DE2300107A1 - Vitamin a-saeureamide - Google Patents
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Description
Badische Anilin- & Soda-Fabrik AG· 2300107
Unser Zeichen: O.Z. 29 6l5 D/UB 6700 Ludwigshafen, 2. 1. 1973
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Vitamin A-Säureamide.
Amidderivate der Vitamin Α-Säure sind "bekannt. Beispielsweise
wird von H.O. Huisman et al in den Recueil 77., 97 (1958) das
Vitamin A-Säureisobutylamid beschrieben. Weiterhin wird von
H.A. Staab in den Liebigs Ann. Ohem. 654, 128 (1962) das Vitamin A-Säureimidazolid beschrieben.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 102 586 sind Vitamin
A-Säureamide bekannt, die zur Prophylaxe und Therapie von Karzinomen, Akne oder anderen dermatologischen Affektionen
verwendet werden.
Die Erfindung betrifft neue Vitamin A-Säureamide der allge-
I /
1 2
in der R Wasserstoff und R eine Alkylgruppe mit mehr als 10 0-Atomen, eine substituierte Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe,
eine Cycloalkylgruppe oder ein polycyclisch^ Alkylrest oder
R eine niedere Alkylgruppe und R einen cycloaliphatische
1 ?
Ring oder R und R zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom
einen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, bedeuten.
Bei den erfindungsgemäßen Vitamin A-Säureamiden, in denen R Wasserstoff bedeutet, handelt es sich dementsprechend um sekundäre
Amide der Vitamin Α-Säure. Eine weitere Gruppe erfindungsgemäßer
Vitamin A-Säureamide stellen tertiäre Amide der Vitamin Α-Säure dar.
550/72 409828/1135 " 2 "
meinen Formel I
- 2 - O.Z. 29 615
Für R kommen als Alkylreste mit mehr als 10 O-Atomen insbesondere
solche mit 11 bis 20 C-Atomen, der Undecyl-, Dodecyl-, "
Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-,
Ootadecyl-, SOnadecyl- oder Eioosylrest, in Betracht. AIa polyoyolischer
Alkylrest iat insbesondere der Adamantylrest zweckmäßig.
2 Als substituierte Phenylgruppen für R kommen bevorzugt Phenylgruppen
in Betracht, die durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen
mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Halogenatome, wie Fluor, Chlor,.Brom oder Jod, Nitrogruppen,
Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, oder Oarbalkoxyreste, wie Äthoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, substituiert sind.
Als Uaphthylgruppe kommt insbesondere der ß-Naphthylrest in
Betracht.
Zweckmäßige Cycloalkylgruppen sind Oycloalkylreste mit 3 bis 10 C-Atomen im Ring, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl
oder Cyclohexyl.
1 2
Wenn R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen
Ring, der gegebenenfalls noch ein weiteres Heteroatom, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann,
bedeuten, sind heterocyclische Ringe mit 3 bis 10 Gliedern im Ring bevorzugt. Davon sind beispielsweise die cyclischen Imide
der Vitamin Α-Säure, wie das Piperidid, das Morpholid oder das
PiperaZid zu nennen.
Wenn R eine niedere Alkylgruppe, zweokmäßigerweise eine niedere
Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl,
ρ Butyl, Isobutyl, bedeutet, dann steht für R bevorzugt ein
cycloaliphatischer Rest mit 3 bis TO C-Atomen im Ring.
Beispiele hierfür sind das.N-propyl-N-cyclohexylamid und das
N-butyl-N-cyclohexylamid der Vitamin A-Säure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in an sich üblicher
Weise herstellbar, indem man ein funktionelles Derivat der
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- 3 - O.Z. 29 615
Vitamin Α—Säure, bevorzugt ein Vitamin A-Säurehalogenid, mit
einem Amin der Formel II
1 2
worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Als funktioneile Vitamin A-Säurederivate kommen beispielsweise in Betracht Vitamin A-Säurechlorid, Vitamin A-Säurebromid, Vitamin A-Säureanhydrid, Vitamin A-Säurephenylester oder Vitamin A-Säureazid.
worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Als funktioneile Vitamin A-Säurederivate kommen beispielsweise in Betracht Vitamin A-Säurechlorid, Vitamin A-Säurebromid, Vitamin A-Säureanhydrid, Vitamin A-Säurephenylester oder Vitamin A-Säureazid.
Das bevorzugte, funktionelle Vitamin A-Säurederivat ist das
Vitamin A-Säureohlorid, das zweckmäßig in Form einer Lösung in
einem wasserfreien organischen Lösungsmittel verwendet wird. Hierzu kommen als Lösungsmittel in Betracht z.B. Diäthyläther,
Benzol oder Toluol.
Es ist vorteilhaft, auch das Amin der Formel II in Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel zu verwenden. Hierzu
kommen ebenso als Lösungsmittel in Betracht beispielsweise Diäthyläther, Benzol oder Toluol.
Die bevorzugten Lösungsmittel für die Umsetzung sind Äther,
insbesondere Diäthyläther, und aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei Temperaturen von -200C bis 5O0C, wobei die Reihenfolge der Zugabe unerheblich
ist. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei -200C bis Raumtemperatur.
Es ist vorteilhaft, die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre und unter Vermeidung starker Lichteinwirkung durchzuführen.
Es ist zweckmäßig, den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff
mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge eines HCl-Acceptors abzufangen. Dazu können tertiäre Amine, wie Tri-
- 4 -409828/1135
- 4 - O.Z. 29 615
äthylamin oder Pyridin, oder ein entsprechender Überschuß des
umzusetzenden Amins eingesetzt werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes geschieht in an sich
üblicher Weise. Es kann vorteilhaft sein, das Endprodukt säulenehromatographisch,
beispielsweise an neutralem Aluminiumoxid, zu reinigen. Eine bevorzugte und einfach durchzuführende Reinigung
besteht jedoch in der Umkristallisation.
1 2
Als Amine der Formel II sind gemäß den für R und R angegebenen Bedeutungen beispielsweise zu nennen: Stearylamin, Cyclopropylamin,
N-propyl-N-cyclohexylamin, N-butyl-N-cyclohexylamin,
3,4-Dimethylanilin, m-Hitroanilin, p-Pluoranilin, 2-Methylanilin,
p-Aminobenzosäureäthylester, 2-Methoxyanilin,
p-Äthoxy-anilin, ß-Naphthylamin, p-Ohlor-anilin, m-Ghlor-anilin,
Piperidin, Morpholin oder Adamantylamin.
Die erfindungsgemäßen Vitamin A-Säureamide können in den dem Fachmann an sich bekannten Applikationsformen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Vitamin A-Säureamide können zur topischen und systemischen Therapie von Praekanzerosen und
Karzinomen sowie zur systemischen und topischen Prophylaxe von Karzinomen verwendet werden. Sie können hierzu als solche
oder in Kombination mit zytostatischen Mitteln sowie Strahlentherapie angewandt werden. Des weiteren können sie zur topischen
und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit verstärkter oder pathologisch veränderter Verhornung
einhergehenden dermatologischen Affektionen sowie bei Ekzemen
verwendet werden. Sie können auch bei Affektionen der Schleimhäute, die mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen
Veränderungen einhergehen, verwendet werden. Als bevorzugtes Vitamin A-Säureamid ist das Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthylester
zu nennen.
Die-an der Ratte und Maus durchgeführten Toxizitätsprüfungen
ergaben folgende Resultate für die akute Toxizität:
- 5 4-0 9828/ 1135
O.Z. 29
DL DL DL
DL DL DL,
oral mg/kg | 28 Tagen | |
nach 24 Std. | nach 14 Tagen nach | 4000 |
< 4000 | ^L 4000 -C | 4000 |
> 6400 | <*· 4000 < | 6400 |
> 6400 | 6400 | |
intraperitoneal mg/kg | 28 Tagen | |
nach 24 Std. | nach 14 Tagen nach | 4000 |
> 4000 | ·£ 4000 < | 4000 |
> 4000 | 4000 <- | 4000 |
> 4000 | > 4000 > | |
DL DL DL
DL DL DL
oral mg/kg | nach | 28 Tagen | |
nach 24 Std. | nach 14 Tagen | 2000 | |
> 3000 | 2000 | > | 3000 |
> 3000 | > 3000 | > | 3000 |
> 3000 | > 3000 | ||
intraperitoneal mg/kg | nach | 28 Tagen | |
nach 24 Std. | nach 14 Tagen | 3000 | |
> 3000 | 3000 | > | 3000 |
> 3000 | > 3000 | > | 3000 |
> 3000 | > 3000 | ||
409828/1135
O. Z- 29
Ratte
oral mg/kg naoh 24 Std.
DL
DL
DL
10 50 90
> 6400
> 6400
> 6400
nach H Tagen
> 6400
> 6400
> 6400
naoh 28 Tagen
> 6400
> 6400
> 6400
intraperitoneal mg/kg naoh 24 Std. naoh 14 Tagen naoh 28 Tagen
> 4000 > 4000 > 4000
> 4000 > 4000 > 4000
> 4000 > 4000 > 4000
Maus
DL
DL
DL
DL
DL
10 50 90
DL
DL1
DL,
DL1
DL,
10 50 90
oral
naoh 24 Std. nach H Tagen naoh 28 Tagen
naoh 24 Std. nach H Tagen naoh 28 Tagen
> 6400 < 4000 < 4000
> 6400 < 4000 ^ 4000
> 6400 > 4000 > 4000
intraperitoneal mg/kg nach 24 Std. nach 14 Tagen nach 28 Tagen
> 6400 < 4000 < 4000
> 6400 < 4000 < 4000
> 6400 < 4000 < 4000
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O.Z. 29
DL
DI
DL,
DI
DL,
DL
DL
DL
DL
DL
oral mg/kg
nach. 24 Std. nach. 14 Tagen nach 28 Tagen
> 3000 2000 2000
> 3000 < 3000 < 3000
> 3000 > 3000 > 3000
intraperitoneal mg/kg nach 24 Std. nach H Tagen nach 28 Tagen
> 3000 3000 3000
> 3000 > 3000 > 3000
> 3000 > 3000 > 3000
Vitamin | A-Säureanilid-4-oarbonsäureäthylester in | oral mg/kg | Olivenöl DAB 7 |
nach 14 Tagen nach | |||
nach 24 Std. | 6400 | 28 Tagen | |
^640O | > 6400 > | 6400 | |
> 6400 | > 6400 > | 6400 | |
ra90 | >6400 | intraperitoneal mg/kg | 6400 |
DL
DL
DL,
DL
DL,
nach 24 Std. nach H Tagen nach 28 Tagen
> 6400 6400 6400
> 6400 > 6400 ' > 6400 >64OO >
6400 > 6400
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- 8 - O.Z. 29 615
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, daß Vitamin A-Säureanilid-4-earbonsäureättiylester
sowohl bei oraler als auch intraperitonealer Gabe von Ratten und Mäusen selbst in einer Dosierung
von 6400 mg/kg Körpergewicht symptomlos vertragen werden.
In den folgenden Beispielen werden die Umsetzungen unter Stickstoff
als Inertgas und unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt. In den Beispielen verhalten sich die Gewichtsteile zu
den Räumte'ilen wie das Kilogramm zum liter.
Beispiel 1
Vitamin-A-SäureChlorid
Zu einer Suspension von 1O Gewichtsteilen Vitamin Α-Säure in
150 Raumteilen trockenem Äther gibt man 2,8 Gewichtsteile
trockenes Pyridin und tropft bei -1O0C eine Lösung von 4 Gewichtsteilen
destilliertem Thionylchlorid in 5 Raumteilen trockenem Äther zu. Bei Raumtemperatur rührt man 1 Stunde.
Das ausgefallene Pyridinhydrochlorid wird abgesaugt und das frisch hergestellte Vitamin A-Säurechlorid sofort zur Darstellung
der Vitamin Ä-Säureamide eingesetzt.
Zu einer Lösung von 1,74 Gewichtsteilen Morpholin in 30 Raumteilen
trockenem Äther tropft man bei -200C eine ätherische
Lösung von 3,19 Gewichtsteilen frisch hergestelltem Vitamin A-Säurechlorid. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird
abgesaugt, das Piltrat dreimal mit 200 Raumteilen Wasser gewaschen,
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch
an neutralem Aluminiumoxid (Laufmittel Hexan : Äther = 5;1) gereinigt und zweimal aus Isopropanol mit wenig
Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 76 i<> gelbe Kristalle
342 nm 'Äthanol)
Fp. 84-850C e] 1110
409828/1135
- 9 - O.Z. 29 615
ΛϊίρΙ VQP Γ* PT TTO
# C ^H /ο 0 /ο N
ber.: 78,0 9,55 3,66 3,79 gef.: 77,7 9,6 8,8 4,1
Beispiel 2
Yitamin-A-Säure-piperidid
Zu einer Lösung von 1,7 Gewichtsteilen Piperidin in 15 Raumteilen
absolutem Äther läßt man bei Raumtemperatur eine frisch hergestellte ätherische Lösung von 3,19 G-ewichtsteilen Vitamin
A-Säurechlorid zutropfen. Nach 3 Stunden Rühren wird abgesaugt,
das Piltrat viermal mit 100 Raumteilen Wasser gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid (Laufmittel Hexan : Äther = 5:1) gereinigt und zweimal
aus Aceton-Methanol-Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 63 io gelbe Kristalle
Pp. 96-970G
El 888 Amov 338 nm (Äthanol)
Analyse ^o cH·*
io G io H io O io N
ber.: 81,69 | Beispiel 3 | 10, | 15 | 4 | ,35 | 3 | ,8 |
gef.: 81,5 | Vitamin-A-Säurecyclopropylamid | 10, | 4 | 4 | ,8 | 3 | ,8 |
Analog Beispiel 2
Lösungsmittel: trockenes Benzol
Reaktionszeit: 4 Stunden
Reaktionszeit: 4 Stunden
- 10 -409828/1135
- Aö - O.Z. 29
Reaktionstemperatur: 40 C Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol
gelbe Kristalle Pp. 1410O
ε] 1400 | λ 350 max |
4 | nm | (Äthanol) | io | 0 | i> | N |
Analyse | C25H55NO | 4 | ,71 | 4, | 12 | |||
Io | α jiH | 5 | ,2 | 4, | 1 | |||
"ber„; | 81 | ,35 9,8 | ||||||
gef. s | 81 | ,3 10,0 | ||||||
Beispiel | ||||||||
Vitamin | A-Säure-1-adamantylamid | |||||||
Analog Beispiel 3
Beim Umkristallisieren aus Methanol schließt das Vitamin A-Säure-1-adamantylamid
1 Mol Kristallmethylalkohol ein.
gelte Kristalle | Beispiel 5 | Fp. 95-10O0O | 'io C ^H | * | ,01 |
El 1080 Λ I | 546 nm (Äthanol) | 79,95 10,17 | 3 | ,2 | |
Analyse C71H,r J I 4 ι |
rN02 | 79,5 10,0 | 3 | ||
ber, : | Vitamin-A-Säurestearylamid | ||||
gef» : | |||||
Analog Beispiel 1
Säulenohromatographische Reinigung
Aluminiumoxid neutral Akt' «, „II
- 11 409828/1 1 35
- 11 - 0,Z. 29
Laufmittel Hexan : Äther = 9:1
Hexan : Äther =5:1
dreimal aus Methanol Umkristallisieren blaßgelbe Kristalle Pp. 84-87°C
1 \ EJ 800 ^ 346 nm ι max |
Beispiel 6 | (Äthanol) | Beispiel 7 | gelbes Öl | % 0 | io ν |
Analyse G58H65NO | m (Äthanol) | 2,9 | 2,54 | |||
io G io E | 2,9 | 2,7 | ||||
ber. 5 | 82,69 11,87 | $ C io E | ||||
gef.? | 83,1 11,6 | 82,21 10,71 | ||||
82,2 11,0 | ||||||
Vitamin A-Säure-N-propyl-N-oyolohexylamid | ||||||
Analog Beispiel 1 | Vitamin A-Säure-N-butyl-N-oyclohexylamid | |||||
Εί im Xmax 337 η | io ν | |||||
Analyse C2QH45NO | 3,31 | |||||
3,0 | ||||||
ber. : | ||||||
gef.: | ||||||
Analog Beispiel 1 gelbes Öl
ε] 993,5 ^ mov 338 nm (Äthanol)
Analyse
fo | G | % η | io | 0 | 3 | N | |
ber. : | 82 | ,32 | 10,82 | 3 | ,66 | 2 | ,20 |
gef. : | 82 | ,6 | 11,2 | 4 | ,0 | ,9 | |
409828/113 5
. ο.ζ. 29 615
Zu einer frisch hergestellten ätherischen Lösung von 9,57 Gewichtsteilen
Vitamin A-Säurechlorid und 5 Raumteilen Pyridin gibt man eine ätherische Lösung von 4,3 Gewichtsteilen ß-Naphthylamin.
Nach einstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch dreimal mit 100 Raumteilen Wasser, zweimal mit 100 Raum
teilen 0,2 η Natronlauge, mit verdünnter Schwefelsäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Die ätherische Phase wird getrocknet
und eingeengt, der Rückstand dreimal aus Methanol um kristallisiert.
Ausbeute 50 i» gelbe Kristalle
Ep. 171-1720C
Ep. 171-1720C
E-] 1224 X max 367 nm (Äthanol)
Analyse C50H55NO
Analyse C50H55NO
io σ io η # 0 ^n
ber. | Beispiel 9 | : 84,66 8 | ,29 | 3 | ,76 | 3 | ,29 |
gef. | Vitamin-A-Säure-3 | : 84,6 8 | ,4 | 4 | ,1 | 3 | ,4 |
,4-dimethylanilid |
Zu einer ätherischen Lösung von 12,1 G-ewichtsteilen 3,4-Dimethylanilin
gibt man eine frisch hergestellte Lösung von 15,95 Gewichtsteilen Vitamin A-Säurechlorid. 4 Stunden wird
gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Absaugen wird die ätherische Phase viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingeengt. Der Rückstand wird viermal aus Äthylalkohol umkristallisiert.
Ausbeute 56 $ gelbe Kristalle
Fp. 159-16O0C
Fp. 159-16O0C
,409828/1135 - 3 -
- 13 - O.Z. 29
ε] 1344 | Λ 364 | 10 | nm (Äthanol) | H | * | 0 | * | N |
Analyse | C28H37N( | 24 | 3, | 96 | 3 | ,47 | ||
56 σ 96 | 4 | 4, | 1 | 3 | ,5 | |||
ber.: | 83,32 9, | |||||||
gef.: | 83,36 9, | |||||||
Beispiel | ||||||||
Analog zu Beispiel 9 wurden folgende Vitamin A-Säureamide hergestellt:
a) Vitamin A-Säure-(p-fluor)-anilid | 4 | F | 96 N |
gelbe Kristalle Fp. 168-169°C | 4 | ,83 | 3,56 |
E? 1343 λ 362 nm (Äthanol) I lila, Ä. |
,9 | 3,9 | |
Analyse Cp^H^pFNO | |||
3* C 96 H | |||
ber.: 79,38 8,20 | |||
gef.: 79,3 8,2 | |||
b) Vitamin A-Säure-(m-nitro)-anilid | |||
gelbe Kristalle Fp. 174-1750C
E* 899 A mQv 364 nm (Äthanol)
I Οία X
Analyse ^26^32^?^3
# C # H ?S 0 $N
ber.: 74,25 7,67 11,41 6,66
gef.: 74,5 7,8 11,1 6,8
0) Vitamin A-Säure-(2-methyl)-anilid gelbe Kristalle Fp. 1^-1380C
-H-409828/1135
O.Z. 29
1392 Λ max 357 nm (üthanol)
Analyse
·— I SS
i» σ % η 9^ ο %ν
ber. : | 83 | ,24 | 9, | 06 | 4 | ,11 | 3 | ,6 |
gef. : | 83 | ,0 | 9, | 1 | 4 | ,2 | 3 | ,7 |
d) Vitamin A-Säureanilid-4-oarbonsäureäthylester
gelbe Kristalle Pp. 177-1780O Ausbeute 56
eJ 1339 λ mQV 370 mn (Äthanol)
Analyse O2QH57NO5
. $ 0 M ^N
ber.; 77,81 8,33 3,13 gef.: 77,5 8,5 3,4
e) Yitamin-A-Säure--(2-methoxy)-anilid
gelbe Kristalle Ep. 179-1810O e] 1347 A max 363 nm (Äthanol)
Analyse
Ji C $H io 0 % N
ber.: 79,96 8,70 7,89 3,45
gef.: 80,3 9,0 8,1 3,4
f) Vitamin A-Säure-(p-äthoxy)-anilid
gelbe Kristalle Pp.' 183-185°C
El 1174 ^ 363 nm (Äthanol)
• max
Analyse C2QH5
- 15 -409828/1135
- 15 - | H | 7 | O | O.Z. 29 615 | |
,89 | 7 | ,63 | 2300107 | ||
/0 \j yo | ,1 | ,5 | |||
ber.: | 80,15 8 | 3,34 | |||
gef.: | 80,1 9 | 800C | 3,5 | ||
Vitamin-A-Säure-(m- | -chlor)-anilid | ||||
gelbe Kristalle | Fp. 179-1 | ||||
Εί 1°30 ^ 365 nm (Äthanol)
■ Πια X
Analyse
C26H32OlFO | C | 7 | H | 3 | 0 | * | N | 8, | Cl | |
,2 | 7 | ,85 | 4 | ,93 | 3 | ,42 | 9, | 67 | ||
her | .: 76 | ,8 | ,9 | ,3 | 3 | ,5 | 1 | |||
gef | . i 75 | |||||||||
η.) Vitamin-A-Säure-(-p-ohlor)-anilid
gelbe Kristalle Fp. 187-1880C
e3 1363 ^ 365 nm (Äthanol)
Analyse
C26H32ClNO | C | 7 | H | 3 | O | * | N | 8, | Cl | |
·* | ,2 | 8 | ,85 | 4 | ,93 | 3 | ,42 | 8, | 57 | |
ber | .: 76 | ,1 | ,2 | ,3 | 3 | ,6 | 3 | |||
gef | .: 76 | |||||||||
Die Strukturen aller Vitamin A-Säureamide wurden durch IR- und NMR-Spektren "bestätigt.
- 16 -409828/1135
Claims (1)
1. Vitamin A-Säureamide der Formel I
1
in der einer der Reste R Wasserstoff und R eine Alkyl-
gruppe mit mehr als 10 G-Atomen, eine substituierte Phenyl-
gruppe, eine Naphthylgruppe, eine Cycloallcylgruppe oder eine
1 Polycycloallrylgruppe oder R und R zusammen mit dem sie
verbindenden Stickstoffatom einen Ring, der gegebenenfalls
ein weiteres Heteroatom enthält, oder R eine niedere Allryl-
P
gruppe und R einen oycloaliphatischen Ring bedeuten.
gruppe und R einen oycloaliphatischen Ring bedeuten.
2. Vitamin-A-Säure-stearylamid
3. Vitamin-A-Säure-N-propyl-N-cyclohexylamid
4. Vitamin-A-Säure-F-butyl-N-oyclohexylamid
5. Vitamin-A-Säure-3,4-dimethylanilid
6. Vitamin-A-Säure-(m-nitro-)-anilid
7. Vitamin A-Säure-(p-fluor)-anilid
8. Vitamin-A-Säure-(2-methyl)-anilid
9. Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthylester
10. Vitamin A-Säure-(2-methoxy)-anilid
11. Vitamin A-Säure-(p-äthoxy)-anilid
12. Vitamin-A-Säure-ß-naphthylamid
13. Vitamin-A-Säure-morpholid H. Vitamin-A-Säure-piperidid
15. Vitamin-A-Säure-Cp-chlor)-anilid
16. Vitamin-A-Säure-Cm-chlorJ-anilid
17. Vitamin-A-Säure-oyclopropylsmid
- 17 -409828/1135
- 17 - O.Z. 29 615
18. Vitamin A-Säure-1-adamantylamid
19. Zubereitung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen · des Anspruchs 1.
20. Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-Säureamiden der in Anspruch 1 genannten Formel, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein funktioneiles Vitamin A-Säurederivat mit einem
Amid der Formel II
Ii
ρ
IT
1 2
in der E und R die angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
in der E und R die angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
Badische Anilin- * Soda-Fabrik AG
409828/1135
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2930923A1 (de) * | 1978-07-31 | 1980-02-21 | Johnson & Johnson | N-(4-acyloxyphenyl)-all-trans-retinsaeureamide |
EP0033095A1 (de) * | 1980-01-25 | 1981-08-05 | BASF Aktiengesellschaft | 5-Amino-tetrazol-Derivate von Retinsäuren, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US4642318A (en) * | 1982-11-17 | 1987-02-10 | Klaus Wolff | Method for decreasing radiation load in PUVA therapy |
DE4011056A1 (de) * | 1989-04-05 | 1990-10-11 | Gradinger F Hermes Pharma | N-retinoyl-l-thiazolidinverbindungen |
US7550510B2 (en) * | 2001-07-06 | 2009-06-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Solid phase synthesis of arylretinamides |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2843915A1 (de) * | 1978-10-07 | 1980-04-24 | Basf Ag | N-benzoyl-retinylamine |
DE2843811A1 (de) * | 1978-10-07 | 1980-04-24 | Basf Ag | Retinsaeure- und 7,8-dehydro-retinsaeure-n-(carboxy)-phenylamide |
US4743400A (en) * | 1986-09-22 | 1988-05-10 | Mcneilab, Inc. | Process for preparing retinoyl chlorides |
DE19523079A1 (de) * | 1995-06-26 | 1997-01-02 | Basf Ag | Ester und Amide der 9(Z)-Retinsäure |
DE60234024D1 (de) | 2001-05-29 | 2009-11-26 | Chebigen Co Ltd | Neue retinoidderivate und eine pharmazeutische anti-krebs-zusammensetzung, die diese verbindungen enthält |
EP2327400A3 (de) | 2003-03-14 | 2011-10-19 | University of Washington | Retinoid-ersatz und opsin-agonisten und anwendungsverfahren dafür |
US7566808B2 (en) | 2004-02-17 | 2009-07-28 | President And Fellows Of Harvard College | Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration |
SI1765322T1 (sl) | 2004-06-18 | 2014-03-31 | University Of Washington Intellectual Property And Technology Transfer 4311 | Derivati retinala in postopki za njihovo uporabo za zdravljenje motenj vida |
BRPI0513145A (pt) * | 2004-07-09 | 2008-04-29 | Dsm Ip Assets Bv | conjugados de amino, aminoácido ou peptìdeo de ácido retinóico |
WO2009102418A1 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-20 | University Of Washington | Methods for the treatment and prevention of age-related retinal dysfunction |
AU2009352678B2 (en) | 2009-09-15 | 2015-05-21 | Eluminex Biosciences (Suzhou) Limited | Pharmaceutical formulations comprising 9-cis-retinyl esters in a lipid vehicle |
EP2563350B1 (de) | 2010-04-19 | 2020-10-14 | Retinagenix Therapeutics, Inc. | Therapieplan und verfahren zur behandlung oder linderung von mit einer endogenen netzhautschwäche assoziierten sehstörungen |
BR112014021602A2 (pt) | 2012-03-01 | 2021-06-08 | Quadra Logic Tech Inc | uso, kit e derivado de retinal sintético para melhorar a função visual em distúrbios visuais associados com a deficiência de produção endógena de retinóide |
EP3630083A4 (de) * | 2017-05-23 | 2021-03-10 | The Regents of The University of Michigan | Dimethyl-nonatetraenyl-trimethyl-cyclohexyl-verbindungen und verwendungen davon |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1297730A (fr) * | 1960-11-04 | 1962-07-06 | Hoffmann La Roche | Préparation cosmétique |
DE2102586A1 (de) * | 1970-02-02 | 1971-08-12 | Hoffmann La Roche | Saureamide |
-
1973
- 1973-01-03 DE DE2300107A patent/DE2300107C2/de not_active Expired
- 1973-12-20 GB GB5900873A patent/GB1449027A/en not_active Expired
- 1973-12-26 FR FR7346330A patent/FR2212135B1/fr not_active Expired
- 1973-12-28 CH CH1822973A patent/CH582139A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-01-02 AT AT1974*#A patent/AT331426B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 BE BE139494A patent/BE809367A/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1297730A (fr) * | 1960-11-04 | 1962-07-06 | Hoffmann La Roche | Préparation cosmétique |
DE2102586A1 (de) * | 1970-02-02 | 1971-08-12 | Hoffmann La Roche | Saureamide |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2930923A1 (de) * | 1978-07-31 | 1980-02-21 | Johnson & Johnson | N-(4-acyloxyphenyl)-all-trans-retinsaeureamide |
EP0033095A1 (de) * | 1980-01-25 | 1981-08-05 | BASF Aktiengesellschaft | 5-Amino-tetrazol-Derivate von Retinsäuren, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US4459404A (en) * | 1980-01-25 | 1984-07-10 | Basf Aktiengesellschaft | Amides of retinoic acids with 5-amino tetrazole |
US4642318A (en) * | 1982-11-17 | 1987-02-10 | Klaus Wolff | Method for decreasing radiation load in PUVA therapy |
DE4011056A1 (de) * | 1989-04-05 | 1990-10-11 | Gradinger F Hermes Pharma | N-retinoyl-l-thiazolidinverbindungen |
US7550510B2 (en) * | 2001-07-06 | 2009-06-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Solid phase synthesis of arylretinamides |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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