DE69007422T2 - 1-(4-Aminophenyl)-2-piperidinopropanon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und therapeutische Verwendung. - Google Patents
1-(4-Aminophenyl)-2-piperidinopropanon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und therapeutische Verwendung.Info
- Publication number
- DE69007422T2 DE69007422T2 DE69007422T DE69007422T DE69007422T2 DE 69007422 T2 DE69007422 T2 DE 69007422T2 DE 69007422 T DE69007422 T DE 69007422T DE 69007422 T DE69007422 T DE 69007422T DE 69007422 T2 DE69007422 T2 DE 69007422T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- crl
- addition salts
- methylpiperidino
- dichlorophenyl
- propanone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 5
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 7
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- -1 pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, hexamethyleneimino, piperazino, 4-methylpiperazino, 4(-β-hydroxyethyl)piperazino, 4-phenylpiperazino, 4-(p-chlorophenyl)piperazino Chemical group 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010066077 Diastolic hypotension Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100112336 Homo sapiens CASP5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101100273286 Mus musculus Casp4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042957 Systolic hypertension Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000668 minimum lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft 1-(4-Aminophenyl)-2-piperidinopropanon-Derivate. Sie betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Produkte und ihre Verwendung in der Therapie im kardiovaskulären Bereich.
- In der EP-A-0138714 werden 1-(Acetylaminophenyl)-2-aminopropanon-Derivate der Formel
- beschrieben, in der insbesondere R&sub1; und R&sub2; zusammen betrachtet mit dein Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine N- heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ecken bilden können, die (i) ein zweites, insbesondere aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom besitzen und (ii) substituiert werden kann, wobei diese heterocyclische Gruppe NR&sub1;R&sub2; insbesondere aus den Gruppen Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Hexamethylenimino, Piperazino, 4-Methyl-piperazino, 4(-β-Hydroxyethyl)-piperazino, 4-Phenylpiperazino, 4-(p-Chlorphenyl)-piperazino ausgewählt ist, und
- X gleich CH&sub3;CONH ist und Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen.
- Diese Verbindungen werden als Antidepressiva des zentralen Nervensystems beschrieben, die ggf. gefäßerweiternde Eigenschaften haben können.
- In der EP-A-0 174 242 werden 1-(4-Aminophenyl)-2-aminopropanon der Formel
- beschrieben, in der insbesondere
- X gleich NH&sub2; ist
- Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-oder Halogenatom darstellen und
- R&sub1; und R&sub2;, zusammen betrachtet, mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine N-heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ecken bilden können, die ein zweites, aus N, O und S gewähltes Heteroatom aufweisen und substituiert werden kann, wobei die herterocyclische Gruppe NR&sub1;R&sub2; aus den Gruppen Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Hexamethylenimino, Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-Phenylpiperazino, 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazino, 4-(p-Chlorphenyl)-piperazino ausgewählt ist.
- Diese Verbindungen werden auch als Antidepressiva des zentralen Nervensystems beschrieben, die ggf. gefäßerweiternde Eigenschaften besitzen können.
- Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen vorgeschlagen, die zur Familie der 1-(Aminophenyl)-2-aminopropanon-Derivate gehören, sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei diese neuen Produkte zu therapeutischen Zwecken besonders geeignet sind.
- Diese neuen Verbindungen zeichnen sich durch günstige gefäßerweiternde Wirkungen bei Erkrankungen des kardiovaskulären Systems aus, welche die am nächsten kommenden Verbindungen, die in der EP-A-0 174 242 und EP-A-0 138 714 beschrieben werden, nicht aufweisen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus
- (a) den Verbindungen der allgemeinen Formel
- in der R gleich H oder CH&sub3;CO, A gleich H oder Cl, B unabhängig von A H oder Cl und Z eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, und
- (b) ihren Additionssalzen.
- Von den C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die Z bilden, kann man die verzweigten oder unverzweigten kettenförmigen Kohlenwasserstoffreste mit höchstens vier Kohlenstoffatomen, wie CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, CH(CH&sub3;)&sub2; und C(CH&sub3;)&sub3;, nennen.
- Unter Additionssalzen versteht man hier die Säureadditionssalze, die man durch Reaktion einer freien Base der Formel I mit einer mineralischen oder organischen Säure erhält, einerseits und die Ammoniumsalze andererseits. Von den Säuren, die zur Herstellung des Salzes der freien Base der Formel I verwendbar sind, kann man insbesondere die folgenden Säuren nennen: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Benzolsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Weinsäure, Asparginsäure, Glutaminsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure. Von den Verbindungen, die die Herstellung von Ammoniumsalzen gestatten, kann man insbesondere ICH&sub3; und ClCH&sub3; nennen. Allgemein werden die Säureadditionssalze wie insbesondere die Chlorhydrate den Ammoniumsalzen vorgezogen.
- Die Erfindung betrifft insbesondere 1-(4-Aminophenyl)-2-(3- methylpiperidino)propanon, 1-(4-Acetylaminophenyl)-2-(3-Methylpiperidino)propanon, 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3- Methylpiperidino)propanon, 1-(4-Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon und ihre Additionssalze. Die Verbindungen, in denen A = B = Cl, werden bevorzugt.
- Eine gewisse nicht erschöpfende Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der nachstehenden Tabelle aufgeführt, sowie zum Vergleich die beiden in den obengenannten Dokumenten beschriebenen Homologe CP-1 und CP-2, die Antidepressiva und Stimulanzien des zentralen Nervensystems sind, jedoch keine kardiovaskulären Wirkungen besitzen. TABELLE I Beispiel Code-Nr.
- Anmerkungen:
- (a) : Monochlorhydrat
- (b) : Methansulfonat
- (c) : Dichlorhydrat
- (d) : beschrieben in Bsp. 11 der EP-A-0 174 242
- (e) : beschrieben in Bsp. 11 der EP-A-0 138-714
- Die Verbindungen der Formel I können nach einer an sich bekannten Methode durch Anwendung von herkömmlichen Reaktionsmechanismen hergestellt werden.
- Insbesondere können sie gemäß der in den genannten Patentschriften EP-A-0 147 242 und EP-A-0 138 714 erwähnten Vorgehensweisen synthetisiert werden.
- Das hier vorgeschlagene Verfahren besteht darin, daß man ein 3-Alkylpiperidin der Formel
- in der Z eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe wie oben angegeben ist, mit einem 1-(4-Aminophenyl)-2-halogenpropanon der Formel
- reagieren läßt, in der R, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hal ein Halogenatom darstellt (insbesondere F, Cl und Br, wobei das bevorzugte Halogenatom Chlor ist).
- Die Reaktion II + III gilt für die Synthese von allen Verbindungen der oben angeführten Formel I. Zweckmäßigerweise verwendet man 0,2 bis 0,3 Mol der Verbindung III auf ein 1 Mol der Verbindung II in einer Zeit von wenigstens 0,5 h bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur (15 bis 25ºC) und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums liegt.
- Bei dieser Reaktion tritt die Verbindung II entweder als Lösungsmittel oder besser als Nebenlösungsmittel auf.
- Gemäß einer Abwandlung kann jede Verbindung der Formel I, in der R = CH&sub3;CO, durch Acetylierung der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R = H, in einer an sich bekannten Acetylierungsmethode hergestellt werden. Hierbei läßt man 0,2 bis 0,4 Mol der Verbindung der Formel I, in der R = H, mit 1 Mol Acetylhologenid, vorzugsweise Acetylchlorid reagieren (wobei, wie oben angegeben, das Chloratom das bevorzugte Halogenatom ist). Bei dieser Abwandlung tritt die Essigsäure im allgemeinen als Lösungsmittel auf.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen günstige therapeutische Eigenschaften. Sie wirken insbesondere auf kardiovaskulärem Niveau und besitzen gegenüber der Lehre der genannten europäischen Patentschriften EP-A-0 138 714 und EP-A- 0 174 242 unerwartete gefäßerweiternde Wirkungen, während die Vergleichsprodukte CP-1 und CP-2 keine kardiovaskulären Wirkungen besitzen und im wesentlichen als Antidepressiva des zentralen Nervensystems wirken.
- Die interessantesten erfindungsgemäßen Verbindungen als gefäßerweiternde Mittel sind 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2- (3-methylpiperidino)propanon, 1-(4-Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon und ihre nicht-toxischen Additionssalze.
- Erfindungsgemäß wird eine therapeutische Zusammensetzung vorgeschlagen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in Verbindung mit einem physiologisch akzeptablen Bindemittel wenigstens ein Derivat enthält, das aus den Verbindungen der Formel I und ihren nicht-toxischen Additionssalzen ausgewählt ist.
- In einer solchen Zusammensetzungen ist der Wirkstoff, und zwar die Verbindung der Formel I oder eines ihrer nicht-toxischen Salze, natürlich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge enthalten.
- Erfindungsgemäß schlägt man die Verwendung einer Substanz vor, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die (i) 1-(4-Amino- 3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon, (ii) 1-(4- Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon und (iii) ihre nicht-toxischen Additionssalze umfaßt, um ein gefäßerweiterndes Arzneimittel zu bilden, das für eine Verwendung in der Humantherapie bei Erkrankungen des kardiovaskulären Systems bestimmt ist, insbesondere Erkrankungen wie Infarkt, die die Verabreichung eines koronargefäßerweiternden Mittels erfordern, einerseits und Kreislaufstörungen des Gehirns und der Extremitäten, die die Verabreichung eines peripheren gefäßerweiternden Mittels erfordern, andererseits.
- Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung von Herstellungsbeispielen und Ergebnissen von pharmakologischen Prüfungen.
- In ein Gemisch von 69,2 g (0,50 Mol) Acetanilid und 205 g (1,50 Mol) Aluminiumchlorid in 525 ml Schwefelkohlenstoff gießt man in 1,5 h eine Menge von 118 g (0,93 Mol) 2-Chlorpropionyl-Chlorid und erhitzt während 1 h im Rückfluß. Man dekantiert den Überstand und hydrolysiert den Rückstand mit 1900 ml Eiswasser und 385 ml 4N Salzsäure. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtern isoliert, mit Benzol aufgenommen, das azeotrop mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung destilliert wird. Nach Behandlung der heißen Lösung mit Ruß (CXA) und Abkühlung isoliert man 102,4 g (Ausbeute: 90,82 %) des erwarteten Produkts in Form eines leicht beigen Pulvers.
- Finst. (Kofler) = 120ºC.
- Eine Gemisch von 102 g (0,45 Mol) 1-(4-Acetylaminophenyl)-2- chlorpropanon in 400 ml 6N Salzsäure wird 1,5 h lang im Rückfluß behandelt. Man behandelt die gebildete, noch heiße Lösung mit Ruß und neutralisiert mit wassriger Lösung von Ammoniak. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtern isoliert und mit Benzol aufgenommen, das azeotrop destilliert wird. Nach Behandlung der verbleibenden noch heißen Lösung mit Hilfe von Ruß läßt man auskristallisieren und sammelt durch Filtern 65 g (Ausbeute: 87,7 %) des erwarteten Produkts in Form eines Pulvers mit beiger Farbe.
- Finst (Kofler) = 100-102ºC.
- In eine Lösung von 33 g (0,18 Mol) 1-(4-Aminophenyl)-2-chlorpropanon in 180 ml Tetrachlorkohlenstoff, die auf 70ºC gehalten wird, führt man in Fraktionen während 1 h eine Menge von 72 g (0,54 Mol) N-Chlorsuccinimid ein. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Hilfe von 200 ml Chloroform, entfernt das unlösliche durch Filtern und bringt dann das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene. Der auf diese Weise erhaltene Abdampfungsrückstand wird mit Diethylether aufgenommen und man entfernt das dadurch entstehende Unlösliche durch Filtern sowie das Lösungsmittel durch Destillation. Die zurückbleibende braune Masse wird durch Rekristallisierung in Isopropanol gereinigt. Man erhält 30,8 g (Ausbeute: 67,8 %) des erwarteten Produkts in Form eines weißen Pulvers.
- Finst. (Kofler) = 110-112ºC.
- Man rührt ein Gemisch von 25,25 g (0,10 Mol) 1-(4-Amino-3,5- dichlorphenyl)-2-chlorpropanon und 50 g (0,50 Mol) 3-Methylpiperidin in 60 ml Wasser 0,5 h bei Raumtemperatur (15 - 20 ºC) und dann 0,5 h bei 70ºC. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Hilfe von 100 ml Wasser, extrahiert das verbleibende Medium mit Ethylacetat und extrahiert dann die Ethylacetatphase mit Hilfe einer verdünnten wässrigen HCl-Lösung. Nach Neutralisierung der auf diese Weise erhaltenen wässrigen Phase mit wässriger Lösung von Ammoniak extrahiert man mit Diethylether und behandelt dann die Etherlösung mit Salzsäure enthaltendem Ethanol. Es bildet sich ein öliges Unlösliches, das mit Aceton gewaschen wird und dann durch Rekristallisierung des Acetonitril/Isopropanol-Gemisches (4/1) v/v gereinigt wird. Man erhält auf diese Weise 19,6 g (Ausbeute: 55,8 %; Gesamtausbeute der Schritte a-d: 27 %) des erwarteten Produkts in Form eines beigen Pulvers, das in Wasser bei der Konzentration von 50 g/l löslich ist.
- F = 200 - 220ºC (unter Zersetzung).
- Man rührt eine Lösung von 13,5 g (0,035 Mol) 1-(4-Amino-3,5- dichlorphenyl)-2-3-methylpiperidino) propanon-Monochlorhydrat und 8,2 ml (0,114 Mol) Acetylchlorid in 50 ml Essigsäure während einer Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene ab und reinigt den auf diese Weise erhaltenen Abdampfungsrückstand durch Waschen in Aceton. Man erhält 15 g (Ausbeute: etwa 100 %) des erwarteten Gemisches, das die Form eines Pulvers mit leicht beiger Farbe hat.
- F = 220º (unter Zersetzung).
- Indem man wie bei der Herstellung Id vorgeht, wobei man jedoch das 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-chlorpropanon durch 1-(4-Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-chlorpropan ersetzt, erhält man CRL 41 419.
- F = 220ºC (unter Zersetzung).
- Ein Gemisch aus 60 g (0,266 Mol) 1-(4-Acetylaminophenyl)-2- chlorpropanon [das gemäß dem Verfahren der Herstellung Ia erhaltene Produkt], 100 g (1,0 Mol) 3-Methylpiperidin und 100 ml Wasser wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 250 ml Wasser und extrahiert das Unlösliche mit Hilfe von Ethylacetat. Man wäscht die Ethylacetatphase mit 3 x 500 ml Wasser. Man trocknet die Ethylacetatphase auf wasserfreiem Natriumsulfat und gibt dann unter Rühren Salzsäure enthaltendes Ethanol bei. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtern gesammelt und durch Rekrlstallisierung des Isopropanol/Ethanol-Gemisches (5/4) v/v gereinigt, um 66,3 g (Ausbeute: 76,8 %) des erwarteten Produkts in Form eines wasserlöslichen weißen Pulvers zu erge ben.
- F = 230ºC (unter Zersetzung).
- Im nachstehenden werden die Ergebnisse der toxikologischen, neuropsychopharmakologischen und kardiovaskulären Prüfungen zusammengefaßt, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden.
- Bei den folgenden toxikologischen und neuropsychopharmakologischen Untersuchungen wurde CRL 41 419 in Lösung in destilliertem Wasser auf intraperitonealem Weg mit einem Volumen von 20 ml/kg bei der männlichen Maus und 5 ml/kg bei der männlichen Ratte verabreicht. Das pH der Lösung ändert sich in Abhängigkeit von der Konzentration an CRL 41 419; es geht von 4,5 bei einer Konzentration von 50 g/l auf 5 bei einer Konzentration von 12,5 g/l und auf 5,5 bei Konzentrationen von gleich oder weniger als 6,4 g/l über.
- Bei der männlichen Maus ist die DL-O (maximale nicht tödliche Dosis) auf intraperitonealem Weg höher als 256 mg/kg und die DL-100 (kleinste tödliche Dosis bei allen behandelten Tieren) beträgt etwa 512 mg/kg (bei dieser Dosis tritt der Tod der Mäuse 0,5 bis 4 h nach Verabreichung von CRL 41 419 auf).
- Gesamtverhalten und Reaktivitäten
- Gruppen von 3 Tieren werden vor, dann 0,25 h, 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h und 24 h nach Verabreichung von CRL 41 419 untersucht. Man stellt fest:
- - ein Verhalten und Reaktivitäten im wesentlichen wie bei der Vergleichsgruppe;
- - während 2 Stunden eine Hypothermie (- 1ºC);
- - eine Sedierung während 0,5 h;
- - eine Hypothermie während 3 h (Maximalwert:- 3,7ºC, 30 Minuten nach Verabreichung);
- - eine Verringerung der Reaktivität auf Berührung, des Muskeltonus und der Agressionsreaktion; und
- - ein Verhalten, Reaktivitäten, eine Änderung der Rektaltemperatur und des Pupillendurchmessers im wesentlichen wie bei der Vergleichsgruppe;
- - eine Sedierung während 0,25 h, begleitet von einer Verringerung der Herzfrequenz.
- Bei der kardiovaskulären Untersuchung wurde CRL 41 419 in Lösung in einer isotonischen Natriumchloridlösung (NaCl-Konzentration: 9 g/l in Wasser) mit einem pH-Wert von 3,3 verabreicht, wobei die höchste Konzentration des CRL 41 419, die verwendet wurde, 66 g/l betrug.
- Drei männliche Hunde mit einem mittleren Gewicht von 13, 6 kg, die mit Nembutal anästhesiert wurden, erhalten CRL 41 419 auf intraduodenalem Weg in den aufeinanderfolgenden Dosen von 0 mg/kg (jedes Tier dient als Vergleich zu sich selbst), 0,55 mg/kg, 1,1 mg/kg, 2,75 mg/kg, 5,5 mg/kg, 11 mg/kg und 22 mg/kg [Dosen, die 0, 0,5 ing/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg und 20 mg/kg 1-(4-Acetylamino-3,5- dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon, freie Base des CRL 41 419, entsprechen].
- Man mißt den arteriellen Druck, die Herz- und Atemfrequenzen, den Femoralarteriendurchsatz, den Vertebralarteriendurchsatz und die Rektal- und Hauttemperaturen. Man untersucht die Färbung der Haut. Man dosiert ferner die Blutgase bei einem der drei Hunde.
- Man stellt fest, daß das in aufeinanderfolgenden Dosen von 0,55 bis 22 mg/kg i.d. verabreichte CRL 41 419
- - die folgenden Größen erhöht:
- - die Femoraldurchsätze bei 2 von 3 Hunden von der Dosis von 5,5 mg/kg an und bei 3 von 3 Hunden bei der Dosis von 11 mg/kg,
- - den Vertebraldurchsatz bei 2 von 3 Hunden von der Dosis von 11 mg/kg an,
- - die Herzfrequenz bei der Dosis von 22 mg/kg,
- - die Rektaltemperatur (+ 1,2ºC) und die Hauttemperatur (+ 1,5ºC),
- - das Angebot an gelöstem O&sub2; bei der Dosis von 22 mg/kg und
- - die CO&sub2;-Produktion bei der Dosis von 22 mg/kg;
- - die folgenden Größen senkt:
- - die vertebral- und femoralvaskulären Widerstände,
- - die Atemfrequenz und
- - die Arterien-und Venen-pH-Werte vor allem bei der Dosis von 22 mg/kg;
- - unverändert läßt:
- - den arteriellen Druck und
- - bewirkt:
- - ein Röten der Haut von der Dosis von 22 mg/kg an.
- Die drei oben verwendeten Hunde erhalten nach Beendigung der mit intraduodenaler Verabreichung durchgeführten Untersuchungen des vorhergehenden Punkts I eine einzige Dosis von 4,4 mg/kg CRL 41 419 auf intravenösem Weg. Man stellt fest, daß CRL 41 419 bei intravenöser Verabreichung die folgenden Größen erhöhte:
- - die Femoraldurchsätze (mittlere Änderung + 189 %) bei den 3 Hunden,
- - die Herzfrequenz,
- - den Vertebraldurchsatz (mittlere Änderung + 94 % bei 2 von 3 Hunden) und
- - die Rektal-und die Hauttemperatur;
- - die folgenden Größen verringert:
- - die Femoral-und Vertebralwiderstände und
- - die Atemfreguenz; und
- - unverändert läßt
- - den arteriellen Druck und
- - die Färbung der Haut.
- Man untersuchte die Wirkung von CRL 41 419 auf den Perfusionsdruck des Hinterlaufs der Ratte.
- Gruppen von je 10 ausgewachsenen männlichen Ratten (eine Vergleichsgruppe und eine Gruppe pro Dosis des zu testenden Produkts) werden folgendem Arbeitsprotokoll unterzogen. Man hält die Rektaltemperatur von mit Nembutal anästhesierten Ratten mit Hilfe einer Lampe zwischen 36,5 und 37,5ºC und mißt den Perfusionsdruck des Hinterlaufs, der durch die Abdominalaorta unterhalb der Nieren mit konstantem Durchsatz (5 ml/min) mit einer belüfteten und erwärmten Nährlösung diffundiert wird. Jedes Tier wird anschließend durch intravenöse Injizierung von KCl getötet. Man mißt die Wirkung einer Skala von 4 intravenösen Injektionen von 0,1 ml isotonischer NaCl-Lösung von 9 g/l oder von 4 zunehmenden (nicht kumulierten) Dosen von i.a. verabreichten CRL 41 419 in Lösung in destilliertem Wasser auf den Perfusionsdruck, der durch kontinuierliche Perfusion von Noradrenalinchlorhydrat (9 Mikrogramm/Minute) in der Flüssigkeit erhöht wird. Die Behandlungen (NaCl von 9 g/l oder CRL 41 419) werden wahllos an den beiden behandelten Tiergruppen vorgenommen.
- Man stellt fest, daß bei allen Dosen, die verwendet wurden (0,01 bis 10 mg), CRL 41 419 den Perfusionsdruck des Hinterlaufs der Ratte senkt, während dieser Druck durch Noradrenalinchlorhydrat erhöht wurde. Die Verringerung des Perfusionsdrucks ist (i) gegenüber den Wirkungen von NaCl von 9 g/l und (ii) gegenüber der Vergleichsgruppe statistisch signifikant.
- Man stellt ferner fest, daß die Stärke und die Dauer der Wirkung von CRL 41 419 proportional mit den verwendeten Dosen zunimmt. Nach i.a. Verabreichung von 10 mg CRL 41 419 beträgt die sogenannte Zeit der halben Rückkehr 435 Sekunden.
- Alle diese Ergebnisse zeigen die gefäßerweiternden Eigenschaften von CRL 41 419, die insbesondere durch die Erhöhung des O&sub2;-Angebots einerseits und das Gleichbleiben der arteriellen Drücke in den oben beschriebenen Versuchen I und II andererseits belegt werden.
- Die toxikologischen und neuropsychopharmakologischen Untersuchungen von CRL 41 418 wurden unter den Arbeitsbedingungen vorgenommen, wie sie im vorstehenden für CRL 41 419 beschrieben wurden, wobei das zu testende CRL 41 418 in Lösung in destilliertem Wasser mit einem pH-Wert von 5,5 auf intraperitonealem Weg mit einem Volumen von 20 ml/kg bei der männlichen Maus und 5 ml/kg bei der männlichen Ratte verabreicht wurde.
- Die DL-O von CRL 41 418 liegt über 128 mg/kg und die DL-100 dieses Produkts beträgt etwa 220 mg/kg auf intraperitonealem Weg.
- Man beobachtet:
- - ein Verhalten und Reaktivitäten im wesentlichen wie bei der Vergleichsgruppe;
- - eine Sedierung;
- - eine Verringerung der Atemfrequenz während 0,5 h,
- - eine Hypothermie während 3 h (max. Änderung-2,8ºC, 30 Min. nach Verabreichung von CRL 41 418); und
- - eine Verringerung der Atemfrequenz; und
- - ein Verhalten, Reaktivitäten und eine Änderung der Rektaltemperatur und des Pupillendurchmessers im wesentlichen wie bei den Tieren der Vergleichsgruppe; und
- - eine mäßige Mydriase während 1 h,
- - eine Hypothermie während 1 h (max. Änderung: - 1,2ºC, 30 Minuten nach Verabreichung von CRL 41 418); und
- - eine Verringerung der Reaktivität auf Berührungen und des Muskeltonus während 0,5 h. - KARDIOVASKULÄRE UNTERSUCHUNG Bei der kardiovaskulären Untersuchung wurde CRL 41 418 i.d. in Lösung in NaCl-Lösung von 9 g/l verabreicht (verwendete maximale Konzentration an CRL 41 418: 62 g/l, pH 3).
- Drei männliche Hunde (durchschnittliches Gewicht: 12,1 kg), die mit Nembutal anästhesiert wurden, erhalten CRL 41 418 auf intraduodenalem Weg in aufeinanderfolgenden Dosen von 0 (jedes Tier dient als Vergleichstier gegenüber sich selbst), 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 10 mg/kg und 20 mg/kg. Das Arbeitsprotokoll ist dasselbe, wie es oben bei CRL 41 419 verwendet wurde. Man stellt fest, daß das in Dosen von 0,5 bis 20 mg/kg i.d. verabreichte CRL 41 418
- - die folgenden Größen erhöht:
- - die Herzfrequenz von der Dosis von 2,5 mg/kg an,
- -den Vertebraldurchsatz bei den drei Tieren von der Dosis von 2,5 mg/kg an,
- -die Hauttemperatur stark und die Rektaltemperatur sehr mäßig,
- - den Differenzdruck,
- - den systolischen Druck,
- - die Atemfrequenz,
- - das O&sub2;-Angebot auf vertebralem Niveau und viel weniger der auf allgemeinen Niveau geschätzte O&sub2;-Verbrauch (bei 2 von 3 Hunden);
- - unverändert läßt:
- - den diastolischen und mittleren arteriellen Druck.
- Gegenüber Isoprenalin (intravenös in der Dosis von 1 ug/kg verabreicht) senkt CRL 41 418, i.d. in der kumulierten Dosis von 39 mg/kg verabreicht, (d.h. widersetzt sich teilweise):
- -die durch Isoprenalin induzierte diastolische Hypotension [Änderung von + 40 mmHg (gleich etwa 4,33 x 10³ Pa) bis + 76 mmHg (gleich etwa 9,33 x 10&sup4;Pa) des diastolischen Drucks] und
- - läßt unverändert:
- - global die durch Isoprenalin induzierte Tachykardie [man beobachtet nur eine Verringerung der Änderung von etwa - 23 Schlägen/Minute bis - 68 Schlägen/Minute].
- Gegenüber Noradrenalin (in der Dosis von 2 kg/kg intravenös verabreicht) stellt man fest, daß CRL 41 418 bei der kumulierten Dosis von 39 mg/kg i.d.
- - verringert:
- - die durch Noradrenalin erzeugte systolische Hypertension.
- Ferner verringert das am Ende der Untersuchung in 6 Minuten perfundierte Propanolol (1 mg/kg i.v.) den arteriellen Druck und die Herzfrequenz bei 2 von 2 Hunden und verringert nur den Vertebraldurchsatz bei 1 von 2 Hunden.
- Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, daß CRL 41 418 als gefäßerweiterndes Mittel wirkt. Die beobachtete Tachykardie ist auf eine Stimulierung der beta-adrenergetischen Rezeptoren zurückzuführen, da sie durch Propanolol beseitigt wird.
- Ähnliche Versuche, wie sie für CRL 41 419 durchgeführt wurden, wurden beim anästhesierten Hund mit CRL 41 240 und CRL 41 241 durchgeführt.
- Bei i.d. Verabreichung in Dosen von 0,1 bis 20 mg/kg hat sich gezeigt, daß CRL 41 240 und 41 241 keine Wirkungen auf die Vertebral- und Femoraldurchsätze haben.
- In der Klinik hat man mit CRL 41 419 beim erwachsenen Mann einerseits als koronargefäßerweiterndes Mittel und andererseits als peripheres gefäßerweiterndes Mittel gute Ergebnisse erzielt. Insbesondere hat sich gezeigt, daß CRL 41 419 ein ausgezeichnetes gefäßerweiterndes Mittel bei der Tagesdosis von 200 bis 300 mg ist (verteilt auf 2 bis 3 Einnahmen von je 100 mg in Form von Tabletten oder Kapseln), und zwar insbesondere bei Patienten mit Kreislaufstörungen in Höhe des Gehirns oder in Höhe der Extremitäten.
Claims (9)
1. Verbindung, ausgewählt aus:
(a) den Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R gleich H oder CH&sub3;CO, A gleich H oder Cl, B
unabhängig von A gleich H oder Cl und Z eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe
ist, und
(b) ihren Additionssalzen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
A = B = Cl.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R = H oder CH&sub3;CO, A = B = Cl und Z = CH&sub3; ist.
4.
1-(4-Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon und seine Additionssalze gemäß Anspruch 1.
5.
1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon und seine Additionssalze gemäß Anspruch 1.
6. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet,
daß sie in Verbindung mit einem physiologisch akzeptablen
Bindemittel wenigstens eine Verbindung enthält, die unter den
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihren
nichttoxischen Additionssalzen ausgewählt ist.
7. Verbindung einer Substanz, ausgewählt aus:
(i) 1-(4-Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-
methylpiperidino)propanon, (ii) 1-(4-Amino-3,5-
dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon und (iii)
ihren nichttoxischen Additionssalzen zur Bildung eines
gefäßerweiternden Arzneimittels, das in der Humantherapie zur
Verwendung bei Kreislaufstörungen bestimmt ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Substanz, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die 1-(4-
Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon
und seine nichttoxischen Additionssalze umfaßt, zur Bildung
eines peripheren gefäßerweiternden Arzneimittels verwendet
wird, das in der Humantherapie zur Verwendung bei
Kreislaufstörungen des Gehirns und der Extremitäten bestimmt ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
nach Anspruch 1 und ihrer Additionssalze, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein 3-Alkylpiperidin der Formel II
in der Z eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe wie in Anspruch 1 ist, mit
einer 1-(4-Aminophenyl)-2-halogenpropanon-Verbindung der
Formel III
reagieren läßt, in der R, A und B die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben und Hal ein Halogenatom darstellt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8914217A FR2653767B1 (fr) | 1989-10-30 | 1989-10-30 | Derives de 1-(aminophenyl)-2-piperidinopropanone, procede et utilisation en therapeutique. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69007422D1 DE69007422D1 (de) | 1994-04-21 |
DE69007422T2 true DE69007422T2 (de) | 1994-07-14 |
Family
ID=9386921
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69007422T Expired - Fee Related DE69007422T2 (de) | 1989-10-30 | 1990-10-30 | 1-(4-Aminophenyl)-2-piperidinopropanon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und therapeutische Verwendung. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5128349A (de) |
EP (1) | EP0426562B1 (de) |
JP (1) | JPH03209364A (de) |
AT (1) | ATE102924T1 (de) |
CA (1) | CA2028764A1 (de) |
DE (1) | DE69007422T2 (de) |
DK (1) | DK0426562T3 (de) |
ES (1) | ES2062457T3 (de) |
FR (1) | FR2653767B1 (de) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
DE10344594A1 (de) * | 2003-09-25 | 2005-05-12 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Cyclododecanon |
CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息*** |
EP2063905B1 (de) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Behandlungen von lebererkrankungen durch verabreichung von konjugaten aus rezeptor-assoziierten proteinen |
PL3395372T3 (pl) | 2009-02-20 | 2022-07-25 | EnhanX Biopharm Inc. | Układ do dostarczania leków na bazie glutationu |
KR20190116576A (ko) | 2009-05-06 | 2019-10-14 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1618005A1 (de) * | 1966-09-22 | 1971-09-09 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen |
DE1618007A1 (de) * | 1967-05-09 | 1970-10-29 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-monohalogenphenylaethanolaminen |
GB1262965A (en) * | 1969-03-21 | 1972-02-09 | Ferrosan As | Butyrophenones |
US4282206A (en) * | 1979-11-15 | 1981-08-04 | Westwood Pharmaceuticals Inc. | Method of protecting human skin from ultraviolet radiation |
CA1250838A (fr) * | 1983-10-14 | 1989-03-07 | Louis Lafon | Procede de preparation de derives de 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanone et les derives ainsi obtenus |
FR2569184A1 (fr) * | 1984-08-20 | 1986-02-21 | Lafon Labor | Derives de 1-(aminophenyl) therapeutique et leur procede de preparation |
-
1989
- 1989-10-30 FR FR8914217A patent/FR2653767B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-29 CA CA002028764A patent/CA2028764A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-29 US US07/604,802 patent/US5128349A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-30 EP EP90403078A patent/EP0426562B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-30 ES ES90403078T patent/ES2062457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-30 AT AT90403078T patent/ATE102924T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-30 DE DE69007422T patent/DE69007422T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-30 DK DK90403078.0T patent/DK0426562T3/da active
- 1990-10-30 JP JP2290950A patent/JPH03209364A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69007422D1 (de) | 1994-04-21 |
FR2653767A1 (fr) | 1991-05-03 |
ES2062457T3 (es) | 1994-12-16 |
ATE102924T1 (de) | 1994-04-15 |
EP0426562A1 (de) | 1991-05-08 |
CA2028764A1 (en) | 1991-05-01 |
JPH03209364A (ja) | 1991-09-12 |
US5128349A (en) | 1992-07-07 |
DK0426562T3 (da) | 1994-07-25 |
FR2653767B1 (fr) | 1992-02-14 |
EP0426562B1 (de) | 1994-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2904445C2 (de) | N&darr;1&darr;-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N&darr;1&darr;-methyl-N&darr;2&darr;-(2-tetrahydrofuroyl)-1.3-propandiamin, seine Herstellung und seine pharmazeutische Verwendung | |
DE2203373C3 (de) | Neue 2- [(2- Alkylbenzofuran-3-yl)-methyl] -A2 -imidazoline | |
DE2500110A1 (de) | 3-aryloxy-3-phenylpropylamine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2720545C3 (de) | Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
DE69007422T2 (de) | 1-(4-Aminophenyl)-2-piperidinopropanon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und therapeutische Verwendung. | |
DE2600668C2 (de) | N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
DE2221758A1 (de) | Yohimbinderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE2457309A1 (de) | 2-phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-phenylhydrazinothiazininderivate sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2336670A1 (de) | Aminoaether von o-thymotinsaeureestern | |
DE3149009A1 (de) | (-)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-en, dessen herstellung und seine verwendung in pharmazeutischen praeparaten | |
DE2817370A1 (de) | Phenyltetrazolyloxy-propanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
DE2419198A1 (de) | Pyridincarboxamidsulfonylharnstoffe als hypoglykaemische mittel | |
DD209628A5 (de) | Verfahren zur herstellung von imidazolinderivaten | |
DE2062055C3 (de) | Propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2507429A1 (de) | Aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2166662C3 (de) | Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE1620177C3 (de) | N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinocarboxymethyl-tetracyclin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2931319A1 (de) | 6-methoxy-2-acetylnaphthalinoxim- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel | |
DE2800015A1 (de) | Neue chromderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE1965343A1 (de) | Arzneimittel,insbesondere zur Herabsetzung der Schleimviskositaet und Anwendung als hustenstillendes Mittel,und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE3113087A1 (de) | Verfahren zur herstellung von piperazin-derivaten und damit in zusammenhang stehende pharmazeutische ansaetze | |
AT357165B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen china- zolinderivaten und ihren salzen | |
DE2526405C2 (de) | &beta;-Piperidinoäthylraubasinat und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE2538593C3 (de) | m-Trifluormethylthio-phenäthylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2427208A1 (de) | Triazole und deren salze, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |