DE2040578C3 - Analgetisch, antiinflammatorisch und antiulcerogen wirkendes Arzneimittel - Google Patents
Analgetisch, antiinflammatorisch und antiulcerogen wirkendes ArzneimittelInfo
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Description
worin Ri ein 3-Chloratom oder 2,6-Dimethyl
bedeutet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein analgetisch, antiinflammatorisch und antiulcerogen wirkendes Arzneimittel.
Die Herstellung des 2,6-Dimethylanilids der Phthalsäure (MP 12) kann auf folgende Weise geschehen:
CH3
COOH
CO —NH
Man löst in der Kälte 14,8 g (0,1 Mol) Phthalsäureanhydrid in 80 ml Methylenchlorid. Nach der Filtration
fügt man zu der Mischung 12,1 g (0,1 Mol) 2,6-DimethyI-anilin,das mit einem gleichen Volumen Methylenchlorid
verdünnt wurde.
Der gebildete Niederschlag setzt sich sofort ab. Man läßt über Nacht absitzen, filtriert und kristallisiert aus
270 ml Isopropylalkohol um. Das Anilid kristallisiert in Form von weißen Kristallen, die man filtriert und
trocknet.
Man bringt die 14 g (0,0256 Mol) des erhaltenen Produktes in ein konisches Glasgefäß und man gibt
0,0526 Mol + 10% Kaliumbicarbonat, gelöst in einer 20fachen Gewichtsmenge Wasser, hinzu. Man rührt
während einer halben Stunde und filtriert. Man gießt das Filtrat in eine Chlorwasserstoffsäurelösung. Es bildet
sich ein weißer Niederschlag, den man filtriert und trocknet.
Man erhält das genannte Anilid mit einer Ausbeute von 48%. Es ist in der Hitze in Äthanol und
Isopropylalkohol löslich und in Chloroform unlöslich.
Ber.%: C 71,36, H 5,61, N 5,20;
gef. %:C71,30, H 5,65, N 5,05;
F: 178±1°C
Das 3-Chloranilid der Phthalsäure erhält man
dadurch, daß man Phthalsäureanhydrid mit dem entsprechend substituierten Anilin umsetzt
Die beiden Monoamide der Phthalsäure sind durch ίο besonders wichtige therapeutische Eigenschaften ausgezeichnet und sind in therapeutisch verwendbaren
Dosen völlig frei von Toxizität
männlichen Mäusen gemäß dem Verfahren von J. T.
1949-96: 99—113) bestimmt wurden, weist für die
4500 mg/kg für die Substanz MP 12
Im folgenden sollen die insgesamt überlegenen pharmakologischen Wirkungen des erfindungsgemäßen
Mittels aufgezeigt werden:
mit denen des Phenylbutazons
jo Randall und Selitto, beschrieben auf den Seiten 7 und 8
der vorliegenden Anmeldung, durchgeführt Die zu untersuchenden Produkte wurden auf oralem Weg in
Mengen von 100 mg je kg verabreicht Die Untersuchungsmethode wurde genau nach derjenigen, wie sie in
Jj der vorliegenden Anmeldung beschrieben ist, durchgeführt
Die Untersuchungen wurden an 30 männlichen weißen Ratten mit einem Gewicht von ca. 130 g, die dem
Zufall folgend in Gruppen von 10 Tieren aufgeteilt
wurden, durchgeführt Alle Produkte wurden auf oralem
Weg in Suspension in einer wäßrigen 10%igen Senegalgummilösung verabreicht, während die Vergleichstiere zu vergleichbaren Zeiten ein gleiches
Volumen der Gummilösung erhielten.
> Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. In dieser sind unter »1« der
Mittelwert und die Fehlergrenze des Mittelwerts unter »2« die prozentualen Änderungen und der Signifikationsgrad, bestimmt nach dem Test »t« von Fisher-Stu-
~>o dent und unter »N« die Zahl der Tiere angegeben.
| Versuchsreihe Dosis mg/kg |
N |
Vor der
Behandlung I 2 |
+ 30 Minuten I 2 |
- | + 60 Minuten I 2 |
- | + 120 Minuten 1 2 |
- | + 180 Minuten I 2 |
- |
| Kontrolle | 10 | 41.5 ±3,3 |
40,0 ±2,7 |
+ 9,9
NS |
44,0 ±2,2 |
+ 73,9 P=O1OOI |
42,0 ±3,8 |
+ 132,1 P=O1OOI |
46,0 ±4,2 |
+ 72,8 P =0,001 |
| !iula/oiiclm KK) | K) |
37,0 - 10,8
1:3.1 NS |
44.5 ± 2,5 |
+ 29.6 I' 0.05 |
76,5 ±4.1 |
+ 61.4 I' 0.001 |
97,5 ± 3,3 |
+ 98,8 P 0,001 |
79,5 ±6,4 |
+ 66,3 P-0.01 |
| Ml'20 KK) | 10 |
41.0 - 1.2
t 2.9 NS |
52.5 ±4.3 |
71,0 ± 6.3 |
83,5 ±8.1 |
76,5 ±7.6 |
Aus den Ergebnissen geht hervor, daß während der 3 Stunden nach der Verabreichung der wäßrigen Senegalgummilösung
keine Änderung des Wertes auftritt (s. Vergleichsserie; 40—45), Die orale Verabreichung von
100 mg/kg Butazolidin führt unter den experimentellen
Bedingungen zu einer analgetischen Wirkung, die erst
60 Minuten nach der Verabreichung deutlich feststellbar ist Die orale Verabreichung von 100 mg/kg der
Verbindung MP 20 führt zu einer deutlich nachweisbaren analgetischen Wirkung bereits 30 Minuten nach
Verabreichung. Diese analgetische Wirkung verstärkt sich t bis 2 Stunden nach der Verabreichung, wobei der
Höhepunkt 2 Stunden nach der Verabreichung auftritt Nach 3 Stunden ist die analgetische Wirkung nahezu
noch gleich groß wie diejenige des Butazolidins mit einer Signifikanz von 0,01.
Vergleich der anti-inflammatorischen Wirkung
der Substanz MP 20, des Phenylbutazons und der
Acetyisalicylsäure hinsichtlich der histologischen Struktur eines Mikroabszesses
mitlerebenthin bei der Ratte
der Substanz MP 20, des Phenylbutazons und der
Acetyisalicylsäure hinsichtlich der histologischen Struktur eines Mikroabszesses
mitlerebenthin bei der Ratte
Die Bedingungen für die Durchführung des Tests entsprechen denjenigen, wie sie in der vorliegenden
Anmeldung auf den Seiten 10 und U beschrieben sind. Die drei zu untersuchenden Substanzen wurden in
täglichen Dosen von 100 mg/kg verabreicht, die Behandlung wurde während 6 Tagen durchgeführt. Die
Kontrolltiere erhielten lediglich 5 ml/kg auf oralem Weg einer wäßrigen lO°/oigen Senegalgummilösung.
Die in den folgenden Tabellen dargestellten Ergebnisse sind in Form von Indices für die verschiedenen
Elemente, die das Granulom bilden, dargestellt: Reticulohistiocyten, Fibrolasten, fibrilläre Elemente und
große Collagenfasern, Ausgehend von diesen Indices wurde gemäß Kolmogorov—Smirnov (Psychol. BuI.
1954,51; 167) untersucht, ob ein statistisch signifikanter
Unterschied zwischen jeder der behandelten Gruppen und der Kontrollreihe besteht Die Ergebnisse dieser
Vergleiche für zwei unabhängige Proben dienten zur Bestimmung des statistischen Signifikationsgrades eines
eventuellen Inhibitoreffekts.
ίο Da die statistische Beurteilung der untersuchten
Parameter während der histologischen Kontrolle des um den Mikroabszess gebildeten Granuloms eine
gewisse Anzahl schwierig zu lösender Probleme mit sich bringt, wurde unter den Kontrollreihen eine bestimmte
Anzahl von Granulomen, deren Bedeutung der verschiedenen
Parameter (Reticulohistiocyten, Fibroblasten, Fibrillen und große Collagenfasern) graduell
zunahm, ausgewählt und so sechs Entwicklungsstufen des Granuloms definiert und dann für jede Reihe sieben
Meßwerte mit zunehmender Größenordnung bestimmt Danach wurde die Ablesung aller Schritte der
experimentellen Reihen »blind« durchgeführt, ohne daß der Histologe wissen konnte, ob es sich um einen
»Kontroll«-Schnitt oder um einen »behandelten« Schnitt handelt Nach Beendigung dieser Ablesung
wurde die statistische Beurteilung des Vergleichs zwischen den behandelten Reihen und der Kontrollreihe
an den Globalindice·^ der Schwere des Granuloms
und den Meßwerten der das Granulom darstellenden
M cytologischen Parameter bestimmt
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen dargestellt:
| Versuchsreihen | N | Dosis | Globalindex der Gravität | des Granuloms |
| bezogen auf die Kontrollversuche |
bezogen auf das Phenylbutazon |
|||
| mg/kg | I 2 | 1 2 |
Kontrolle 13 - 5,0 -
Phenylbutazon 15 100 3,0 0,0H 3,0
Aspirin 15 100 4,0 0,051 4,0
MP 20 14 100 3,0 Ο,ΟΟΠ 3,0
In der Tabelle bedeuten:
1 = Mittelwert.
2 = Signifikationsgrad gemäß dem Kolmogorov-Smirnov-Test.
* = InhibitorcfTekt.
: gleich den Kontrollversuchen.
t = verschlechternder Effekt.
NS = nicht signifikant.
t = verschlechternder Effekt.
NS = nicht signifikant.
NSt
NS =
Die statistische Beurteilung der Ergebnisse einer »Blindablesung« der histologischen Schnitte der Gränulome
aller Experimentalreihen gestattet den Schluß, daß das Phenylbutazon und die Substanz MP 20 die gleiche
Herabsetzung des Globalindex der Gravität des inflammatorischen Granuloms im Vergleich zu demjenigen
der Kon'rollversuchc bewirken und daß die statistische Signifikation dieser Herabsetzung bc' der
Substanz MP 20 derjenigen des Phenylbutazons überlegen ist, d. h., daß die Streuung der Ergebnisse geringer
ist. Wenn man als Bezugspunkt die Wirkung des Phenylbutazons heranzieht, ist festzustellen, daß hinsichtlich
der statistischen Signifikanz zwischen der Wirkung des Phenylbutazons und derjenigen der
Substanz MP 20 kein Unterschied besteht.
Statische Untersuchung in Bezug auf die Kontrollreihe
| Versuchsreihen | N | Dosis | Reticulohistiocyten | 2 | Fibroblasten | 2 | Collagen | 2 | große | Fasern |
| _ | _ | Fibrillen | _ | I | 2 | |||||
| mg/kg | 1 | NS | ! | 0,10 | I | NS | 1,0 | — | ||
| Kontrolle | 18 | 100 | 1,5 | NS | 2,0 | NS = | 2,0 | NS = | 0,5 | 0,05 |
| Phenylbutazon | 15 | 100 | 1,25 | NS = | 1,5 | 0,10 | 1,0 | NS | 1,0 | NS = |
| Aspirin | 15 | 100 | 1,25 | 2,0 | 2,0 | 0,5 | NS | |||
| MP 20 | 14 | 100 | 1,5 | 1,5 | 1,0 | |||||
In der Tabelle bedeuten:
1 = Mittelwert
2 = Signinkationsgrad gemäß dem Test von Kolmogorov-Smirnov.
= : gleich den Kontrollversuchen.
= : gleich den Kontrollversuchen.
NS = nicht signifikant.
Statistische Untersuchungen in Bezug auf das Phenylbutazon
| Versuchsreihen | N | Dosis | Reticulohistiocyten | 2 | Fi!-. | roblasten | Collagen | 2 | große | Fasern |
| _ | Fibrillen | _ | 1 | 2 | ||||||
| mg/kg | 1 | NS = | 1 | 2 | 1 | NS | 0,5 | _ | ||
| Phenylbutazon | 15 | 100 | 1,25 | NS | 1,5 | _ | 1,0 | NS | 1,0 | NS |
| Aspirin | 15 | 100 | 1,25 | 2,0 | NS | 2,0 | 0,5 | NS = | ||
| MP 20 | 14 | 100 | 1,5 | 1,5 | NS = | 1,0 | ||||
In der Tabelle bedeuten:
1 = Mittelwert
2 = Signifikationsgrad gemäß dem Test von Kolmogorov-Smirnov.
: gleich den Kontrollversuchen.
NS = nicht signifikant.
NS = nicht signifikant.
Aus den beiden vorstehenden Tabellen geht hervor, daß keine der untersuchten Verbindungen eine statistisch
signifikante Wirkung in Bezug auf die verschiedenen Parameter im Hinblick auf die Streuung der
Ergebnisse ausübt. Es ist somi·. festzustellen, daß die wirksamsten Verbindungen im Hinblick auf den
Globalindex (Phenylbutazon und MP 20) eine Inhibitorwirkung ausüben, die bei den Fibrolasten und den
beiden Faserformen des Collagens stärker zum Tragen kommt als bei den Reticulohistiocyten. Ebenso geht
hervor, daß bei einer Bezugnahme auf das Phenylbutazon für die Parameter kein Unterschied der signifikanten
statistischen Wirkung gegenüber der Substanz MP 20 besteht.
Insgesamt ist festzustellen, daß die anti-inflammatorische
Wirkung der Substanz MP 20 und diejenige des Phenylbutazons bei gleichen Verabreichungsdosen im
wesentlichen von der gleichen Größenordnung sind und derjenigen der Acetylsalicylsäure überlegen ist.
Pharmakologische Eigenschaften
der Verbindung MP 12
(2,6-Dimethylanilid der Phthalsäure)
(2,6-Dimethylanilid der Phthalsäure)
Es wurde die anti-ulcerogene Wirkung der Verbindung MP 12 in verschiedenen Versuchen im Vergleich
zu zwei für die Behandlung von Magengeschwüren, toxischen und medikamentösen Magenbeschwerden
und Gastro-Duodenum-Geschwüren in Frankreich gut bekannten Medikamenten untersucht. Bei diesen handelt
es sich um das unter dem Namen »Maalox« bekannte Medikament, das aus einem Gel besteht,
dessen wesentliche Bestandteile Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid sind und um das anti-ulcerogene
und anti-inflammatorische, unter dem Namen »Oxyferriscorbonesodique« bekannte Medikament,
>o dessen Hauptwirkstoffe aus dem Ferrico-Ferroso-Natriumkomplex
der 2,3-Diketo-l-gulonsäure und dem Ferrico-Natriumkomplex der Alloxansäure bestehen.
In den beschriebenen Versuchen wird das »Maalox« ~;jf oralem Wege und das Oxyferriscorbone-sodique auf
dem Injektionsweg verabreicht.
1. Untersuchung der Schutzwirkung der
Substanz MP 12, von »Maalox« und
Oxyferriscorbone-sodique im Hinblick auf
expe":.mentelle gastrische Verletzungen
bei der Ratte
Die durchgeführten Versuche entsprechend er Technik von K. Takagi und S. Okabe (Jap. ]. Pharmac, 1968,
18: 9—18). Dieser Test gestattet die Schutzwirkungen der zu untersuchenden Produkte im Hinblick auf bei der
Ratte hervorgerufene ernsthafte gastritischc Verletzungen, während diese während 24 Stunden unbeweglich ist
und in ein flüssiges Milieu eingetaucht ist. Diese
Verletzungen heilen langsam und sind von einem Gewichtsverlust während 48 Stunden im Anschluß an
das Ende der Untersuchung begleitet. Die Wirkstoffe beschleunigen den Heilvorgang und insbesondere die
Vernarbung dieser gastrischen Verletzungen. Die Substanz MP 12 wird auf intragastrischem Weg Ratten
in einer Menge von 30 und 120 mg/kg je Tag verabreicht, wobei die erste Behandlung 2 Stunden nach
dem Ende des Versuchs erfolgt.
Das »Maalox« wurde in einer täglichen Dosis von 2 g/kg ebenfalls auf intragastrischem Weg untersucht.
Das Oxyferriscorbone wurde in einer Menge von 100 mg/kg auf subcutanem Weg verabreicht.
48 oder 96 Stunden später wurden die Tiere durch Ätheranästhesie getötet, unmittelbar darauf die Mägen
entnommen, geöffnet, gewaschen, ausgebreitet und sorgfältig auf einer Korkplatte fixiert und mit der
binokularen Lupe von Leitz zur Bestimmung der Verletzungen (Hyperämien, Hämorrhagien, Ödeme,
Erosionseinschnitte, An- oder Abwesenheit von Nekrosen, Zahl der Geschwüre usw.) untersucht.
48 Stunden nach Beendigung des Versuchs beobachtet man keine merkliche Verbesserung der Schwere der
Verletzungen bei denjenigen Tieren, die mit »Maalox« und Oxyferriscorbone-sodique behandelt worden sind
im Vergleich zu einer Gruppe von Vergleichstieren. Im Gegensatz hierzu beobachtet man 48 Stunden nach dem
Versuch eine durchschnittliche Verminderung von 14% der gastrischen Beeinträchtigung bei den Tieren, die mit
der Substanz MP 12 behandelt wurden.
96 Stunden nach dem Ende des Versuchs wurde die globale Ernsthaftigkeit der gastrischen Beeinträchtigung (Durchschnittswerte) bei »Maalox« um 56%, bei
Oxyferriscorbone um 42% und bei der Substanz MP 12 um 57% herabgesetzt.
Es ist festzustellen, daß es bei der Substanz MP 12 nicht erforderlich ist, höhere Dosierungen zu verwenden,
da die Wirkung bereits mit einer Dosierung von 30 mg/kg eindeutig ist. Darüber hinaus reagiert die
Substanz MP12 schneller als »Maalox« und ist langfristig ebenso wirksam wie »Maalox« und wirksamer
als Oxyferriscorbone.
2. Untersuchung der Wirkung von MP 12
im Vergleich zu Oxyferriscorbone-sodique
und »Maalox« im Hinblick auf die ulcerogenen
Wirkungen von Hydrocortancyl und Reserpin
bei der Ratte
Die Substanz MP 12 schützt die Ratte gegenüber Beeinträchtigungen des Ulcus, die durch zahlreiche
anti-inflammatorische Medikamente hervorgerufen werden (Phenylbutazon. Nifluril, Hydrocortancyl, Reserpin
usw.).
a) Durch Hydrocortancyl hervorgerufene Geschwüre
Die Untersuchung wurde an 147 männlichen Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 175 g gemäß
den von A. Robert und J. E Nezamis (Proc. Soc. Exp.
Biol. und M. E. 1958, 99, 2, Seiten 443-447) beschriebenen
Verfahren durchgeführt
Die Ratten enthalten während 4 aufeinanderfolgenden Tagen durch Injektion eine tägliche Dosis von 5 mg
Hydroortancyl. Die Tiere werden 24 Stunden nach der letzten Injektion mit Äther getötet Der Magen wird
dann entnommen und unter den vorstehend unter 1.) beschriebenen Bedingungen untersucht
30 Minuten vor jeder Hydrocortancyl-Injektion haben die behandelten Tiere 100 mg/kg Oxyferriscorbone-sodique
auf subcutanem Weg, 2 g/kg »Maalox« auf intragastrischem Weg bzw. 30 oder 120 mg/kg der
Substanz MP 12 ebenfalls auf intragastrischem Weg erhalten.
-, Die Untersuchung der gastischen Verletzungen ergibt, daß Dosen von 30 und 120 mg/kg der Substanz
MP 12 auf intragastrischem Weg die ulcerogenen Wirkungen einer wiederholten Verabreichung von
I lyu'rocortancyl mit einer Wirksamkeit, die zumindest
hi derjenigen von »Maalox« auf dem gleichen Weg oder derjenigen von Oxyferriscorbonc auf subcutanem Weg
entspricht, herabsetzt.
b) Durch Reserpin hervorgerufene Geschwüre
ii Die Untersuchung wurde bei 80 männlichen Ratten
mit einem Durchschnittsgewicht von 170 g durchgeführt. Nach einer Wasserdiät von 24 Stunden wurden sie
in 4 Gruppen aufgeteilt, nämlich in eine Vergleichsgruppe, eine Gruppe, die lOOmg/kß Oxvferriscorbone auf
-'ii subcutanem Weg erhielt, eine dritte Gruppe, die
30 mg/kg der Substanz MP 12 auf intragastrischem Weg
und eine vierte Gruppe, die 120 mg/kg der Substanz MP 12, ebenfalls auf intragastrischem Weg erhielt.
Alle Tiere erhielten 30 Minuten zuvor eine subcutane
r, Injektion von 3 mg/kg an Reserpin, tine weitere Injektion von Reserpin wurde ihnen 18 Stunden später
und 7 Stunden nachdem die Tiere getötet worden sind, verabreich', wobei der Magen entnommen und wie
vorstehend angegeben untersucht wurde.
in Das Oxyferriscorbone reduziert in signifikanter
Weise die Ernsthaftigkeit der Magengeschwürschorfe bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Mägen
der Vergleichstiere. Der durchschnittliche Geschwürindex wird auf einen Wert in der Größenordnung von
η 41% herabgesetzt.
Die Ernsthaftigkeit der Geschwürschorfe wird durch eine Dosis von 30 mg/kg der Substanz MP 12 weniger
stark verändert. Jedoch ist die beobachtete Wirkung bei den Tieren, die 120 mg/kg erhalten haben, vergleichbar
an derjenigen, die bei einer Dosis von 100 mg/kg an
Oxyferriscorbone beobachtet wurde.
^ \ΖρΓσΙ#»ΐΓΉ H<*r W/irUnncron H*»i- QiiKctfin·» \A P I"?
von Oxyferriscorbone und »Maalox«
im Hinblick auf die mitotische Aktivität der
Magenschleimhautzellen einer nüchternen Ratte
unter Behandlung mit Hydrocortancyl
Das Hydrocortancyl bewirkt wie viele Corticoide eine Reduktion der mitotischen Aktivität der Magen-
-,Ii Schleimhautzellen.
Die Untersuchung wurde an histologischen Schnit'tn
an Mägen von Tieren, an denen zuvor eine Ligatur des Pförtners gemäß der Methode von Shay (Gastro-Enterology,
1945, 5, Seite 43) unter Ätheranästhesie vorgenommen worden ist durchgeführt Die Berechnung
der Mitosezellen wurde unter dem Mikroskop Orthoplan von Leitz mit einem Objektiv mit einer
Immersion von 100/132 und Okularen GG 8 χ Μ an 4000 Zellen vorgenommen, die eine Fläche von 0,12 mm
b0 der Schleimhaut auf dem Niveau der Basis des
Glandulartraktus bedecken.
In der nachstehenden Tabelle sind die Mittelwerte der Zahl der beobachteten Mitosen für die Gruppen von
Tieren angegeben, die zuvor die in der linken Spalte der Tabelle aufgeführten Behandlungen erfahren haben.
Ebenfalls angegeben ist die Zahl der Tiere in jeder Gruppe, die verabreichten Dosen und die Verabreichungsmenge.
| Gruppen | + Ml' 12 | N | Dosis | Ver.ib- | DurchscliniUliclK- |
| + Ml' I? | reiduiniisweg | \ii/iihl der Mitosen | |||
| Kontrolle | + Maalox | in | _ | 21 | |
| Nüchtern | t (Kyferris- | 15 | - | 2S | |
| llydrocortancyl | 15 | 5 mg/Ratte | S.C. | 1.1 | |
| llyclrocortancyl | 15 | .K) mg/kg | p.o. | 27 | |
| llydrocortancyl | 15 | 120 mg/kg | p.o. | 26 | |
| llydrocortancyl | 15 | 2000 mg/kg | p.o. | 14 | |
| I lydrocorlancyl | 15 | KK) mg/kg | S. C. | .14 | |
corhone
Die vorstehende Tabelle zeigt, daß die Substanz MP 12 und Oxyferriscorbone in signifikanter Weise
einer Herabsetzung der mitotischen Aktivität der Magenschleimhautzellen, hervorgerufen durch Hydro-
3. der mitotischen Aktivität der Magenschleimhautzellen einer nüchternen Ratte, die mit Hydrocortancyl
behandelt worden war;
4. der vierte Test betrifft die analgetischen Aktivitä-
(MrtlV
tisch ohne Wirkung bleibt.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann z. B. verwendet werden zur Behandlung von Neuralgien,
inflammatorischen Rheumatismen vom Typ Arthritis oder Arthrose. Die Verbindung MP 12 kann im weiteren :■">
auch zur Behandlung von Geschwüren, Magengeschwüren. Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet werden
oder auch als Prophylaktikum verwendet werden, z. B. um dem Patienten den Schutz zu verleihen, gegen
Geschwüre, die bei gewissen Hormonbehandlungen m auftreten können.
Jas Mittel wird auf oralem Weg in allen bekannten klassischen Verabreichungsformen, die für diese Verabreichung
benutzt werden, verabreicht.
Die täglichen geeigneten Dosen, die man Patienten r>
verabreicht, die von inflammatorischen Beschwerden befallen sind, liegen im Bereich von 200 mg bis 1000 mg,
vorzugsweise 400 bis 800 mg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die täglichen Dosen des 2,6-Dimethyl-anilids der w
Phthalsäure (MP 12), die an Patienten verabreicht werden können, die an Geschwüren, Gasthritis oder
Duodenitis leiden, liegen im Bereich von 200 his
1000 mg.
So wurden Tabletten hergestellt, die eine der beiden π Verbindungen als Wirksubstanz enthalten und die die
folgende Zusammensetzung (pro Tablette) enthalten:
Wirksubstanzen: 100 mg
Träger zum Verpressen: .,,
Zucker (2 Teile)
Kaolin (1 Teil)
Talkum (2 Teile)
insgesamt 0,25 g
Kaolin (1 Teil)
Talkum (2 Teile)
insgesamt 0,25 g
Zusammenfassend lassen sich die Wirkungen des ϊ5
erfindungsgemäßen Arzneimittels folgendermaßen an Hand der Versuchsergebnisse aufzeigen:
A) Die verwendeten Tests
MP 12 wurde zum Gegenstand von vier verschiede- *>o
nen Tests gemacht, die seine Wirksamkeit erweisen sollten. Diese Tests zeigen wie Wirksamkeit von MP 12
und der Vergleichsversuche hinsichtlich
1. der Schutzwirkung im Hinblick auf experimentelle gastrische Verletzung bei der Ratte in einem t>5
flüssigen Milieu während 24 Std.:
2. gegenüber ulcerigenen Verletzungen, die durch Hydrocortancyl oder Reserpin verursacht wurden;
icit Vuii ivii ii im Vcigicitii ιΓιίί ucii Vci'giciCMSSüüstanzen
und anderen analgetischen Mitteln.
MP 12 erwies sich als aktiv in den vier Tests. Es übte gleichzeitig antiulcerogene und analgetische Wirkungen
aus.
Das Oxyferriscorbon war nur in drei Tests wirksam. Es besaß zwar antiulcerogene Eigenschaften, aber keine
analgetischen.
Das »Maalox« (Mittel zur Magenbehandlung auf der Basis von Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid)
ist nur in zwei von drei antiulcerogenen Tests wirksam. Es besitzt überhaupt keine analgetische Aktivität.
Bei den verwendeten Dosen besaß MP 12 eine Aktivität von derselben Größe wie Oxyferriscorbon in
dem Test Nr. 1. Schon dies stellt an sich einen Vorteil von M P 12 gegenüber dem Oxyferriscorbon dar.
MP12 hat ein ausgedehnteres antiulcerogenes
Spektrum als »Maalox«.
Schließlich besitzt MP 12 zusätzlich zu seinen antiulcerogenen Eigenschaften eine beträchtliche analgetische
Aktivität, die die Vergleichssubstanzen nicht besitzen.
Tatsächlich ist die analgetische Wirkung von MP 12 von dpr plpirhpn Orndpnnrdniinp wie. diejenige von im
Handel befindlichen Substanzen, und zwar die im Handel sich wegen ihrer analgetischen Aktivität
befinden, und zwar Flufenaminsäure und Mefenaminsäure.
Das gleichzeitige Vorliegen von antiulcerogenen und analgetischen Eigenschaften im gleichen Produkt ist von
ganz großer Bedeutung, in dem Maße, wo die Behandlung eine sehr rasche Linderung den Patienten
bringt, selbst bevor noch die Ulcera durch das gleiche
Mittel geheilt sind.
B) Die verwendeten Dosen und die
Verabreichungsmethoden
Verabreichungsmethoden
Auch hier ist der Vorteil von MP 12 gegenüber den Vergleichssubstanzen eindeutig einleuchtend.
Die gleichen Wirkungen von MP12 und von
»Maalox« (in den Tests, wo dieses aktiv ist) werden mit Dosen mit 120 mg/kg Ratte für MP 12, und von 2 g/kg
Ratte für »Maalox« erhalten.
Es ist daher auch möglich, mit MP 12 analoge Effekte wie mit »Maalox« (immer in den Tests, wo dieses
überhaupt aktiv ist) zu erhalten, aber mit einer um das lOfache niedereren Dosis.
MP 12 übt bei etwa gleichen Dosen den gleichen Effekt wie Oxyferriscorbon aus. Der Vorteil von MP 12
liegt hier im beträchtlichen Maße in der Verabreichungsmethode.
Tatsächlich ist Oxyferriscorbon ein Produkt, dessen festgestellte Effekte alle durch subkutane Verabreichungen
erhalten werden, während bei gleichen Dosen MP 12 vergleichbare Effekte durch intragastrische
Verabreichung (ein». Verabreichungsmethode, die einer oralen Verabreichungsmethode äquivalent ist) erzielt
werden.
Die Möglichkeit durch orale Verabreichung eines Medikaments gemäß der Erfindung einen therapeutischen
Effekt 7u erzielen, der bisher nur mit einem Medikament bei subkutaner Verabreichung bekannt
war, stellt einen bedeutenden technischen Fortschritt in der Applikation dar.
Zum 3-Chloranilid der Phthalsäure (MP 20):
Die analgetischen und antiinflammatorsichen Untersuchungen
sind besonders überzeugend hinsichtlich ivir 20 üi'ni Sie ucidiiucii sicm ülIiuii im der Beschreibung
der vorliegenden Anmeldung. Die weiter mit der Eingabe vom 13. November 1974 eingereichten
Untersuchungen sollen weiter aufzeigen, daß MP 20 und Phenylbutazon analgctische und antiinflammatorische
Wirkungen von gleicher Größenordnung besitzen.
Wie aber bereits betont wurde, ist das M P 20 viel verträglicher für dir Magenschleimhaut als das Phenylbutazon.
Es ist hervorzuheben, daß bei einer Dosis von 1000 mg/kg bei der Ratte die Magenverletzungen viel
schwächer sind als diejenigen, die bei Verabreichung von 400 mg/kg Phenylbutazon beobachtet werden
konnten.
Es wurde festgestellt, daß 200 mg/kg Phenylbutazon schon mehrfache ulcerogene Risse verursachen, wogegen
die tägliche Verabreichung an Ratten von 310 mg/kg MP 20 während 5 Wochen keine Geschwürbildung
hervorruft, sondern nur eine Magenschleimhauthyperämie.
Der technische Fortschritt des erfindungsgemäßen Arzneimittels weist sich hauptsächlich dadurch aus. daß
es, obwohl es ebenso aktiv wie das Phenylbutazon in den Aktivitätstesten ist, viel leichter toleriert wird als das
letztere (wodurch der therapeutische Index von MP 20 gegenüber dem von Phenylbutazon siiirk erhöht ist).
Aus »Basis of Therapeutics, 5. Aufl. New York— London—Toronto,
S. 340—342 geht in der 1 j<. hervor, daß
10—45% der mit Phenylbutazon behandelten Patienten dieses sehr schlecht tolerierten. Das gleiche ergibt sich
praktisch für das Antiphlogistikum Indomethacin.
Claims (1)
- Patentanspruch:Analgetisch, antiinflammatorisch und antiulcerogen wirkendes Arzneimittel zur oralen Verabreichung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen FormelCOOH
Applications Claiming Priority (1)
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| FR6928098A FR2059977A1 (de) | 1969-08-14 | 1969-08-14 |
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| DE2040578C3 true DE2040578C3 (de) | 1980-09-18 |
Family
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Family Applications (1)
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