DE2336445A1 - Neue cardenolide - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
Neue Cardenolide
Die Erfindung betrifft neue herzwirksame Steroide sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die bislang verwendeten herzwirksamen Steroide sind GIykoside.
Die Aglykone dieser Verbindungen sowie strukturell ähnliche Steroide haben für die Therapie von Herzkrankheiten
bisher keine Bedeutung erlangen können, weil sie eine zu kurze Wirkungsdauer besitzen.
Es wurde nun gefunden, dass bestimmte 3-Hydroxycardenolide
aufgrund ihrer günstigen Wirkungsdauer verwendbar sind.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
409886/1157
CHEMISCHE FABRIKEN
^ einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bei dem eine Doppelbindung auch hydroxyliert oder epoxidiert sein kann, oder
eine Phenylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe
bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
worin R, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bei dem eine Doppelbindung
auch hydroxyliert oder epoxidiert sein kann, oder eine Phenylgruppe und R„ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
3 -
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CHEMISCHE FABRIKEN
OH
worin R„ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3 - Me
oder R. - Mg X ,
worin R„ einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe,
und Me Lithium, Natrium oder Kalium und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend in
den so erhaltenen Verbindungen einen Alkenylrest hydroxyliert oder epoxidiert.
Die Umsetzung des 3-Oxocardenolids mit der metallorganischen
Verbindung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran,
durchgeführt. Die metallorganische Verbindung wird zweckmässig im Überschuss angewendet, weil freie Hydroxygruppen
am Steroid mit der metallorganischen Verbindung unter Salzbildung reagieren. Vorzugsweise wendet man
die metallorganische Verbindung in einem 2- ofachen Überschuss an. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel
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CHEMISCHE FABRIKEN
R- - Me wird die Reaktion unter Ausschluss von Luftsauerstoff
durchgeführt, auch bei der Verwendung von Grignardverbindungen ist der Ausschluss von Luftsauerstoff zweckmässig.
Die 3-Oxocardenolide werden in der Regel bei einer Temperatur von etwa -70° bis-+20°C mit den metallorganischen
Verbindungen umgesetzt, die Reaktionsdauer beträgt etwa 4 bis 24 Stunden.
Obwohl die Darstellung tertiärer Alkohole durch Addition von Alkyl-(Aryl)-Metallverbindungen an Ketone und Ester
allgemein bekannt ist (z.B. L. F. Fieser und M. Fieser, Organ. Chemie S. 318 ff, Verlag Chemie Weinheim, 1968),
ist es neu und überraschend, dass es gelingt, diese Additionsreaktion an 3-Oxocardenoliden selektiv so durchzuführen,
dass ausschliesslich die 3-Ketocarbonylgruppe reagiert und die Carbonylgruppe des ungesättigten Laktonrings, die
ja eine Estercarbonylgruppe darstellt, nicht angegriffen wird.
Doppelbindungen im Substituenten in der 3-Stellung des Cardenolids
können nach den bekannten Verfahren hydroxyliert oder epoxidiert werden, sofern die Reaktionsbedingungen annähernd
neutral gehalten werden. Im stark sauren und alkalischen Bereich treten Nebenreaktionen auf. Für die Hydroxylierung
hat sich die Methode von Pläha et al. (Coil.
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Czech. Chem. Comm. J5jj, 237 (I960)) besonders bewährt, die
mit Osmiumtetroxid/Bariumchlorat in wässrigem Tetrahydrofuran
durchgeführt wird. Die Epoxidierung gelingt sehr gutr mit Wasserstoffperoxid/Acetonitril in Methanol in der Gegenwart
von Kaliumhydrogencarbonat (vgl. G. B. Payne et al., J. Org. Chem. _2j>, 65I, 659 (1961)).
Die neuen Verbindungen, insbesondere die 3ß-OH-Verbindungen,
besitzen eine gute Herzwirksamkeit und werden gut enteral resorbiert.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sämtliche Rf-Werte wurden an- fertigen Kieselgelplatten (Kieselgel
F) der Firma E. Merck, Darmstadt ermittelt, und alle Dünnschichtchromatographien wurden mit Hilfe dieser
Platten durchgeführt.
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Zu einer Lösung von Digitoxigenon (5,0 g, 13,4 mMol) in absolutem Tetrahydrofuran (250 ml) werden bei -60° bis
-70 C unter Rühren in einer .Inertgasatmosphäre langsam 34 ml (68 mMol) einer Lösung von Methyllithium in Äther
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei -60°C gerührt, anschliessend lässt man die Temperatur im Verlauf
von 30 Minuten auf Raumtemperatur steigen und beendet die
Reaktion durch Zugabe von 70 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung. Nach Zugabe von Chloroform
(1000 ml) wird die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt (5,45 g) wird durch Chromatographie über
Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (lO/l) als Elutionsmittel
aufgetrennt. Die Trennung wird durch dünnschichtchromatographische
Analyse der einzelnen Fraktionen verfolgt, dünnschichtchromatographisch identische Fraktionen
werden vereinigt und eingedampft. In der Reihenfolge steigender Polarität werden zuerst 0,2 g nicht umgesetztes Digitoxigenon
isoliert. Weitere Elution gibt nach Kristallisation der entsprechenden Fraktionen 2,88 g (55 % der Theorie)
3ß,14-Dihydroxy-3-methyl-5ß,14ß-card-20-enolid:
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Fp = 254 - 262°C (Methylenchlorid/Diäthyläther),
[cc]p° + 25,9° (c = 0,5, Chloroform),
UV (Methanol): 217 nm (16 800) Rf-Wert: 0,31 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)),
C24H36O4 (388,5) Ber.: C 74,19 H 9,34
Gef.: C 74,3 H 9,4
und 0,95 g (18 % der Theorie) 3a,14-Dihydroxy-3-methyl
5ß,14ß-card-20-enolid:
Fp = 212 - 222°C (Methylenchlorid/Diäthyläther),
[a]D + 24,6° (c = 0,46, Chloroform)
UV (Methanol): 217 nm (17 000) Rf-Wert: 0,17 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)),
C24H36O4 (388,5) Ber.: C 74,19 H 9,34
Gef.: C 74,1 H 9,3
Zu einer Lösung von Digitoxigenon (5,0 g, 13,4 mMol) in absolutem
Tetrahydrofuran (250 ml) werden bei -60°C unter Rühren in einer Inertgasatmosphäre 53,6 ml (53,6 mMol) einer
Lösung von Methylmagnesiumjodid in iso-Amyläther zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei -60°C gerührt und anschliessend analog Beispiel 1 aufgearbeitet und gereinigt.
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Man erhält 2,2 g (42 % der Theorie) 3ß,14-Dihydroxy-3-methyl-5ß,14ß-card-20-enolid
(vgl. Beispiel 1) und 0,9 g (17 % der Theorie) 3a,14-Dihydroxy-3-methyl-5ß,14ß-card-20-enolid
(vgl. Beispiel 1).
Beispiel 3
Digitoxigenon (1,86 g, 5 mMol) wird analog Beispiel 1 mit
25 ml (25 mMol) einer Suspension von Äthyllithium in Benzol umgesetzt. Das Rohprodukt (2,3 g) wird über Kieselgel
chromatographiert. Durch Elution mit Methylenchlorid/Methanol (40/I) erhält man 0,3 g Digitoxigenon und 1,1 g eines
Gemische der beiden isomeren 3-Äthyl-3,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolide,
das durch Rechromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigsäureäthylester (5/4)
getrennt wird. Man erhält 550 mg (27 % der Theorie) 3-Äthyl-3ß,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid:
Fp = I84 - 187°C (Methylenchlorid/Diäthyläther), [a]ß° + 25° (c = 0,5, Chloroform),
UV (Methanol): 217 nm (17 000),
UV (Methanol): 217 nm (17 000),
Rf-Wert: 0,38 (Essigsäureäthylester/MethylenchloriM (3/2)),
C25H38O4 (402,6) Ber.: C 74,59 H 9,52
Gef.: C 74,6 H 9,5
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und 240 mg (12 % der Theorie) 3-Äthyl-3a,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid:
Fp = 24Ο - 244°C (Methylenchlorid/Diäthyläther),
[a]J0 + 25° (c= 0,5, Chloroform),
UV (Methanol): 217 nm (16 900),
UV (Methanol): 217 nm (16 900),
Rf-Wert: 0,23 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)),
C25H38O4 (402,6) Ber.: C 74,59 H 9,52
Gef.: C 74,2 H 9,7
Digitoxigenon (14> 9 gj 40 mMol) wird analog Beispiel 1 mit
60 ml (120 mMol) einer Lösung von Vinyllithium in Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Rohprodukt (18,5 g) wird über Kieselgel
chromatographiert. Durch Elution mit Methylenchlorid/
Essigsäureäthylester (5/4) und anschliessende Kristallisation der entsprechenden Reinfraktionen erhält man 3,1 g
(19 % der Theorie) 3ß,14-Dihydroxy-3-vinyl-5ß,14ß-card-20-enolid:
Fp = 200 - 2O3°C (Methylenchlorid/Diäthyläther),
[°0d° + 37° (c = 0,5, Chloroform), *
UV (Methanol): 217 nm (16 4OO),
Rf-Wert: 0,41 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)),
Rf-Wert: 0,41 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)),
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" ~ ""* 2336U5
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C25H36O4 (400,5) Ber.: C 74,96 H 9,O6
Gef.: C 75,0 H 9,0
daneben werden 1, 5 g Digitoxigenon und 4,4 g (22 % der Theorie)
reines 3a,14-Dihydroxy-3-vinyl-5ß,14ß-card-20-enolid
isoliert:
Fp = 210 - 214°C (Methylenchlorid/Diäthyläther), [oc]q° + 34° (c = 0,5, Chloroform),
UV (Methanol): 217 nm (l6 800),
Rf-Wert: 0,23 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)),
C25H36O4 (400,5) Ber.: C 74,96 H 9,06
Gef.: C 74,8 H 9,0
Zu einer Lösung von 3ß,14-Dihydroxy-3-vinyl-5ß,14ß-card-20-enolid
(1,1 g, 2,75 mMol, vgl. Beispiel 4) in 40 ml Tetrahydrofuran/Wasser/Pyridin
(30/I0/I) werden 7 ml einer 0,1 molaren Lösung von Osmiumtetroxid in Diäthyläther und
0,47 S (1*5 mMol) feingepulvertes Bariumchlorat-Monohydrat
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt.
Nach 48 Stunden werden noch 3,5 ml (0,35 mMol) Osmiumtetroxid
in Diäthyläther zugegeben. Die Reaktion wird nach
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/ IM*'* 1
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insgesamt 64 Stunden durch Zugabe von 1 g Natriumsulfat in
10 ml Pyridin/Wasser (l/l) beendet und zur vollständigen
Zersetzung des intermediär entstandenen cyclischen Osmates.
6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Chloroform (8OO ml) und Wasser (100 ml) aufgenommen.
Die organische Phase wird mit 10 % wässriger Kaliumhydrogensulfat-Lösung
(100 ml), Wasser (100 ml), gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) und
Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft.
Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (5/l) als Elutionsmittel gereinigt.
Die Trennung wird durch dünnschichtchromatographische Analyse der einzelnen Fraktionen verfolgt, dünnschichtchromatographisch
identische Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Kristallisation der entsprechenden Fraktionen
aus Methanol/Diäthyläther erhält man 430 mg (36 % der Theorie) 3ß,14-Dihydroxy-3-(l',2«-dihydroxyäthyl)-5ß,14ßcard-20-enolid:
Fp = 242 - 255°C
Fp = 242 - 255°C
[oc]p° + 19,2° (c = 0,25, Methanol),
UV (Methanol): 217 nm (l6 OOO),
Rf-Wert: 0,35 (Chloroform/Methanol (5/I)), C25H38O6 (434,5) Ber.: C 69,09 H 8,81
UV (Methanol): 217 nm (l6 OOO),
Rf-Wert: 0,35 (Chloroform/Methanol (5/I)), C25H38O6 (434,5) Ber.: C 69,09 H 8,81
Gef.: C 68,9 H 8,8
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Beispiel 6
Analog Beispiel 5 werden ausgehend von 3<x, 14-Dihydroxy-3-vinyl-5ß,14ß-card-2O
enolid (2,1 g 5,25 mMol, vgl. Beispiel 4) 620 mg (27 % der Theorie) 3a,14-Dihydroxy-3-(I1,2I-dihydroxyäthyl)-5ß,l4ß-card-20-enolid
erhalten:
Fp = 197 - 214°C (Methanol/Diäthyläther),
[cc]p° + 17,4° (c = 0,5, Methanol),
UV (Methanol): 217 nm (16 500),
Rf-Wert: 0,35 (Chloroform/Methanol (5/1)),
C25H38O6 (434,5) Ber.: C 69,09 H 8,81
Fp = 197 - 214°C (Methanol/Diäthyläther),
[cc]p° + 17,4° (c = 0,5, Methanol),
UV (Methanol): 217 nm (16 500),
Rf-Wert: 0,35 (Chloroform/Methanol (5/1)),
C25H38O6 (434,5) Ber.: C 69,09 H 8,81
Gef.: C 69,1 H 8,7
Zu einer Lösung von 3ß, 14-Dihydroxy-3-vinyl-5ß,14ß-card-20-enolid
(0,8 g, 2 mMol), vgl. Beispiel 4) in 20 ml Methanol gibt man 2,0 g Kaliumhydrogencarbonat, 3 ml Acetonitril
und 4,5 ml Wasserstoffperoxid (30 %). Das Reaktionsgemisch
wird bei Raumtemperatur gerührt, der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt
(Methylenchlorid/Essigsäureäthylester (2/3).
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Nach 24 Stunden werden nochmals 3 ml Acetonitril und
4,5 ml Wasserstoffperoxid (30 %) zugegeben und die Reaktion
wird für weitere 24 Stunden fortgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird in Chloroform (500 ml) und Wasser (50 ml) aufgenommen, die organische Phase wird mit
Wasser gewaschen (2 χ 50 ml), über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft.
Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (Elution mit
Methyl enchlorid/Aceton (.5/1)) chromatographiert. Die Fraktionen,
die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/
Diäthyläther kristallisiert. Man erhält 420 mg (50 % der Theorie) 3ß,14-Dihydroxy-3-(oxiranyl)-5ß,14ß-card-20-enolid:
Fp = 204 - 2O6°C,
[cc]p° + 27,5 (c = 0,5, Chloroform),
UV (Methanol): 217 nm (I5 000),
Rf-Wert: 0,29 (Methylenchlorid/Essigsäureäthylester (1/3)),
C25H36O5 (416,5) Ber.: C 72,08 H 8,71
Gef.: C 71,7 H 8,7
Beispiel 8
3a,14-Dihydroxy-3-vinyl-5ß,14ß-card-20-enolid (0,9 g,
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2,25 mMol, vgl. Beispiel 4) werden in 40 ml Methanol/Tetrahydrofuran
(3/1) gelöst und wie in Beispiel 7 umgesetzt. Man erhält 370 mg (40 % der Theorie) 3<x, 14-Dihydroxy-3-(oxiranyl)-5ß*14ß-card-20-enolid:
Fp = 221 - 228°C (Methylenchlorid/Diäthyläther),
[a]J° + 18,5° (c = 0,5, Chloroform), UV (Methanol): 217 nm (16 250),
Rf-Wert: 0,25 (Methylenchlorid/Essigsäureäthylester (1/3)),
C25H36O5 (416,5) Ber.: C 72,08 H 8,71
Gef.: C 72,8 H 8,8
Eine Lösung von Digitoxigenon (11,2 g 30 mMol) in absolutem Tetrahydrofuran (200 ml) wird bei -60° bis -70°C unter
Rühren in einer Inertgasatmosphäre mit 450 ml einer ca. 0,4 molaren Lösung von Allyllithium in Tetrahydrofuran/
Diäthyläther (2/1) versetzt, die nach J.J. Eisch et al., J. Org. Chem. J28, 2145 (1963) hergestellt wurde. Nach
4 Stunden wird wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet.
Das Rohprodukt wird über Kieselgel Chromatograph!Ort. EIution
mit Methylenchlorid/Aceton (7/l) gibt zwei Fraktionen. Fraktion A enthält ein Gemisch aus 3-Allyl-3ß,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid
und Digitoxigenon. Rechromatographie
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von Fraktion A mit Essigsäureäthylester/Aceton (8/l) gibt nach Kristallisation der entsprechenden Reinfraktionen
3,2 g (26 % der Theorie) reines 3-Allyl-3ß,14-dihydroxy- 5ß,14ß-card-20-enolid:
Fp = I64 - 165°C (Methyläthylketon/Heptan),
[α]β° + 27° (c = 0,5, Chloroform),
UV (Methanol): 217 mn (16 000),
Rf-Wert: 0,42 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)),
C26H38°4 (414,6) Ber.: C 75,32 H 9,24
Gef.: C 75,5 H 9,3 und 1,2 g Digitoxigenon.
Fraktion B liefert nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther
4,0 g (32 % der Theorie) 3-Allyl-3oc,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid:
Fp = 226 - 232°C
Fp = 226 - 232°C
[a]p° + 32° (c = 0,5, Chloroform),
UV (Methanol): 217 nm (17 000),
UV (Methanol): 217 nm (17 000),
Rf-Wert: 0,25 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)),
C26H38°4 (414,6) Ber.: C 75,32 H 9,24
Gef.: C 75,2 H 9,2
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 3-Allyl-3ß,14-dihydroxy-5ß,14ß-cärd-
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20-enolid (1,7 Sj 4,1 mMol, vgl. Beispiel 9) in 40 ml Tetrahydro
furan/Wasser/Pyridin (3O/IO/I) werden 10 ml einer
0,1 molaren Lösung Osmiumtetroxid in Diäthyläther und 0,81 g (2,5 mMol) feingepulvertes Bariumchlorat-Monohydrat
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt.
Nach 24 Stunden werden weitere 10 ml 0,1 molare Osmiumtetroxid-Lösung
zugegeben. Nach insgesamt 70 Stunden Reaktionsdauer wird die Reaktion durch Zugabe von 2,0 g Natriumsulfit
und 25 ml Pyridin/Wasser (l/l) beendet und anschliessend wie in Beispiel 5 weiterbearbeitet.
Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigsäureäthylester
(5/4) als Elutionsmittel und Kristallisation der entsprechenden Reinfraktionen aus Methylenchlorid/Diäthyläther
gibt 65Ο mg (35 % der Theorie) 3ß,14-Dihydroxy-3-( 2' , 3'-dihydroxypropyl)-5ß, 14ß-card-20-enolid:
Fp = 238 - 242°C
[a]D + 19,5° (c = 0,4, Methanol),
UV (Methanol: 217 nm (16 800),
Rf-Wert: 0,39 (Chloroform/Methanol (5/1)), C26H4O°6 (448,6) Ber.: C 69,61 H 8,99
UV (Methanol: 217 nm (16 800),
Rf-Wert: 0,39 (Chloroform/Methanol (5/1)), C26H4O°6 (448,6) Ber.: C 69,61 H 8,99
Gef.: C 69,4 H 8,9
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CHEMISCHE FABRIKEN
Beispiel 11
Analog Beispiel 10 werden ausgehend von 3-Allyl-3a514-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid
(1,04 g, 2,5 mMol, vgl. Beispiel 9) nach Chromatographie des Rohprodukts über Kieselgel
mit Methylenchlorid/Methanol (20/l) und Kristallisation der entsprechenden Reinfraktionen aus Methylenchlorid/Diäthyläther/Hexan
48I mg (48 % der Theorie) 3oc,14-Dihydroxy-3-(2«,3'-dihydroxypropyl)-5ß,14ß-card-20-enolid
erhalten:
Fp = 210 - 225°C,
[cc]p° + 17,8° (c = 0,5, Methanol),
UV (Methanol): 217 nm (16 4OO),
Rf-Wert: 0,39 (Chloroform/Methanol (5/l)), C26H40O6 (448,6) Ber.: C 69,61 H 8,99
UV (Methanol): 217 nm (16 4OO),
Rf-Wert: 0,39 (Chloroform/Methanol (5/l)), C26H40O6 (448,6) Ber.: C 69,61 H 8,99
Gef.: C 68,6 H 9,1
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 3-Allyl-3ß,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid
(1,4 g, 3,35 mMol, vgl. Beispiel 9) in 20 ml Methanol gibt man 3,0g Kaliumhydrogencarbonat, 5 ml Acetonitril
und 8 ml Wasserstoffperoxid (30 %). Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, der Fortgang der
Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Methylenchlorid/Essigsäureäthylester
(2/3)).
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Nach 4 Stunden werden weitere 5 ml Acetonitril und 8 ml
Wasserstoffperoxid (30 %) zugegeben. Die Umsetzung ist nach 16 Stunden praktisch beendet, das Reaktionsgemisch
wird in Chloroform (500 ml) und Wasser (50 ml) aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen
(2 χ 50 ml), über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft
.
Chromatographie des Rückstandes über Kieselgel (Elution
mit Methylenchlorid/Aceton (8/1) und anschliessende Kristallisation
aus Methylenchlorid/Diäthyläther gibt 490 mg (34 % der Theorie) 3ß,14-Dihydroxy-3-(2',3'-epoxypropyl)-5ß,14ß-card-20-enolid:
Fp = 153 - 155°C,
Fp = 153 - 155°C,
[a]p° + 16° (c = 0,5, Chloroform),
UV (Methanol): 218 nm (16 000),
Rf-Wert: 0,24 (Methylenchlorid/Essigsäureäthylester (l/3)),
C26H38O5 (430,6) Ber.: C 72,53 H 8,98
Gef.: C 72,0 H 8,9
Beispiel 13
3-Allyl-3a,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid (1,8 g,
4,35 mMol, vgl. Beispiel 9) werden in 80 ml Methanol/Tetrahydrofuran
5/2 gelöst und wie in Beispiel 12 umgesetzt,
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Man erhält 820 mg (44 % der Theorie) 3ct,14-Dihydroxy-3-(2',3'-epoxypropyl)-5ß,14ß-card-20-enolid:
Fp = 193 - 198°C (Methylenchlorid/Diäthyläther), [a]ß° + 24° (c = 0,5, Chloroform),
UV (Methanol): 218 nm (16 000),
UV (Methanol): 218 nm (16 000),
Rf-Wert: 0,17 (Methylenchlorid/Essigsäureäthylester (1/3)),
C26H38°5 (430,6) Ber.: C 72,55 H 8,98
Gef.: C 72,7 H 9,0
Beispiel 14
Eine Suspension von 2,4 g (100 mMol) Natriumhydrid in 100 ml
absolutem Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff 45 Minuten
bei einer Temperatur von 60° bis 65°C gerührt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und mit 250 ml Dimethylsulfoxid, das
vorher bei 0°C mit Acetylen gesättigt worden war, versetzt. Nach 30 Minuten bei 0°C wird zu der auf diese Weise hergestellten
Lösung von Natriumacetylid eine Lösung von Digitoxigenon (7,4 g, 20 mMol) zugegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und setzt die Reaktion unter
Einleiten von Acetylen in das Reaktionsgemisch in einer Stickstoff/Acetylen-Atmosphäre 24 Stunden bei Raumtemperatur
fort.
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Die Reaktion wird durch Zugabe von 200 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid beendet. Nach Zugabe
von Chloroform (2 000 ml) wird die organische Phase " mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung
und anschliessend mehrmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt
(11 g) wird durch Chromatographie an Kieselgel aufgetrennt. Durch Elution mit Chloroform/Methanol (40/I) werden zuerst
0,5 g Digitoxigenon abgetrennt. Rechromatographie der Digitoxigenon-freien
Fraktionen mit Methylenchlorid/Essigsäureäthylester (5/4) gibt nach Kristallisation der Reinfraktionen
450 mg (5,7 % der Theorie) 3-Äthinyl-3ß,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid:
Fp = 223 - 228°C (Methylenchlorid/Hexan), [oc]p° + 27,9° (c = 0,5, Chloroform),
UV (Methanol): 217 nm (l6 000),
Rf-Wert: 0,42 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)), C25H34°4 (398>5> Ber-: c 75,34 H 8,60
Rf-Wert: 0,42 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)), C25H34°4 (398>5> Ber-: c 75,34 H 8,60
Gef.: C 75,2 H 8,7
und 5,1 g (64 % der Theorie) 3-Äthinyl-3a, 14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid:
Fp = 215 - 221°C (Methylenchlorid/Hexan),
[oc]D + 26,5° (c = 0,5, Chloroform),
UV (Methanol): 217 nm (I5 900),
UV (Methanol): 217 nm (I5 900),
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"'="S""1 2336U5
CHEMISCHE FABRIKEN
Rf-Wert: 0,31 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)),
C25H34O4 (398,5) Ber.: C 75,34 H 8,60
Gef.: C 75,5 H 8,5
Beispiel 15
Digitoxigenon (5,8 g, 15 mMol) wird in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran
gelöst und analog Beispiel 1 mit 40 ml einer 2 molaren Lösung von Phenyllithium in Benzol/Diäthyläther
(7/3) umgesetzt.
Das Reaktionsprodukt wird über Kieselgel chromatographiert.
Mit Methylenchlorid/Aceton (δ/1) erhält man nach Kristallisation
der Reinfraktiohen 1,3 g (19 % der Theorie) 3ß,14-Dihydroxy-3-phenyl-5ß,14ö-card-20-enolid:
Fp = I78 - 184°C (Methyläthylketon/Heptan),
[a]p° + 41° (c = 0,5, Chloroform),
UV (Methanol): 213 nm (24 8OO),
UV (Methanol): 213 nm (24 8OO),
Rf-Wert: 0,44 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)),
C29H38O4 (450,59) Ber.: C 77,30 H 8,50
Gef.: C 77,0 H 8,8 ·
und 1,7 S (25 % der Theorie) 3oc,14-Dihydroxy-3-phenyl-5ß,14ß-card-20-enolid:
- 22 -
409886/1157
"SSf (Q) Πο Bo
CHEMISCHE FABRIKEN
Fp = 215 - 224°C (Aceton/Diäthyläther), [α]β° + 41° (c = 0,5, Chloroform),
UV (Methanol): 212 nm (24 700),
Rf-Wert: 0,30 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)),
C29H38O4 (450,6) Ber.: C 75,30 H 8,50
Gef.: C 75,2 H 8,6
Beispiel 16
Eine Lösung von 2,7 g (7 mMol) 12ß, 14-Dihydroxy-3-oxo-5ß,14ß-card-20-enolid
(3-Dehydrodigoxigenin) in I60 ml absolutem Tetrahydrofuran werden analog Beispiel 1 mit 21 ml
(42 mMol) einer Lösung von Methyllithium in Diäthyläther umgesetzt. Chromatographie des Rohprodukts über Kieselgel
mit Essigsäureäthylester/Aceton (8/I) als Elutionsmittel gibt nach Kristallisation der Reinfraktionen 1,6 g (57 %
der Theorie) 3ß,12ß,14-Trihydroxy-3-methyl-5ß,14ß-card-20-enolid:
Fp = 195 - 2O4°C (Methylenchlorid/Diäthyläther),
[a]p° + 25,1° (c = 0,5, Chloroform),
UV (Methanol): 217 nm (17 400),
Rf-Wert: 0,13 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)),
C24H36O5 (404,5) Ber.: C 71,23 H 8,97
Gef.: C 70,9 H 9,0
- 23 -
409886/1157
CHEMISCHE FABRIKEN
und 311 mg (11 % der Theorie) 3a,12ß,14-Trihydroxy-3-methyl-5ß,14ß-card-20-enolid:
Fp = 248 - 26O°C (Aceton/Diäthyläther)^
[a]p° + 25,4° (c = 0,5, Chloroform/Äthanol (lO/l)),
UV (Methanol): 217 nm (15 800),
Rf-Wert: 0,05 (Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (3/2)),
C24H36O5 (404,5) Ber.: C 71,25 H 8,97
Gef.: C 71,3
H 9,2
409886/1 157
Claims (1)
- Ij 2336U5CHEMISCHE FABRIKENPatentansprüche1. Verbindungen der allgemeinen Formelworin R^ einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, bei dem eine Doppelbindung auch hydroxyliert oder epoxidiert sein kann, oder eine Phenylgruppe und R~ ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxygruppe bedeutet.2. 3a,14-Dihydroxy-3-methyl-5ß,14ß-card-20-enolid3. 3ß,14-Dihydroxy-3-methyl-5ß,14ß-card-20-enolid 4· 3-Äthyl-3a,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid 5- 3-Äthyl-3ß,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid- 25 -409886/1 157CHEMISCHE FABRIKEN6. 3a,14-Dihydroxy-3-vinyl-5ß,14ß-card-20-enolid7. 3ß,14-Dihydroxy-3-vinyl-5ß,14ß-card-20-enolid8. 3-Allyl-3a,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid9. 3-Allyl-3ß,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid10. 3-Äthinyl-3a,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid11. 3-Äthinyl-3ß,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20-enolid12. 3a,14-Dihydroxy-3-phenyl-5ß,14ß-card-20-enolid13. 3ß,14-Dihydroxy-3-phenyl-5ß,14ß-card-20-enolid14- 3a,12ß,14-Trihydroxy-3-methyl-5ß,14ß-card-20-enolid15. 3ß,12ß,14-Trihydroxy-3-methyl-5ß,14ß-card-20-enolid16. 3ß,14-Dihydroxy-3-(l',2'-dihydroxyäthyl)-5ß,14ß-card-20-enolid17. 3a,14-Dihydroxy-3-(l',2'-dihydroxyäthyl)-5ß,14ß-card-20-enolid-409886/1157CHEMISCHE FABRIKEN18. 3ß,14-Dihydroxy-3-( 2', 3 '-dihydroxypropyl)-5ß,14ß-card-20-enolid19. 3oc,14-Dihydroxy-3-(2' , 3'-dihydroxypropyl)-5ß,14ß-card-20-enolid20. 3ß,14-Dihydroxy-3-(oxiranyl)-5ß,14ß-card-20-enolid 21: 3a,14-Dihydroxy-3-(oxiranyl)-5ß,14ß-card-20-enolid22. 3ß,14-Dihydroxy-3-(2f,3'-epoxypropyl)-5ß,14ß-card-20-enolid23. 3a,14-Dihydroxy-3-(2',3'-epoxypropyl)-5ß,14ß-card-20-enolid24· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel409886/1157- 27 -CHEMISCHE FABRIKENworin R1 einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bei dem eine Doppelbindung auch hydroxyliert oder epoxidiert sein kann, oder eine Phenylgruppe und R„ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formelworin R^ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR3 -MeoderR, - Mg X ,worin R. einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, und Me Lithium, Natrium oder Kalium und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend in den so erhaltenen Verbindungen eine Alkenylgruppe hydroxyliert oder epoxidiert.Dr.WK/bu/2409886/1157
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