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Verfahren zur Herstellung des neuen 2- (2', 4', 6'-Trimethylbenzyl) -1, 3- diazacyclopentens- (2)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 2- (2', 4', 6'-Trimethyl- benzyl) -1, 3-diazacyclopentens- (2) und dessen nichttoxischen Säureadditionssalzen, die sich durch eine sehr gute schleimhautabschwellende Wirkung auszeichnen. Ausserdem zeigen sie eine gute piloerektorische Wirkung.
Die Herstellung dieser neuen Verbindung erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung von 2, 4, 6-
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Es waren bereits ähnlich gebaute Verbindungen mit nasenschleimhautabschwellender Wirkung bekannt, die aber unangenehme sedative Nebenwirkungen besitzen, was als Nachteil empfunden wird. Überraschenderweise ist jedoch das 2- (2', 4', 6'-Trimethylbenzyl) -1, 3-diazacyclopenten- (2) praktisch frei von diesen unerwünschten und gefährlichen Nebenwirkungen.
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Chloralose-Urethan-Narkose in der Anordnung nach Ardaunet und Binet geprüft. Die Zufuhr der Substanzen erfolgte intravenös.
Bei einer Dosis von 1 y/kg zeigt das 2- (2', 4', 6'-Trimethylbenzyl) -1, 3-diaza- cyclopenten- (2)-hydrochlorid eine relative Wirksamkeit von 0, 78, wenn der Vergleichssubstanz Xylometazolinhydrochlorid der Wert 1 zugeordnet wird. Die dekongestive Wirkung von 2- (2', 4', 6'-Trimethyl- benzyl) -1, 3-diazacyclopenten- (2) ist daher grössenordnungsmässig gleich der von Xylometazolin.
Die sedative Wirkung wurde in der Anordnung nach Winter durch die Schlafzeitverlängerung von Evipan bestimmt. Die Untersuchungen wurden an weissen Mäusen durchgeführt, wobei 50 mg/kg der zu untersuchenden Substanzen 30 min vor der Evipangabe per os in Lösung verabfolgt und Evipan-Natrium in einer Dosis von 100 mg/kg intraperitoneal gegeben wurde. Die prozentualen Verzögerungen bis zum Wiederauftreten des Rückendrehreflexes und des Stellreflexes wurden im Vergleich mit gleichzeitig nur mit Evipan-Natrium behandelten Mäusen errechnet.
Die sich hiebei ergebenden Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst :
Tabelle 1 :
EMI1.3
<tb>
<tb> Verzogerung <SEP> d. <SEP> Wiederauftretens <SEP> Verzogerung <SEP> d. <SEP> Wiederauftretens
<tb> Untersuchte <SEP> Verbindung <SEP> j <SEP> Ruckendrehreflexes <SEP> in <SEP> % <SEP> d. <SEP> Stellreflexes <SEP> in <SEP> %
<tb> 2- <SEP> (2', <SEP> 4', <SEP> 6'-Trimethyl- <SEP>
<tb> benzyl) <SEP> -1, <SEP> 3-diaza- <SEP>
<tb> cyclopenten- <SEP> (2). <SEP> HCt. <SEP> +21% <SEP> +4% <SEP>
<tb> Xylometazolin.Hcl.... <SEP> +95% <SEP> +90%
<tb>
Diese prozentualen Zahlenangaben machen deutlich, dass die Wiederherstellung der beiden Reflexe bei der neuen Verbindung 2- (2', 4', 6'-Trimethylbenzyl) -1, 3-diazacyclopenten- (2) wesentlich rascher erfolgt, als bei der Vergleichssubstanz Xylometazolin.
Aus den Ergebnissen dieser indirekten Nachweismethode ergibt sich, dass die neue Verbindung im Gegensatz zu der Vergleichssubstanz praktisch keine sedative Wirkung zeigt.
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Weiterhin wurde die akute Toxizität der Substanzen an weissen Mäusen geprüft. Die Verbindungen wurden subkutan und per os appliziert und die mittleren Letaldosen (LDo) nach dem Verfahren von Kärber errechnet. Die Zahlenwerte sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt :
Tabelle 2 :
EMI2.1
<tb>
<tb> Untersuchte <SEP> Verbindung <SEP> LD <SEP> s. <SEP> c. <SEP> LDj, <SEP> p. <SEP> o.
<tb>
2-) <SEP> 2', <SEP> 4', <SEP> 6'- <SEP> Trimethyl- <SEP>
<tb> benzyl) <SEP> -1, <SEP> 3-diaza- <SEP>
<tb> cyclopenten- <SEP> (2). <SEP> HCl. <SEP> 107, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 210 <SEP> mg/kg
<tb> Xylometazolin. <SEP> HCl.... <SEP> 36 <SEP> mg/kg <SEP> 64, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP>
<tb>
Aus diesen Zahlenwerten geht hervor, dass die neue Verbindung eine wesentlich geringere Toxizität sowohl per os, als auch subkutan besitzt, als die Vergleichssubstanz Xylometazolin.
Beispiel :
2- (2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2):
79 g (0, 5 Mol) 2, 4, 6-Trimethylbenzylcyanid und 124 g (0, 6 Mol) Äthylerdiamin-p-toluolsulfonat werden 3 Stunden unter Rühren auf 200 C (Ölbad emperatur) erhitzt. Nach beendeter Ammoniakentwicklung wird das noch warme Reaktionsprodukt auf Eis (zirka 400 g) gegossen und mit 125 ml 5n-Natronlauge versetzt, wobei das 2-(2',4',6'-trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2) ausfällt, das abgesaugt und mit Eiswasser gewaschen wird.
Ausbeute : 75. g (= 63% d. Th.) ; F. = 153-155 C.
Hydrochlorid : Die Base wird in Methanol gelöst und mit Salzsäuregas, gelöst in Äthanol, versetzt.
Nach Abfiltrieren über Kohle wird die Lösung mit abs. Äther versetzt, bis Kristallisation erfolgt. Nach Absaugen und Umfällen aus Methanol/Äther zeigt das 2-(2'-4'-6'-Trimethylbenzyl)-1,3 diazacyclopenten (2) hydrochlorid einen F. = 272-277 C.
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:2-(2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopenten-(2)-citrat; hygroskopisch.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 2- (2',4',6'-Trimethylbenzyl)-1,3-diazacyclopentes-(2) und dessen nichttoxischen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 4, 6-Trimethyl-pbenyl- essigsäure oder ihre funktionellen Säurederivate mit Äthylendiamin oder dessen Salzen bei erhöhter Tem- peratur umsetzt und gegebenenfalls die so entstehende Base durch Behandeln mit Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.