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1.4-Benzoxaz inderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Es ist
bekannt, daß bestimmte basisch substituierte Carbonsäureamide bzw. -anilide, beispielsweise
Procainamid und Lidocain (vgl. G. Ehrhart und H. Ruschig, "Arzneimittel", Band 2,
Weinheim/Bergstr. 1972, Seite 241) antiarrhythmische und lokalanästhietische Wirkungen
aufweisen.
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Gegenstand der Erfindung sind neue 1,4-Benzoxazinderivate der Formel
I
worin R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet, R2 und R3 gleich oder
verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 10 C-Atomen, Aralkyl mit 1 - 4 C-Atomen
im Alkylrest oder Phenyl, R4 Wasserstoff oder Hydroxyl, R5 Wasserstoff oder Alkyl
mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Alkyl mit 1 - 4 C-AtomenlAralkyl mit 1 - 4 C-Atomen im Alkylrest bedeuten oder gemeinsam
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit
4 bis 6 Ring-C-Atomen bilden, worin eines der Ring-Kohlenstoffatome auch durch Sauerstoff
oder ein weiteres,ggf. mit C1 - C4-Alkyl oder den Phenylrest, welcher seinerseits
einen oder mehrere niedere Alkylreste tragen kann substituiertes Stickstoffatom
ersetzt sein kann, worin auch R5 und R6 zusammen mit den beiden Stickstoffatomen,
an die sie gebunden sind, heterocyclische Ringe mit 6 Gliedern bilden können und
worin A geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 2 - 5 C-Atomen darstellt, deren
Additionsverbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren sowie pharmazeutische
Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
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1,4-Benzoxazine der Formel I und ihre Salze haben wertvolle pharmakologische
Eigenschaften und zeichnen sich insbesondere durch ihre antiarrhythmische Wirksamkeit
aus.
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Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung
der 1,4-Benzoxazine der Formel I sowie pharmazeutische
Zubereitungen
dieser Verbindungen.
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Das Verfahren zur Herstellung der 1,4-Benzoxazine der Formel I ist
dadurch gekennzeichnet, daß man, a) eine Verbindung der Formel II,
worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Redeutungen haben, mit einem Amin der
Formel III,
worin R5, R6, R7 und A die zur Formel T genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt
oder b) ein Halogencarbonsäureanilid der Formel IV,
worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R1 bis R7 und A die zur Formel 1 genannte
Bedeutung haben, in Gegenwart von Basen cyclisiert oder
c) ein Hydroxycarbonsäureanilid-Derivat
der Formel V,
worin R1 - R1 und R7 und A die zur Forme1 I genannte Bedeutung ha-8 ben und R Wasserstoff,
Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder Phenyl bedeutet, in Gegenwart saurer Kondensationsmittel
cyclisiert1 oder d) ein Benzoxazinthion der Formel VS,
worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet mit der Maßgabe, daß mindestens einer
der beiden Reste Schwefel darstellt, und worin R1 - R7 und A die zur Formel I genannte
Bedeutung haben, mit entschwefelnden Mitteln umsetztßoder e) ein o-A1koxyearbonsäureanilid
der Formel VII,
worin R1 - R7 und A die zur Formel I genannte Bedeutung haben, Hal Chlor, Brom oder
Jod jR9 einen Alkylrest mit 1 bis 6
C-Atomen oder einen Aralkylrest
mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest bedeutet, in Gegenwart von Lewis-Säuren cyclisiertl
oder f) ein o-Nitrocarbonsäure-Derivat der Formel VIII,
worin R2 bis R7 und A die zur Formel I genannte Bedeutung haben, R10 Hydroxyl, 0-
oder S-Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, 0- oder Phenyl, Chlor, Brom, Jod oder einen ggf.
substituierten Aminorest bedeuten, in Gegenwart von Reduktionsmitteln cyclisiert,
oder g) ein o-Aminocarbonsä.ure-Derivat der Formel IX
worin R2 bis R7 und A die zur Formel I und R10 die zur Formel VIII genannten Bedeutungen
haben, cyclisiert und ggf.
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die so erhaltenen Verbindungen in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
überführt.
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Unter den fur die Substituenten R1 - R7 sowie A genannten Bedeutungen
sind folgende bevorzugt: Für R1 Wasserstoff und der Methylrest, für R2 und R) Wasserstoff,
Alkyl mit 1 - 5 C-Atomen und Benzyl, insbesondere Wasserstoff, i-Propyl und n-Butyl,
für R4 und R5 Wasserstoff, für R6 und R7 gleiche Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen sowie
Benzyl, ferner für den Fall, daß R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der Piperazin-, Piperidin-, Pyrrolidin-
sowie Morpholinring,sowie für A geradkettiges Alkylen mit 2 oder 3 C-Atomen.
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Die Carboxamid-Gruppe ist mit dem Benzolring bevorzugt in 6-, 7- oder
8-Stellung, besonders bevorzugt in 6-Stellung verbunden.
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Verfahrensweise a) Die Ausgangsverbindungen der Formel II können in
an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung entsprechender Derivate
von o-Aminophenolen mit JJ-Halogencarbonsäurederivaten erhalten werden. (Vgl. A.
Einhorn, Ann. Chem. 311, 154 (1900).
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Nach Verfahren a) wird die Umsetzung vorteilhaft in nichtwäßrigen
Lösungsmitteln durchgefUhrt; als solche kommen beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol in Frage. Man arbeitet
zweckmäßig bei Temperaturen zwischen OOC und 150 0C, wobei die Reaktionsdauer 3e
nach Reaktionstemperatur und Reaktionsfähigkeit des betreffenden Carbonsäurederivates
in weiten Grenzen variiert werden kann. Verwendet man beispielsweise als reaktionsfähiges
Carbonsäurederivat ein Säurechlorid, so kann die Reaktion bei Raumtemperatur schon
nach wenigen Minuten beendet sein. Hingegen können bei Verwendung von Carbonsäureestern
Reaktionszeiten von mehreren Stunden erforderlich sein. Bei Säureanhydriden oder
auch gemischten Anhydriden kann die Reaktion ebenfalls bereits nach wenigen Minuten
beendet sein. (Vgl. W. Reppe Ann. Chem.
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596, 109 (1955).
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Verfahrensweise b) Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel IV
für die Brerfahrensweise b) erfolgt über o-Amino-hydroxy-benzoesäureamide der Formel
X
welche aus o-Amino-hydroxy-benzoesäuren der Formel XI
vorzugsweise in Form reaktionsfiger Derivate durch Reaktion mit einem Amin der Formel
XII
hergestellt werden können, zweckmäßig analog der von Hartmann (J. pr. ß27 16, 50)beschriebenen
Methode.
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Die so dargestellten o-Amino-hydroxy-benzoesäureamide der Formel X
werden dann mit -Halogencarbonsäurederivaten zu den Ausgangsstoffen der Formel IV
umgesetzt (vgl. A. Einhorn, Ann.
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Chem. 311, 154 (1900».
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Nach Verfahren b) kann die Reaktion in wäßrigen oder nichtwäßrigen
Lösungsmitteln, wie Pyridin' Alkohol, Acetonitril und
Toluol, durchgeführt
werden. Die Cyclisierung der genannten Ausgangsstoffe der Formel IV erfolgt zweckmäßig
in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, wie tertiärer organischer Basen, Alkali-
oder Erdalkalicarbonate, -hydroxide, -amide oder -metalle. (Vgl. K. v. Auwers und
E..Frese, Ber. 59, 539 (1926)).
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Verfahrensweise c) Die für die Verfahrensweise c) benötigten Ausgangsstoffe
der Formel V erhält man z.B. entsprechend den Angaben in Gazz.
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chim. ital. 61, 158 (1931) durch Umsetzung von o-Amino-hydroxybenzoesäureamiden
der Formel X mit Derivaten von C-Hydroxycarbonsäuren.
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Nach Verfahren c) werden die genannten Ausgangsstoffe der Formel V
in indifferenten Lösungsmitteln in Gegenwart saurer Kondensationsmittel wie Schwefalsäure,
Perchlorsäure, Aluminiumchlorid oder Phosphoroxychlorid cycllsiet (vgl. J. Argabright,
H. Rider und R. Sieck, J. Org. Chem. 30, 3317 (1965)).
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Verfahrensweise d) Die Ausgangsverbindungen der Formel VI für die
Verfahrensweise d) werden ebenfalls nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
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Als Ausgangsstoffe dienen beispielsweise Verbindungen der Formeln
II - V, die anstelle des Sauerstoffs ein Schwefelatom enthalten.
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Nach Verfahren d) erfolgt der Ersatz von Schwefel durch Sauerstoff
in den genannten Ausgangsstoffen der Formel VI mit Hilfe von Schwermetalloxiden
wie Bleioxid oder Quecksilberoxid oder Schwermetallsalzen wie Bleinitrat oder durch
Oxydationsmittel wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetrige Säure unter
Reaktionsbedingungen, wie sie aus analogen Methoden im Prinzip geläufig sind (vgl.
R. Boudet, Bl. 5, 18, 846 (1951)).
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Verfahrensweise e) Die Darstellung der Verbindungen der Formel VII,
die als Ausgangsmaterialien für die Verfahrensweise e) dienen, erfolgt nach an sich
bekannten Methoden. Analog der im Verfahren b) beschriebenen Darstellung der Ausgangsprodukte
werden o-Amino-alkoxybenzoesäureamide der Formel XIII
mit Halogencarbonsäurederivaten zur Reaktion gebracht (vgl. A.
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Einhorn, Ann. Chem. 311, 154 (1900)> Die hierfür benötigten o-Åmino-alkox-y-benzoesäureamide
werden zweckmäßig aus o-Amino-alkoxy-benzoesäuren und Aminen analog Cahours (Ann.
Chem. 70, 47) hergestellt.
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Nach Verfahren e) kann die Umsetzung der Verbindungen der Formel VII
in Gegenwart einer Lewis-Säure wie z.B. Aluminiumchlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels
erfolgen. Günstige Reaktionstemperaturen liegen z.B. zwischen 1400C und-1800C (vgl.
J. Loudon und J. Ogg, J. Chem. Soc. 1955, 739).
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Verfahrensweise 1) o-Nitrocarbonsäurederivate der Formel VIII werden
nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Man geht zweckmäßig so vor, daß zunächst
o-Hydroxy-nitro-benzoesäureamide der Formel XIV analog F. Beilstein und A. Kuhlberg
(Ann. Chem. 16), 138 (1872)), aus o-Nitro-hydroxy-bGnzoesäurederivaten und Aminen
dargestellt werden.
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Diese Zwischenprodukte werden in nachfolgender Reaktion mit Halogencarbonsäurederivaten,
vorzugsweise Carbonsäuren und Carbonsäureestern analog Kym (J. Pr. g 27 55, 122)in
die husgangsstoffe der Formel VIII überführt.
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Nach Verfahren £) werden die Verbindungen der Formel VIII in Gegenwart
eines Reduktionsmittels cyclisiert. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise H2/Raney-Nickel,
H2/Platin, H2/Palladium, Zink, Zinn sowie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid und Natriumdithionit
in Betracht. Als Lösungsmittel werden Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol,
sowie Tetrahydrofuran, Dioxan und Eisessig verwendet. Die angewandten Temperaturen
sind von den eingesetzten Reaktionskomponenten abhängig und variieren zwisehen 0°C
und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. (Vgl. G. Newbery und M.
Phillips, J. Chem. Soc. 1928, 3046).
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Verfahrensweise g) Die Ausgangsverbindungen der Formel IX werden in
an sich bekannter Weise durch Reduktion geeigneter o-Nitro-alkoxy-benzoesäureamide
analog dem von Eo Grandmougin (B. 39, 5562 (1906)) angegebenen Verfahren erhalten.
Die Darstellung der o-Nitro-alkoxy-benzoesäureamide gelingt nach der im Verfahren
f) beschriebenen Weise.
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Nach Verfahren g) können o-Aminophenoxycarbonsäurederivate der Formel
IX in An- oder Abwesenheit saurer Katalysatoren wie z.B.
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Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder wasserabspaltender Mittel wie
z.B. Essigsäureanhydrid oder Thionylchlorid, ggf. in einem Lösungsmittel wie Eisessig,
Äthanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oderDioxan bei Temperaturen von Raumtemperatur
bis zum Siedepunkt des ggf. verwendeten Lösungsmittels cyclisiert werden
(vgl.
C. Culvenor et al. J. Chem. Soc. 1949, 278).
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Die 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1>4-benzoxazincarboxamide gemäß der Erfindung
besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie beseitigen im Tierversuch
die durch Strophantin hervorgerufenen Extrasystolen, weisen am isolierten, nach
Langendorff perfundierten Meerschweinchen-Herzen gegen Digitoxin und Aconitin einen
Schutzeffekt auf und senken die Temperaturwerte, bei denen an der unterkühlten narkotisierten
Watte Kammerflimmern eintritt, signifikant. Die Toxizität der Verbindungen gemäß
der Erfindung ist relativ gering. Sie können daher als wertvolle, herz-kreislauf-wirksame
Arzneimittel, insbesondere als Antiarrhythmica eingesetzt werden.
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Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch
verträglichen Trägern vermischt angewandt werden.
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Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit
den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete
Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische
oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte
Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer
Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl
als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel
kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl
oder Lebertran.
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Eine z.B. für die Notfalltherapie wichtige Anwendungsform liegt in
der intravenösen Applikation. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen oder
deren physiologisch verträgliche Salze, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit
besitzen, mit den dafür üblichen Hilfsstoffen, die z.B. lösungsvermittelnde oder
puffernde Eigenschaften haben können, in Lösung gebracht.
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Physiologisch verträgliche Salze werden z.B. mit folgenden Säuren
gebildet: Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,
Methylschwerelsäure, Amidosulfonsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure
Zitronensäure, Apfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure,
Embonsäure, Naphtalin-1,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, p-Aminosalicylsäure,
Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen
enthalten, z.B. solche mit lonenaustauscherwirkung.
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Als Lösungsmittel für eine intravenöse Applikation kommen z.B.
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in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder verdünnte Alkohole
wie z.B. Äthanol, Propandiol oder Glyceri.n, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B.
Glukose- oder annitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten
Lösungsmitteln.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung können weiterhin auch in Kombination
mit anderen Arzneimitteln verwendet werden. In Betracht kommen beispielsweise neben
anderen Antiarrhythmica Lipidsenker wie Clofibrat sowie coronarwirksame Substanzen
wie ß -Blocker oder Coronardilatatoren.
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BEISPIELE: 1) Zu einer Suspension von 11,06 g 2-thyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
in 300 ml Xylol gibt man tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von
5,9 g Thionylchlorid in 30 ml Xylol und erhitzt 2 Stunden auf 800C. Die Reaktionslösung
wird eingedampft und der Rückstand in 200 ml frischem Xylol aufgenommen. Diese Lösung
wird nun in der Kälte unter Rühren tropfenweise mit 11,6 g 2-Diäthylaminoäthylamin
versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird anschließend 1 Stunde zum Sieden
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedamprt, der Rückstand in heißem fithanol
aufgenommen und mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überfrt. Man erhält
13,7 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-äthyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 255 - 60C.
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In analoger Weise erhält man: 2) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-n-butyl"3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 247 - 80C aus 2-n-Butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Diäthylaminoäthylamin.
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3) N- -(m-Tolylpiperazin-1-yl)propyl7-2-n-butyl-3-oZo-3,4-dihydro-2H-
1, 4-benzoxazin-6-carboxamid-dihydrochlorid vom Fp 224 - 60C aus 2-n-Butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1>4-benzoxa
zin-6-carbonsäure und 3-(4 -m-Tolylpiperazin-1 -yl )propylamin.
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4) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-isopropyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 266 - 70C aus 2-Isopropyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4*benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Diäthylaminoäthylamin.
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5) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-isobutyl-)-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 237 - 8°C aus 2-Isobutyl-3-oXo-3,}-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Diäthylaminoäthylamin.
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6) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-n-decyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrogenoxalat
vom Fp 184 - 50C aus 2-n-Decyl-3-oXo-),4-dthydro-2H-1}4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Diäthylrr:no äthylamin.
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7) 2-n-Butyl-3-oXo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure-4'-methylpiperazid
vom Fp 142 - 4°C aus 2-n-Butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 4-Methylpiperazin.
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8) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-n-octyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-o-carboxamid-hydrogenoxalat
vom Fp 203 - 6°C aus 2-n-Octyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Diäthylaminoäthylamin.
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9) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-n-butyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-7-carboxamid-hydrogenoxalat
vom Fp 100 - 30C aus 2-n-Butyl-3-oxo-3,4-dShydro 2H-1,4-benzoxazin-7-carbonsäure
und 2-Diäthylaminoäthylamin.
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10) N-t2-Diäthylaminoäthyl)-2-n-butyl-4-meQhyl-3-oXo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrogenoxalat
vom Fp 116 - 70C aus 2-n-Buty'-4-methyl-)-oxo-),4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Diäthylaminoäthylamin.
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11) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-hydroxy )-oxo-),4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 2610C aus 7-Hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure und
2-Diäthylaminoäthylamin.
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12) N-(2-Morpholinoäthyl)-3-oxo-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom. Fp 272 - 4°C aus )-oxo-2-phenyl
-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Morpholinäthylamin.
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13) N-(2-Piperidinoäthyl)-2-n-butyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 244 - 50C aus 2-n-Butyl-3-oXo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Piperidinoäthylamin.
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14) N-(2-reorpholinoäthyl)-2-n-butyl-3-oxo-3,4-dShydro-2Hy1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 253 - 40C aus 2-n-Butyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
- und 2-Morpholinoäthylamin.
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15) N-[3-(m-Tolylpiperazin-1-yl)propyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-dihydrochlorid
vom Fp 252 - 3°C aus 3-Oxo-3 4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 3-(4
-m-Tolylpiperazin-1-yl)propylamin.
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16) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 2780C aus 3-Oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
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17) N-(2-Diathylaminoäthyl)-3-cxo-2-n-pentyl-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 209 - 10°C aus 3-Oxo-2-n-pentyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Diäthylami noäthylamin.
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18) N-(2-Diätharlaminoäthyl)-2-n-hexyl-3-oxo-3s4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 208 - 9°C aus 2-n-HeXyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2 -Di äthylaminoäthylamin.
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19) N-[3-(m-Tolylpiperazin-1-yl)propyl]-2-n-hexyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 222 - 30C aus 2-n-Hexyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 3-('-m-Tolylpiperazin-i-yl)prcpylamin. .
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20) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 222 - 40C aus 2,2-Dimethyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Diäthylaminoäthylamin.
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21) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methyl-3-oxo-),4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 254 - 5 0C aus 2-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Diäthylaminoäthylamin.
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22) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2,2-diphenyl-3 oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 268 - 700C aus 2,2-Diphenyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Diäthylaminoäthylamin.
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23) N-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-n-butyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 257 - 80C aus 2-n-Butyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Dime Die thyl am ino äthylamin.
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24) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-benzyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrogenoxalat
vom Fp 231 - 20C aus 2-Benzyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Diäthylaminoäthylamin.
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25) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-n-butyl-7-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-hydrogenoxalat
vom Fp 147 - 80C aus 2-n-Butyl-7-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure
und 2-Diäthylaminoäthylamin.
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26) N-g -/Nt-(3,3-Diphenylpropyl)-N-methylamino7propyl7-2-nheXyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamidmethansulfonat
vom Fp 172 - 30C aus 2-n-Hexyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 3-ffiN' - (3,3-Diphenylpropyl )-N' -methylamino7propylamin.
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27) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-oxo-2-n-propyl-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 256 - 70C aus 2-n-Propyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
und 2-Diäthylaminoäthylamin.
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28) N-(2-Dibutylaminoäthyl)-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 150 - 20C aus 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Dibutylaminoäthylamin.
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29) N-()-Diäthylamino-1-methyl-propyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid
vom Fp 188 - 900C aus 3-Oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 3-Diäthylamino-1-methylpropylamin.
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30) Zu einer Suspension von 9,0 g 2-n-Butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
in 100 ml wasserfreiem Dioxan gibt man unter Rühren und Eiskühlung 3,6 g Triäthylamin
und anschließend 4,34 g Chlorameisensäureäthylester. Nach kurzer Wartezeit wird
die Suspension bei 5 bis 10°C tropfenweise mit 4>62 g 3-Piperidinopropylamin
versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert
und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6>0 g N-(3-Piperidinopropyl)-2-n-butyl-3-oxo
3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 202 - 40c.
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31) 4,27 g 3-(2'-Bromhexanoylamino)-4-hydroxy-benzoesäure-2'' -diäthylaminoäthylamid
und 1,68 g NaHCO3 werden in 100 ml Wasser 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Es bilden
sich ölige Tropfen, die in der Kälte zu einer halbfesten Masse erstarren. Man verreibt
diese mit einer 10 % Na2CO3-Lösung, wäscht den Rückstand gut mit Wasser und nimmt
ihn in Chloroform auf.
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Nach dem Trocknen der Lösung mit Na2S04 wird das Lösungsmittel entfernt
und der Rückstand mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Man erhält 2,53 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-nbutyl-3-oXo-),4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamidhydrochlorid
vom Fp 2480C.