DE2324535A1

DE2324535A1 - Phenylalaninderivate

Info

Publication number: DE2324535A1
Application number: DE19732324535
Authority: DE
Inventors: Severina Coda; Giancarlo Fregnan; Alfredo Dr Glaesser
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1972-05-19
Filing date: 1973-05-15
Publication date: 1973-11-29
Also published as: HU166777B; FR2185404A1; GB1374556A; JPS4966650A; FR2185404B1

Description

dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth ■ dipl.-ing. G. Dan ν en be rc DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEINHOLD · DR. D. GUDEL

6 FRANKFURT AM MAIN

OB. ESCHENHEIMER ETKASSE 39 Vl Q./ .till

G-506

SOCIETA PABMACEUTIGI ITALIA
Largo Guido Donegani, 1-2
M i 1 a n ο
Italien

Phenylalaninderivate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, therapeutisch brauchbare Phenylalaninderivate und auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen, die durch folgende Formel dargestellt werden können:

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NH₉

COOH

In dieser Formel steht R-? für eine niedrige Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R^ und Rg stehen jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei Rp auch Brom oder Chlor bedeuten kann₅ und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgemässen Produkte zeigen eine interessante, hohe hypotonische Wirksamkeit und werden gemüse dem an sich bekannten Verfahren der USA-Patentschrift 2 868 818 hergestellt. Als Ausgangsmaterial dient eine Verbindung der folgenden Formel:

CH₂-COR₅

in der R^, R2 und R· die obengenannten Bedeutungen bee i te en; diese Verbindung wird mit Ammoniumcarbonat und Alkalicyanid umgesetzt, worauf man mnechlieesend Alkali auf das so gebilde te Hydantoin einwirken läset.

Die Reaktion verläuft gemäss folgendem Schema:

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CH,

CN

Base

NH-CO

CH,

OR₁

CH,

— C-COOH

HX

X = Br, Cl

CH,

OH

JH.

C —COOH

NH, (D

Die erfindungsgemässen Produkte besitzen eine gute hypotonische Wirksamkeit; ausserdem sind sie durch geringe Toxizität und somit einem hohen therapeutischen Index gekennzeichnet.

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Es wurde insbesondere die Wirksamkeit von D,L-(*-Methyl-ß-(;5-hydroxy-4-methylphenyl)-alanin (Formel I: H^=H; R2=H; R^=CHx) untersucht; diese Verbindung zeigte eine gute hypotonische Wirkung bei essentieller Hypertonie, Nierenhypertonie oder auf andere Ursachen zurückzuführender Hypertonie. Die Wirksamkeit wurde an männlichen Albinoratten bewiesen, die mononephrektoniert und mit Deoxycorticosteronacetat hypertonisch gemacht worden waren.

Der systolische arterielle Druck und die Herzfrequenz wurden ohne Blutverlust mit einem Sphygmomanometer gemessen. Bei den nicht-behandelten Tieren lagen sie zwischen 180 und 200 mm Hg bezw. zwischen 280 bis 350 Herzschlägen pro Minute.

Ein Beispiel der so erhaltenen Ergebnisse ist aus Fig. 1 zu ersehen. Die erzielten Änderungen wurden in fo im Vergleich zu den Testwerten angegeben. Als Vergleichsverbindung diente o(-Methyl L-Dopa (USA-Patentschrift 2 868 818).

Die Fig. 1 zeigt die Änderung (%) des systemischen arteriellen Druckes (mm Hg) und der Herzfrequenz (Herzschläge/Minute), die bei subcutaner Verabreichung von 100 mg/kg D,L-(X -Methyl-Ii-(3-hydroxy-4-methylphenyl) -alanin und von 200 mg/kg (X-Me thy I-L-Dopa erhalten wurde. Diese Änderung des arteriellen Druckes und der Herzfrequenz ist für die erfinaungsgemässe Verbindung it ( » · *) bezw. (.-.-.-.; und für <X-Methyl-L-Dopa mit ) bezw. (-.--- -) angegeben.

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D,L-oMdethyl-ß-(3-hydroxy-4-methy±phenyl)-alanin zeigt, wenn es oral oder subcutan als Suspension in Gummi arabicum oder als Lösung in V/asser verabreicht wird, eine etwa 2- bis 3-mal höhere Wirkung als pC-Methyl-L-Dopa.

Wird diese Verbindung in einer Menge von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht gegeben, so wird der artierielle Druck erheblich und in bestimmten Fällen sogar bis zur Normalisierung herabgesetzt. Ein weiterer Vorteil der eriindungsgemässen Verbindungen ist darin zu sehen, dass die tachycardiale wirkung weniger lange anhält und weniger intensiv ist als bei c* -Methyl-L-Dopa, wenn dieses in Dosierungen verabreicht wird, die den gleichen Einfluss auf den Blutdruck ausüben.

Ausserdem wurden "in vitro" Versuche durchgeführt, um den inhibierenden Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung auf die Dopa-Decarboxylase zu ermitteln. Die erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst und zeigen, dass die Wirksamkeit von D,L-cK-Methyl-ß-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-alanin fast nur halb so stark ist wie die von (X-Methyl-L-Dopa·

prozentuale Inhibierung der Dosierung Decarboxylierung von Verbindung ^H L-Dopa 8/aM

D, L-oc-Methyl-1$- Γ 8 19

(3-hyaroxy-4-methyl--| 16 39

phenyl)-alanin [ yi 58

oC-Methyl-L-Dopa Γ 8 41

16 58

32 73

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Nach der Veröffentlichung von Oates at al (Science Tf.Y., I960, 131» 1890) wäre die hypotonische Wirksamkeit von c?C -Methyl-L-Dopa auf seine Inhibierungseigenschaften gegenüber der Dopa-Decarboxylase zurückzuführen.

Geht man von dieser Annahme aus,so wirM2),Ii- 0C-Methyl-ß-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-alanin offensichtlich in anderer Weise, denn es zeigt eine grössere hypotonische Wirkung und -inhibiert die Dopa-Decarboxylase weniger stark als oC -Methyl-L-Bopa.

Trotz der Analogie der chemischen Formeln besteht also ein bemerkenswerter Unterschied zwischen dem eriindungsgemässen Produkt und ot-Methyl-L-Dopa.

Der. ItDcQ der erfindungsgemässen Verbindung beträgt 700 bis 800 mg/kg Körpergewicht , wenn man Albino-Mäusen intraperitoneal eine wässrige lösung des Wirkstoffes einspritzte- Der EDcq von <* -Methyl-1-Dopa beträgt dagegen etwa 400 mg/kg. Daraus ergibt sich, dass die erfindungsgemä.jse Verbindung einen zwei- bis dreimal höheren therapeutischen Index besitzt als ca -Methyl-L-Sopa,

Die nachstehenden Beispiele dienen der Erl&iiterusg der vorliegenden Erfindung.

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Beispiel 1; D,L-oC -Methyl-ß-(3-nietho:x:y-4-methylphenyl)-alanin Es wurden 19»7 g (1-(3-Methoxy-4-methylphenyl)-2-propanon in 210 ecm Methanol gelöst und mit 80 g Ammoniumcarbonat und 17 g Kaliumcyanid in Form einer lösung in 200 ecm Wasser versetzt. Die Mischung wurde 7 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt; während dieser Zeit wurde eine Lösung erhalten, von der sofort danach 5-Methy1-5-(3'-me thoxy-4'-me thylbenzy1)-hydantdn abgeschieden wurde-

Die Reaktion v/urde beendet, indem die Mischung 1 Stunde in einem Wasserbad auf 60° bia 65° erhitzt wurde; nachdem die Mischung abgekühlt worden war, wurde die Ausfällung abfiltriert und mit V/asser gewaschen.

Durch Umkristallisation aus 80 tigern Methanol wurden 23 g 5-Methyl-5-(3^l-methoxy-4^t-methylbenzyl)-hydantoin in Form weisser Kristalle erhalten; P = 240-^41°.·

Darauf wurden 22,5 g dieser Verbindung und 120 g Bariumhydrat . 8 H₂O in 550 ecm Wasser 28 bis 30 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, die Ausfällung abfiltriert und das Piltrat mit Schwefelsäure angesäuert. Das Bariumsulfat wurde erneut filtriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen.

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Das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit Ammoniak neutralisiert, wodurch 18 g D,l-oC-Methyl-ß-(3-methoxy-4-methylphenyl)-alanin in Form weisser Kristalle erhalten wurden; 3? = 275 (unter Zersetzung^.

Beispiel 2: JD,l·-c<-Methyl-ß-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-alaninmonohydrat

Zu 7 g D,I-<* -Methyl-ß-(3-methoxy-4-methylphenyl)-alanin in 20 ecm Eisessig wurden 40 ecm einer 48 %igen Bromwasserstoffsäure oder einer 36 folgen Salzsäure gegeben, und die Mischung wurde etwa 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Die Säure wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in V/asser aufgenommen, gegebenenfalls mit Aktivkohle behandelt und dann mit Ammoniak neutralisiert.

Es wurden 5,85 g D, L-(K -Me thyl-JB-(3-hydroxy-4-me thy !phenyl)-alanin. erhalten, das aus Wasser mit 1 Mol HgO auskrist$llisierte; I¹ = 192-195°.

Beispiel 3: (-)- (X -Methyl-ß-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-alanin Es wurden 10 g D,L-oC-Methyl-ß-(3-metnoxy-4-methylphenyl)-alanin gemäss dem Verfahrennach Schotten-Baumann benzoyliert, wodurch 10 g D,L-c<-Methyl-ß-(3-methoxy-4-methylphenyl)-L^T-benzoylalanin erhalten wurden; P = 205°. -

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Darauf wurden 10 g dieser Verbindung und 10 g Chinin-Base in 100 ecm Aceton geschüttelt. Innerhalb einer Stunde war der gesamte Peststoff in Lösung übergegangen, und das Chininsalz begann sich abzusetzen. Es wurde in Eis abgekühlt, abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es v/urden 6,6 g Chininsalz erhalten; P = 125-127°; /ZI -58° +_ 1° (C 1# Methanol). Das Salz wurde aus

n
+ 0,5° (C 1# Methanol).

Methanol umkristallisiert und lieferte 5 g Produkt; ^7j) -54°

Durch Extraktion dieses Salzes mit .Natriumhydroxyd und anschliessende Ansäuerung wurden 2,i? g (-)-oC -Methyl-ß-(3-methoxy-4-methylphenyl)-N-benzoylalanin in Form eines weissen Schaums erhalten; /*7_D +23° + 1° (C 1?& Methanol).

JSs wurden nun 2,5 g dieser Verbindung drei Stunden unter Rückfluss in 6,5 ecm Eisessig und 13 ecm 48 %iger Bromwasserstoffsäure erhitzt. Die Säure wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mehrmals mit Äther extrahiert.

Die wässrige Lösung wurde erneut im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in einigen Kubikzentimetern Wasser aufgenommen und mit Ammoniak auf einen'pH-Wert von 7 bis 7»5 gebracht. Ea wurden 1,3 g (-)-oc-Methyl-ß-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-alaninmonohydrat in Form weisser Kristalle erhalten; P = 265-270° (unter Zersetzung); (*J^ -2,5° + 0,5° (C 2# HCl 0,1n).

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Aus den Mutterlaugen der (-j-tform wurde ein trockener Rückstand gewonnen, der auf die oben beschriebene Vieiee gereinigt und "behandelt wurde und 1,2 g (+)--c^.»MetiiyI-ß»lI-5-h.ydroxy-^-inetiiylphenyl)-alaninmonohyarat lieferte; ^x/^ -κ;, 4° + O₅S⁰ (0 2?c HCl

Beispiel 4? B,L- oC~Ätiiyl-3-l 5-::iethp-::y-«4'-Getia".Lphenyl)-alanin Ea wurden 4,5 g 1~(5-^etliO^/-~4-rie-o1iylplienyl)--2--lvatariori (fcerge-■ stellt durch Kondensation von 3--^et}ioxy~4-üiethy!benzaldehyd mit 1-Hi tro propan und ans chi Ie a ε ende Reduzierung mit Ps und HCl) in 50 ecm Methanol mit ;>,6 g Ealiumo'-anxd als Lösung in 50 ecm ?/asser und mit 1dj0 g AE'iuor^Luracjar-bonat auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt« Als "Produkt wurden 5,6 g 5-Athyl-5-( 3 ^l-methoxy-4^l»rastliyi"benzyl)-hydantoin in Form weisser Kristalle erhalten; Ί? = 22p°.

Nun wurden 5 g dieser Verbindung imd 24_s 5 g Bariuichydroxyd unter Rückfluss in 110 ecm Wasser srhitat. Gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 wurden 3 g DjI-oC-Ithyl-Ö-iJ-methosy-^metliylphenyl)-alanin in Form weiaser Kristalle erhalten 5 P = 255-260°.

Beispiel 5; D . L- oC-lthyl-S-(5-hydrox?-4-nicth,ylphenyl)-alanin Es wurden 2 g D,I- ot-Xthyl«ß-(3-aieth.oxy-»4-m thylphenyl)-alanin in 10 com Eisessig und 20 ecm 48 ^iger Brorawasserstoffsäure auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt; als Pro-

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dukt wurden 1,4 g D,L-<*-Äthyl-ß-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-alanin erhalten, das in Porm weisser Kristalle aus einer 1:1-Mischung aus Wasser und Alkohol auskristallisierte; P — 300 .

Beispiel 6: D, L-c*. -Methyl-ß-(5-methoxy-4«6-dimethylphenyl)-alanin

Durch Behandlung von 5-Hydroxy-2,4-dimethylbenzoesäure mit Dimethylsulfat wurde 5-Methoxy-2,4-dimethylbenzoesäure erhalten; P = 170°. Diese Säure wurde durch Sieden in Thionylchlorid in 5-Methoxy-2,4-dimethylbenzoylchlorid (P = 70°) umgewandelt, das gemass der Hosenmund-Reaktion 5-Methoxy-2,4-dimethy!benzaldehyd lieferte; P = 53°.

Dieser Aldehyd lieferte nach Kondensation mit Nitroäthan 1-(3-Methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-nitropropen (P = 71-73°), das mit Eisen und Salzsäure in 1-(3-Methoxy-4,6-dimethylphenyl)· 2-propanon umgewandelt wurde.

Nun wurden 4,1 g 1-(3-Methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-propanon in 40 ecm Methanol mit 15,4 g Ammoniumcarbonat und 3,3 g Kaliumcyanid als Lösung in 35 ecm Wasser auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise umgesetzt.

Es wurden 4,9 g 5-Methyl-5-(3'-methoxy-4,6-dimethylbenzyl)-hydantoin in Porm weisser Kristalle erhalten ; P = 225°.

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Dann wurden 4,2 g dieser Verbindung und 22 g Bariumhydroxyd in 95 ecm Wasser gemäss dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt und lieferten 2,6 g I), L-<*-Me thy l-ß-C^-methoxy^, 6-dime thylphenyl)-alanin in Form weisser Kristalle; P = 260-262°.

Beispiel 7 s D«L-<X -Methyl-ß-(3-hydroxy-4,6-dimethy!phenyl)-alanin

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 4 wurden 2 g D,L-c<-Methylß-(3-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-alanin in 6 ecm Eisessig und 12 ecm 48 ^iger Bromwasserstoffsäure erhitzt.

Es wurden 1,25 g D^L-oC-Methyl-ß-C^-hydroxy^jö-dimethylphenyl)· alanin in Form weisser Kristalle (P = 270-275°) erhalten.

- Patentansprüche - 309848/1197

Claims

Patentansprüche :

Λ«. -Fhenylalanin-Derivat der allgemeinen Formel:

j3

CH_x—C ^λ>— CH₂- C NH₂

^R2 COOH

in der R, für eine niedere Alkylgruppe mit etwa 1 bis Kohlenstoffatomen stent; R₁ und R₂ jeweils für Y/asserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen und R₂ auch Brom oder Chlor bedeuten kann.

2. D,L- oC-Methyl-ß-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-alanin.

3. D, Jj- (X -I.Ie thyl-ß- (3>-hydroxy-4-me thylphenyl) -alaninmonohydrat,

4. (+)- ö^-Methyl-ß-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-alanin.

5. (-)-°i-Methyl-ß-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-alanin.

6. D,L-o(-Methyl-ß-{3-hydroxy-4,6-dimethylphenyl)-alanin.

7. D,L-oC-Äthyl-ß-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-alanin.

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8. D, I- oc-Methyl-ß-( 3-methoxy-4,6-ainiethylphenyl)-alanin.

9. I), 1- oC -Ithyl-ß- (3-methoxy~4-ine thy !phenyl) -alanin.

10. (+}- oC-Methyl-ß-(3-hjaröxy-4»6-dimethylphenyl)-alanin.

11« {-)- oC-Methyl-ß~( 3-hydro>:y~4,6-climetliylplienyl)-alanin.

12. (+)-oC-Äthyl-ß-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-alanin.

13. (-)-oC-Xthyl-ß-(3"-hydroxy-4-mexliy!phenyl)-alanin.

14, (+)- Cf. -Methyl-ß- ( 3-methoicy-4 $ 6-d ime thy !phenyl) -alanin.

15. (-)-eC-Methyl-ß-(3-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-alanin.

16. (+)-oi-Jithyl-ß-C3-methoxy-4-2iethylp3aenyl)~alanin.

17. (-)-o(-Ithyl-ß-(3-methoxy-4-ißethylphenyl)-alanin.

18. D,Jj-ot -Methyl-ß-(3-methoxy-4-iaethyiphenyl)-alanin

19. D, L- o<. -Methyl-ß- (3-hyäroxy-4-me thyi-6- broaphenyl) -alanin.

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20, ( + )-<* -Methyl-ß-(3-hydroxy-4-methyl-6-bromphenyl)-alanin«

21. {-)- <^-Mexjiyl-ß-(3-hydroxy-4-rmethyl-6-bromphenyl)-alanin_<

22. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindung(en) nach Anspruch 1-21, gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel,ent hält.

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