyl, Phenyl-acetyl, Phenoxyacetyl, Benzolsulfonyl, mit einem niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Benzolsulfonyl-gruppen (z.B. p-t-Butylbenzolsulfonyl und Toluolsulfonyl), von aliphatischen oder halogenierten aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, z.B. Acetyl, Valeryl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaloyl und Halogenacetyl (z.B. Monochloracetyl, Monobromacetyl, Dichloracetyl und Trichloracetyl), Campfersulfonyl, Methansulfonyl, ver-esterte Carboxylgruppen, z.B. Äthoxycarbonyl, t-Butyloxy-carbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Tri-chloräthoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl-gruppen, z.B. Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl und die entsprechenden Thiocarba-moylgruppen.

Die Cephalosporinderivate der Formel V können die tautomere Form annehmen, d.h. als 2-Aminothiazol-Verbin-25 düngen und 2-Iminothiazolin-Verbindungen vorliegen, die nachstehend dargestellt sind, jedoch werden sie hier als Thiazol-Verbindungen beschrieben.

15

20

ÎL 1CH2R5 cooh

R2N

—!j-c-conh h ii n.

N-

xoch,0'

cooh c h_fl

2 D

Die Carboxylgruppe in 4-Stellung der Verbindung der Formel V kann frei sein, jedoch auch mit einem ungiftigen Kation ein Salz bilden, z.B. ein Alkalisalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, eine basische Aminosäure, z.B. Arginin, Ornithin, Lysin oder Histidin, oder ein Polyhydro-xyalkylamin, z.B. N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Tri-äthanolamin oder Trishydroxymethylaminomethan. Die Verbindungen V können Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure und Schwefelsäure oder mit organischen Säuren, z.B. Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure, bilden. Die 4-Carboxylgruppe kann auch in Form eines biologisch aktiven Esters vorliegen, die beispielsweise den Vorteil einer Erhöhung der Konzentration im Blut und langanhaltender Wirksamkeit hat. Als Beispiele solcher Esterreste seien genannt:

Niedere Alkoxymethylreste, z.B. Methoxymethyl, Äthoxy-methyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl und a-Äthoxy-äthyl, a-Niederalkoxy-a-substituierte Methylgruppen wie z.B. a-Niederalkoxy(Ci-C4)äthyl, z.B. Methoxymethyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl und Isopropoxyäthyl, niedere Alkylthiomethylreste mit 1-3 C-Atomen, z.B. Methylthio-methyl, Äthylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, Acyloxy-

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methylreste, z.B. Pivaloyloxymethyl und a-Acetoxymethyl, Äthöxycarbonyloxy-l-methylmethyl und a-Acyloxy-a-sub-stituierte Methylreste (z.B. Acetoxy-a-methylmethyl). Die Herstellung dieser Salze und Ester fällt ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Ebenso wie die bekannten Cephalosporine oder Penicilline können die Verbindungen V in Form von Arzneimitteln, wie Injektionslösungen, Kapseln, Tabletten und Granulat, verabreicht werden. Die Verbindungen V sind somit neue Ver-55 bindungen, die ausgezeichnete Wirkung gegen ein breites Spektrum von Bakterien einschliesslich gram-negativer Bakterien, wie Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus rett-geri, Enterobacter cloacae und Citrobacter freundii zeigen und gegen ß-Lactamase beständig sind. Die Verbindungen V können beispielsweise als Desinfektionsmittel zur Entfernung der vorstehend genannten Mikroorganismen von chirurgischen Instrumenten oder als Mittel zur Bekämpfung von Infektionen verwendet werden. Bei Verwendung als Mittel zur Behandlung von Infektionen, z.B. zur Behandlung von Bauchfellinfektionen, Infektionen der Atmungswege, der Harnwege und anderer Infektionskrankheiten, die durch die vorstehend genannten Mikroorganismen verursacht werden, können sie Warmblütern einschliesslich des Menschen,

60

65

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Mäusen und Ratten in einer Tagesdosis von 0,5 bis 80 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht in 3 bis 4 täglichen Teildosen unbedenklich verabreicht werden. Die Verbindungen V können oral oder parenteral in verschiedenen Arzneiformen wie Injektionslösungen, Kapseln, Pulvern, 5 Granulat und Tabletten, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können, verabreicht werden. Bei Verwendung der Verbindungen V für Injektionen kann als Träger beispielsweise destilliertes Wasser oder physiologische Kochsalzlösung verwendet werden. Bei Verwendung in Kapseln, Pulver, Granulat oder Tabletten wird die Verbindung V beir2nh.

f i|

n ll

10

c conh spielsweise in Mischung mit pharmakologisch unbedenklichen, an sich bekannten Hilfsstoffen (z.B. Stärke, Lactose, Saccharose, Calciumcarbonat und Calciumphosphat), Bindemitteln (z.B. Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcel-lulose, Hydroxypropylcellulose und kristalline Cellulose), Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat und Talkum) und Sprengmitteln (z.B. Carboxymethylcalcium und Talkum) verwendet.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel V hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel:

och

—ri

^ ch2r4

cooh

(iv)

worin R2NH die obengenannten Bedeutung hat und R4 für Acyloxy, Carbamoyloxy oder Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel HRs und gegebenenfalls anschliessende 25 Entfernung der Schutzgruppe für die Aminogruppe.

Als Acyloxyrest, für den R4 in der Formel IV steht,

kommen beispielsweise in Frage: Von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 4 C-Atomen abgeleitete Acyloxy-reste, die wahlweise mit Oxogruppen, Carboxylgruppen oder 30 Äthoxycarbamoylgruppen substituiert sein können, z.B. Ace-tyloxy, Propionyloxy, 3-Oxobutyryloxy, 3-Carboxypropio-nyloxy, 3-Äthoxycarbamoylpropionyloxy und 4-Carboxybu-tyryloxy, und von aromatischen Carbonsäuren abgeleitete Acyloxyreste, die gegebenenfalls mit Hydroxylgruppen, Car- 35 boxylgruppen, Carboäthoxycarbamoylgruppen oder Carbo-äthoxysulfamoylgruppen substituiert sein können, z.B. Man-delyloxy, 2-Carboxybenzoyloxy, 2-(Carboäthoxycarba-moyl)benzoyloxy und 2-(Carboäthoxysulfamoyl)benzoyl-oxy. Als Halogenatom, für das R4 steht, kommen beispiels- 40 weise Chlor, Brom und Jod in Frage. Es ist jedoch im allgemeinen zweckmässig, für diese Reaktion eine Verbindung IV zu verwenden, die einen von einer niederen aliphatischen Carbonsäure abgeleiteten Acyloxyrest, z.B. Acetyloxy, enthält. 45

Als Verbindungen HR5 besonders bevorzugt werden heterocyclische Thiolverbindungen, d.h. solche Mercaptoverbin-dungen. Die Mercaptoverbindungen können in ihrer freien Form verwendet werden, jedoch ist es vorteilhaft, sie in Form von Alkalisalzen, z.B. Natrium- oder Kaliumsalzen, zu ver- 50 wenden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel werden beispielsweise Wasser, Deuterium oder ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser leicht mischbar ist und mit den Reaktionsteilnehmern nicht reagiert, z.B. Dimethylform- 55 amid, Dimethylacetamid, Dioxan, Aceton, Alkohol, Acesto-nitril, Dimethylsulfoxyd und Tetrahydrofuran, verwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit ändern sich mit Faktoren wie dem jeweiligen Ausgangsmaterial und dem verwendeten Lösungsmittel, jedoch liegt die Temperatur im so allgemeinen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise zwischen etwa 30 und 70°C, und die Reaktionsdauer im allgemeinen zwischen 2 und 48 Stunden, vorzugsweise zwischen etwa 3 und 15 Stunden. Die Reaktion wird vorzugsweise in der Nähe des Neutralpunktes, zweckmässig bei einem pH-Wert im 65 Bereich von etwa 2 bis 8, vorzugsweise 5 bis 8, durchgeführt. Der Ablauf dieser Reaktion kann zuweilen durch Zusatz eines quatemären Ammoniumsalzes mit Oberflächenaktivität, z.B. Trimethylbenzylammoniumbromid oder Triäthyl-benzylammoniumbromid oder Triäthylbenzylammoniumhy-droxyd, glatt gestaltet werden. Ferner werden bessere Ergebnisse erhalten, wenn die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre, z.B. Stickstoff, durchgeführt wird, um Oxydation der Mercaptoverbindung durch Luftsauerstoff zu verhindern.

Nach der Reaktion kann die Schutzgruppe der Aminofunktion gewünschtenfalls entfernt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe kann im allgemeinen nach an sich bekannten Verfahren erfolgen (z.B. nach dem in der japanischen Offenlegungsschrift 52083/1975 und in Pure and Applied Chemistry, 7 (1963), 335 beschriebenen Verfahren) oder einem diesem Verfahren analogen Verfahren.

Die Schutzgruppe R2 für die Aminogruppe ist vorzugsweise eine Monohalogenacetylgruppe. Die Reaktion zur Entfernung der Monohalogenacetylgruppe von der Aminogruppe wird durchgeführt, indem die Verbindung der Formel V, deren Aminogruppe mit einer Monohalogenacetylgruppe geschützt worden ist, mit Thioharnstoff und einer basischen Substanz umgesetzt wird. Normalerweise wird diese Reaktion in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt. In vielen Fällen ist die Reaktion in einer Zeit von 1 bis 10 und mehr Stunden beendet. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Äther, z.B. Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylendi-chlorid, Ester, z.B. Äthylacetat und Butylacetat, Ketone, z.B. Aceton und Methyläthylketon, Wasser und verschiedene Gemische dieser Lösungsmittel.

Als basische Substanzen eignen sich beispielsweise Alkalioder Erdalkalisalze von niederen aliphatischen Carbonsäuren oder anorganische oder organische Basen mit einem pKa-Wert von nicht weniger als 9,5, vorzugsweise im Bereich von 9,8 bis 12,0. Als Beispiele geeigneter Salze von niederen aliphatischen Carbonsäuren sind die Salze von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Na-triumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Bariumacetat, Natriumformiat, Natriumpropionat und Kaliumhexanoat, zu nennen. Als Beispiele geeigneter anorganischer Basen sind die Alkalisalze von Kohlensäure, z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, zu nennen. Als organische Basen eignen sich beispielsweise mit niederen Alkylresten einfach,

zweifach oder dreifach substituierte Amine mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin,

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Äthylamin, Methylamin, Diäthylamin, Dimethylamin, Tri-butylamin, Dibutylamin und Butylamin, und 5- bis 6-glied-rige cyclische Amine, die in N-Stellung mit niederen Alkylre-sten mit 1 bis 2 C-Atomen substituiert sind, z.B. N-Methyl-pyrrolidin, N-Äthylpyrrolidin, N-Methylpiperazin und N-Äthylpiperazin. Wie vorstehend erwähnt, wird Thioharn-stoff bei dieser Reaktion verwendet, jedoch kann die Reaktion auch erfolgreich mit N- oder N,N-substituierten Thio-harnstoffen, z.B. Methylthioharnstoff, N,N-Diäthylthio-harnstoff oder N,N-Hexamethylenthioharnstoff durchgeführt werden.

Die nach den vorstehend beschriebenen verschiedenen Verfahren hergestellten Cephalosporinverbindungen V können nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Säulenchromatographie, Extraktion, Ausfällung und Umkristal-lisation, gereinigt werden. Falls erforderlich, kann jede dieser Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren in die gewünschten Salze, Ester usw. umgewandelt werden.

Eines der Ausgangsmaterialien für die Verbindungen gemäss der Erfindung, das Cephalosporinderivat der Formel 20 IV, kann hergestellt werden durch Acylierung der 7-Amino-gruppe einer 7-Aminocephalosporinverbindung der Formel:

10

15

•25

ch2e,

(II)

cooh worin R4 die obengenannte Bedeutung hat, mit einer 2-(2-

Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäureder

Formel:

oder in Form eines Salzes wird ein geeignetes Kondensationsmittel verwendet. Als Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise N,N' -disubstituierte Carbodiimide, z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Azolide, z.B. N,N'-Carbo-nylimidazol und N,N'-Thionyldiimidazol, Dehydratisie-rungsmittel, z.B. N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydro-chinolin, Phosphoroxychlorid und Alkoxyacetylen, 2-Halo-genpyridiniumsalze (z.B. 2-Chlorpyridiniummethyljodid und 2-Fluorpyridiniummethyljodid). Es wird angenommen, dass bei Verwendung eines solchen Kondensationsmittels die Reaktion über das reaktionsfähige Derivat der Carbonsäure III verläuft. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Beispiele geeigneter Lösungsmittel seien genannt: Halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylendichlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid, Dimethyl-acetamid, Aceton, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Der Anteil des Acylierungsmittels liegt normalerweise im Bereich von etwa 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 2 molaren Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung II. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von-50° bis +40°C durchgeführt. Die Reaktionsdauer kann zwischen etwa 1 und 10 Stunden variieren, im allgemeinen beträgt sie 1 bis 3 Stunden. Nach der Acylierung kann die Schutzgruppe der Aminofunktion gewünschtenfalls nach bekannten Methoden, wie oben bereits beschrieben worden ist, entfernt werden.

Das2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessig-säurederivat III kann beispielsweise nach verschiedenen Verfahren, die nachstehend ausführlich beschrieben werden, hergestellt werden.

(I) Zunächst wird ein 4-Halogen-3-oxo-2-oxyiminobutter-säurederivat der Formel VII

R2NHTn n u—c-cooh

II

h

^OCH,

35

(VII)

(III)

worin R2NH die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls mit anschliessender Entfernung der Schutzgruppe der Aminogruppe.

Bei diesem Verfahren wird die Verbindung III entweder in freier Form oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats als Acylierungsmittel für die Acylierung der Aminogruppe in 7-Stellung der Verbindung II verwendet. So wird die freie Säure III, ein Alkali- oder Erdalkalisalz der freien Säure III (z.B. das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz) ein organisches Aminsalz der freien Säure III (z.B. das Trimethylamin-salz oder Pyridinsalz) oder ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung (z.B. ein Säurehalogenid (z.B. das Säurechlorid oder Säurebromid), ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein aktives Amid oder ein aktiver Ester) der vorstehend genannten Acylierungsreaktion unterworfen. Als Beispiele geeigneter aktiver Ester sind der p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxy-succinimidester und der N-Hydroxyphthalimidester zu nennen. Als Beispiele gemischter Säureanhydride sind gemischte Säureanhydride mit einem Kohlensäuremonoester (z.B. Kohlensäuremonomethylester oder Kohlensäuremono-isobutylester) und gemischte Säureanhydride mit einer niederen Alkansäure, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann (z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure) zu nennen. Bei Verwendung der Carbonsäure III als freie Säure

45

XCH2COC-COOR7

ii

N

s

ORô

worin X ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, Rö Wasserstoff oder ein Methylrest und R7 ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, ist, mit Thioharnstoff umgesetzt, wobei ein 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxyiminoessigsäurederivat der Formel VIII

H2N-irsii

SO JJ U-C-

G'

11

N ?

-COORr

(VIII)

55

60

65

0R6

worin Rßund R7 die obengenannten Bedeutungen haben, erhalten wird. In den beiden Fällen, in denen Rô Wasserstoff und Methyl ist, fallt die Verbindung VIÏI normalerweise als Gemisch von syn- und anti-Isomeren an. Die Reaktion wird normalerweise durchgeführt, indem eine Verbindung der Formel VII mit Thioharnstoff in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (0 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 50°C) umgesetzt wird. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 1 bis 30 Stunden, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden.

Zum Isolieren des gewünschten syn-Isomeren aus dem

7

erhaltenen Gemisch der syn- und anti-Formen der Verbindung VIII kann eines der folgenden Verfahren erfolgreich angewendet werden:

a) Fraktionierte Kristallisation, bei der die unterschied- s liehen Kristallisierbarkeiten oder Löslichkeiten der Isomeren der Verbindung VIII als solche, eines Salzes der Verbindung VIII mit Halogenwasserstoff (HBr- oder HCl-Salz) oder eines Derivates der Verbindung VIII mit einer in an sich bekannter Weise eingeführten Schutzgruppe (z.B. Mono- i0 chloracetyl oder Dichloracetyl) an ihrer 2-Aminogruppe.

b) Isolierung durch Chromatographie und c) ein Verfahren, bei dem die Verbindung VIII oder die 15 eine Schutzgruppe an ihrer 2-Aminogruppe enthaltende Verbindung VIII an ihrer Ester-Stellung in an sich bekannter Weise zu einem Carbonsäurederivat der Formel III hydro-lysiert und das syn-Isomere allein durch Ausnutzung des Unterschiedes in der Hydrolysengeschwindigkeit zwischen 20 den syn- und anti-Isomeren selektiv isoliert wird.

Beim letztgenannten Verfahren kann aufgrund der Tatsache, dass die Geschwindigkeit der Hydrolyse des anti-Isomeren höher ist als beim syn-Isomeren, das anti-Isomere selektiv hydrolysiert und entfernt werden. Die Reaktion zur 2s Hydrolyse der Esterbindung der Verbindung VIII mit oder ohne Substituent an ihrer 2-Aminogruppe wird normalerweise in Gegenwart von 1 bis zu mehreren molaren Äquivalenten eines Alkalihydroxyds, z.B. Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, bei einer Temperatur von 0°C bis Raum- 30 temperate in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser mit

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einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, durchgeführt. Wenn Rö in der Verbindung VIII Wasserstoff ist, kann das isolierte syn-Isomere in das syn-Isomere der Verbindung VIII, worin R6 ein Methylrest ist, umgewandelt werden, indem die erstgenannte Verbindung VIII methyliert wird. Diese Methylierungsreaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel unter Kühlen mit Eis oder bei Temperaturen in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt und geht in vielen Fällen in wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden bis zur Vollendung. Für diesen Zweck können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie die Reaktion nicht stören. Geeignet sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Chloroform, Me-thylendichlorid, Äthylacetat, Butylacetat, N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid und Wasser sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Als Methylierungsmittel eignen sich beispielsweise Methylhalogenide, z.B. Methyl-jodid und Methylbromid, Dimethylsulfat und Diazomethan, um nur einige zu nennen. In allen Fällen, ausgenommen bei Verwendung von Diazomethan, wird die Verbindung VIII, in der Rô Wasserstoff ist, mit dem Methylierungsmittel in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalicarbonat (z.B. Natri-umearbonatund Kaliumcarbonat) oder eines Alkalihydroxyds (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd) umgesetzt. Einige physikalische Konstanten der in dieser Weise hergestellten syn-Isomeren der Verbindungen III und VIII sind nachstehend in Tabelle 1 im Vergleich zu den physikalischen Konstanten der entsprechenden anti-Isomeren genannt.

Tabelle 1

Struktur NMR-Spektrum (ppm) Schmelzpunkt, °C

syn-Isomeres h2n

"hl

Tcr-I—LL

n -•—— c-cooc^c ii ^

n.

v oh

In d6-DMSO

6,80s(5-H)

ll,6s(OH)

185,5

anti-Isomeres vvs n ll

C-COOCgH^

n ho

/

In d6-DMSO

7,50s(5-H)

12,5s(OH)

145,3

syn-Isomeres

HoN

2"-IT Ì)

n—"—c-c00coh,-

ii y n

och-,

InCDCb

6,74s(5-H)

4,02s(OCH3)

163 bis 164

630635

8

Tabelle 1 Fortsetzung

Struktur

NMR-Spektrum (ppm) Schmelzpunkt, °C

anti-Isomeres syn-Isomeres h2N

~if i|

N ü—c-

c00cohc lt c- ?

n

H2N

CHjO

s. .

"ff ì)

n li c-cooch^ nn

OCI^

InCDCb

7,43s(5-H)

4,07S(OCH3)

InCDCb

4,74s(5-H),

4,02S(OCH3)

114 bis 115

164,9

anti-Isomeres h2n n

c-cooch^ N

ch-,0 0

/

InCDCb

7,48s(5-H),

4,06s(OCH3)

syn-Isomeres c/ch2conh if I

b—"-c-coocoh, ii 2 5

N

V0CH^

InCDCb

7,15s(5-H)

4,OOS(OCH3)

111 bis 112

anti-Isomeres

Ö /CHgCONH S>|

m ll n *

n c-cooc-hill 2 5

n

CHjO'

In CDCb

7,94s(5-H)

4,10S(OCH3)

81 bis 82

syn-Isomeres

C^CHoCONH

2ouinh—ß' ||

n—x-cooh '

if

1k och5

In dô-DMSO

7,57s(5-H)

3,95s(OCH3)

170 bis 171

syn-Isomeres c/ch~conh

1-jl c-cooh il n

CILo'

0

In dô-DMSO

8,00s(5-H)

4,OOS(OCHB)

182 bis 183

9

Tabelle l Fortsetzung

630 635

Struktur

NMR-Spektrum (ppm)

Schmelzpunkt, °C

c ^chpccnh—

syn-Isomeres kT II «

il ••

c00ch-,

InCDCb

7,24s(5-H),

4,02S(OCH3)

130,8

n

'och.

c/ch2conh anti-Isomeres

~if ii n —u- c-cooch,

II 5

N

CH-,0^

InCDCb

8,02s(5-H)

4,12s(OCHs)

Bemerkungen zu Tabelle 1:

s: Singlett

Die Methoxyimino (Hydroxyimino)-Gruppe im «syn»-Isomeren steht in cis-Stellu Carboxylfunktion.

(II) Das Verfahren zur selektiven Herstellung der Verbin- 30 dung III (syn-Isomeres) wird nachstehend beschrieben. Während die vorstehend genannte Umsetzung der Verbindung

VII mit Thioharnstoff ein Gemisch von syn- und anti-Iso-meren der Verbindung VIII ergibt, überwiegt in vielen Fällen das anti-Isomere der Verbindung VIII. Die Untersuchung der 35 Bedingungen dieser Cyclisierungsreaktion durch die Anmelderin brachte Licht in die Bedingungen, die einer selektiven Bildung des gewünschten syn-Isomeren förderlich sind. So werden bei der Durchführung der Umsetzung der Verbindung VII mit Thioharnstoff zur Herstellung der Verbindung ^

VIII unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen die syn- und anti-Isomeren normalerweise im Verhältnis von 2:98 bis 50:50 gebildet.

Es wurde jedoch gefunden, dass bei Durchführung dieser Cyclisierungsreaktion in Wasser oder einem Gemisch von 4S Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpiperidon und in Gegenwart einer basischen Substanz das syn-Isomere der Verbindung VIII selektiv gebildet s0 wird (normalerweise in einem Verhältnis von etwa 85:15 bis 100:0). Als basische Substanzen für die Zwecke dieser Reaktion eignen sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze von niederen aliphatischen Carbonsäuren und anorganische oder organische Basen mit pKa-Werten von nicht wengier als 55 9,5, vorzugsweise im Bereich von 9,8 bis 12,0. Als Beispiele dieser Salze von niederen aliphatischen Carbonsäuren sind die Salze von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Bariumacetat, Natriumformiat, Natriumpropionat 60 und Kaliumhexanoat zu nennen, während als anorganische Basen, die vorstehend genannt wurden, Alkalisalze von Kohlensäure, z.B. Natriumcarbonatund Kaliumcarbonat, in Frage kommen. Als Beispiele geeigneter organischer Basen seien genannt: Trialkylsubstituierte Amine mit einem nie- 6s deren Ci-C4-Alkylrest, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin und Tributylamin, und 5- bis 6-gliedrige cyclische Amine, die in N-Stellung mit einem niederen Alkylrest mit 1 bis 2

zur Carboxylfunktion und im «anti»-Isomeren in trans-Stellungzur

C-Atomen substituiert sind, z.B. N-Methylpyrrolidin, N-Äthylpyrrolidin, N-Methylpiperazin und N-Äthylpipe-razin. Bei Verwendung von N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel ist es nicht immer notwendig, die vorstehend genannte basische Substanz zuzusetzen. Die Temperatur wird im allgemeinen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 30°C, gehalten; die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 1 bis 30 Stunden, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden.

(III) Die Verbindung VIII (syn-Isomeres) kann auch nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren selektiv hergestellt werden. Bei der weiteren Suche nach einem Verfahren zur selektiven Herstellung des syn-Isomeren wurde von der Anmelderin gefunden, dass durch Umsetzung eines 2-Ami-nothiazol-4-ylglyoxylsäurederivats der Formel IX mit O-Methylhydroxylamin das syn-Isomere der Methoxyimino-verbindung selektiv hergestellt werden kann:

wei| , ,

n—u-c-coorr; (ix)

Hierin haben R2 und R7 die obengenannten Bedeutungen.

Normalerweise kann diese Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel bei einem pH-Wert von etwa 4,0 bis 9,0 glatt durchgeführt werden. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Äther, z.B. Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, halo-genierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methy-lendichlorid, Ester, z.B. Äthylacetat und Butylacetat, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Diese Reaktion verläuft in der Nähe von Raumtemperatur, kann jedoch durch Erhitzen beschleunigt werden. Die Temperatur wird im allgemeinen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise zwischen etwa 10 und 50°C gehalten; die Reaktionsdauer beträgt im allge

630 635

meinen 1 bis 10 Stunden, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden.

Die Ausgangsverbindung IX für diese Reaktion kann durch die nachstehend beschriebene Reaktion hergestellt werden. Die Herstellung erfolgt durch Hydrolyse einer Nitronverbindung der Formel X

r2m-|fsi n c-coor9 . (x)

\\ f

ü-n-ch,

+ ?

worin R2 und R7 die obengenannten Bedeutungen haben. Diese Hydrolysenreaktion findet glatt in Gegenwart einer Mineralsäure statt und wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Mineralsäuren eignen sich beispielsweise Chlorwaserstoff, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, Ketone, z.B. Aceton und Methyl-äthylketon, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Normalerweise wird diese Reaktion unter Kühlen mit Eis oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Ausgangsverbindung X kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel VIII, in der R6 Wasserstoff ist und deren Aminogruppe in 2-Stellung geschützt worden ist, der Methylierung unterworfen wird.

Die Bedingungen dieser Methylierungsreaktion sind im wesentlichen die gleichen wie die Bedingungen, unter denen die vorstehend genannte Verbindung VIII, in der Ró Wasserstoff ist, methyliert wird (siehe die vorstehend beschriebene Methode I).

Unter den beschriebenen Methylierungsbedingungen ergibt die Methylierung des syn-Isomeren der Verbindung VIII, worin Rö Wasserstoff ist, keine wesentliche Menge dieser Nitronverbindung X, jedoch wird durch Methylierung des anti-Isomeren der Verbindung VIII, in der R6 Wasserstoff ist, die Nitronverbindung X als überwiegendes Produkt erhalten.

Die Verbindung der Formel VII kann beispielsweise nach den Verfahren, die in Journal of Médicinal Chemistry, 16 (1973), 978, Helvetica Chimica Acta, 49 (1966) 26, Journal of the American Chemical Society, 60 (1938) 1328 und in der DT-OS 25 56 736 beschrieben werden, oder nach ähnlichen Verfahren hergestellt werden. Die für die Zwecke der Erfindung verwendete Verbindung der Formel II kann beispielsweise nach einem der in den folgenden Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden: US-PSen 3 875151 und 3 697515, DT-OS 2461478, DT-OS 2607 064 (niederländische Patentanmeldung 76.01902), DT-OS 2619 243, japanische Offenlegungsschrift 52083/1975 und DT-OSen 2460 331 und 24 60 332. Die Herstellung kann auch nach Verfahren, die den vorstehend genannten Verfahren analog sind, erfolgen.

Die gemäss der Erfindung als nukleophile Verbindung verwendete, wahlweise substituierte heterocyclische Thiolver-bindung RsSH, in der Rs die obengenannte Bedeutung hat, kann beispielsweise nach den Verfahren, die im Journal für praktische Chemie, NF 133 (1932), Heterocyclic Compounds, 8, herausgegeben von Robert C. Elderfield (John Wiley & Sons) und Advances in Heterocyclic Chemistry, herausgegeben von A.R. Katritaky, A.J. Boulton (Academic Press) beschrieben werden, oder nach analogen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindung IV kann beispielsweise nach dem in der

BE-PS 719 710 beschriebenen Verfahren oder einem diesem Verfahren analogen Verfahren hergestellt werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter erläutert. In diesen Beispielen steht die Abkürzung «DMSO» für Dimethylsulfoxyd. Die Harze der Handelsbezeichnung «Amberlite» sind Produkte der Firma Rohm & Haas Company, USA. Alle Temperaturen sind unkorrigiert. Die Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht, falls nicht anderes angegeben. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektro-meter «Varian Modell HA 100» (100 MHz) oder T60 (60 MHz) mit Tetramethylsilan als inneren oder äusseren Bezug aufgenommen. Alle S-Werte sind in ppm angegeben. Ferner bedeuten s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiple« und J ist eine Kupplungskonstante.

Bezugsbeispiel 1

In einer Lösung von 13,3 g Natriumcarbonat in 120 ccm Wasser werden 10 gÄthyl-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrat gelöst. Zur Lösung werden 30 ccm Methanol gegeben. Das Gemisch wird eisgekühlt. Unter Rühren werden 15,8 g Dimethylsulfat tropfenweise innerhalb von 3 Minuten zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch (pH 8 oder höher) wird zweimal mit Äthyl-acetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert.

Hierbei werden 9 g Äthyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat als blassgelbes Öl vom Siedepunkt 56° bis 61°C/0,3 bis 0,4 mmHg erhalten.

Elementaranalyse für CzH 11NO4

Ber.: C 48,54; H 6,40; N 8,08 Gef.: C 48,41; H 6,51; N 7,96

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCls):

2,40 ppm (3H, Singlett, CH3CO), 4,10 ppm (3H, Singlett,

=NOCH3)

Bezugsbeispiel 2

(1) In 120 ccm Chloroform werden 27,3 g Äthyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Die Lösung wird auf 40°C erwärmt. Dann wird eine Lösung von 25,3 g Brom in 30 ccm Chloroform tropfenweise in 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und 1 Stunde der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 36,2 g Äthyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyimiriobutyrat als öliges Produkt erhalten werden.

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCh):

4,16 ppm (3H, Singlett, OCH3), 4,36 ppm (2H, Singlett,

BrCmCO)

(2) In 20 ccm Äthanol werden 5 g des vorstehend genannten Produkts gelöst. Zur Lösung werden 1,8 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rück-flusskühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird die Fällung abfiltriert und in 20 ccm Wasser gelöst. Zur Lösung wird Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das abgeschiedene Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird gewaschen und getrocknet. Anschliessend wird das Äthylacetat abgedampft, wobei weisse Kristalle erhalten werden.

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Durch Umkristallisation aus Äthanol werden 2,6 g (57,2%) Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-methoxyiminoacetat in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 114° bis 115°C erhalten.

Elementaranalyse für CsHi 1N3O3S

Ber.: C 41,91; H 4,84; N 18,33 Gef.: C 41,71; H 4,75; N 18.07

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCb):

4,07 ppm (3H, s, OCH3), 5,80 ppm (2H, br s, NH2), 743 ppm

(1H, s, Thiazol5H)

(3) Das nach Isolierung der ersten Fällungsmenge erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wird Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Das aus der Äthyl-acetatschicht erhaltene Öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Hierbei werden 59 mg (1,3%) Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 163° bis 164°C erhalten.

Elementaranalyse für C8H11N3O3S:

Ber.: C 41,91; H 4,84; N 18,33 Gef.: C 41,57; H 4,76; N 18.07

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCb):

4,02 ppm (3H, s, OCH3), 5,80 ppm (2H, br s, NH2), 6,74 ppm

(1H, s, Thiazol 5H)

Bezugsbeispiel 3 Zu 600 ccm Äthanol werden 121g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-hydroxyiminoacetat zusammen mit 47,6 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, worauf 350 ccm Wasser zugesetzt werden. Die Wasserschicht wird mit Äther gewaschen, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert (bis pH 7,5) und mit Äthylacetat-Tetrahydrofuran (1:1) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei 45 g eines kirstallinen Produkts erhalten werden.

Eine Probe von 1 g dieses Produkts wird entnommen und durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Äthylacetat-n-Hexan). Die erste Fraktion ergibt 650 mg des anti-Isomeren von Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat. Aus der zweiten Fraktion werden 150 mg des syn-Isomeren erhalten.

anti-Isomeres: weisse Kristalle, Schmelzpunkt 145,3°C syn-Isomeres: blassgelblich weisse Kristalle, Schmelzpunkt 185,5°C

Elementaranalyse für C7H9N3O3S:

Ber.: C 39,06; H 4,21; N 19,52 Gef.:

(anti-) C 38,81; H 4,20; N 19,62

(syn-) C 39,28; H 4,10; N 19,63

NMR-Spektrum (60 MHz, in de-DMSO):

anti-Isomeres: 7,10 ppm (2H, br s, NH2), 7,50 ppm (1H, s, Thiazol 5-H), 12,5 ppm (IH, s, OH)

syn-Isomeres: 6,80 ppm (1H, s, Thiazol 5-H), 7,12 ppm (2H, br s, NH2), 11,6 ppm (1 H, s, OH)

Bezugsbeispiel 4 In 150 ccm Wasser werden 10,6 g Natriumcarbonat gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 10,7 g Äthyl-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetat in einem Gemisch von 150 ccm Tetrahydrofuran und 50 ccm Methanol gegeben. Während mit Eis gekühlt wird, werden 12,6 g Dimethylsulfat tropfenweise in 5 Minuten zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Während des Rührens beginnen weisse Kristalle sich abzuscheiden. Nach 3 Stunden wird der grösste Teil des organischen Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Eis gekühlt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierbei werden 5 g Äthyl-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat in Form von weissen Kristallen erhalten. Aufgrund des NMR-Spektrums und anderer Eigenschaften wird dieses Produkt als Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat identifiziert.

Bezugsbeispiel 5 In 10 ccm N,N-Dimethylacetamid werden 2,15 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat (Schmelzpunkt 163° bis 164°C) gelöst, während mit Eis gekühlt wird. Zur Lösung werden tropfenweise 1,27 g Chloracetylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Kühlen mit Eis und anschliessend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ccm Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ccm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusamengegossen, mit 5%iger wässriger Natriumhy-drogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und anschliessend getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft, wobei 2,04 g Äthyl-2~(2-chloracetamfido-thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat als kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 111° bis 112°C erhalten werden.

Elementaranalyse für C10H12N3O4SCI:

Ber.: C 39,29; H 3,96; N 13,74 Gef.: C 39,15; H 3,91; N 13,69

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCb):

4,00 ppm (3H, s, =NOCHs), 4,24 ppm (2H, s, CICH2CO), 7,15 ppm (1H, s, Thiazol 5-H)

Bezugsbeispiel 6 Zu einer Lösung von 9 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 85 ccm Wasser und 452 ccm Äthanol werden 9,62 g Äthyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 85 ccm Wasser wird der Rückstand mit 100 ccm Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dann zweimal mit je 200 ccm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 7,63 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-me-thoxyiminoessigsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 170° bis 171°C erhalten werden.

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Elementaranalyse für C8H8N3O4SCI:

Ber.: C 34,60; H 2,90; N 15,13 Gef.: C 34,97; H 3,03; N 14,74

NMR-Spektrum (60 MHz, in ck-DMSO):

3,95 ppm (3H, Singlett, =NOCH3), 4,40 ppm (2H, Singlett,

CICH2CO), 7,57 ppm (1H, Singlett, Thiazol 5-H)

10

Bezugsbeispiel 7 Auf die in Bezugsbeispiel 5 beschriebene Weise werden 2,38 g eines 7:8-Gemisches der syn- und anti-Isomeren von Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetatmit Chloracetylchlorid chloracetyliert. Zum erhaltenen Gemisch 15 der syn- und anti-Formen von Äthyl-2-(2-chloracet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat werden 30 ccm Äther gegeben. Die hierbei abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert (Produkt (A)). Durch das NMR-Spektrum und andere Eigenschaften wird festgestellt, dass dieses Produkt 20 mit dem gemäss Bezugsbeispiel 5 hergestellten Äthyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminoacetat identisch ist. Ausbeute 600 mg.

Das durch Einengen des Filtrats erhaltene Öl (2,42 g,

Gemisch der syn- und anti-Isomeren) wird zu einer Lösung 2s von 879 mg Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 5 ccm Wasser und 80 ccm Äthanol gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das gesamte Gemisch wird 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ccm 30 Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ccm Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert,

wobei 577 mg Äthyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat (Produkt (B)) erhalten werden. Im 35 NMR-Spektrum und in den anderen Eigenschaften ist dieses Produkt mit dem gemäss Bezugsbeispiel 5 hergestellten syn-Isomeren identisch. Die Produkte (A) und (B) werden in einer Gesamtausbeute von 1076 g entsprechend 96,8% erhalten.

40

Bezugsbeispiel S In 10 ccm Tetrahydrofuran werden 1,5 g Äthyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Nach Zugabe von 7 ccm Wasser werden ausserdem 2,4 g Natriumacetattrihydrat und 0,9 g Thioharnstoff zugesetzt. Das Gemisch wird 17 Stunden 4s bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat- 50 Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,8 g gelbliche Kristalle erhalten werden. Dieses Produkt ist das Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-(syn)-methoxyiminoacetat. Aufgrund des NMR-Spektrums und anderer Kennzahlen wird ss festgestellt, dass dieses Produkt mit dem gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestellten syn-Isomeren identisch ist.

Bezugsbeispiel 9 Während ein Gemisch von Natriumazid, Äthanol und 6» Wasser unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt wird, wird eine äthanolische Lösung von N,N-Dimethylaminoäthyliso-thiocyanat tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 45 Minuten am Rückflusskühler erhitzt, worauf das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Die als Rück- 65 stand verbleibende Lösung wird mit ln-Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit n-Hexan gerührt, abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert. Hierbei wird l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-thiol vom Schmelzpunkt 217° bis 219°C (aus wäss-rigem Äthanol umkristallisiert) erhalten.

NMR (60 MHz, in DaO+NaHCOs): ô 3,03(s, N(CH3)2), 3,58 (t, CH2), 4,70(t, CH2)

Bezugsbeipiel 10

(1) Während ein Gemisch von Glycin-N,N-dimethylamid, Triäthylamin und Methylenchlorid gerührt wird, werden Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in dieser Reihenfolge zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5%iger wässriger Phosphorsäurelösung kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wird abgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit n-Hexan gerührt, abfiltriert und getrocknet. Hierbei wird Methyl-2-(N,N-dimethylcarba-moylmethyl)dithiocarbamat erhalten.

IR (KBr, cm-1): 1626,1543

NMR(60 MHz, in dö-DMSO) 8:2,62(s, CHsS), 3,02

(s, N(CH3)2), 4,42(d, J=4Hz, CH2), 8,30(br. s., NH)

(2) Ein Gemisch von Methyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl-methyl)-dithiocarbamat, Natriumazid und Äthanol wird 6,5 Stunden bei 80°G gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ccm Methanol extrahiert und der Methanolextrakt zweimal mit Aktivkohle behandelt und getrocknet. Das als Rückstand verbleibende Pulver wird aus Wasser umkristallisiert. Hierbei wird l-N,N-Dimethylcarbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-thiolvom Schmelzpunkt 195° bis 198°C(Zers.) erhalten.

NMR (60 mHz, in dô-DMSO) 5:2,87 & 3,07 (jeweils Singlett, N(CH3)2), 5,21 (s, CH2CO)

(3) Unter Verwendung einer Natriumhydroxydlösung wird l-N,N-Dimethylcarbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-thiol hydrolysiert, wobei 1 -Carboxymethyl- lH-tetrazol-5-thiol vom Schmelzpunkt 156° bis 160°C (Zers.) erhalten wird.

IR(ICBr, cm-1): 1713

NMR(60 MHz, in de-DMSO) 8:5,03(s, CH2CO), 12,09(br. s, NH & -COOH)

Bezugsbeispiel 11

Zu 200 ccm Wasser werden 38 g Natriumnitrit und 53 g Methylacetoacetat gegeben. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 200 ccm 4n-Schwefelsäure innerhalb einer Zeit von etwa 1 Stunde zugetropft. Während dieser tropfenweisen Zugabe wird die Temperatür des Reaktionsgemisches bei 5° bis 8°C gehalten. Das Gemisch wird innerhalb dieses Temperaturbereichs weitere 2,5 Stunden gerührt und dann zweimal mit je 300 ccm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird eine Lösung von 96,7 g Natriumcarbonat in 11 Wasser in drei gleiche Teile geteilt. Hiermit wird 3-Oxo-2-hydroxy-iminobutyrat aus der vorstehend genannten Äthylacetatschicht extrahiert (dreimal). Zur wässrigen Schicht (11) werden 200 ccm Methanol gegeben. Nach Kühlung mit Eis werden 150 g Dimethylsulfat unter Rühren innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zweimal mit je 300 ccm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte

13

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werden zusammengegossen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird dann abdestilliert und der Rückstand mit Eis gekühlt, wobei er erstarrt. Der feste Rückstand wird abfiltriert und mit einer geringen Wassermenge gewaschen. Hierbei werden 52,3 g Methyl-3-oxo-2-meth-oxyiminobutyrat in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 64,4°C erhalten.

Elementaranalyse für C6H9NO4

Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit 5%iger wässriger Natirumhydrogencarbonatlösung und Wasser in s dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei 25 g Methyl-2-

(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 130,8°C erhalten werden.

Ber.: C 45,28; Gef.: C 44,93;

5,70; 5,61;

N 8,80 N 8,71

10

Elementaranalyse: C9H11N3O4SCI

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCh): 2,40 ppm(3H, singlet,

Ber.: C 37,03; Gef.: C 37,30;

-Ç-CH3),

O

3,86 ppm)3H, singlet, COOCH3), 4,10 ppm(3H, singlet, =NOCH3)

20

25

Bezugsbeispiel 12

In 150 ml Chloroform werden 40 g Methyl-3-oxo-2-meth-oxyiminobutyrat gelöst. Die Lösung wird auf 40°C erhitzt. Dann wird eine Lösung von 40 g Brom in 50 ml Chloroform innerhalb einer Stunde zugetropft.. Anschliessend wird die Reaktion unter Rühren bei Raumtemperatur eine Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet. 30 Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei 52,1 g Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat in Form eines Öls erhalten werden.

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCb): 3,82 ppm(3H, singlet, 35 COOCH3), 4,09 ppm(3H, singlet, =N-OCH3), 4,27 ppm(2H, singlet, BrCH2CO)

In 350 ml Tetrahydrofuran werden 52 g Methylr4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Zur Lösung werden 40 250 ml Wasser und dann 89,1 g Natriumacetattrihydratund 33,2 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden 200 ml einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand werden 200 ml Äther zugesetzt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert. Hierbei werden 24,8 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 164,9°C erhalten.

Elementaranalyse für C7H9N303S:

45

so

H 3,45; H 3,40;

N N

14,40 14,35

15

Ber.: C 39,06; Gef.: C 38,78;

H 4,21; N H 4,15; N

19,52 19,33

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCb): 3,84 ppm(3H, singlet, COOCH3), 4,02 ppm(3H, singlet, =NOCH3), 5,74ppm(2H, 60 br. singlet, NH2), 6,74ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

NMR Spektrum (60 MHz, in CDCb): 3,90 ppm(3H, singlet, COOCH3), 4,02 ppm(3H, singlet, =NOCH3), 4,26 ppm(2H, singlet, CICH2CO), 7,24 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

Bezugsbeispiel 14 Zu einer Lösung von 19,2 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 170 ml Wasser und 900 ml Äthanol werden 20 g Methyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminoacetat gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 170 ml Wasser wird der Rückstand mit 200 ml Äthylacetat gewaschen. Die wäss-rige Schicht wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert.

Die Extrakte werden zusammengegossen, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 16,8 g 2-(2-Chlo-racetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurein Form von Kristallen erhalten werden. Das NMR-Spektrum und die übrigen Eigenschaften ergeben, dass dieses Produkt mit dem gemäss Bezugsbeispiel 6 hergestellten Produkt identisch ist.

Bezugsbeispiel 15 1) In 6 ml N,N-Dimethylacetamid werden 290 mg 7-Amino-3-(N-chloracetyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 276 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminoacetylchloridhydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Kühlen mit Eis und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei 402 mg 7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-meth-oxyimino]-acetamido-3-(N-chloracetyl)-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines viskosen Öls erhalten werden.

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCb): 3,50 ppm(2H, quartet, 2-CHî), 3,99 ppm(3H, singlet, NOCH3), 4,04,4,30 ppm (2Hx2, singletx2, CICH2COX2), 5,10ppm(lH, doublet, 6-H), 5,73 ppm(lH, doublet, 7-H), 7,32 ppm(lH, singlet, Thiazol, 5-H)

Bezugsbeispiel 13 In 90 ml N,N-Dimethylacetamid werden 21,5 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 13,6 g Chloracetyl-chlorid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Kühlen mit Eis und dann 30 Minuten bei

2) Die gesamte Menge des vorstehend genannten Produkts wird in 9 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zur Lösung werden 6S 168 mg Thioharnstoff und 300 mg Natriumacetattrihydrat gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in 5 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhy-

630 635 14

drogencarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7 eingestellt und durch Säulenchromatographie am Ionenaustauscherharz « Amberlite XAD-2» gereinigt. Hierbei werden 58 mg Natrium-7-[2(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimino-actamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylatin Form eines weissen Pulvers erhalten.

Elementaranalyse für CisHisNéCbSîNa • 3HîO

Ber.: C 33,84; H 3,98; N 15,78 Gef.: C 33,94; H 3,82; N 15,42

NMR-spektrum (60 MHz, in D2O): 3,47 ppm(2H, quartet, 2-CH2), 3,92 ppm(3H, singlet, =NOCH3), 4,68 ppm(2H,

quartet, -CH2OCONH2), 5,27 ppm(lH, doublet, 6-H), 5,72 ppm (1H, doublet, 7-H), 6,95 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Chloracetamido-thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetylchlorid

In 5 ml Methylenchlorid werden 278 mg der gemäss Bezugsbeispiel 6 hergestellten 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure suspendiert. Während mit Eis gekühlt wird, werden 208 mg Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Petroläther gewaschen. Hierbei werden 276 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetylchlorid als Pulver erhalten.

Elementaranalyse für C8H7N3O3SCI2 • HCl

Ber.: C 28,89; Gef.: C 28,47;

H 2,42; H 2,73;

N 12,63 N 12,12

Bezugsbeispiel 16

1) In 15 ml N,N-Dimethylacetamid werden 762 mg 7-Aminocephalosporansäure gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 931 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid (hergestellt aus dem syn-Isomeren) zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Kühlen mit Eis und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei 1,4 g7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-meth oxyiminoacetamido]-cephalosporansäure in Form eines Öls erhalten werden.

2) In 30 ml Tetrahydrofuran wird die gesamte Menge des vorstehend genannten Produkts gelöst, worauf 500 mg Thioharnstoff und dann 895 mg Natriumacetattrihydrat zugesetzt werden. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in 6 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7,0 eingestellt und durch Säulenchromatographie am Ionenaustauscherharz «Amberlite XAD-2» gereinigt. Hierbei werden 78 mg Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-cephalosporanat als weisses Pulver erhalten.

Elementaranalyse für CieHiôNsCbSîNa • 2,5H20

Ber.: C Gef.: C

36,78; 36,93;

H 4,05; H 3,80;

N 13,40 N 12,68

ppm(l H, doublet, 6-H), 5,81(1H, doublet, 7-H), 7,01 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

Beispiel 1

s Zu 10 ml Wasser werden 1 g Natrmm-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-cephalospo-ranat, hergestellt gemäss Bezugsbeispiel 16,270 mg 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-thiol-kaliumsalz und 7 mg Triäthylbenzyl-ammoniumbromid gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden 10 bei 60°C unter strömendem Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Säulenchroma-.tographie am Ionenaustauscherharz «Amberlite XAD-2» i gereinigt. Hierbei werden 110 mg Natrium-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(syn)methoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-15 l,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weissen Pulvers erhalten.

Elementaranalyse für C17H16N7O6S3 • 2h2o

Ber.: C 35,85; H 3,54; N 17,21 20 Gef.: C 35,73; H 3,72; N 17,01

NMR-Spektrum (60 MHz, in D2O): 8,42 ppm(3H, singlet, Oxadiazol 2-CH3), 3,55 ppm(2H, quartet, 2-CH2), 4,02 ppm(3H, singlet, =NOCH3), 5,13 ppm(lH, doublet, 6-H), 25 5,73 ppm(l H, doublet, 7-H), 6,97 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

Beispiel 2

Unter Verwendung von Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cephalosporanat und 30 heterocyclischen Thiolverbindungen auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)methoxy-35 iminoacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio-

methyl-3-cephem-4-carboxylat

NMR-Spektrum (60 MHz, in D2O): 2,57 ppm(3H, singlet, Thiazol 2-CH3), 3,52ppm(2H, quartet, 2-CH2), 3,95 ppm(3H, 40 singlet, =NOCH3), 5,18 ppm(lH, singlet, 6-H), 5,73 ppm(lH, singlet, 6-H), 5,73 ppm(lH, singlet, 7-H), 6,95 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

b) Dinatrim-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-"4S iminoacetamido]-3-(2-carboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-

yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

NMR-Spektrum (60 MHz, in D2O): 3,56 ppm(2H, quartet, 2-CH2), 3,96 ppm(3H, singlet, =NOCH3), 4,18 ppm (2H, so singlet, CmCQQNa), 5,20 ppm(l H, doublet, 6-H), 5,74 ppm(lH, doublet, 7-H), 6,97 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

c) Natrium-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminoacetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-

55 4-carboxylat

NMR-Spektrum (60 MHz, in D2O): 3,57 ppm(2H, quartet, 2-CH2), 3,94 ppm(3H, singlet, =NOCH3; 5,21 ppm(lH, doublet, 6-H), 5,72 ppm(lH, doublet, 7-H), 6,94 ppm(lH, singlet, 60 Thiazol 5-H), 7,95 ppm(lH, singlet, Triazol4-H)

d) Dinatrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminoacetamido]-3-(l-carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

65

NMR-Spektrum (60 MHz, in D2O): 2,07 ppm(3H, singlet, COCH3), 3,53 ppm(2H, quartet, 2-CH2), 3,98 ppm(3H, singlet, =NOCH3), 4,75 ppm(2H, quartet, 3-CH2), 5,21

NMR-Spektrum (60 MHz, in D2O): 3,55 ppm(2H, quartet, 2-CH2), 3,96ppm(3H, singlet, =NOCH3), 4,72ppm(2H, singlet,

15

630 635

-N-CHîCOONa),

5,18 ppm(lH, doublet, 6-H), 5,72 ppm(lH, doublet, 7-H), 6,95 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

e) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-[ 1 -(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurebetain

NMR-Spektrum (60 MHz, in D2O): 3,01 ppm(6H, singlet,

CH3

CH3

3,50 ppm(2H, quartet, 2-CH2), 3,98 ppm(3H, singlet, =NOCH3), 5,18 ppm(lH, doublet, 6-H), 5,74ppm(lH, doublet, 7-H), 6,96 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

f) Natrim-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimi-noacetamido]-3-(6-methyl-l-oxopyridazin-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

NMR-Spektrum (60 MHz, in D2O): 2,60 ppm(3H, singlet, Pyridazin 6-CH3), 3,52 (2H, quartet, 2-CH2), 3,98 ppm(3H, singlet, =NOCH3), 5,21 ppm(lH, doublet, 6-H), 5,76 ppm(lH, doublet, 7-H), 6,95 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

Die Mindesthemmkonzentration (jig/ml) einiger der in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen ist nachstehend genannt.

Microorganismus

Verbindung

(a)

(e)

E. coli NIHJ

0,20

0,20

E. coli O-l 11

0,10

0,024

E. coli T-7

1,56

1,56

K. pneumoniae DT

0,05

0,10

K. pneumoniae GN 3835

0,39

0,20

Serr. marcescens IFO 12648

0,78

1,56

Serratia TN 0024

0,78

0,78

P. vulgaris IFO 3988

0,10

0,20

P. vulgaris GN 4413

1,56

1,56

P. mirabilis GN 4359

0,20

0,39

P. morganii IFO 3168

0,10

0,20

P. rettgeri 8(TNO 336)

=0,012

0,024

P. rettgeri GN 4733

0,39

0,78

Ent. cloacae IFO 12937

3,13

6,25

Cit. freundii GN 99

0,20

0,20

Cit. freundii GN 1706

0,78

0,78

Die zur Bezeichnung der Mikroorganismen gebrauchten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:

E: Escherichia, K: Klebsiella, Ps: Pseudomonas, Serr: Serratia, P: Proteus, Ent: Enterobacter, Cit: Citrobacter g) Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)methoxy-iminoacetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

Elementaranalyse für Ci6Hi6N905S3Na • 2h2o

Ber.: C 33,74; H 3,54; N 22,13 Gef.: C 34,18; H 3,57; N 21,79

NMR-Spektrum (60 MHz, in D2O): 3,59 ppm(2H, quartet, 2-CH2), 3,93 ppm(3H, singlet, =NOCH3), 3,98 ppm(3H, singlet, N-CH3), 4,08 ppm(2H, quartet, 3-CH2), 5,12 ppm(lH, doublet, 6-H), 5,72 ppm(lH, doublet, 7-H), 6,93 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

Die Mindesthemmkonzentrationen (|ig/ml) der oben beschriebenen Verbindung g) sind nachstehend genannt.

Mikroorganismus

Verbindung g)

E. coli NIHJ

0,10

E. coli O-lll

0,024

E. coli T-7

0,78

K. pneumonia DT

0,024

K. pneumonia GN 3835

0,20

Ps. aeruginosa Pd 1

12,5

Ps. aeruginosa PM 3

0,78

Ps. aeruginosa P2

50

Ps. aeruginosa GN3407

50

Serr. marcescens IFO 12648

0,78

Serratia TN 0024

0,20

P. vulgaris IFO 3988

0,024

P. vulgaris GN 4413

0,39

P. mirabilis GN 4359

0,10

P. morganii IFO 3168

0,05

P. rettgeri 8(TN0336)

g 0,012

P. rettgeri 8 GN 4733

0,20

Ent. cloacae TN 1282

1,56

Cit. freundii GN 99

0,10

Cit. freundii GN1706

0,20

Acinetobacter anitratus TN-1140

25

Beispiel 3

In 10 ml Dimethylformamid wird 1 g Natrium-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-( 1 -methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 0,85 g Jodmethylpivalat zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 40 ml Äthylacetat wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, 5%iger wässriger Natri-umhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit Äther versetzt, worauf abgekühlt wird. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert. Hierbei werden 0,4 g Piva-loyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weissen Pulvers erhalten.

Elementaranalyse für C22H27N9O7S3

Ber.: C 42,27; H 4,34 Gef.: C 42,29; H 4,40

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCb): 1,22 ppm(9H, singlet, -C(CH3)3), 3,80 ppm(2H, breites singlet, 2-CH2), 3,94,4,06

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

630635

16

ppm(3Hx2, singletx2, N-CH3 & OCH3), 5,94 ppm(2H, singlet, -OCH2O), 5,12 ppm(lH, doublet, 6-H), 6,06 ppm(lH, doubletx2,7-H), 4,44 ppm(2H, doublet, 3-CH2), 6,81 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H).

Beispiel 4

(1) In 20 ml Methylenchlorid werden 2,776 g 2-(2-Chlor-acetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäureund 1,2 g Triäthylamin gelost. Zur Lösung werden 2,08 g Phos-phorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird 20 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 150 ml Hexan versetzt. Die hierbei gebildete ölige Fällung wird abgetrennt und in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, wobei eine Lösung von 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoace-tylchlorid gebildet wird. Getrennt hiervon werden 3,143 g 7-Amino-3-acetylacetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 2,20 g Triäthylamin in 50 ml 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran gelöst. Dieser Lösung wird tropfenweise unter Kühlen mit Eis und Rühren die vorher hergestellte Säurechloridlösung zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird, worauf Wasser zugesetzt wird. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylace-tatschicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Das hierbei gebildete kristalline Produkt wird abfiltriert. Hierbei werden 4,168 g 7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-acetylacetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimino-

acetamido]-3-acetylacetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten.

In 10 ml Wasser werden 933 mg des vorstehend genannten s Produkts, 350 mg l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-thiolund 168 mg Natriumyhdrogencarbonat gelöst. Das Gemisch wird 1 Std. bei 55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Reinigung unmittelbar durch eine mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite XAD-2» 10 gefüllte Säule geleitet. Hierbei werden 170 mg Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[l-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weissen Pulvers erhalten. Im NMR-Spektrum und in den übrigen Eigenschaften ist 15 dieses Produkt mit dem gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch.

Die folgende Tabelle veranschaulicht die Schutzwirkung (ED50*, mg/kg) der gemäss dem vorstehenden Beispiel hergestellten Verbindungen auf infizierte Mäuse.

20

25

30

Verbindung gemäss Beispiel

Verabreichung

EDso*

(mg/kg)

2(9)

subkutan

0,022

(CER: 1,25)

3

oral

0,11

(CEX: 2,51)

4

oral

0,27

(CEX: 2,51)

* Versuchstiere: männliche Mäuse (ICR/SLC)

5 Mäuse pro Gruppe pro einzelne Dosis Infektion: intraperitoneal mit E. coli O-111

NMR-Spektrum (60 MHz, in de-DMSO): 2,14ppm(3H, singlet,

-C-CH3),

O

3,60 ppm(4H, breit, singlet,

-C-CH2-C-&

II . II

O O

Beobachtungszeit: 7 Tage ( ); Kontrolle SC - Subcutan 35 CER = Cephaloridin ol

40

ch2c0nh +

,^lN^-ch2N(JÎ

0

CÜÜ

2-CH2), 3,86 ppm(3H, singlet, OCH3) 4,34ppm(2H, singlet, CICH2CO), 4,91 ppm(2H, quartet, 3-CH2), 5,13 ppm(lH, doublet, 6-H), 5,80 ppm(lH, doubletx2,7-H), 7,40 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

(2) In 20 ml Dimethylacetamid werden 4,00 g der gemäss (1) hergestellten 7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-rnethoxyiminoacetamido]-3-acetylacetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure gelöst. Zur Lösung werden 1,06 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Äther versetzt. Die ölige Fällung wird abgetrennt und in 5%iger wässriger Natriumhy-drogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird gefriergetrocknet und das hierbei erhaltene pulverförmige Produkt zu 50 ml Methanol gegeben. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird zu 300 ml Äther gegeben. Die Fällung wird abfiltriert. Hierbei werden 3,150 g

45

CEX = Cephalexin

» qihc0 jt's^

NH2 G

•n

-ch,

cooh

55

Die Strukturen und Kennzahlen (IR-Spektrum) der nach den vorstehend beschriebenen Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen (Nr. 1 bis ) sind in der folgenden Tabelle genannt. In dieser Tabelle bedeutet das IR-60 Spektrum (cm-1, KBr) die der ß-Lactamkomponente zuzuschreibende charakteristische Absorptionsbande.

17

630 635

r2nh g y Ì s

■fj il n_r1™™ °

n c-conh n

n 0

coom

Verbindung Nr. R2 Rj M IR

(cm-1, KBr)

N - N

« -sAJ Na 1760

N - N

H Na 1763

h

N - N

Na 1758

ch,

H -bXJ Na 1760

CH3

H ïï rf CH3 Na 1763

-Bn

S" CF3

H N - N Na 1765

-s-KQß-m2

ïï -- N -s NHCOOCH-

630 635

18

Verbindung Nr. R2 R3 M IR

(cm"1, KBr)

N - N

H -sAßJ^CHgCOHHg Na 1765

N - N

H Na 1768

CH2C0NH2

10 H

N - N

-s-llnj-eh2 Na 1768

ch3

11 H -OH Na 1760

12 H

N - N CH

-bAqJLcH2N< 5 Na 1765

S CHj

N - N

13 H -S-4gJi-SGH2COONa Na

N - N

H

15 H rb

CHgSO^Na

N

1768

14 H 1 Na 1765

CHgCOONa

N - N

-sA„i Na 1765

CHs n— ^ I

16 H -s -*l Jj -CH2OCOC-CH3 1765

to N I

■ H CHs

19

630 635

Verbindung Nr. R2 Rì IR

(cm"1, KBr)

n - n

Il II CH3

-S-V-N 1

17 H i CH, -CH2OCOC-CH3 1768

CH0CH0N< 5 1

• 2 2 CH CH3

n - n

18 H J ïï -CHOCOOC2H5 1765

I

1 CHs ch3

Il ? -CHOCOOC2H5 1768 19 H —S—U Jf I

CH3

H

CHs n - n '

20 il II -CHOCOC-CHs 1765

:-s-lrn ! i

CH2CH2N< 5

CH, CH3 CH3

ch,

21 H \AJ ™

CH5

II

0

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Claims (15)

630 635 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyirainoacetamido]cephalosporinderivaten der Formel:

r2nh-

a

N U-

C

-conh och.

(v)

CH2R5

worin R5 eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder einen über ein Schwefelatom gebundenen Heterocyclus und R2NH eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe bedeuten, und

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ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

r2nh

(iv)

worin R2NH die oben genannte Bedeutung hat und R4 Acyloxy, Carbamoyloxy oder Halogen darstellt, mit einer Verbindung der Formel HRs umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der obigen Formel herstellt, in welcher R2 eine Monohalogenacetylgruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, in welcher R2NH eine geschützte Aminogruppe darstellt, durch Abspaltung der Schutzgruppe in die entsprechende freie Aminoverbindung überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der obigen Formel herstellt, in welcher der über ein Schwefelatom gebundene Heterocyclus R5 unsubstituiert oder substituiert ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die heterocyclische Gruppe eine 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe ist, wobei das Stickstoffatom bzw. die Stickstoffatome in Oxydform vorliegen können.

6. Verfahren nach Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass als heterocyclische Gruppe Pyridyl, N-Oxopy-ridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxopyridazinyl, Pyrazölyl, Diazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl enthalten ist.

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-(l-sulfomethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-(6-methyl-l-oxopyridazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, und

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-[l-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-(l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-65 säure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-(l-carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbe

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denklichen Salze,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-60 amido]-3-(2-carboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze,

7-[2-(2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-50 carbonsäure und ihe pharmazeutisch unbedenklichen Salze, 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze,

55 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze,

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Thiadiazolylgruppe 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thia-diazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl oder 1,2,5-Thiadiazolyl ist, die Oxadiazolylgruppe 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl oder 1,2,5-Oxadiazolyl ist, die Triazolyl-gruppe 1,2,3-Triazolyloder 1,2,4-TriazolylistunddieTetra-zolylgruppe 1 H-Tetrazolyl oder 2H-Tetrazolyl ist.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die heterocyclische Gruppe 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1 H-Tetrazolyl, Imidazolyl oder Thiazolyl ist.

9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Reste aus der aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Halogen, Tri-

CHjRjj halogen-niederalkyl, Hydroxyl, Mercapto, Amino, Car-3» boxyl, Carbamoyl, Diniederalkyl-aminosubstituiertem niederem Alkyl, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Carboxy-methylthio, Sulfomethyl und Methoxycarbonylamino bestehenden Gruppe substituiert ist.

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10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, 35 dass die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Reste aus der aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Halogen, Tri-halogen-niederalkyl, Hydroxyl, Mercapto, Amino, Car-boxyl, Carbamoyl, Diniederalkyl-aminosubstituiertem niederem Alkyl und Caboxymethyl bestehenden Gruppe substi-40 tuiertist.

11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der obigen Formel herstellt, in welcher R5 (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio oder (2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thio ist.

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12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man folgende Verbindungen herstellt:

13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Carbonsäure durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Base in ein entsprechendes Salz überführt.

14. Verfahren zur Herstellung von Estern der 7-[2-(2-Ami-nothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cephalo-sporinderivate der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Carbonsäure besagter Formel I herstellt und diese Carbonsäure verestert.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat herstellt.

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