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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten. Die neuen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel
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in welcher 5 1\ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder - R ;. R - einen zweiwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffato- men bedeutet und die Ringe
A und B durchHalogen bisAtomnummer 35, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der 5-Oxyde der Verbindungen der all- gemeinen Formel (I) und der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren.
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Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor-oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
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besondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stel- lung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 5-Oxyde und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken insbesondere antikonvulsiv,
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und im psychomotorischen Elektroschock-Test an der Maus nach oraler Verabreichung feststellen. Die zentral- dämpfende Wirksamkeit geht z. B. aus der Narkose-potenzierendenWirksamkeit an der Maus nach oraler Verab- reichung hervor, sie tritt jedoch im Vergleich zur antikonvulsiven Wirksamkeit weniger stark in Erscheinung.
Die muskelrelaxierende Wirksamkeit ergibt sich z. B. aus der Hemmung der polysynaptischen Reflexe am Kaninchen nach intravenöser Verabreichung. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausge- ausgewählte Standardversuche (vg1. W. Theoba1d und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. Bd. 13 [1963], S. 122sowie
W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. Bd. 17 [1967]. S. 561) erfasst werden können. charakterisieren die Ver- bindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 5-Oxyde sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Tranquillizers, Sedativa, Muskelrelaxantien und
Antiepileptica, die z.
B. zur Behandlung von Spannungs-undErregungszustanden, zur Herabsetzung des Tonus der quergestreiften Muskulatur sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Rl Wasserstoff oder die
Methylgruppe und R die Methyl-oder Âthylgruppe daistellt, der Ring A unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor,
Brom, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist und der Ring B entweder unsubstituiert ist oder min- destens einen der für den Ring A genannten Substituenten, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, trägt, wobei vorzugsweise mindestens einer der Ringe A und B substituiert ist.
Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Gruppe
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der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch einen der vorgenannten Substituenten, insbesondere Chlor, substituiert ist und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, wobei mindestens einer der Ringe A und B einen der für ihn genannten Substituenten, der Ring A insbesondere ein Chloratom, trägt. Als Beispiele hochwirksamer Verbindungen aus dieser Gruppe seien das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-
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allgemeinen Formel (I) und insbesondere der bevorzugten Typen besitzen neben eigenen wertvollen pharmako- logischen Eigenschaften auch Bedeutung als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer pharmakologisch wirk- samer Verbindungen.
) Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre
5-Oxyde sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren her, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel
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in welcher Rl die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel (I) angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (IV)
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in welchen R2 oder-R. R -die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zu seinem 5-Oxyd oxydiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
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Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise wie folgt erhalten werden : Man geht von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher X eine Mercaptogruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, oder eine gegebenenfalls monooder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, Rl die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel (I) angegeben, substituiert sein können, aus und setzt sie mit Benzyloxyessigsäurehydrazid zu entsprechenden 1-Benzyloxymethyl-4H-s-triazolo [4, 3-a1 [1, 4] benzodiazepinen um, die man
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Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt : a) Eine Lösung von 30 g 2-Metbylthio-5-phenyl-7-ch10r-3H-1. 4-benzodiazepin (vgl. G. A. Archer et
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Org. Chem. Bd. 29 [1964], S. 231)N. Schwan, J. prakt. Chem. [2], Bd. 51 [1895], S. 353) in 160 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird während 8 h auf 1400 erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abge- trennt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Das 1-Benzyloxymethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[ 4. 3-a] [1. 4]benzodiaze- pin kristallisiert aus ; es schmilzt bei 163 bis 1650. b) Man löst 25 g der nach a) bereiteten Verbindung in 200 ml Eisessig und versetzt die Lösung mit
170 ml 48 oiger Bromwasserstoffsäure. Das Gemisch wird 90 min unter Rückfluss gekocht, auf 50 ab- gekühlt, unter Rühren mit konz. Natronlauge auf PH-Wert 6 eingestellt und mit Wasser sowie Me- thylenchlorid versetzt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter wässeriger
Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.
Der Rückstand wird in
Essigsäureäthylester-Methanol (9 : 1) gelöst, die Lösung durch eine Saule von 150 g Silicagel, Korn- grösse 0, 05 bis 0, 2 mm, filtriert und die Säule mit Essigsäureäthylester-Methanol (9 : 1) bis (7 : 3) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester-Äther kristallisiert.
Man erhält das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4jbenzodiazepin-1-methanolvom Smp.
209 bis 2110.
Bei s pie 1 2 : Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 250 mg 6- (o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s- triazolo[ 4. 3-a] [1. 4]benzodiazepin-l-carboxaldebyd das 6- (0-Chlorphenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[ 4. 3-a]- [l, 4]benzodiazepin-1-carboxa1dehyd-diäthylacetal vom Smp. 120 bis 121,5 (aus Äthylacetat-Petroläther).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) Ausgehend von 16,7 g 2-Methylthio-5- (o-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l, 4-benzodiazepin und 11, 5 g 2- (p-Methoxybenzyloxy)-essigsaurehydrazid in 100 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid erhält man analog Beispiel 1 a) das 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s- - triazolo [4, 3-a] [l, 4] benzodiazepin vom Smp. 200 bis 2030 (aus Äthylacetat). b) Eine Lösung von 3, 23 g l- [ (p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6- (o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s- -triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in 30 ml Eisessig wird bei 250 mit 24 ml volger wässeriger
Bromwasserstoffsäure versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 55 min, neutralisiert es dann mit
30loger Natronlauge und extrahiert es mit Methylenchlorid.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des
Rückstands aus Äthylacetat-Petroläther ergibt 6- (o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4, 3-a]- EI, 4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 235 bis 2370. c) Eine Suspension von 1, 3 g 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzoiazepin- -1-methanol und 3, 4 g Mangandioxyd in 200 ml Benzol wird 2 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem
Abkühlen werden die ungelösten Stoffe abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Der Eindampfrück- stand wird in Äthylacetat gelöst und an Kieselgel (0, 063 bis 0, 2 mm Korngrösse) unter Verwendung von Äthylacetat als alleinigem Eluiermittel und Aufteilen in Fraktionen von 80 ml chromatographiert.
Die Fraktionen 4 bis 8 werden vereinigt und eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat-Äther- Petrol äther umkristallisiert. wobei man den 6- (o-Chlorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo [4, 3-a] [1, 4]- benzodiazepin-l-carboxaldehyd vom Smp. 182 bis 1890 erhält.
Beispiel 3: Eine Lösung von 7, 64 g (0,024 Mol) m-Chlor-perbenzoesäure in 140 ml Methylenchlorid wird innerhalb 15 min bei 0 bis 50 unter Rühren zu einer Lösung von 9, 0 g (0, 0126 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H- -s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diäthylacetal in 100 ml Methylenchlorid getropft. Im auftauenden Eisbad wird das Reaktionsgemisch weitere 16 h gerührt. Dann engt man es im Vakuum ein und versetzt es mit Äther. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und zweimal mit heissem Äthylacetat gewaschen. Das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diäthylacetal-5-oxyd schmilzt bei 200 bis 2020.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 0, 5 g (0,00126 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diäthylacetal in je 3 ml Aceton und Methanol werden 0, 13 g (0, 0013 Mol) Perchlorsäure gegeben. Nach Zugabe von 5 m1 Petroläther kristallisiert das Salz aus. Nach dem Absaugen erhält man 6-Phenyl-8-chlor- 4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-1- carboxaldehyd- diäthylacetal-perchlorat, das sich bei 250 bis 2650 zersetzt.