DE2308801A1 - Verfahren zur herstellung von nucleosid-5'-diphosphat-aethanolaminen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von nucleosid-5'-diphosphat-aethanolaminenInfo
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Description
Priorität: 23. Februar 1972, Japan, Nr. 18 669/1972
Verfahren zur Herstellung von Nucleosid-5fdlphosphat-äthanolaminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nucleosid-5f-öiphosphat-äthanolaminen sowie neue Nucleosid-51-diphosphat-äthanolamine.
Es ist bekannt, daß Nucleosid-5'-diphosphat-äthanolamine durch
Kondensation der entsprechenden Nucleosid-5f-monophosphate mit
Phosphoryläthanolamin in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Dicyclohexylcarbodiinid (J.Bio.Chem. 222 1956 I85), Trichloracetonitril
(bekanntgemachte japanische Patentanmeldungen 4505/1970, 2759Vl971) oder N,Nl-Thionyl-bis-2-alkylimidazol
(bekanntgemachte japanische Patentanmeldung 375^6/1971) hergestellt
v/erden können. Cytidin-5'-diphosphatcholin kann nach den bekannten Methoden hergestellt werden. Es ist ein bekanntes
Stimulans für das Zentralnervensystem.
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-O-
Die bekannten Methoden sind jedoch für industrielle Anwendungsztyecke
aufgrund der' hohen Kosten der erforderlichen Kondensationsmittel,
ihrer umständlichen Handhabbarkeit und der niedrigen Ausbeuten der angestrebten Produkte nicht gut geeignet.
Es wurde nun gefunden, daß die bekannte Umsetzung mit relativ
niedrigen Kosten und mit guten Ausbeuten einfach durchgeführt werden
kann, wenn man als Kondensations.mittel ein s-Triazinderviat
verwendet, insbesondere Cyanurchlorid oder 2-Amino-4,6-dichlor-, 2-Hydroxy-^,6-dichlor-, 2-A"thoxy-4,6-dichlor-, 2,4-Dipyridino-6-chlor-,
und 2,4-Diamino-6-chlor-s-triazin. Wenn sich aus den komplexeren und weniger gut verfügbaren Triazinderivaten
kein Vorteil ergibt, dann wird Cyanurchlorid bevorzugt.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäß verwendeten Kondensationsmittel
dazu imstande sind, sämtliche untersuchten Nueleosid-ü:'-rsonophosphate
in die entsprechenden Diphosphatäthar.olainjrie
umzuwandeln, indem eine Umsetzung mit Phosphoryläthanolamin und seinen Homologen durchgeführt wird. Die hierin verwendete P.ezeichnung
"Nucleosid" soll im breitesten Sinne verwendet werden, um Stickstoffglucoside von heterocyclischen Basen zu bezeichnen.
(Chemical Dictionary von Hackh).
Das primäre Ausgangsmaterial kann daher ein Nucleosid-5'-monophosphat
auf Purinbasis oder Pyrimidinbasis sein, welches in der Natur vorkommen kann oder nicht, AICAR oder ein Derivat von AICAR·
mit einem Substituenten auf dem Imidazolring. Die Bezeichnung AICAR ist die übliche Abkürzung für 5-Amino-l-ribofuranosylinidazol-4-carboxamid-5'-phosphat.
Nucleoside, deren 5'-Phosphate erfolgreich dazu verwendet worden sind, um das Verfahren der Erfindung
durchzuführen, sind z.B. Adenosin, Inosin, Guanosin, N Methylinosin,
2-Methylinosin, 2-Methylthioinosin, 6-Thioinosin,
N -Methylguanosin, N ,N^-Dimethylguanosin, N-Methyladenosin,
N N -Dimethyladenosin, Cytidin, Uridin, Deoxycytidin, Deoxyuriäin,
und 1-ß-D-Arabinofuranosyluracil. Das Verfahren wurde auch mit
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AICAR-5*-phosphat und N-Succinyl-AICAR-S* -phosphat erfolgreich durchgeführt (Abkürzung für 5-Amino-4-imidazolcarboxamid-ribos id).
Das Kucleosid-5f-»nonophosphat kann mit dem PhosphorylUthanolarjiri
und den Konden3ätionsmittel in der freien Säureform oder in der
Fora eines Salzes umgesetzt werden, welche als freie SKure reagiert.
Beispiele für geeignete Salze sind z.B. diejenigen von
vielen Metallen, von Ammonium und von Aminen, beispielsweise von
Xthylamin, Diethylamin, Triethylamin, Pyridin, Piperidin, Pyrrolidin
und Morpholin. Es hat sich gezeigt, daß der kationisch/:
Teil keinen signifikanten oder überraschenden Effekt mit sich
bringt.
Die verwendeten Phosphorylfithanolamin-Verbindungen haben die all
gemeine Formel
? /Bl
0® ^
worin R1, Rg* R3 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet. Auf diese Weise werden die entsprechenden Verbindungen der Formel
R - P-O-P-O-CH2CH2N ^- R2 i11)
OH 0 θ ^ R3
hergestellt, worin R den Nucleosid-5f-Rest bedeutet und R,, R2
und R-, die oben angegebene Bedeutung haben.
Phosphoryläthanolamine, die sich in Gegenwart der erfindungsgem£0
verwendeten Kondensationsmittel ohne weiteres mit den IJucle;
sid-51 -phosphaten umsetzen, sind z.B. Phosphorylcholin, 0-Fho3-phodimethyl-äthanolamin,
0- Fho 5 phor.onome thy 1 -Ithjftoi *m\ w »
O-Phosphoäthanolcrnin und ihre h'-Vazre^ Homologen. DB· oy-Kthanolaraine können zu dem Kondensationsgemisch in der freien
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Säureform oder in der Form von Salzen zugegeben werden, welche bei den Reaktionsbedingungen wie die entsprechenden Säuren wirken»
Geeignete Salze sind z.B. die Halogenide und die Metallhalogenide-SaI
ze .
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels durchgeführt. Ein solches Lösungsmittel ist jedoch nicht immer erforderlich. Formamid, Dimethylformamid, o-Chlorphenol,
Acetonitril, Triäthylphosphat und Pyridin sind repräsentative Beispiele für viele Arten von Lösungsmitteln, die
sicher verwendet werden können und die bevorzugt werden. Die Kondensationsreaktion
erfolgt bei Raumtemperatur von etwa 2o°C, cb- * gleich die Temperatur nicht kritisch ist. Wenn sich aus einem Erhitzen
oder Abkühlen keine Vorteile ergeben, dann ist es gewöhnlicherweise am einfachsten, die Bestandteile des Kondensationsgemisches
bei Umgebungstemperatur zu vermischen und die Reaktion ablaufen zu lassen. Wenn das Rrtaktionsgemisch nicht homogen ist,
dann kann in üblicher Weise gerührt v/erden.
Das Nucleosid-51-phosphat wird am besten ausgenutzt, wenn das
normalerweise weniger teuere Phosphoryläthanolamin in dem Kondensationsgemisch
in einem Überschuß vorliegt, dessen Größenicht kritisch ist. Das Kondensationsmittel wird vorzugsweise im Überschuß
verwendet, wobei die Menge des Kondensationsmittels 1,5 Mol bis 5 Mol je Mol Nucleosid-5*-monophosphat betragen kann.
Größere Mengen des Kondensationsmittels bringen keine Vorteile mit sich, obgleich hierdurch die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt
wird.
Das Rohprodukt kann ohne weiteres aus dem Kondensationsgemisch
isoliert und auf herkömmliche Weise gereinjg; werden. Es kann auch
eine selektive Lösungsmittelextraktion gefolgt von einem Eindampfer
des Lösungsmittels und/oder eine Reinigung durch Ionenaustauscher-Harze angewendet werden. Das gereinigte Produkt kann durch E]emen-
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taranalyse, Papierelektrophorese, Phosphorbestimmung mit dem
Hanes Reagenz' (Nature 164 1949 Ilo7) Perio.datoxidation, Vergleich
der ^ P-NMR Spektren des Ausgangsmaterials der Formel (I) mit dem Produkt der Formel (II) und dergleichen identifiziert
werden.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
o,348 g Inosin-5*-monophosphat und o,46 g Phosphorylcholin wurden
in 8 ml Dimethylformamid aufgelöst. Es wurden 2 ml Pyridin und o,4 g (2,2 mMol) Cyanurchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde
12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde es filtriert und das Filtrat wurde mit 2oo ml Aceton versetzt. Der gebildete
Niederschlag wurde abgetrennt und in 5o ml Wasser gelöst. Die
wässrige Lösung wurde durch eine 6o ml Säule von Dowex-1 χ 2-Formiat
geleitet. Nach dem Klarw«-sehen der Säule mit Wasser wurde
das auf dem Ionenaustauscher-Harz absorbierte Material mit o,5 m Ameisensäure eluiert. Die erste Fraktion des Eluats wurde im
Vakuum bei etwa 4o°C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde
in verdünnter Natriumhydroxid-Lösung aufgenommen. Zu der resultierenden
Lösung wurden 2o ml Äthylalkohol gegeben, wodurch o,24 g des Natriumsalzes von Inosin-5'-diphosphatcholin (Ausbeute
45#) ausgefällt wurden. Das Produkt wurde durch Elementaranalyse
identifiziert. Die physikalischen Eigenschaften sind nachstehend
aufgeführt.
Berechnet für: | C15H24N5O11P2Na. | 2H2O | 12,3 | % N | lo,8 | % P |
Gefunden: | 31,5# C 4,94 | % H | 12,3 | ίί Ν | lo,8 | % P |
JIM C 4,92 | /ο Η | |||||
Schmelzpunkt: | 24o°C (Zers.) | |||||
UV-Absorptions spektrum: |
max dz>i tr Ai maxpH7 249 ryi maxpH1^ 253,5 m |
/U | ||||
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4,24 g Cytidin-S'-monophosphat-triäthylamin-Salz wurden in 4o ml
Formamid aufgelöst. Hierzu wurden 6,6 g Phosphorylcholinchlorid gegeben. 6,4 g Cyanurchlorid wurden in 15 ml Dimethylformamid aufgelöst.
Die Lösung des Kondensationsmittels wurde tropfenweise zu der Lösung der Reaktionsteilnehmer über einen Zeitraum von 3
Stunden gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 16 Stunden gerührt. Sodann wurde es filtriert. Das
Piltrat wurde in 4oo ml Aceton gegossen, um das Reaktionsprodukt auszufällen. Dieses wurde abgetrennt und in 8o ml Wasser aufgelöst.
Die Wässrige Lösung wurde durch eine 3°ο ml Kolonne von Dowex-1
χ 2-Formiat geleitet. Nach dem Waschen der Kolonne mit Wasser wurde das auf dem Harz absorbierte Material mit o,oo5 m Ameisensäure
eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, wodurch 2,5 g Cytidin-5'-diphosphatcholin erhalten wurden (Ausbeute
51#5#)· Das Infrarot-Spektrum und der Schmelzpunkt des krista.
linen Materials entsprachen den entsprechenden Eigenschaften einer
bekannten Probe.
o,43 g (1 mMol) AICA-Ribosid-5'-monophosphat-Morpholinsalz und
o*36 6 (2 mMol) Phosphorylcholin wurden in Io ml Formamid aufgelöst.
Zu der Lösung wurden allmählich o,4 g (2,2 mMol) Cyanurchlorid
gegeben. Die Lösung wurde sodann l4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde wie im Beispiel 2 aufgearbeitet.
Eine wässrige Lösung des Reaktionsprodukts wurde durch eine 50 ml
Säule von Dowex-1 χ 4-Formiat geleitet. Nach dem Waschen der Säule
mit Wasser wurde das auf dem Harz absorbierte Material mit 0,05 m Ameisensäure eluiert. Die Eluatfraktion, die AICA-Ribosid-51-diphosphatcholin
enthielt, wurde im Vakuum bei 30 bis 4o°C eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde in einer geringen Wassermenge aufgelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung
neutralisiert. Es wurde Äthanol zugefügt, wodurch o,2 g des Natriumsalzes von AICA-Ribosid-5'-diphosphatcholin ausgefällt
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wurden (Ausbeute 41,8$). Das Produkt wurde durch Elementaranalyse
identifiziert. Es hatte die folgenden physikalischen Eigenschaften:
Berechnet für: ci4Hp6N5°llP2Na
Gefunden: 31,98$ C 4,99$ H 13,33$ N
C 5,3o$ H 13,12$ N
Üv-Absorptions- maxp 269 und 248 m/U
Spektrum: Wl3 β
3,62 g N -Methylinosin-S'-monophosphat wurden in 7o ml Dimethylformamid
aufgelöst. Zu der Lösung wurden 3*8 g Phosphorylcholin
gegeben. 7*4 g Cyanurchlorid wurden sodann bei 5 bis lo°C zugefügt
und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt und abfiltrier-t. Das FiItrat wurde in 6oo ml Aceton
gegossen, wodurch das Reaktionsprodukt ausgefällt wurde. Dieses wurde mit loo ml Äthanol gewaschen, in 2oo ml V/asser aufgelöst
und die erhaltene Lösung wurde mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung
neutralisiert. Die Lösung wurde durch eine 3oo ml Säule von Dowex-1 χ 2-Formiat geleitet. Nach dem Waschen der Säule mit
Wasser wurde das auf dem H-arz absorbierte Material mit o,o3 m Ameisensäure eluiert. Das Eluat wurde sodann im Vakuum bei 3o bis
4o°C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol gewaschen, wodurch 2,3 g eines weißen Pulvers von N -Methylinosin-5l-diphosphatcholin-monohydrat
erhalten wurden (Ausbeute 43$).
Das Produkt wurde durch Elementaranalyse identifiziert. Es hatte die folgenden physikalischen Eigenschaften:
Berechnet für: ci6H27N5°llP2*H2°
Gefunden: 35,23$ C 5,32$ H 12,84$ N 11,$8$ P
35,48$ C 5,63$ H 12,95$ N 11,33$ P
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UV-Absorptions- maxpH1 252 rayu
enoH-Ttiim« . '
spektrnm:
maxpH7 251 m ,u maxpH15 251,5 m Ai
Bei einer Papierelektrophorese in o,5$-igem Triäthylaminearbonat-Puffer
war der beobachtete Bewegungswert halb so groß wie derjenige des als AUi
5'-monophosphats.
5'-monophosphats.
Jenige des als Ausgangsverbindung verwendeten N -Methylinosin-
Belspiel 5;
1,8 g 2-Methylinosin-5f-monophosphat und 1,5 g Phosphorylcholin
wurden in 4o ml Dimethylformamid aufgelöst. Zu der Lösung v;urden
3,5 g Cyanurchlorid im Verlauf von 6 Stunden bei 5 bis lo°C gegeben.
Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur lh Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel Ά aufgearbeitet,
wodurch 1,65 g pulverförmiges 2-Methylinosin-5f-diphosphatcholin-dihydrat
erhalten wurden (Ausbeute 57#)· Das Produkt wurde durch Elementaranalyse identifiziert. Es hatte die folgenden
physikalischen Eigenschaften:
Berechnet für:
Gefunden: 34,lo# C 5,51# H 12,43# N 11,ol# P
C 5,82£ H 12,15^ N lo,76# P
UV-Absorptions- maxp 25o m ax
spektrum: ^17 '
maxpw' 253 m ,u
maxpH1? 257 m/U
Bei der .Papierelektrophorese in 0,5^-igem Triäthylamincarbonat-Puffer
war der beobachtete Bewegungswert halb so groß wie derjeni ge des als Ausgangsverbindung verwendeten 2-Methylinosin-5'-rconophosphats.
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0,36 g Thioinosin-S'-monophosphat wurden in 15 ml Formamid aufgelöst.
Hierzu wurden σ,7 g Phosphorylcholin gegeben. o,55 g Cyanurchlorid wurden in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst und die
Lösung des Kondensationsmittels wurde tropfenweise zu der Lösung der Reaktionsteilnehmer über einen Zeitraum von3 Stunden bei 0
bis 5°C zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgesaugt und
das Filtrat.wurde in 150 ml Aceton gegossen, wodurch das Rohprodukt
ausgefällt wurde. Es wurde abfiltriert, mit einer geringen Menge von Äthanol gewaschen und in 5o ml Wasser aufgelöst. Die
wässrige Lösung wurde mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert
und durch eine 50 ml Säule von Dowex-1 χ 4-Formiat
(o,297 bis o,l49 mm) geleitet. Nach dem Waschen der Säule mit
Wasser und sodann mit q.i-al m Ameisensäure wurde das auf dem Harz
absorbierte Material mit 0,07 m Ameisensäure eluiert. Das Eluat
wurde y.vv Trockene im Vakuum bei 2o bis 25°C eingedampft. Der
Rückstand wurde mit so wenig Äthanol wie möglich gewaschen. Durch Abfiltrieren der äthanolischen Suspension wurden o,21 g eines
leicht gelben Pulvers von 6-Thioinosin-5'-diphosphatcholin-dihydrat
erhalten (Ausbeute 36,2$). Das Produkt wurde durch Elementaranalyse
identifiziert. Es hatte die folgenden physikalischen Eigenschaften:
Berechnet für: 01κΗοκΝκ01λ3Ρο·2ΗοΗ
Gefunden: ?1,86# C 5,13# H 12,39# N lo,97# P
C 5,4o# H 12,41$ N 11,26# P
UV-Absorptions- maxp Z>2h m/U
spektrum: «wi^
maxpHi;>
311 m/U
- Io -
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■ 4ο
Bei der Papierelektrophorese in o,5#-igem Triäthylamincarbonat-Puffer
War der beobachtete Bewegungswert halb so groß wie der-,
jenige des als Ausgangsverbindimg verwendeten 6-Thioinosin-5fmonophosphats.
NMR-Spektrum: 3,3 ppm N(CH,)-*
0,58 g 2-Methylthioinosin-5'-monophosphat-tri-n-Butylaminsalz
und 0,38 g Phosphorylcholin wurden in 2o ml Formamid aufgelöst.
Zu der Lösung wur-den bei 5 bis lo°C in kleinen Mengen o,55 g Cyanurchlorid gegeben. Die Lösung wurde Io Stunden bei etwa 300C
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 4 aufgearbeitet. Auf diese Weise wurden o,31 S 2-Methylthioinosin-5'-diphosphatcholin-dihydrat
erhalten (Ausbeute 55>6^). Das Produkt wurde
durch Elementaranalyse identifiziert. Es hatte die folgenden physikalischen Eigenschaften:
Berechnet für: ci6H27N5°llSP2*2H20
Gefunden: 32,27# C 5,21# H 11,76$ N lo,42# P
C 5,63$ H 11,68# N lo,21# P
UV-Absorptions- maxp 27o m/U
Spektrum: ^7 '
maxp ' 2βο und 278 (Schulter) m/u
maxpH1^ 272 m/u
Bei der Papierelektrophorese in 0,5^-igem Triäthylamincarbanat-
Puffer war der beobachtete Bewegungswert halb so groß wie derjenige des als Ausgangsverbindung verwendeten 2-Methylthioinosin
5 f -monophosphats.
5#6 g W" -Methylguanosin-S'-nionophosphat-tri-n-Butylaminsalz wurden
in 80 ml Formamid aufgelöst. Zu der Lösung wurden 3*8 g
Phosphorylcholin gegeben. Nach Zugabe von 4,4 g Cyanurchlorid
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bei O bis 5 C in kleinen Mengen wurde die resultierende Lösung
bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt.
Hierzu wurden erneut 3 6 Cyanurchlorid gegeben und die Lösung
wurde 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Piltrat wurde in 8oo ml Aceton gegossen. Nach 18 Stunden
wurde der Niederschlag abfiltriert, mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen und in 25o ml Wasser aufgelöst. Die wässrige
Lösung wurde mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und durch eine 4oo ml Säure von Dowex 1x2 (Cl-Form) geleitet.
Nach dem Waschen der Säule mit Wasser wurde das auf dem Harz absorbierte Material mit o,oo5 η Salzsäure gewaschen. Etwa 6 1
des Eluats wurden durch eine Säule geleitet, die mit 15o ml Aktivkohle gefüllt war. Die Aktivkohlesäule wurde mit Wasser neutral
gewaschen und mit einem Gemisch von gleichen Volumina von 5/&-igem Ammoniak und Methanol gewaschen. Das Eluat wurde im
Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Jo ml
Wasser aufgelöst und die Lösung wurde durch Zugabe von Amberlite IR-12O (Η-Form) auf einen pH-Wert von ~5,o eingestellt. Der Ionenaustauscher
wurde abfiltriert und das Filtrat wurdemit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und im Vakuum eingedampft.
Zu der zurückbleibenden Paste wurden loo ml Äthanol gegeben, wodurch ein filtrierbarer Niederschlag erhalten wurde,
welcher ein Gewicht von 3*8 g hatte (Ausbeute 6o,5#)·
Durch Elementaranalyse wurde bestätigt, daß das Produkt N -Methylguanosin-51-diphosphatcholin
war. Es hatte die nachfolgenden angegebenen Eigenschaften:
Berechnet für: C16H27NgO11P2Na
Gefunden: 34,29# C . 5,56# H 13,33# N Io,l6# P
c 5,3i£ H 13, W N 10,025g P
- 12 -
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UV-Absorptions- maxp 258 und 280 (Schulter) τηλΐ ·
Spektrum: „- '
maxpn' 253 und 280 (Schulter) nyu
raaxpH15 258 und 27o (Schulter) nyu
Bei der Papierelektrophorese in o,5$-igem Triäthylamincarbonat-Puffer
war der beobachtete Bewegungswert halb so groß wie derjenige des als Ausgangsverbindung verwendeten N^-Methylguanosin-5'
-inonophosphats.
Es wurden im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten, als das Cyanurchlorid durch äquimolare Mengen von 2-Amino-4,6-dichlors-triazin,
2-Hydroxy-4,6-dichlor-s-triazin, 2-Äthoxy-4,6-dichlors-triazin, 2,4-Dipyridino-6-chlor-s-triazin und 2,4-Diamino-6-chlor-s-triazin
ersetzt wurde.
Die nach den Methoden der Beispiele 1 und ~5 bis 8 hergestellten
Verbindungen, welche die Formel
0 0
0 0
R1 -P-O-P-O- CH2 - CH2 - N ^= (CH3),
OH 0 ö
haben, worin R1 den 5'-Ribosid-Rest von Inosin, 5-Amino-l-ribufuranoxylimidazol-4-carboxamid,
N -Methylinosin, 2-Methylinosin, 6-Ihioinosin, 2-Methylthioinosin oder N^-Methylguanosin bedeutet,
sind neu. Sie haben die gleichen physiologischen Eigenschaften wie das bekannten Cytidin-5f-diphosphatcholin, hergestellt gemäß
Beispiel 2. Diese Verbindungen sind aber in manchen Fällen wirksamer.
Cytidin-5'-diphosphatcholin wurde beispielsweise im Falle von
Gehirnschäden als Lecithin-Vorläufer verabreicht. Es führte zu
einer erheblichen Verbesserung der klinischen Symptome. Durch Behandlung mit dieser Substanz könnte die Uberlebensrate im Falle
von Gerhirnschäden erheblich gesteigert werden.
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Die in den Beispielen 1 und 3 bis 8 hergestellten Verbindungen
sind physiologisch interessant. Sie sind nicht nur als Arzneimittel verwendbar, sondern auch zu ^orschungszwecken. Viele
dieser Verbindungen spielen in physiologischen Zellprozessen, beispielsweise bei der Biosynthese von Phosphatiden und von Zellwandstrukturen
eine Rolle.
- Patentansprüche -
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Claims (13)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von Nucleosid-5'-diphosphat· fthanolaminen der allgemeinen Formel0 0 R1Il H /R - P-O-P-O-CH2-CH2N φ — RgOH 0 θ R3worin R den 5I-Nucleosid-Teil des Nucleosid-5'-monophosphats bedeutet und R,; R2 und R, für Wasserstoff oder"eine Alkylgruppe mit bis zu4 Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) ein Nucleosid-5!-monophosphat der Formel R-P0-,H2 mit einer Verbindung der Formel1 ff»
HO - P-O-CH2CH2-N 9worin die Substituenten R., R2 und R^ die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines s-Triazinderivats, . nämlich von Cyanurchlorid, 2-Amino-4,6-dichlor-s-triazin, 2-Hydroxy-4,6-dichlor-s-triazin, 2-Ä'thoxy~4J6-dichlors-triazin, 2,4-Dipyridino-6-chlor-s-triazin und/oder 2,4-Diamino-6-chlor-s-triazin als Kondensationsmittel umsetzt, bis das Nucleosid-5'-diphosphat-äthanolamin gebildet ist. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Kondensationsmittel Cyanurchlorid verwendet.- 15 -309835/1181
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen herstellt, bei denen R der 5'-Nucleosid-Rest von Adenosin, Inosin, Guanosin,N -Methylinosin, 2-Methylinosin, 2-Methylthioinosin, 6-Kiioinosin,ο 2 2 6IT"-Methylguanosin, N ,N -Dimethylguanosin, N -Methyladenosin,N ,N -Dimethyladenosin, Cytidin, Uridin, Deoxycytidin, Deoxyuridin, 1-ß-D-Arabinofurancsyluracil, 5-Amino-l-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid oder N-Succinyl-5-amino-l-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid ist.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung mit Phosphorylcholin, O-Phosphodimethyläthanolamin, O-Phosphomonomethyläthanolamin oder O-Phosphoäthanolamin vornimmt.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis ^, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Formamid, Dimethylformamid, o-Chlorphenol, Acetonitril, Triäthylphosphat und/oder Pyridin als Lösun^mittel vornimmt.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5* dadurch gekennzeichnet , daß man das Cyanurchlorid in einer Menge von 1,5 Mol bis 5 Mol je Mol des Nucleosid-5!-monophosphats einsetzt.
- 7. Verbindungen der allgemeinen Formel0 0BHR1 -P-O-P-O- CH0 - CH0 - If9^! I0 2 2 - 33OH 0öworin R der 5!-Ribosid-Rest von Inosin-5-amino-l-ribofuranosyl imidazol-4-carboxamid, N -Methylinosin, 2-Methylinosin, 6-Thio inosin, 2-Methylthioinosin oder N -Methylguanosin ist.
- 8. Inosin-S'-diphosphatcholin.- 16 309835/1181
- 9. AICA-Ribosid-5'-diphosphat-cholin.
- Ιο. Ν -Methylinosin-51-diphosphatcholin.
- Xl. 2-Methylinosin-5'-diphosphatcholin.
- 12. 6-Thioinosin-5!-diphosphatcholin.
- 13. 2-Methylthioinosin-5'-diphosphatcholin, 1^. N^-Methylguanosin-5'-diphosphatcholin.309835/1 1-81
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