DE2321392C3 - N-eckige Klammer auf Biphenylyl-(4)acetyl eckige Klammer zu -glycin, dessen Salze mit therapeutisch verträglichen Basen und dessen Niedrigalkylester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N-eckige Klammer auf Biphenylyl-(4)acetyl eckige Klammer zu -glycin, dessen Salze mit therapeutisch verträglichen Basen und dessen Niedrigalkylester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2321392C3 DE19732321392 DE2321392A DE2321392C3 DE 2321392 C3 DE2321392 C3 DE 2321392C3 DE 19732321392 DE19732321392 DE 19732321392 DE 2321392 A DE2321392 A DE 2321392A DE 2321392 C3 DE2321392 C3 DE 2321392C3
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Michel Bagneux; Beregi Laszlo Boulogne-sur-Seine; Remond Georges Versailles; Duhault Jacques Dr. Chatou; Pascaud Xavier Dr. Paris; Vincent (Frankreich)
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Science Union Et Cie., Suresnes, Hauts-De-Seine (Frankreich)
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Description

N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycinmethylester,
N-[Biphenylyi-(4)-acetyl]-glycin-äthylester, N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycinisobutylester.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine gesteigerte antiinflammatorische Wirkung, ohne zu Nebenwirkungen zu führen. Weiterhin zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch keine ulcerogenen Eigenschaften.
Das Ziel der gegenwärtigen antiinflammatorischen Therapie richtet sich, wie sich insbesondere aus dem Übersichtsartikel von S h e η (»Neuere nichtsteroidartige, entzündungshemmende Wirkstoffe«), Angew. Chemie, 84 (1972), 512-26, ergibt, mehr darauf, die Verträglichkeit der antiinflammatorischen Mittel zu steigern und die Nebenwirkungen zu vermindern, ate darauf, eine Wirkungssteigerung zu erzielen.
Es ist daher wünschenswert, ein ausreichend spezifisches antiinflammatorisches Mittel zur Verfügung zu haben, das eine ausreichend große therapeutische Breite aufweist, so daß man sowohl leichtere als auch schwere Entzündungserscheinungen damit behandeln kann.
Durch Blockieren der Carboxylgruppe der Biphenylessigsäure beim übergang zu den Glycinderivaten wurde es möglich, dieses therapeutische Ziel zu erreichen, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in hohen Dosen verabreicht werden können, ohne daß die ulcerogenen Wirkungen zu befürchten sind, die sich bei den üblicherweise verwendeten, nichtsteoridartigen antiinflammatorischen Mitteln ergeben und die wahrscheinlich eine Folge der inhibierenden Wirkung auf die Mucopolysaccharid-Synthese sind.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens einen der Ester der allgemeinen Formel (I), das diesen zugrunde liegende Glycin oder dessen Salze mit therapeutisch verträglichen Basen zusammen mit einem inerten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.
Für therapeutische Zwecke liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten vor, die auf bukkalem, parenteralem, rektalem, perkutanem, sublingualem oder topischem Wege verabreicht werden können. Dazu können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Tabletten, Dragees, umhüllten Tabletten, deren Umhüllungen sich im Darmtrakt lösen, Gelkügelchen, Granulaten, aromatisierten oder nicht-aromatisierten Pulvern, trinkbaren Suspensionen, Ampullen mit injizierbarem oder trinkbarem Inhalt, Mehrfachdosen-Fläschchen, Einwegspritzen, Sublingualtabletten, Lösungen in einem die Haut durchdringenden Lösungsmittel zur topischen Behandlung, Cremes, Salben, Lotionen oder Suppositorien vorliegen.
Die verwendete Dosierung variiert in Abhängigkeil vom Alter des Patienten, von der Indikation und der Applikationsart. Die Dosierung beträgt bei Erwachsenen zwischen 100 und 300 mg pro Verabreichung und zwischen 100 und 1000 mg täglich. Vorzugsweise verabreicht man 200 bis fcOO mg täglich.
Das erfindungsgemiiUe Verfahren zur Herstellung tier Verbindungen nach Anspruch 1 ist ihiiluiih
gekennzeichnet, daß man ein Biphenyly!-(4)-essigsäurehalogenid der allgemeinen Formel Il
CH2-C
in der X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Glycinderivat der allgemeinen Formel IH
H2N-CH2-C
(IU)
OR1
in der R' eine Ci- bis C4-Alkylgruppe oder ein einwertiges, von einer anorganischen oder organischen Base abgeleitetes Kation bedeutet, umsetzt und die Verfahrensprodukte durch übliche Aufarbeitung isoliert, wobei Cr bis CVAlkylester gewünschtenfalls in einer anschließenden Stufe zu N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycin verseift, in einem anderen Ester umgeestert oder in basischem Medium zu einem entsprechenden Salz hydrolysiert werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist weiterhin durch die im folgenden angegebenen bevorzugten Ausführungsformen gekennzeichnet:
Als Halogenid der Biphenyly]-(4)-essigsäure verwendet man das Chlorid.
Die Kondensation erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie einem geradkettigen oder cyclischen Äther, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem aprotischen polaren Lösungsmittel.
Die Kondensation erfolgt in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base, wie Trialkylamin oder einer Pyridinbase.
Als Glycinderivat setzt man z. B. den Methyl- oder Äthylester ein.
Als Glycinderivat verwendet man ein Alkalimetallsalz, wie z. B. das Natriumsalz oder das Lithiumsalz.
Die Verseifung der Ester der allgemeinen Formel 1 erfolgt vorzugsweise mit Hilfe einer Alkali- und Erdalkalimetallbase, wie z. B. Kaliumcarbonat oder Bariumoxid.
Erfindungsgemäß kann man N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycin mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in Salze überführen. Hier seien insbesondere die Alkalimetallsalze, wie das Natrium- oder das Kaliumsalz, die Erdalkalimetallsalze, wie das Kalzium- oder das Magnesiumsalz sowie Aluminium-, Wismut-, Eisen(ll)- oder Eisen(UI)-Salze genannt. Als Salze organischer Basen seien das Diäthylaminsalz, das Diäthylaminoäthanolsalz, das Benzylaminsalz, das tert.-Butylaminsalz oder das Cholinsalz genannt.
Beispiel 1
N-fBiphenylyl-^J-acetylj-glycin-äthylester
Innerhalb einer Stunde werden zu einer Lösung von 10,3gGlycinäthylesterin 50 ml Äther 11,2 g Biphcnylyl-(4)-acetylchlorid in 50 ml Äther zugegeben, wobei man die Temperatur zwischen 0 und +50C hält. Anschließend wird die Reaklionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Dann wird der Glycinäthylester-hydrochlorid-Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Äthe'rfiltrate werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus S Äthanol umkristallisiert Ausbeute8,7 g(61,7%).F. 116— 116,5°C
Analyse:
Berechnet: C 72,71, H 6,44, N 4,71%; ίο gefunden: C 72,67, H 6,16, N 4,68%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Biphenylyl-(4)-acetylchlorid erhält man gemäß dem in der französischen Arzneimittel-Patentschrift BSM 1435 M beschrieis benen Verfahren.
Beispiel 2 N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycin-methylester
Die Verbindung wird ausgehend von Glycinmethylester bei entsprechender Arbeitsweise wie im Beispiel 1 beschrieben, erhalten. Ausbeute 66.4%. F. 126 - 128° C.
Analyse:
Berechnet: C 72,02, H 6,05,
gefunden: C 71,84, H 6,21,
N 4,94%; N 5,24%.
Beispiel 3 N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycin
Zu einer Lösung von 11,6 g Natriumglycinat in 100 ml Wasser werden portionsweise im Verlauf von 2 Stunden 26,9 g Biphenylyl-(4)-acetylchlorid zugegeben, wobei man die Temperatur zvischen 0 und 5°C hält. Dann wird die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Äther gewaschen, getrocknet und aus 2-Mcthoxyäthanol umkristallisierl. Ausbeute 6,6 g (40,7%). F. 228-229° C.
Analyse:
Berechnet: C 71,36, H 5,61, N 5,20%; gefunden: C 71,36, H 5,68, N 5,14%.
Beispiel 4
N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycin-isobutylester
Die Verbindung wird unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens ausgehend von Glycin-isobutylester mit einer Ausbeute von 88% erhalten. F. 114- 1150C.
Analyse:
Berechnet: C 73,82, H 7,12, N 4,30%; . gefunden: C 73,45, H 7,10, N 4,23%.
Beispiel 5 N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycin-isopropylester
Ausgehend von Glycin-isopropylester erhält man unter Anwendung des im Beispiel 1 angegebenen Verfahrens vorstenende Verbindung mit einer Ausbeute von 44%. F. 115°C(ausCyclohexan/Benzol).
Analyse:
Berechnet: C 73,29, i!6,80, N 4,50%; gcfunden:C 73,03, H 6,86. N 4,56%.
Beispiel 6
Natrium-N-[biphenylyl-(4)-acetyl>glycinat
Man löst 30 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Äthylesters in 250 cm3 Äthanol gib'. 200 cm3 1 N-Natronlauge zu und erhitzt die Mischung 2 Stunden am Rückfluß. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und engt im Vakuum zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in der Wärme in J20 cm3 Äthanol. Beim Abkühlen kristallisiert das Natrium-N-{bipheny- ίο lyl-(4)-ai.ctyl]-glycinat aus. Man läßt über Nacht stehen, nitriert den Niederschlag ab, wäschMnit Alkohol und trocknet im Vakuum. Ausbeute: 18,75 g (61 %).
Pharmakologische Untersuchung der
erfindungsgemäßen Verbindungen
a) Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde durch Hikkale Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen in steigenden Dosierungen an Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen vom Stamme CD, die ein Gewicht von etwa 20 g aufweisen, bestimmt Dabei wurde die untersuchte Verbindung als Suspension in 23 ml Gummiarabicumsirup (Codex Francais), auf 25 ml mit dest. Wasser aufgefüllt, verabreicht Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet Dabei wurde sowohl die Mortalität als auch Vergiftungsanzeichen festgehalten. Die Vergleichstiere wurden lediglich mit dem verdünnten Sirup behandelt. Der LDso-Wert wurde graphisch nach dem Verfahren von M i 11 e r — T a i η t e r (C. S. Weil, Biometrics 8, 249 [1952]) bestimmt. Die erhaltenen Werte sind nachstehend zusammengestellt.
'5
B) Antiinflammatorische Wirkung
a) Carraghenin-Ödem Test
Hierbei wurde das von CA. Winter und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111 [1962]. 544) beschriebene Verfahren angewendet
Die Bewertungen erfolgten 3 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt, wobei Phenylbutazon als weitere Vergleichssubstanz einbezogen wurde.
Bei den Untersuchungsbedingungen betrug die DE50 der Verbindungen A und C 20 mg/kg. Für die Verbindung V beträgt dieser Wert 5 mg/kg, für Phenylbutazon 80 mg/kg.
Tabelle I
Carraghenin-Ödem-Test an der Ratte SD CD
Dosis Prozentuale Inhibierunj ; des öd ems Phenyl
mg/kg 3 Stunden nach der Bei iandlung butazon
25 p. o. Verb. Verb. Verb. Verb. Verb.
CBA V D
Verbindung von Beispiel 1
Verbindung von Beispiel 6
LD50
1564 mg/kg
mehr als 1 g/kg
Bei subtoxischen Dosen ist eine Verminderung der Muskelkraft und der spontanen Aktivität zu beobachten.
Die akute Toxizität wurde auch an Ratten bestimmt. Die LD50-Werte wurden bei bukkaler bzw. peroraler Verabreichung in verdünntem Gummiarabicumsirup wie oben angegeben festgestellt Bei der toxischen Dosis von 2 g/kg N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycinäthylester wird eine Piloerektion und eine Absonderung von blutigem Schleim beobachtet Bei den überlebenden Versuchstieren wird 6 Tage nach Verabreichung des Produktes wieder der Normalzustand erreicht Die LD5O dieser Verbindung beträgt 1 — 2 g/kg.
Die Tiere zeigen eine Abnahme des Tonus und der Reaktivität. Die überlebenden Tiere zeigten 6 Tage nach der Behandlung ein normales Verhalten.
0,5 — — — 29 — — (6)*)
30 1
2,5		 — 36 — —
4 — — — — — —
5 11 — — 51 — — (7)·)
73 — — — — —
35 10 — — — 66 — 17 (6)*)
15 — — — — — —
20 53 46 47 — — —
30 — — — — — 23
40 71 — 42 — 40 —
40 80 — — — — — 31
ι) Verbindung LD» (g/kg) an Ratten
an Mäusen
A N-[Biphenyl-(4)- > 1 (bukkal)
acetyl]-glycin >l(p.o.)
3 -methylester 1-2
C -äthylester > 1 (bukkal) (bukkal)
1 (p. o.)
D -isobutylester 03-1
V Biphenylyl-(4)- -03 (bukkal) (bukkal)
essigsäure
(Vergleichs
substanz)
a) Im folgenden verwendete Kurzbezeichnung.
·) Anzahl der Untersuchungen.
b) Kaolin-Ödem- fest
Bei dieser Untersuchung wurde die von Hillebrecht (Arzneimittelforschung, 4 [1954], 607) beschriebene Technik angewendet. Die Untersuchungen erfolgten an vier Gruppen von jeweils 8 männlichen Ratten mit einem Gewicht zwischen 180 und 200 g. Man verabreicht eine Injektion einer 10%igen Suspension von Kaolin in einer Carboxymethylcellulose-Lösung in die Sohle. Eine fünfte Gruppe von Ratten wird lediglich mit einer verdünnten Gummiarabicumlösung behandelt und dient als Vergleichsgruppe.
Einer Gruppe verabreicht man die jeweilige Vergleichssubstanz, während zwei Gruppen die zu untersuchende Substanz, suspendiert in verdünnter Gummiarabicumlösung in den Darm verabreicht bekommen.
Die Wirkstoffe werden 1 Stunde vor der Einspritzung von Kaolin in die Sohle und dann 2 Stunden, 7 Stunden, 24 Stunden und 30 Stunden danach verabreicht. Der Entzündungszustand wird 48 Stunden nach der Injektion des Kaolins durch Bestimmen des Pfotenvolumens ermittelt.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle 11 Tabelle IV
Dosis
mg/kg
*)
Prozentuale Inhibierung des Ödems
Verb.
C
Verb.
A
Verb.
B
Verb.
V
Phenylbutazon Dosis
mg/kg
P-o.·)
lnhibierung des Baumwollgranuloms (Trockengewicht)
Verb.
C
Verb.
A
Phenylbutazon
Niflumin- Mefensäure aminsäure
12 — — — 0 — (2)")
60 5,6 — — 51 — (8)")
120 21 (2) — 35 70 —
190 83 95 — 53 44
240 — — — — 52
310 — — 100 42
*) Bei 5 Behandlungen verabreichte Gesamtdosis.
**) Die Anzahl der Untersuchungen ist in Klammern angegeben.
c) Untersuchung des UV-Erythems
Bei dieser Untersuchung wurde die von J. C. Le D ο u a r e c und Mitarbeitern (Rev. Fr. Etudes Cliniques, 13 [1968], 631) beschriebene Technik angewendet.
Die mit den Verbindungen A und C im Vergleich zu Verbindung V, Phenylbutazon und Nifluminsäure, die als Vergleichssubstanzen verwendet wurden, erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle 111 zusammengefaßt:
Tabelle IU
U. V.-Erythem an Meerschweinchen
2 —
4 —
6
8
20 0
40 14
60 49
80
100 —
120
25
38 15(3) 34
22
17
8 (2) -
*) Täglich verabreichte Dosis, Untersuchung während 4 Tagen
e) An Ratten durch Injektion von Freudschem Adjuvans hervorgerufene Polyarthritis
Die Intensität der rheumatischen Reaktion wird geschätzt. Die Funktionsfähigkeit der Ratten wird durch einen Test bewertet, bei dem die Ratten Vieh an einem Gitter mit großen Maschen festklammern. Weiterhin werden am 13. und am 20. Tag^nach der Injektion Blutproben entnommen, um evtl. auftretende Veränderungen des Protein- und Glycoprotein-Gleichgewichts
30 der Ratten zu bestimmen.
In der folgenden Tabelle V sind die dabei erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt. Bei diesem Test ist die Verbindung C mindestens ebenso wirksam wie die Verbindung V oder Nifluminsäure.
35
Dosis Prozentuale Inhibierung des Verb. Verb. Erythems Niflumin Tabelle V Behandlungsdauer lage 12 Tage 16 Tage 21 Tage
mg/kg
P- 0.*) 		Verb. A V Phenyl säure Behandlung 7 - 10/10 N 10/10 N 6/10 N 4/10
C _ butazon N
10 _ _ 1! 40 Vergleich (10) 10/10 N 10/10 N 7/10 N 5/10
12 10 — — — — Verb. C (10) N
16 — _ _ — 30(2) 20 mg/kg
24 24 — — 29 — p. o/Tag 10/10 N 6/10 N 2/10 N 2/lC
30 — 14 18 43 38 45 Verb. V(IO) N
48 39 - 32 45 46 10 mg/kg
96 — ~ ~ p. oTTag 10/10 N 5/9 N 8/9 N 5/9
192 verabreichte Gesamtdosis. Verb. V (10) N am 10. Tag.
·) P-o. 20 mg/kg
50 p. o/Tag
*) Ein Tier starb
d) Baumwollgranulom-Test
die von R. Meier beschriebene Technik
Bei diesem Test wurde (Experientia. 6 [1950], 469) angewendet
N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glyrinäthylester (Verbindung C) inhibiert, in einer Dosis von 60 mg/kg auf bukkalem Wege verabreicht, in erheblichem Maße die durch subkutane Implantation eines Baumwollpfropfens hervorgerufene Entzündungsreaktion, ohne daß eine Aplasie oder eine Hypertrophie der Nebennieren der Thymusdrüse eintritt
In der folgenden Tabelle IV sind die im Vergleich zu Verbindung V, Nifluminsäure und Mefenaminsäure erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt.
Vergleich (10) N 10/10 N 8/10 - N 4/9
Phenylbutazon
40 rtig/kg/Tag (10) N 10/10 N 9/10 - N 7/1
Nifluminsäure 40 mg/kg/Tag (10) N 10/10 N 7/9 - N 7Λ
·) Ein Tier starb am 10, Tag. <io N = Normal
C) Untersuchung der ulcerogenen Wirkung Verfahren
Gruppen von jeweils 4 Ratten vom Stamm SD einem Gewicht von 150 bis 175 g werden auf ora Wege mit einer Dosis, die bei der Entzündungsuni e chung eine mittlere Aktivität entfaltet, behandelt, um
709 611/
ίο
schädliche Wirkung des Wirkstoffs auf den Magen zu ermitteln. Diese Behandlungen erfolgen während 14 aufeinanderfolgenden Tagen und sind derart ausgelegt, daß jede Dosis eines jeden Produktes in zwei getrennten Experimenten untersucht wurde. Am 15. Tag werden die Tiere mit Äther getötet, worauf der Magen entnommen, mit isotonischer Kochsalzlösung gereinigt und auf einem Kunststoffrahmen ausgebreitet wird.
Die Anwesenheit von Veränderungen der Magenschleimhaut wird anschließend optisch mit Hilfe einer Doppellupe untersucht. Die Bewertung erfolgte dann unter Anwendung des im folgenden angegebenen Maßstabs:
+: Lokale Reizung, Abschilferung, submuköses ödem, mehrere Hautblutungen und diffuse Hämorrhagien.
+ +: Punktförmige oder in Form einer kleinen
Furche vorliegende Oberflächenverletzung. + + +: Große Oberflächenverletzung. + + + +: Erhebliche Schädigung.
Weiterhin wurde bei jeder blutenden Verletzung 1At Punkt hinzugezählt.
Dann wird anschließend für jeden Magen ein Geschwürindex berechnet, indem man die Anzahl der Verletzungen mit dem Wert der Klasse, in die die Verletzungen einzureihen sind, multipliziert. Die Mittelwerte dieser Indizes werden anschließend für die Gruppen von Ratten ermittelt, die eine Veränderung der Schleimhaut aufweisen.
Unter diesen Bedingungen müssen beim Vergleich der Wirkung der unterschiedlichen Wirkstoffe die Anzahl (oder der Prozentsatz) der Tiere, deren Schleimhaut qualitativ verändert wurde, und der Geschwürindex, der einen Hinweis auf die Ernsthaftigkeit der Verletzungen gibt, falls solche vorhanden sind, berücksichtigt werden.
Ergebnisse
Es ist festzustellen, daß unter den Versuchsbedingungen die Vergleichssubstanzen Phenylbutazon und Nifluminsäure bei sämtlichen Versuchstieren gastritische Schaden hervorrufen, die, wie sich bei der makroskopischen Untersuchung ergab, besonders zahlreich, ausgebreitet und/oder schwer waren.
5
Geschwürindex: Phenylbutazon: 18,1 ±3,78,
Nifluminsäure: 27,4±4,28.
Demgegenüber zeigen die Verbindungen A und C, die
ίο bei den Entzündungsuntersuchungen in gleich stark wirkenden Dosen verwendet wurden, einerseits einen geringen, häufig den Wert Null erreichenden Prozentsatz von mit Geschwüren befallenen Tieren und andererseits einen sehr viel günstigeren, geringeren mittleren Geschwürindex als Phenylbutazon, das sehr viel weniger aggressiv ist als Nifluminsäure.
Es ist ferner festzustellen, daß der Angriff der erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen von diffusen submukösen Hämorrhagien manifestiert wird.
die stark an das erinnern, was in der Literatur für Aspirin beschrieben wurde, und nicht an die mit Nifluminsäure oder Phenylbutazon festgestellten Nebenwirkungen.
Es ist daher ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen
2<i Verbindungen A und C in Dosierungen, die doppelt so ■ hoch sind wie bei den Entzündungsuntersuchungen gleich gut wirkenden, eine sehr geringe aggressive Wirkung zeigen, die erheblich schwächer ist als die Vergleichssubstanzen. Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Ratten wiesen Magenschleimhäute auf; deren Läsionen weniger zahlreich und weniger ausgeprägt waren bei Phenylbutazon und Nifluminsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich somit sehr deutlich hinsichtlich ihres aggressiven Verhaltens auf die Magenschleimhaut von den verwendeten Vergleichssubstanzen (Nifluminsäure, Phenylbutazon und Biphenylyl-(4)-essigsäure). In der folgender Tabelle Vl sind die bei diesen Untersuchunger ermittelten Ergebnisse zusammengefaßt:
Tabelle Vl Anzahl Anzahl der Rauen mit lokalen Ratten mit Mittlerer
Behandlung per os der Ratten Schleimhaut Reizungen Geschwüren Geschwür
blutungen index (1)
—
Vergleich 8 — — —
verdünnter Gummiarabicum-
sirupO^ml/lOOg —
Verbindung C: 8 8/8 — — 1 ±0
20mg/kg/Tag 8 1/8 37,5 2,6 ± 0,57
40 mg/kg/Tag 6/8
Verbindung A: 8 — 4/8 — 1 ±0
20 mg/kg/Tag 8 — 1,6 ± 0,67
40 mg/kg/Tag —
Phenylbutazon 8 — 100 18,1 ± 3,78
100 mg/kg/Tag 1/8
Nifluminsäure: 8 — 100 27,4 ± 4,2*
40 mg/kg/Tag 1/8
Verbindung V: 8 — 374 2,25 ± O1;
4 mg/kg/Tag
Ein Index von 1 ± 0 bedeutet, daß unter diesen Bedingungen alle Ratten der gleichen Gruppe eine Veränderung vom Typ 1 +
fahren haben.

Claims (4)

ί' Patentansprüche:
1. N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-gIycin, dessen Salze mit therapeutisch verträglichen Basen und dessen Niedrigalkylester der allgemeinen Formel 1
-CH2-CO-NH-CK2-C (I) ίο
GR
in der R eine Ci- bis Q-AIkylgruppe bedeutet
2. N-iBiphenylyl-i^acetylj-glycin-äthylester.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein BiphenyIyl-(4)-essigsäureha!ogenid der allgemeinen Formel II
2«
-CH5-C
(II)
in der X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Glycinderivat der allgemeinen Formel III
H2N-CH2-C
(HI)
OR1
35
in der R1 eine Cr bis C4-Alkylgruppe oder ein einwertiges, von einer anorganischen oder organischen Base abgeleitetes Kation bedeutet, umsetzt und die Verfahrensprodukte durch übliche Aufarbeitung isoliert, wobei Q- bis C4-Alkylester gewünschtenfalls in einer anschließenden Stufe zu N-[BiphenylyI-(4)-acetyl]gIycin verseift, in einen anderen Ester umgeestert oder in basischem Medium zu einem entsprechenden Salz hydrolysiert werden können.
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft N-[BiphenylyI-(4)-acetyl]-glycin, dessen Salze mit therapeutisch verträglichen Basen und dessen Niedrigalkylester, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Die sich von dem erfindungsgemäßen N-[Biphenylyl-(4)-acetyI]-glycin ableitenden Niedrigalkylester weisen nachstehende allgemeine Formel (I) auf:
55
60
/r~V-/r~VcH2-CO-NH-aVC (I)
OR
in der R eine Ci- hisCYAIkylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugte erfindungsgemiße Verbindungen sind neben dem N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycin selbst:
DE19732321392 1972-05-05 1973-04-27 N-eckige Klammer auf Biphenylyl-(4)acetyl eckige Klammer zu -glycin, dessen Salze mit therapeutisch verträglichen Basen und dessen Niedrigalkylester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2321392C3 (de)

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GB2109572 1972-05-05
GB2109572A GB1406054A (en) 1972-05-05 1972-05-05 Acylamino acids and their derivatives and process for preparing them and pharmaceutical compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2321392A1 DE2321392A1 (de) 1973-11-15
DE2321392B2 DE2321392B2 (de) 1976-07-29
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