DE3873720T2 - Nicotinoylpiperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie. - Google Patents

Nicotinoylpiperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie.

Info

Publication number
DE3873720T2
DE3873720T2 DE8888403182T DE3873720T DE3873720T2 DE 3873720 T2 DE3873720 T2 DE 3873720T2 DE 8888403182 T DE8888403182 T DE 8888403182T DE 3873720 T DE3873720 T DE 3873720T DE 3873720 T2 DE3873720 T2 DE 3873720T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nicotinoyl
addition salts
piperazine
formula
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE8888403182T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3873720D1 (de
Inventor
Bernard Danree
Michelle Faulques
Jean-Yves Lacolle
Jean-Pierre Riffaud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut de Recherches Chimiques et Biologiques Appliquees SARL IRCEBA
Original Assignee
Institut de Recherches Chimiques et Biologiques Appliquees SARL IRCEBA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut de Recherches Chimiques et Biologiques Appliquees SARL IRCEBA filed Critical Institut de Recherches Chimiques et Biologiques Appliquees SARL IRCEBA
Application granted granted Critical
Publication of DE3873720D1 publication Critical patent/DE3873720D1/de
Publication of DE3873720T2 publication Critical patent/DE3873720T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft einerseits als neue industrielle Produkte Nicotinoyl-Piperazin-Derivate, genauer gesagt, Verbindungen vom Typ der 4-Aryl-1-nicotinoyl-piperazine der nachstehenden Formel I und deren Additionssalze. Sie betrifft ferner die Herstellung dieser neuen Verbindungen und schließlich die Verwendung in der Heilkunde als Antikonvulsiva.
  • In der Vergangenheit ist schon eine Anzahl von Pyridincarboxamid- Derivaten beschrieben worden, und zwar z. B. im Referat in Chemical Abstracts 108, 150265c und den Patentschriften DE-C-540 697 und GB-A-2 097 790.
  • Die vorliegende Erfindung befaßt sich gemäß einem Gesichtspunkt mit der Bereitstellung von neuen Verbindungen, die zur Gruppe der Nicotinoyl-Piperazine gehören und sich strukturell von den vorgenannten, zum Stand der Technik gehörenden Derivaten unterscheiden sowie in der Heilkunde wegen der wertvollen antikonvulsiven Eigenschaften gebraucht werden können.
  • Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt wird erfindungsgemäß ein Herstellungsverfahren vorgeschlagen, das für die Synthese dieser Derivate geeignet ist.
  • Darüber hinaus wird dann noch gemäß der Erfindung eine therapeutische Zusammensetzung vorgeschlagen, die als Wirkstoff wenigstens eines dieser Derivate enthält.
  • Die neuen Derivate gemäß der Erfindung, die zur Gruppe der Nicotinoyl-Piperazine gehören, sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus:
  • (i) 4-Aryl-1-nicotinoyl-piperazinen gemäß der Formel
  • in der R&sub1; und R&sub2;, die identisch oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (besonders F, Cl, Br), die Gruppe CF&sub3;, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder einen C&sub2;-C&sub4;-Acylrest darstellen,
  • und
  • (ii) den Additionssalzen derselben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft nach alledem als neue industrielle Produkte die Verbindungen gemäß der Formel I und deren Additionssalze. Soweit gemäß der Definition von R&sub1; und R&sub2; Halogene umfaßt werden, soll man hier darunter die Atome Fluor, Chlor und Brom verstehen. Bevorzugte Halogenatome für R&sub1; und R&sub2; sind Chlor und Fluor; das interessanteste für das pharmazeutische Gebiet ist Chlor.
  • Als C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen sollen hier Reste verstanden werden von gesattigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Unter einer C&sub2;-C&sub4;-Acylgruppe wird hier eine solche Gruppe verstanden, bei der ein CO-Rest an einen C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest gebunden ist.
  • Die hier bevorzugte Acylgruppe ist COCH&sub3;.
  • Aus praktischer Sicht wird im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit bevorzugt, daß R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig H-Atome bedeuten. Vorteilhafterweise entsprechen R&sub1; und R&sub2;, übereinstimmend oder verschieden) jeweils Cl, F, CF&sub3;, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, OCH&sub3;, OC&sub2;H&sub5; oder COCH&sub3;; ggfls. kann einer der Substituenten R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sein.
  • Vorteilhafterweise befindet sich der R&sub1;-Rest in der Position 2 oder ortho-Stellung des Benzolrings und der R&sub2;-Rest in irgendeiner freien Position 3, 4, 5 oder 6, insbesondere in meta- oder para- Stellung.
  • Als Additionssalze werden hier einerseits die durch Reaktion einer freien Base gemäß der Formel I mit einer mineralischen oder organischen Säure erhaltenen Salze und andererseits die Ammoniumsalze verstanden. Als Säuren für die Salzbildung mit den freien Basen gemäß der Formel I kommen insbesondere in Frage: Chlorwasserstoff, Bromwassersoff, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure. Als Verbindungen für die Herstellung der Ammoniumsalze werden genannt: JCH&sub3; und ClCH&sub3;. Im allgemeinen werden als Additionssalze die Ammoniumsalze bevorzugt und von den Additionssalzen der Säuren sind die Chlorhydrate von den Verbindungen gemäß der Formel I die bevorzugten für die therapeutische Verwendung als antikonvulsive Mittel.
  • Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise unter Anwendung klassischer Reaktionsmechanismen hergestellt werden. Erfindungsgemäß wird vorgeschlagen, ein N-Aryl-piperazin der Formel
  • in der R&sub1; und R&sub2; der oben angeführten Definition entsprechen, mit einem Nicotinsäurehalogenid der Formel
  • in der Hal einem der Halogenatome F, Cl, Br oder J entspricht, reagieren zu lassen. Für den Ablauf der Synthese wird als Halogenatom Chlor bevorzugt.
  • Die Reaktion erfolgt bevorzugterweise bei Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung während mindestens 0,25 Stunden unter im wesentlichen stöchiometrischen Bedingungen (d. h. auf ein Mol von II etwa 1 Mol von III) in Anwesenheit von einem geeigneten Lösungsmittel. Eines der hier in Frage kommenden Lösungsmittel ist Pyridin.
  • In nicht beschränkender Weise sind in der nachfolgenden Tabelle I eine Reihe von für die Erfindung typischen Verbindungen aufgeführt. Die darin angegebenen Schmelzpunkte sind die auf der Kofler-Bank ermittelten Momentanwerte. In der Tabelle bedeuten Me die Methylgruppe, Et die Ethylgruppe, Ac die Acetylgruppe und AcOEt die Ethylaacetatgruppe; aus Zweckmäßigkeitsgründen befindet sich die Gruppe R&sub1; in der ortho-Stellung und die R&sub2;-Gruppe in den anderen freien Positionen des Benzolrings. Tabelle I Produkt Code-Nr. Beisp. Tabelle I (Fortsetzung) Produkt Code-Nr. Beisp. Anmerkungen: Dichlorhydrat Monochlorhydrat freie Base Lösungsmittel zum Umkristallisieren Mischung AcOEt/Isopropanol Petrolether (Fraktion hat einen Kp von 40-65ºC bei Normaldruck) AcOEt/Pentan Isopropanol/MeOH AcOEt/Hexan AcOEt/Cyclohexan
  • Die beste Verwirklichung der Erfindung beruht auf der Bereitstellung der Verbindungen 1-Nicotinoyl-4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin, 4-(3-Chlorphenyl)-1-nicotinoyl-piperazin, 4-(4-Fluorphenyl)-1-nicotinoyl-piperazin, 4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-1- nicotinoyl-piperazin, 4-(5-Chlor-2-methylphenyl)-1-nicotinoylpiperazin und deren Additionssalzen. Diese Verbindungen sind für die Therapie die interessantesten wegen der ihnen zukommenden antikonvulsiven Eigenschaften. Von diesen sind für das therapeutische Gebiet die wirksamsten das 1-Nicotinoyl-4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin (Beispiel 6, Code-Nummer: B-1230) und dessen Dichlorhydrat (Beispiel 1, Code-Nummer: B-1370).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend der Formel I und deren Additionssalze sind therapeutisch verwertbar. Sie wirken als Antikonvulsiva und sind angezeigt bei der Behandlung von Krämpfen und Epilepsie beim Menschen.
  • Gemäß der Erfindung wird also eine therapeutische Zusammensetzung vorgeschlagen, die zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung enthält, die ausgewählt ist aus den 4-Aryl-1-nicotinoyl-piperazinen der Formel I und deren nicht toxischen Additionssalzen.
  • In solchen Zusammensetzungen liegt der Wirkstoff in einer therapeutisch hinreichenden Menge vor.
  • Erfindungsgemäß wird die Verwendung einer Substanz aus der Reihe der 4-Aryl-1-nicotinoyl-piperazine entsprechend der Formel I und deren nicht toxischen Additionssalzen für die Herstellung eines Medikaments empfohlen, das bestimmt ist für den therapeutischen Einsatz gegen Krämpfe und insbesondere solchen epileptischen Ursprungs.
    • Herstellungsweise I
  • Gewinnung von 1-Nicotinoyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin (Beispiel 6, Code-Nr B-1230).
  • In einen 2-Liter-Dreihalskolben, der mit einem Kühler mit Schwefelsäure-Blasenzähler, einem Thermometer und einem pneumatischen Rührer versehen ist, gibt man 600 ml Pyridin und 207,2 g (0,9 Mol) 1-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin. Zu der erhaltenen Mischung fügt man in Portionen 127,5 g (0,9 Mol) Nicotinsäurechlorid. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluß gehalten während einer Stunde. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (15-20º) gießt man auf 3 Liter Eiswasser unter Rühren. Die wässerige Phase wird dreimal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden zweimal mit je 250 ml einer Lösung von NaHCO&sub3; von 5% (g/v), dann dreimal mit je 250 ml Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert, fängt das Filtrat auf und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 287,3 g (Ausbeute = 95,2%) einer braunen, sehr dicken Flüssigkeit, die eine Reinheit von 99% bei der Chromatographie in der Dampfphase (C.P.V.) und zwei Flecken (davon 1 als Hauptspot und I schwacher als Sekundärspot) bei der Dünnschichtchromatographie (C.C.M.) mit einer Mischung von Ch&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH (80/20) v/v als mobiler Phase aufweist.
  • Das so erhaltene braune Produkt wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Man gewinnt 247,8 g (Gesamtausbeute 82,1%) des erwarteten Produkts in der Form eines orange gefärbten Öles mit den folgenden Kenndaten:
  • Kp (bei 0,3 mmHg) = 225-230ºC 0,3 mmHg entspricht etwa 39,9 Pa),
  • Reinheit C.P.C. > 99%,
  • C.C.M.: monofleckig (CH&sub2;Cl&sub2;-Ch&sub3;OH(80/20)v/v),
  • IR-Spektrum: übereinstimmend mit der vorgesehenen Formel,
  • RMN-Spektrum: übereinstimmend mit der vorgesehenen Formel.
  • Das so erhaltene ölige Produkt wurde durch Zusatz von Ether kristallisiert. Nach Umkristallisation in Etylacetat wurde die gereinigte Verbindung B-1230 in Kristallform erhalten; deren Schmelzpunkt war 77-80ºC.
    • Herstellungsweise II
  • Gewinnung vom Dichlorhydrat des 1-Nicotinoyl-4-(3-trifluormetyhlphenyl)-piperazins. Man löst 247,8 g (0,74 Mol) vom 1-Nicotinoyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin, das gemäß der Herstellungsweise I erhalten wurde, in 3 Liter wasserfreiem Diethylether. Die erhaltene abgekühlte Lösung wird gesättigt mit einem Strom an trockenem HCl. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert (besonders über eine Glasfritte), gewaschen mit wasserfreiem Diethylether und dann im Vakuum getrocknet bei 40ºC. Nach dem Umkristallisieren der Kristalle in Methanol wurden 214,2 g (Ausbeute: 70,9%) von dem Produkt B-1380 in Form von weißen Kristallen erhalten.
  • F = 238-240ºC,
  • C.C.M. = monofleckig (CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH-NH&sub4;OH (80/20/0,5)v/v)
  • Reinheit: C.P.V. > 99%,
  • IR-Spektrum: übereinstimmend mit der vorgesehenen Formel,
  • RMN-Spektrum: übereinstimmend mit der vorgesehenen Formel.
    • Pharmakologische Versuche:
  • Nachstehend werden einige Versuche wiedergegeben, die durchgeführt wurden mit erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu zwei antikonvulsiven Referenz-Produkten, und zwar dem Natriumvalproat (abgekürzt als VALP) und dem Trimethadion (abgekürzt als TRIM).
    • I - Toxizität
  • Die Toxizität der zu prüfenden Produkte wurde ermittelt nach oraler Verabreichung eines jeden dieser Produkte unter Verwendung einer oesophagenischen Sonde bei männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 22 g, die in Posten von jeweils 10 bis 20 Tieren verteilt waren. Die Sterblichkeit wurde während einer Dauer von 14 Tagen bestimmt.
  • Die erhaltenen Ergebnisse, die wiedergegeben sind in der Form von DL-50 bei mg/kg, sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengefaßt.
    • II - antikonvulsive Eigenschaften
  • Die antikonvulsiven Eigenschaften wurden bei der männlichen Maus 30 Minuten nach der oralen Verabreichung der zu untersuchenden Substanzen durch Induktion konvulsiver Krisen bestimmt.
  • Diese Krisen wurden hervorgerufen durch intraperitoneale Injektion von Pentretrazol (125 mg/kg) oder durch elektrische Stimulation der Augenhornhaut (Elektroschock, supra maximal; abgekürzt: E.C.M.).
  • Die Ergebnisse, wiedergegeben in Form der Wirkdosis 50 (DE-50) per os (die 50% der Tiere schützt), sind in der nachstehenden Tabelle III wiedergegeben. Sie zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine Schutzwirkung gegenüber Konvulsionen haben, die mindestens ebenso hoch ist wie die der bekannten Produkte (VALP und TRIM), sofern man die DE-50 Werte betrachtet. Tabelle II Per os-Toxizität bei der Maus * Produkt Code-Nr. Beisp. Anmerkungen: * = Toxizität bestimmt bei Gruppen von jeweils 10-20 männl. Mäusen ND = nicht bestimmt Tabelle III Antikonvulsive Eigenschaften bei der Maus Produkt Code-Nr. DE-50 gegenüber Kovulsionen, ausgelöst durch: Beisp. Anmerkungen: PTZ : Penetrazol; E.C.M. : Elektroschocksupra-maximal; * : DE-50 in mg/kg, ermittelt per os bei Gruppen von jeweils 10 männl. Tieren ND : nicht bestimmt
    • III - Neurotoxische Eigenschaften
  • Die neurotoxischen Eigenschaften wurden bei der männlichen Maus bewertet gemäß dem als rotierendem Schaft ("Rota-rod") bekannten Test, und zwar 30 Minuten nach der oralen Verabreichung der zu untersuchenden Substanzen. Es wurde das Abstürzen der Tiere (die in Gruppen von jeweils 10 männlichen Tieren pro Dosis und pro Produkt unterteilt waren) im Verlaufe von 10 Minuten nach dem Einbringen beobachtet.
  • Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind wiedergegeben als per os neurotoxische Dosis 50 (DT-50), das ist die Dosis, die bei 50% der Tiere ein Abstürzen hervorruft und in mg/kg ausgedrückt wird. Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle IV zusammengefaßt, in der zum Vergleich mit den vorgenannten Referenzprodukten (VALP und TRIM) auch die Verhältniswerte DT-50/DE-50 (Schutzindex) und DL-50/ DE-50 (therapeutischer Index) aufgenommen worden sind; hierbei entspricht DE-50 der Wirkungsdosis 50 gegenüber den Konvulsionen, die durch Pentetrazol und den supra-maximalen Elektroschock, wie vorstehend (siehe besonders Tabelle III) erläutert, ausgelöst wurden.
  • Die Ergebnisse der Tabelle IV zeigen eindeutig, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend Beispiel 1 (B-1370) und Beispiel 6 (B-1230) insbesondere Schutzindices und therapeutische Indices aufweisen, die besser sind als die der Referenzprodukte Natriumvalproat und Trimethadion. Tabelle IV Neurotoxische Aktivität Produkt Code-Nr. Schutz-Index therapeut. Index Beisp. Anmerkungen: Schutz-Index : DT-50 per os/DE-50 per os theurapeut. Ind. : DL-50 per os/DE-50 per os * per os und bei Gruppen von jeweils 10 männl. Mäusen ermittelte Dosis

Claims (14)

1. Zur Substanzgruppe der Nicotinoyl-piperazine gehörende Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus der Gruppe
(i) der 4-Aryl-1-nicotinoyl-piperazine gemäß der Formel
in der R&sub1; und R&sub2;, die identisch oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Gruppe CF&sub3;, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder einen C&sub2;-C&sub4;- Acylrest darstellen, und
(ii) den Additionssalzen derselben.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom bei der Definition von R&sub1; und R&sub2; ausgewählt ist aus F, Cl und Br.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; und R&sub2;, die identisch oder verschieden sein können, Cl F, CF&sub3;, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, OCH&sub3;, OC&sub2;H&sub5; oder COCH&sub3; bedeuten und allenfalls einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R&sub1; sich in der Position 2 befindet und der Rest R&sub2; in der Position 3, 4, 5 oder 6 vom Benzolring angeordnet ist.
5. 1-Nicotinoyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin und dessen Additionssalze.
6. 4-(3-Chlorphenyl)-1-nicotinoyl-piperazin und dessen Additionssalze.
7. 4-(4-Fluorphenyl)-1-nicotinoyl-piperazin und dessen Additionssalze.
8. 4-(4-Chlor-2-methylpheny1)-1-nicotinoyl-piperazin und dessen Additionssalze.
9. 4-(5-Chlor-2-methylphenyl)-1-nicotinoyl-piperazin und dessen Additionssalze.
10. 4-(4-Acetylphenyl)-1-nicotinoyl-piperazin und dessen Additionssalze.
11. Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-1-nicotinoyl-piperazin-Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I und deren Additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Aryl-piperazin der Formel
in der R&sub1; und R&sub2; der oben angeführten Definition entsprechen, mit einem Nicotinsäurehalogenid der Formel
in der Hal F, Cl, Br oder J entspricht und Chlor das bevorzugte Halogenatom ist, zur Reaktion bringt.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol des N-Arylpiperazins gemäß der Formel II mit etwa 1 Mol des Nicotinsäurehalogenids gemäß der Formel III während mindestens 0,25 h unter Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung umsetzt.
13. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung enthält, die ausgewählt ist aus den 4-Aryl-1-nicotinoyl-piperazinen gemäß der im Anspruch 1 angeführten Formel I und deren Additionssalzen.
14. Verwendung einer Verbindung aus der Gruppe der 4-Aryl- 1-nicotinoyl-piperazine gemäß der im Anspruch 1 angeführten Formel I und deren nicht-toxischen Additionssalzen zur Gewinnung eines Medikaments, das bestimmt ist für den therapeutischen Einsatz im Falle von Krämpfen und insbesondere von Krämpfen epileptischen Ursprungs.
DE8888403182T 1987-12-16 1988-12-14 Nicotinoylpiperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie. Expired - Fee Related DE3873720T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8717563A FR2624857B1 (fr) 1987-12-16 1987-12-16 Derives de nicotinoyl-piperazine, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3873720D1 DE3873720D1 (de) 1992-09-17
DE3873720T2 true DE3873720T2 (de) 1993-03-11

Family

ID=9357932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8888403182T Expired - Fee Related DE3873720T2 (de) 1987-12-16 1988-12-14 Nicotinoylpiperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4880807A (de)
EP (1) EP0323303B1 (de)
JP (1) JPH01199947A (de)
AT (1) ATE79374T1 (de)
CA (1) CA1316926C (de)
DE (1) DE3873720T2 (de)
DK (1) DK169543B1 (de)
ES (1) ES2043873T3 (de)
FR (1) FR2624857B1 (de)
GR (1) GR3006202T3 (de)
PT (1) PT89216B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2956441A4 (de) * 2013-02-18 2016-11-02 Scripps Research Inst Modulatoren der vasopressin-rezeptoren mit therapeutischem potenzial

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE540697C (de) * 1925-08-11 1933-01-28 Chemische Ind Ges Verfahren zur Darstellung einseitig acylierter Diamine
BE795518A (fr) * 1972-02-17 1973-08-16 Ciba Geigy Nouveaux composes pyridiniques et leurs procedes de preparation
US3865828A (en) * 1972-03-22 1975-02-11 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Pyridine derivatives having antidepressant activity
CH653021A5 (fr) * 1981-04-24 1985-12-13 Delalande Sa Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
DE3601397A1 (de) * 1986-01-18 1987-07-23 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
ATE79374T1 (de) 1992-08-15
ES2043873T3 (es) 1994-01-01
EP0323303A1 (de) 1989-07-05
FR2624857A1 (fr) 1989-06-23
DK684888D0 (da) 1988-12-08
EP0323303B1 (de) 1992-08-12
DK169543B1 (da) 1994-11-28
PT89216B (pt) 1993-07-30
PT89216A (pt) 1989-12-29
JPH01199947A (ja) 1989-08-11
DE3873720D1 (de) 1992-09-17
FR2624857B1 (fr) 1991-03-22
GR3006202T3 (de) 1993-06-21
DK684888A (da) 1989-06-17
CA1316926C (en) 1993-04-27
US4880807A (en) 1989-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3047142C2 (de) Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
DE2434911C2 (de) Phenyläthylamin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3445377A1 (de) Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen
EP0726899A1 (de) Neue pyrazincarboxamidderivate, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3852107T2 (de) Bestimmte 3-substituierte 2-alkyl-benzofuran-derivate.
DE2456959A1 (de) 4-(e)- und 4-(z)-7-methyl-9-(2,6,6trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-nona-2,4,6,8tetraencarbonsaeure, ihre derivate und diese enthaltende zubereitungen
DD209446A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen verbindungen
DE3686245T2 (de) Amidderivate und antiallergische mittel, die sie enthalten.
CH633249A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten.
DE2719211C3 (de) 1-(2-Phenylamino-äthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0110869B1 (de) Thienylessigsäureamidderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung
DD272648A5 (de) Chromon-derivate
DE2609017C3 (de) Basische Oximäther, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel
DE68905171T2 (de) Benzol-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten.
DE2304155A1 (de) N-acylierte substituierte piperazinbzw. homopiperazinderivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP0072960B1 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2929760C2 (de)
DE2822465A1 (de) Trans-2-substituierte-5-aryl- 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu -indolderivate und diese enthaltende arzneimittel
DE3873720T2 (de) Nicotinoylpiperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie.
DE2412520C2 (de) Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Präparate
DE3305495A1 (de) Piperazin- und homopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2833892C2 (de) 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
CH493467A (de) Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenderivaten
CH653032A5 (de) Bicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE2462967C2 (de) Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee