DE2701408A1 - Pentolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate - Google Patents

Pentolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate

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DE2701408A1
DE2701408A1 DE19772701408 DE2701408A DE2701408A1 DE 2701408 A1 DE2701408 A1 DE 2701408A1 DE 19772701408 DE19772701408 DE 19772701408 DE 2701408 A DE2701408 A DE 2701408A DE 2701408 A1 DE2701408 A1 DE 2701408A1
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Joyce A Reid
Joseph E Sundeen
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

27OHOi
u.Z.: M 029 Case: F-649, 116-S E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, N.V., V.St.A.
"PentolderivaJ;e, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate11
Priorität: 14. Januar 1976, V.St.A., Nr. 649
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen Indanyl-, Naphthyl- und Benzosuberanylderivate sind wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung von Hochdruck.
Nachstehend werden die einzelnen Symbole näher erläutert.
X bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. einen Alkylenrest der Formel (C^)n' ■> wobei η den Wert 1 bis 10 hat. Beispiele dafür sind die Methylen-, Äthylen-,
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Propylen-, Trimethylen-, Butylen- und Dimethyläthylengruppe. Ferner kann X einem der nachstehend aufgeführten niederen Alkylreste entsprechen.
ILj, Rp, ^1 R^ und/oder R,- und Rr7 und/oder Rg können einen Säurerest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeuten. Beispiele für entsprechende Säuren sind niedere Alkansäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Trimethylessig- und Capronsäure, niedere Alkensäuren, wie Acryl-, Methacryl-, Croton-, 3-Buten- und Seneciosäure, mono-,cyclische Arylcarbonsäuren, wie Benzoe- und Toluylsäuren, monocyclische Aryl-nieder-alkansäuren, wie Phenylessigsäure, ß-Phenylpropionsäure, oc-Phenylbuttersäure und 5-(p-Methylphenyl )-pentansäure, Cycloalkylcarbonsäuren, wie Cyclobutan-, Cyclopentan und Cyclohexancarbonsäure,Cycloalkenylcarbonsauren, wie 2-Cyclobuten- und 3-Cyclopentencarbonsäure, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-niederalkansäuren, wie Cyclohexanessigsäure, oc-Cyclopentanbuttersäure, 2-Cyclopentenessigsäure und 3-(3-Cyclohexen)-pentensäure.
Die Alkansäuren können Halogensubstituenten aufweisen. Ein entsprechendes Beispiel ist -Trifluoressigsäure. Weitere Beispiele für Acylreste sind die Angeloyl-, Veratroyl-, Vannilloyl-, Erythro-2-hydroxy-2-methyl-3-acetoxybutyryl-, (l )-2-Methylbutyryl-, (l)-2-Methylbutyryl-, (d)-2-Hydroxy-2-methylbutyryl-, (d)-Threo-2,3-dihydroxy-2-methylbutyryl- und (l)-Erythro-2,3-dihydroxy-2-methylbutyrylgruppe.
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Unter dem Ausdruck "niederer Alkylrest" sind geradkettige und verzweigte Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Entsprechende Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4~Dimethylpentyl-, Octyl- und 2,2,4-Trimethylpentylgruppe.
Der Ausdruck "Halogen-nieder-alkylreste" bedeutet Alkylreste, die durch Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jod substituiert sind. Die Trifluormethylgruppe wird als Halogen-nieder-alkylrest bevorzugt.
Die Ausdrücke "monocyclischer Cycloalkylrest" und "monocyclischer Cycloalkenylrest" bedeuten cyclische Reste mit 3 bis 6 Ringatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclobutenyl- und Cyclohexenylgruppe.
kann einen 5-·» 6- oder 7-gliedrigen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring mit nicht mehr als einem Heteroatom neben dem bereits dargestellten Stickstoffatom und weniger als 21 Atome im gesamten Rest (mit Ausnahme von Wasserstoff) bedeuten. Die heterocyclischen Reste können ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein. Beispiele für entsprechende Substituenten sind niedere Alkoxy- oder· niedere Alkylreste, Trihalogenmethoxyreste, wie die Trifluormethoxygruppe, Trihalogenmethylmercaptoreste, wie die Trifluormethylmercaptogruppe, N,N-Dialkylsulfamoylreste, wie die Ν,Ν-Dimethylsulfamoylgruppe, niedere Alkanoylreste, wie die Acetyl- oder Eropionylgruppe, Hydroxylreste,
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270U08
Hydroxy-nieder-alkylreste, wie die Hydroxymethyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe, Hydroxy-nieder-alkoxy-nieder-alkylreste, wie die 2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthylgruppe, Alkanoyloxyreste mit einem vorstehend definierten Alkanoylrest, Alkanoyloxy-nieder-alkylreste mit bis etwa 14 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, wie die 2-Heptanoyloxyäthylgruppe, Carbo-nieder-alkoxyreste, wie die Carbomethoxy-, Carboäthoxy- oder Carbopropoxygruppe, oder 2-(Alkanoyloxy-nieder-alkoxy)-nieder-Alkylreste mit bis zu etwa 14 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, wie die 2-(Dekanoyloxyäthoxy)-äthylgruppe.
Beispiele für durch Rr7, Rp oder -NC dargestellte hetero-
cyclische Reste sind: Piperidino , (nieder-Alkyl^piperidino, wie 2-, 3- oder 4-(nieder-Alkyl)-piperidino oder 4-(N-nieder-Alkyl)-piperidino, beispielsweise 2-(Äthyl)-piperidino oder 4-(N-Isopropyl)-piperidino; Di-(nieder-alkyl)-piperidino, wie 2,4-, 2,5- oder 3»5-Di-(nieder-alkyl)-piperidino, beispielsweise 2,4-Dimethylpiperidino oder 2,5-Di-tert.-butylpiperidino; Cnieder-Alkoxy)-piperidino, wie 2-Methoxypiperidino oder 3-Methoxypiperidino; Hydroxypiperidino, wie 3-Hydroxy- oder 4-Hydroxypiperidino; Aminomethylpiperidino, wie 4-Aminomethylpiperidino; Pyrrolidino; (nieder-Alkyl)-pyrrolidino, wie 3-Methylpyrrolidino; Di-(nieder-alkyl)-pyrrolidino, wie 3,^-Dimethylpyrrolidino; (nieder-Alkoxy)-pyrrolidino, wie 2-Methoxypyrrolidino; Morpholino; (nieder-Alkyl)-morpholino, wie 3-Methylmorpholino; Di-(niederalkyl)-morpholino, wie 3»5-Dimethylmorpholino; (nieder-Alkoxy)-morpholino, wie 2-Methoxymorpholino; Thiamorpholino; (nieder-
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Alkyl)-thiamorpholino, wie 3-Methylthiamorpholino; Di-(niederalkyl)-thiamorpholino, wie 3,5-Dimethylthiamorpholino; (nieder-Alkoxy)-thiamorpholino, wie 3-Methoxythiamorpholino; Piperazino; (nieder-Alkyl)-piperazino, wie N -Methylpiperazino; Di-(nideralkyl)-piperazino, wie 2,5-Dimethylpiperazino oder 2,6-Dimethylpiperazino; (nieder-Alkoxy)-piperazino, wie 2-Methoxypiperazino; (Hydroxy-nieder-alkyl)-piperazino, wie Ir-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino; (Alkanoyloxy-nieder-alkyl)-piperazino mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen im Alkanoyloxyrest, wie N -(2-Heptanoyloxyäthyl)-piperazino oder lr-(2-Dode.canoyloxyäthyl)-piperazino; (Hydroxynieder-alkoxy-nieder-alkyl)-piperazino, wie (Hydroxy-methoxymethyl)-piperazino; (Carbo-nieder-alkoxy)-piperazino, wie Ir-(Carbomethoxy-, Carboäthoxy- oder Carbopropoxy)-piperazino; Homopiperazino; lr-(Hydroxy-nieder-alkyl)-homopiperazino, wie Ir-(2-Hydroxyäthyl)-homopiperazino; Piperidyl; (nieder-Alkyl)-piperidyl, wie 1-, 2-, 3- oder 4-(nieder-Alkyl)-piperidyl, beispielsweise 1-N-Methylpiperidyl oder 3-Ä'thylpiperidyl; Di-(nideralkyl)-piperidyl, wie 2,4-, 2,5- oder 3,5-Di-(nieder-alkyl)-piperidyl, wobei der niedere Alkylrest beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet; nieder-Alkoxypiperidyl, wie 3-Methoxypiperidyl oder 2-Äthoxypiperidyl; Hydroxypiperidyl, wie 3-Hydroxy- oder 4-Hydroxypiperidyl; Amino-(niederalkyl)-piperidyl, wie Aminomethylpiperidyl oder 4-Aminoäthylpiperidyl; Pyrrolidyl; nieder-Alkyl-pyrrolidyl, wie 1-N-Methylpyrrolidyl; Di-(nieder-alkyl)-pyrrolidyl, wie 2,3-Eimethylpyrro- lidyl; nieder-Alkoxy-pyrrolidyl, wie 4-N-Methoxypyrrolidyl; Morpholinyl; (nieder-Alkyl)-morpholinyl, wie 3-Methylmorpholinyl;
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Di-Cnieder-alkyO-morpholinyl, wie 3-Methyl-4—N-äthylmorpholinyl; (nieder-Alkoxy)-morpholinyl, wie 2-Ä'thoxymorphol inyl; Thiamorpholinyl; (nieder-Alkyl)-thiamorpholinyl, wie 3-Ä'thylthiamorpholinyl; Di-(nieder-alkyl)-thiamorpholinyl, wie 3-Methyl-4-N-äthylthiamorpholinyl; nieder-Alkoxy-thiamorpholino, wie 3-Methoxythiamorpholinyl;Piperazinyl; oder durch Alkyl, Dialkyl, Alkoxy oder Hydroxy-nieder-alkyl substituiertes Piperazinyl.
Die N-Oxide von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest bedeutet, lassen sich herstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Persäure, wie m-Chlorperoxybenzoesäure, Perbenzoesäure oder Monoperphthaisäure in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Chloroform, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden bei Umsetzung mit verschiedenen anorganischen und organischen Salzen Säuren. Aufgrund der Unlöslichkeit dieser Salze in verschiedenen Medien ist diese Salzbildung häufig ein geeignetes Mittel, um das Produkt aus dem Reaktionsgemisch, in dem es gebildet worden ist, oder aus dem Lösungsmittel, mit dem es extrahiert worden ist, abzutrennen. So kann das Produkt in Form eines unlöslichen
Salzes gefällt und anschließend nach üblichen Verfahren in die freie Base oder in ein anderes lösliches oder unlösliches Salz überführt werden.
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--17" 27QU08
Beispiele für entsprechende Salze sind Hydrohalogenide, wie Hydrochloride, Hydrobromide und Hydrojodide, wobei die beiden erstgenannten bevorzugt sind. Weitere Beispiele sind Salze mit anderen Mineralsäuren, wie Phosphate, Sulfate und Nitrate, sowie Salze mit organischen Säuren, wie Oxalate, Tartrate, Malate, Maleate, Citrate, Pamoate, Fumarate, Camphersulfonate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Salicylate, Benzoate, Ascorbate und Mandelate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden auch quaternäre Ammoniumsalze mit niederen Alkylhalogeniden, beispielsweise Methylbromid, Äthylbromid und Propyljodid, Benzylhalogeniden, wie Benzylchlorid, und Di-nieder-alkylsulfaten, wie Dimethylsulfat. Zur Bildung der quaternären Ammoniumsalze werden die zunächst gebildeten freien Basen mit mindestens 1 Äquivalent des gewünschten Alkylierungsmittels umgesetzt.
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 oder 2 hat, X (CH2)2 oder (CH2), bedeutet, Y eine ^gegebenenfalls substituierte Amino- oder_Piperidinogruppe bedeutet, Ryj, R2,. R^, R^ und R,- Wasserstoff atome oder Acylreste bedeuten und m den Wert 0 hat. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat, X (CH2)2 oder (CH2), bedeutet und Y die Dimethylaminogruppe oder
Reste der Formeln , k ,—v .—.
H. -N V-CH.,
oder
υη
bedeutet.
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In sämtlichen Verbindungen der Erf indung sind die Gruppen OR,., ORp, OR, und OR7, in axialer Stellung und OR^ und OR^ in transKonfiguration sowie OR, und OR^ in trans-Konfiguration.
Unter Verbindungen der allgemeinen Formel I sollen auch sämtliche Stereoisomeren und Gemische derselben fallen. Somit kann ^-^χ-γ die eis- oder trans-Stellung zu OR3. und /wv^OBj die eis- oder trans-Stellung zu X-Y bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich über ein Dien der allgemeinen Formel II
(II)
<R6>m
herstellen, das dann zu den Pentolen oder Pentoiderivaten der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.
Pentole, bei denen R1, R2, R, und R^ Wasserst off atome bedeuten, lassen sich herstellen, indem man das Dien zum entsprechenden Pentol hydroxyliert, beispielsweise durch Umsetzung des Diens mit Ameisensäure und wäßrigem Wasserstoffperoxid bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 4O0C, wobei ein Estergemisch entsteht, und dieses Estergemisch der basischen Hydrolyse unterzieht. Dazu wird das Estergemisch in einem unter etwa 1000C siedenden Lösungsmittel, wie einem einwertigen Alkohol mit bis
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270ΊΑ08
zu 4- Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, gelöst, die Lösung mit einer
Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -alkylat, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid,
Bariumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriummethylat oder Calciumdiäthylat, behandelt und das Gemisch auf Temperaturen von etwa 40 bis 80°C erwärmt. Dabei bildet sich das Pentol der allgemeinen Formel III
OH
(CH2)n J
•*■*
(III)
OH
Bei der vorgenannten Umsetzung beträgt das Molverhältnis von
Wasserstoffperoxid zum Dien etwa 2,2:1 bis etwa 1^:1 und vorzugsweise etwa 2,2:1 bis etwa 5:1. Die Base wird im Verhältnis zum Estergemisch im Mol verhältnis von etwa 2,2:1 bis etwa 10:1 und vorzugsweise von etwa 2,2:1 bis etwa,5*1 verwendet.
Das Pentol der allgemeinen Formel III kann zum entsprechenden
Pentaester, wobei R^, ILj» R^, R^. und Rc einen vorstehend definierten Acylrest bedeuten, umgesetzt werden, indem man das Pentol mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise einer Kohlenwasserstoff carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, deren
Säureanhydrid oder ein entsprechendes Acylhalogenid, und einem
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sauren Katalysator, wie Perchlorsäure, bei Temperaturen von etwa -20 bis etwa 00C umsetzt. Das Molverhältnis von Säure, Säureanhydrid oder Acylhalogenid zum Pentöl beträgt etwa 5:1 bis etwa 20:1 und vorzugsweise etwa 5:1 bis etwa 10:1. Das Molverhältnis von saurem Katalysator zum Pentol beträgt etwa 1,1:1 bis etwa 2:1 und vorzugsweise etwa 1,1:1 bis etwa 1,5:1·
Gemäß einer anderen Ausführungsform wird das Dien der allgemeinen Formel II zum· entsprechenden Pentol umgesetzt, indem man es in einer organischen Carbonsäure mit bis zu etwa 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Essigsäure löst, das Gemisch mit einem der Säure entsprechenden Silbersalz, wie Silberacetat (in einem Molverhältnis von Dien zu Silbersalz von etwa 1:2 bis etwa 1:4 und vorzugsweise etwa 1:2), und Jod (in einem Molverhältnis von Dien zu Jod von 1:1) behandelt und das Reaktionsgemisch auf Temperaturen von etwa 60 bis etwa 1100C und vorzugsweise etwa 80 bis 1000C behandelt, wodurch man (je nach der verwendeten Säure und dem verwendeten Silbersalz) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält.
X-Y
Acyl
Acyl O
(IV)
Der Diester der allgemeinen Formel IV kann zum entsprechenden Pentol umgesetzt werden, indem man ihn in einem entsprechenden
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protonischen Lösungsmittel, wie Äthanol, löst und die Lösung mit überschüssiger wäßriger Base, wie einer wäßrigen Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung, behandelt, um eine Hydrolyse zum entsprechenden Triol der allgemeinen Formel V
X-Y
6Jm (V)
durchzuführen.
Das Triol der allgemeinen Formel V läßt sich in das Pentol umsetzen, indem man es mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid, wie vorstehend erläutert, bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 40°C, vorzugsweise etwa 35°C umsetzt und anschließend das Gemisch (frei von Lösungsmittel) mit einem Alkohol und einer Base, wie vorstehend erläutert, zum Pentol umsetzt, indem die Reste OR (1 bis 4) sich in axialer Stellung befinden und paarweise in trans-Stellung (1 und 2 sowie 3 und 4) stehen.
Die Pentole oder Pentoiderivate lassen sich auch herstellen, indem man das Dien der allgemeinen Formel II mit Ameisensäure und 1 Äquivalent eines Oxidationsmittels, wie wäßrigem Wasserstoffperoxid, umsetzt und den nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand in einem Alkohol und einer Base,
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270140a
wie vorstehend erläutert, löst, um die Hydrolyse zu einem Triol-olefin der allgemeinen Formel VI
zu bewirken.
X-Y
OH
(VI)
Das Triol-olefin der allgemeinen Formel VI kann, wie vorstehend für das Triol-olefin der allgemeinen Formel V erläutert, zum Pentöl umgesetzt werden.
Wenn Y den Rest -NC. bedeutet und mindestens einer der
"8
Reste Rr7 und Ro einen
aromatischen Ring bedeutet oder einen aromatischen Ring enthält, lassen sich die Pentole der Erfindung herstellen, indem man eine Hydroxyalkyl verbindung der allgemeinen Formel VII
X-OH
(VII)
in der X einen vorstehend in bezug auf das entsprechende Dien definierten niederen Alkylenrest bedeutet, mit einem reduzierenden
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-23- 27QUU8
Metall wie Lithium oder Natrium in flüssigen Ammoniak in Gegenwart einer Protonenquelle, wie einem niederen Alkohol, zum entsprechenden Hydroxyalkyldien der allgemeinen Formel VIII
X-OH
<CH2>n\
(VIII)
OH
umsetzt, das Hydroxyalkyldien in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, löst, die Lösung unter O0C abkühlt, mit einer Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin behandelt, wobei das Molverhältnis von Dien zu p-Toluolsulfonyl Chlorid etwa 1:1 bis etwa 1:1,5 beträgt, unter Bildung des entsprechenden Dientosylats der allgemeinen Formel IX
(IX)
abkühlt und das Dientosylat mit einem Arylamin oder substitu- · ierten Arylamin, Aryl-nieder-alkylamin oder substituierten Aryl-
nieder-alkylamin oder einem Amin der allgemeinen Formel ENtT '
R8 (in einem Molverhältnis von Tosylat zu Amin von etwa 1:2 bis etwa 1:5) in einem aromatischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unter etwa 12O0C, wie Toluol oder Benzol, unter Bildung eines Aminoalkyldiens der allgemeinen Formel X
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(χ)
umsetzt, in der R 1^ gleich oder verschieden sind und Aryl-, substituierte Aryl-, Arylalkyl-, substituierte Arylalkylreste oder einen der vorstehend für Rr7 und Rq angegebenen Reste bedeutet. Die substituierten Arylreste können beliebige der vorstehend in bezug auf die heterocyclischen Reste angegebenen Substituenten aufweisen. Das Aminoalkyldien kann in das entsprechende Pentol überführt werden, indem man es mit Ameisensäure und einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, umsetzt, das Lösungsmittel entfernt und den Rest der basischen Hydrolyse (Alkohol/Base), wie vorstehend erläutert, unter Bildung eines Pentols der allgemeinen Formel XI
HO
OH
(CH0)
2'n
X-N
RV
Vm
(XI)
HO
unterwirft, in der R1^7 und R'Q die vorstehende Bedeutung haben. Wenn R',-, oder R1Q die Benzylgruppe bedeutet, kann diese in ein Wasserstoffatom umgewandelt werden, indem man das Pentol in
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Gegenwart eines Reduktionskatalysators, wie Palladium-auf-Strontiumcarbonat, mit Wasserstoff behandelt.
Pentole der Erfindung, bei denen Y NHo bedeutet, lassen sich herstellen, indem man ein Aminoalkylinden (hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Cyanoalkylindens) oder ein Aminoalkyltetrahydronaphthalin mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumstreifen in Gegenwart von flüssigem Ammoniak, Diäthyläther und einer Protonenquelle, wie einem niederen Alkohol, unter Bildung eines Diens der allgemeinen Formel XII
X-NH.
<Vm
(XII)
OH
umsetzt und das Dien mit einem Acylhalogenid (wobei Acyl und Halogenid die vorstehende Bedeutung haben), wie Benzoylchlorid, im Molverhältnis von Dien zu Halogenid von etwa 1:1 bis etwa 2:1 in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Triäthylamin oder einer verdünnten Base unter Bildung eines Diens der allgemeinen Formel XIII
X-NH-Acyl
(XIII)
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umsetzt, das Dien mit Ameisensäure und einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid reagieren läßt und schließlich das Produkt der basischen Hydrolyse (wie vorstehend erläutert) unter Bildung eines Aminoalkylpentols der allgemeinen Formel XIV
X-NH.
(XIV)
unterwirft.
Pentoltetraacylate der allgemeinen Formel I, in der Rc ein Wasserstoff atom ist, lassen sich aus einem Dienalkohol der allgemeinen Formel X (oder II) herstellen, indem man diesen in den Succinathalbester der allgemeinen Formel A
2>n
überführt, wobei man Bernsteinsäureanhydrid in Pyridin verwendet, diesen Bernsteinsaurehalbester in ein Salz mit einer starken nicht-partizipierenden Säure, wie Perchlorsäure, in einer Carbonsäure, wie Essigsäure, umwandelt, mit der Persäure der gleichen Carbonsäure, beispielsweise mit Peressigsäure, in
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einem Verhältnis von Persäure zu Dien von etwa 2:1 bis etwa 3:1 oxidiert, das Oxidationsprodukt durch Zusatz von unpolaren Verdünnungsmitteln, wie Benzol und Diäthyläther, ausfällt und das rohe Oxidationsprodukt durch Zusatz des Anhydrids der gleichen Säure, wie Essigsäureanhydrid, acyliert, wodurch man nach Verdünnung mit Diäthyläther das Tetraacylsuccinat der allgemeinen Formel B
OR2 X-NR7
• ΤΪ ·
(B)
(CH0)
n
n
-C-CH0CH0CO0H „222
erhält.
Das Tetraacylsuccinat der allgemeinen Formel B läßt sich zum Pentoltetraacylat der allgemeinen Formel C
OR
X-NR.,' R
S Λ HA\n
(CH0)
, 2 η
1Vm
OH
(C)
umsetzen, indem man es in einer wäßrigen Lösung einer schwachen Base, wie Natriumhydrogencarbonat, löst und 15 Minuten bis
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-28- 270 Ί
1 Stunde auf Temperaturen von 40 bis 800C erwärmt.
Herstellung von weiteren Pentoiderivaten
Pentolpentaäther der allgemeinen Formel I, in der H^, Hp1 ft,, R^ und Rc niedere Alkylreste bedeuten, lassen sich herstellen, indem man ein Pentol der allgemeinen Formel I in einem entsprechenden aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, löst, die Lösung mit mindestens 4 Äquivalenten und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 7 Äquivalenten eines Metallhydrids oder Metallamids, wie Natriumhydrid oder Natriumamid langsam unter Rühren mit etwa 5 Äquivalenten eines niederen Alkylhalogenids, wie Methyljodid, Methylbromid oder Äthyljodid, versetzt und die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 20 bis etwa 600C und vorzugsweise etwa 30 bis etwa 400C hält, wodurch der Pentolpentaäther gebildet wird. Anschließend können zur Zersetzung der überschüssigen Base Äthanol und/oder Wasser zugesetzt werden. Der Pentolpentaäther läßt sich durch Abstreifen des organischen Lösungsmittels gewinnen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^, R^y Rx, R^ und Halogen-nieder-alkylreste bedeuten, lassen sich nach dem vorstehend erläutertem Verfahren zur Herstellung von Pentolpenta äthern herstellen, wobei anstelle des Alkylhalogenids ein Halogenalkylhalogenid, wie Trimethylenchlorbromid oder Pentamethylenfluorjodid, verwendet wird.
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Verbindungen· der allgemeinen Formel I1 in der R11 R2, R^1 R^ und Rc Dialkylcarbamylreste bedeuten, lassen sich nach dem vorstehenden Verfahren zur Herstellung von Pentolpentanäthern herstellen,wobei mtfl anstelle des Alkylhalogenids ein Dialkylcarbamoylhalogenid, wie Dimethylcarbamoylchlorid oder Diäthylcarbamoylbromid, oder ein substituiertes Isocyanat, wie ein Alkyl- oder Arylisocyanat, verwendet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R^1 R2, R,, R^ und Rc niedere Alkoxyalkylenreste bedeuten, wobei die Alkylenreste 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, können nach dem vorstehend erläuterten Verfahren zur Herstellung von Pentolpentanäthern hergestellt werden, wobei man anstelle des Alkylhalogenids ein Alkoxyalkylenhalogenid, wie Äthoxypropylchlorid oder Äthoxyäthylbromid, verwendet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R^, R , R,, R^ und R^ 0
Il
R-O-C - Reste bedeuten, lassen sich nach dem vorstehenden Verfahren zur Herstellung von Pentolpentanäthern herstellen, wobei man anstelle des Alkylhalogenids einen Halogenameisensäurealkylester, wie Chlorameisensäuremethylester oder Chlorameisensäureäthylester, verwendet.
Weitere Verfahren zur Herstellung von Indanyl-, Naphthyl- und Benzosuberanyl-Derivaten
Die Diene der allgemeinen Formel II
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X-Y
(ID
sind neue Zwischenprodukte.
Ferner handelt es sich auch bei den Triololefinen der allge meinen Formel VI
(VI)
in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben, um neue Zwischenprodukte.
Die Triololefine der allgemeinen Formel VI entsprechen den Pentolen und Estern bzw. Triester- und Triololefinen der allgemeinen Formeln IV und V, die vorstehend angegeben sind.
Diene der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 1 hat, lassen sich herstellen, indem man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XVIII
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(XVIII)
mit einem Alkylenoxid und einer starken Base, wie Butyllithium oder Butylnatrium, in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, zu einer Hydroxyalkylverbindung der allgemeinen Formel XIX
X-OH
(XIX)
umsetzt, die Hydroxyalkylverbindung in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin löst, die Lösung auf unter OeC kühlt, die gekühlte Lösung mit einer Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin in einem Molverhältnis von Hydroxyalkylverbindung zu p-Toluolsulfonylchlorid von etwa 1:1 bis etwa
1s1,5 behandelt, zur Bildung des entsprechenden Tosylats der allgemeinen Formel XX
(XX)
(Vn
abkühlt und das Tosylat mit einem Amin der allgemeinen Formel
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in einem Molverhältnis von Tosylat zu Amin von etwa 1:2 bis etwa 1:5 in einem aromatischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unter etwa 1200C, wie Toluol oder Benzol zu einem Aminoalkyl der allgemeinen Formel XXI
(XXI)
umsetzt. Anschließend kann dieses Aminoalkyl . durch Umsetzung mit Diboran der Hydroborierung an der Doppelbindung unterzogen werden. Das^Reaktionsgemisch wird sodann oxidiert, indem man es mit einem Alkalimetallhydroxid und Wasserstoffperoxid unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII
(XXII)
oxidiert. Das Oxidationsprodukt wird durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumstreifen in Gegenwart von flüssigem Ammoniak, Diäthyläther und einer Protonenquelle, wie einem niederen Alkohol, zu einem Dien der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 1 hat, reduziert. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung des Diens der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 1 hat,
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besteht darin, daß man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XVIII mit einem Alkylendihalogenid, wie 1,3-Dibrompropan, und einer starken Base, wie Triton B und ein Metallhydroxid, in Wasser unter Bildung des Halogenalkyls der allgemeinen Formel XXIIA
/X-Br
(XXIIA)
umsetzt, das Halogenid mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN-C in einem Molverhältnis von Halogenid zu Amin von etwa 1:2 bis etwa 1:5 in einem aromatischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unter etwa 1200C, wie Toluol oder Benzol, unter Bildung eines Aminoalkylens der allgemeinen Formel XXIIB
(XXIIB)
umsetzt und gegebenenfalls diese Verbindung wie die Verbindung der allgemeinen Formel XXI zur Verbindung der allgemeinen Formel XXII umsetzt.
Diene der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 1, 2 oder 3 hat, lassen sich herstellen, indem man ein Keton der allgemeinen
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Formel IIA
(HA)
mit einem Aminoalkyl-Grignard-Reagenz umsetzt und anschließend durch eine säurekatalysierte Dehydration das Aminoalkylen der allgemeinen Formel XXIII
■fj-(v»
(XXIII)
I η
herstellt.
Durch Hydroborierung und anschließende Oxidation mit alkalischem Wasserstoffperoxid erhält man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXIV
X-NR„R
7"8
(XXIV)
die wie die Verbindung der allgemeinen Formel XXII zum Dien der allgemeinen Formel II reduziert wird.
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Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Diene der allgemeinen Formel II besteht in der Hydroxylierung der in Konjugation zum aromatischen Ring stehenden Doppelbindung in einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII
(XXIII)
mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid unter Bildung eines Diols, das bei Säurebehandlung das Keton der allgemeinen Formel XXV
(XXV
ergibt. Diese Verbindung wird durch Umsetzung mit einem komplexen Metallhydrid zu einem Alkohol der allgemeinen Formel XXIV reduziert, der dann wie vorstehend erläutert seinerseits reduziert wird.
Die Indanyl-, Naphthyl- und Benzοsuberanyl-Derivate der Erfindung weisen eine blutdrucksenkende Wirkung auf und eignen sich daher zur Behandlung von Überdruck bei Säugetieren, beispielsweise bei Ratten und Hunden.
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Außerdem können die Verbindungen der Erfindung als Antibiotika verwendet werden.
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer Verbindung der Erfindung, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salzen mit Säuren.
Die Wirkstoffe können nach an sich üblichen Verfahren in orale oder parenterale Darreichungsformen gebracht werden, wie Tabletten, Kapseln, Elixiere, injizierbare Flüssigkeiten oder Pulver. Die Wirkstoffe werden in Dosen von etwa 100 bis 400 mg/Tag, vorzugsweise 125 his 175 mg/Tag, unterteilt in 2 bis 4 Dosen, verabfolgt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2,3-trans-4a ,8a-trans-5-/5-(Dimethylamino )-propyl7-decahydro- 2,3 % 4a,6,8a-naphthalinp entöl
A. 1-Dimethylaminopropyl-3,4-dihydronaphthalin
Aus 300 g (2,5 Mol) Dimethylaminopropylchlorid und 60 g (2,5 Mol) Magnesiumspänen wird in 2 Liter Tetrahydrofuran ein Grignard-Reagenz hergestellt. Dieses wird in einer solchen Geschwindigkeit mit 300 g (2,0 Mol) a-Tetralon in 1 Liter Tetrahydrofuran versetzt, daß das Gemisch unter Rückfluß kocht. Nach dem Ende der Zugabe wird weitere 11/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. An-
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schließend wird das Gemisch in Eis gekühlt und mit 5OO ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Wasser verdünnt und wieder mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden eingedampft und anschließend mit einem Gemisch aus 350 ml konzentrierter HCl und 1400 ml Eisessig 1/2 Stunde bei der Rückflußtemperatur behandelt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Das wäßrige Produkt wird mit Benzol extrahiert. Nach dem Alkalischmachen wird das freigesetzte Produkt mit Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen über Carbonat wird das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 250 g (58 Prozent d.Th.) 1-Dimethylaminopropyl-3,4-dihydronaphthalin als hellgelbe Flüssigkeit vom Kp. 129°C/O,3 Torr.
B. 1,2-trans-1-/3-(Dimethylamino)-propyl7-1,2,3^,5^8-hexahydro-2-naphthol
Eine Lösung von 43 g 1-Dimethylaminopropyl-3i4-dihydronaphthalin in 3OO ml Tetrahydrofuran wird bei 00C unter Stickstoff innerhalb von 45 Minuten mit 400 ml 1 η Boranlösung in Tetrahydrofuran behandelt. Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde auf 250C erwärmt, sodann auf O0C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 60 ml Wasser, 340 ml lOprozentiger Natriumhydroxidlösung und schließlich mit 75 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid behandelt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0 bis 15°C wird das Gemisch mit 2 Liter Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt
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und die wäßrige Phase wird mit 1,5 Liter Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man ein öl, das 1 Stunde in einem Gemisch aus 600 ml 95prozentigem Äthanol und 600 ml 5prozentiger HCl unter Rückfluß erwärmt wird. Nach Zusatz von weiteren 600 ml Wasser wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Die erhaltene wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert (der Extrakt wird verworfen), mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 1 Liter Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, mit 500 ml Benzol versetzt und eingedampft. Man erhält 43 g (93 Prozent d.Th.) der 2-Hydroxylverbindung, die dünnschichtchromatographisch an neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel weitgehend nur einen einzigen Flecken ergibt.
43 S (0,18 Mol) des vorstehenden Aminoalkohols in 300 ml Diäthyläther werden mit 2 Liter Ammoniak versetzt, mit 35 g (5 Mol) Lithium behandelt, 1 Stunde gerührt und 3 Stunden mit absolutem Äthanol behandelt, wodurch die blaue Farbe verschwindet. Das Ammoniak wird über Nacht abgedampft. Sodann werden Wasser und Diäthyläther unter Eiskühlung zugegeben. Die wäßrige Phase wird wieder mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet, mit Benzol versetzt und eingedampft. Man erhält 38 g (87 Prozent d.Th.) 1,2-trans-1- - (Dimethyl amino )-propyl7~1,2,3»4,5,8-hexahydro-2-naphthol.
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C. 2,3-trans-4a,8a-trans- 5-/%- (Dimethylamino)-propyl7-decahydro-2y^,4a,6,8a-naphthalinpentol
Eine Lösung von 33 6 (0,14 Mol) der gemäß Abschnitt B. gebildeten freien Base in 1 Liter 88prozentiger Ameisensäure wird innerhalb von 5 Minuten mit 40 ml (0,35 Mol) 30prozentigem Wasserstoffperoxid behandelt, wobei die Temperatur durch Kühlen auf höchstens 38°C gehalten wird. Nach 3 V2 Tagen bei Raumtemperatur wird das Gemisch zu einem öl eingedampft, in 500 ml 95prozentigem Äthanol aufgenommen, mit lOprozentiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt. Sodann wird,abgekühlt, mit Diäthyläther und Essigsäureäthylester extrahiert, bis die organischen Extrakte farblos sind, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Zugabe von Benzol eingedampft. Man erhält 27 g eines Öls. Dieses öl wird in 300 ml Acetonitril und 100 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und in der Wärme mit 600 ml Benzol verdünnt. Nach Abkühlung und gelegentlichem Kratzen erhält man nach 2 Tagen 9*0 g (21 Pro- «ent d.Th.) rohes 2,3- trans-4a,8a-trans-5-/2>-( Dimethyl amino )-propyl7:-decahydro-2,3»4a,6,8a-naphthalinpentol vom F. 123 bis 129°C.
1,7 g dieses Pentols werden nach Behandlung mit Darco (Aktivkohle) aus 60 ml Essigsäureäthylester kristallisiert. Die Kristalle werden zerkleinert und bei 8O0C über P2 0C ^1*1 Paraffin bei 0,1 Torr 2 Tage getrocknet. Man erhält 1,2 g Produkt vom P. 140 bis 143°C
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Beispiel 2
2,3-trans-4a, 8a-trans-5-/3-CDiniethylamino )-propyl7-decahydro-2,3,4-a,6,8a-naphthalinpentol-pentaacetatester
3,0 g (0,01 Mol) 2,3-trans-4a,8a-trans-5-/J-(Dimethylamino)-propyl7-decahydro-2,3,4a,6,8a-naphthalinpentol (hergestellt gemäß Beispiel 1) werden in 100 ml Essigsäureanhydrid aufgeschlämmt, in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und mit 3 ml 70prozentiger. Perchlorsäure behandelt. Das Gemisch wird über Nacht bei -150C stehengelassen und sodann mit Trockeneis/Aceton gekühlt und'trofpenweise mit 70 ml Methanol behandelt. Die Lösung wird in ein Gemisch aus Eis und konzentriertem Ammoniumhydroxid gegossen und sodann mit Diäthyläther und Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Zusatz von Benzol eingedampft. Man erhält 4,6 g (90 Prozent d.Th.) rohen, festen 2,3-trans-4a,8a-trans-5- ^-(Dimethylamino)-propyl7-decahydro-2,3-4a,6,8a-naphthalinpentol· pentaacetatester.
Nach dem Umkristallisieren aus 225 ml einer Mischung von Hexan und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 2:1 unter Behandlung mit Aktivkohle (Darco) und 24— stündigem Trocknen bei 140°C über Pp^5 ^111^ ^1^^11 ^ei 0,1 Torr erhält man 1,8 g Produkt vom F. 201 bis 2060C.
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Beispiel 3
2,3-trans-4a,8a-trans-5-/3-(Dimethylamino)-propy]7r-decahydro-2,3,/<-a,6,8a-naphthalinpentol-pentaacetatester (Isomer zum Produkt von Beispiel 2)
30,4 g (0,14 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3,4-dihydronaphthalin (hergestellt gemäß Beispiel 1 A) werden in 350 ml 97prozentiger Ameisensäure aufgenommen und in der Wärme mit 13,2 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid behandelt, wobei die Temperatur unter Kühlen auf höchstens 500C gehalten wird. Sodann wird das Gemisch über, Nacht stehengelassen, wobei sich ein öl abscheidet. Anschließend wird in 300 ml 5prozentiger Schwefelsäure aufgenommen und 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit lOprozentiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Nacht bei 50C über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 16 g (44Prozent d.Th.) Rohprodukt. Dieses wird in 300 ml Dichlormethan aufgenommen und zu einer Aufschlämmung von 14 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird durch Zusatz von Essigsäureäthylester und schließlich von Wasser die Reaktion abgestoppt. Nach Filtration und Eindampfen erhält man 9 g (59 Prozent d.Th.) öliges Produkt. Dieses Produkt (0,036 Mol) wird einer Birch-Reduktion unter Verwendung von 10 g (1,5 Mol) Lithium, 500 ml Ammoniak und 100 ml Diäthyläther unterzogen. Man erhält 4,5 g (56 Prozent d.Th.) öliges Hydroxydien. Dieses Produkt (0,02 Mol) wird mit 10 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid in 200 ml 97prozentiger Ameisen-
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säure oxidiert. Nach 18 Stunden wird das Gemisch abgestreift, in äthanolischer Natriumhydroxidlösung hydrolysiert, mit Essigsäureäthyl ester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Zusatz von Benzol zur Entfernung von Wasser zu einem Öl abgestreift. Das öl wird mit Hexan verrieben. Der Rückstand wird in 100 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Essigsäure aufgenommen und in Gegenwart von 3»5 ml 70prozentiger Perchlorsäure als Katalysator bei -15°C peracetyliert. Durch Aufarbeitung unter Verwendung von 70 ml Methanol erhält man ein Öl, das im IR-Spektrum eine sehr schwache Hydroxylabsorption zeigt. Dieses öl wird in 150 ml Hexan zum Sieden erhitzt, bis sich nichts mehr löst. Durch Dekantieren und Abkühlen über Nacht erhält man 2 g (20 Prozent d.Th.) rohes Pentaacetat. Dieses wird in 40 ml Dichlormethan aufgenommen. Nach Zusatz von Hexan wird zur Entfernung des Dichlormethans zum Sieden erhitzt (Volumen = 100 ml). Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur erhält man 0,4 g Produkt vom F. 178 bis 195°C. Die Mutterlauge wird auf einem Dampfbad auf 40 ml eingeengt, auf 25°C abgekühlt und durch Kratzen zum Kristallisieren gebracht. Durch Abfiltrieren nach 3 Stunden erhält man 0,6 g 2,3-trans-4a,8a-trans-5-/J-(Dimethylamino)-propyl7-decahydro-2,3,4a,6,8a-napht'halinpentol-pentaacetatester vom F. 156 bis 1630C.
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Beispiel 4
3a, 7&-trans-5»6-trans-1 -/5- ( Dirne thyl amino )-propyl7--hexahydro-2, ?a, 5, 6, 7a-indanp entöl
A. trans-1-/3-(Dimethylamino)-propyl7-2-indanol
Eine Lösung von 20,6 g (0,10 Mol) 1-/3-(Dimethylamino)-propyl7~ inden in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf O0C gekühlt und sodann innerhalb von 30 Minuten mit 200 ml 1 m Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Anschließend wird die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf O0C abgekühlt. Sodann werden nacheinander vorsichtig 30 ml Wasser, 170 ml einer lOprozentigen Natriumhydroxidlösung und 32 ml einer 30prozentigen Wasserstoffperoxidlösung zugesetzt. Nach 1 Stunde bei O0C wird das Gemisch mit 1 Liter Wasser verdünnt und dreimal mit je 400 ml Chloroform extrahiert. Der erhaltene weiße Feststoff wird mit jeweils 300 ml Äthanol und 5prozentiger Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach Zusatz von 300 ml Wasser werden 400 ml Destillat aufgefangen. Der Rückstand wird abgekühlt, mit 200 ml Chloroform extrahiert (der Extrakt wird verworfen), mit überschüssigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit dreimal je 300 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 17,6 g (81 Prozent d.Th.) eines Öls, das bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Flecken ergibt.
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B. 3a,7a-trans-5<6-trans-1 -/3-(Dimethylamino )-propyl7-hexahydro-2<3a<3<e,7a-indanpentol~hydrochlorid-trans~1-(5-(dimethylamino)-propyl-2-indanol
13 »9 g (0,054 MoI) trans-1-/3-( Dimethyl amino )-propyl7-2-indanol werden in einem Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 1 Liter flüssigem Ammoniak gelöst. Nach 40 Minuten werden 17»5 g (2,5 Grammatom) Lithium und anschließend innerhalb von 195 Minuten 220 ml Äthanol zugegeben. Das Ammoniak wird abgedampft und der Rückstand in 1 Liter Eiswasser gegossen und sodann mit dreimal Je 500 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 13,1 6 eines Öls mit einer vernachlässigbaren UV-Absorption bei 250 bis 300 ιημ (2,2 χ iO~**m).
Dieses öl wird in 130 ml kalter 98prozentiger Ameisensäure gelöst. Die Temperatur wird auf 240C gebracht. Nach 10 Minuten werden 12 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Temperatur wird dabei mit einem kalten Wasserbad auf 400C gehalten. Nach 30 Minuten sinkt die Temperatur ab. Das Gemisch wird sodann 3 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Ameisensäure wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand 1 Stunde mit 100 ml Äthanol, 100 ml Wasser und 30 g Natriumhydroxid unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Diäthyläther (8 χ 150 ml) und Chloroform/Methanol (19:1) extrahiert. Man erhält 3»1 bzw. 0,4 g eines dunklen Öls. Dünnschichtchromatographisch ergeben sich fünf Hauptkomponenten.
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Die wäßrige Lösung wird mit Wasser verdünnt und auf I50 ml eingeengt. Das Natriumhydroxid wird durch Einleiten von gasförmigem Kohlendioxid in die Lösung neutralisiert. Das gebildete dunkle öl wird mechanisch abgetrennt, in Chloroform mit einem Gehalt an 5 Prozent Methanol aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5»3 g eines schweren Öls, das sich nicht kristallisieren läßt. Nach Umwandlung zum Hydrochlorid und dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 1,65" g Produkt vom F. I90 bis 195°C (Zers.).
Nach dem Einengen der vereinigten Mutterlaugen erhält man in zwei Ausbeuten insgesamt 1,50 g eines gelbbraunen Pulvers vom P. 179 bis 185°C (Zers.).
Beispiel 5
3a, 7a-trans-5,6-trans-1 -/5- (Dimethyl amino )-propyl7'-hexahydro-2,3a15 »6,7a-indanpentol-pentaac etatester
Eine Aufschlämmung von 1,50 g (0,0046 Mol) 3a,7a-trans-5,6-trans-1 -/3- ( Dimethyl amino )-pr opyl7-hexahydro-2, 3a, 5 * 6, 7a-indanpentol (hergestellt gemäß Beispiel 4-) in 60 ml Essigsäureanhydrid wird auf die Temperatur von Trockeneis/Aceton abgekühlt und mit 1,0 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Der Feststoff löst sich_beim Ansteigen der Temperatur auf -200C. Sodann wird über Nacht bei -150C stehengelassen und bei einer Temperatur unter -100C mit 30 ml Methanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird
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mit einem Gemisch aus 100 ml kaltem konzentrierten Ammoniak und 200 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 1,83 g öl, das erstarrt. Das Produkt wird zweimal aus einer Mischung von Hexan und Essigsäureäthyl ester (etwa 8:2) umkristallisiert. Man erhält 1,19 g Produkt vom F. 137,5 bis 145,5°C
Beispiel6
1,2-t rans- 3a, 7a-tr ans- 5»6-tr ans-Hexahydro-1 - ( 2-p ip eridinoäthyl )-2,3a15 < 6,7a-ifldanpentöl
A. 2-(1-Indenyl)-äthanol
Die vorstehende Verbindung wird gemäß Howell & Taylor, J.C.S., 1957, Seite 3013 hergestellt. Butyllithium, das aus 20,0 g Lithium und 234 g Butylbromid in Diäthyläther hergestellt worden ist, wird unter Stickstoff bei -100C unter Rühren mit 116 g (1,0 Mol) Inden versetzt. Nach 1-stündigem Stehenlassen bei -1O°C werden innerhalb 1/2 Stunde 88 g Äthylenoxid in 300 ml Diäthyläther zugegeben. Nach Erwärmen auf 100C wird vorsichtig mit 500 ml Wasser versetzt. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis kein Lithium mehr übrig ist. Die Phasen werden sodann getrennt. Die organische Phase wird einmal mit verdünnter HCl und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird der Diäthyläther entfernt. Durch Destillation erhält man 76 g (48 Prozent d.Th.) Produkt vom Kp. 125 bis 135°C/O,2 Torr. Durch NMR-Spektrum läßt sich die Doppelbindung in der 2,3-Stellung nachweisen.
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-47- 270U08
B. 2-(1-Indenyl)-äthyl-tosylat
g (0,306 Mol) des gemäß Abschnitt A hergestellten Alkohols werden mit 64,8 g (0,350 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid vermischt. Der Brei wird auf 00C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit 49 g (0,62 Mol) Pyridin versetzt. Die kalte Lösung wird 4 Stunden gerührt und sodann mit einem Überschuß an verdünnter HCl versetzt. Das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert. Man erhält 95 g (mehr als 99 Prozent d.Th.) viskoses Tosylat. Durch NMR-Spektrum läßt sich die Doppelbindung in der 2,3-Stellung nachweisen.
C. 1-/2*-(3-Indenyl)-äthyl7-p ip eri din
41,5 g (0,13 Mol) des gemäß Abschnitt B. hergestellten rohen Tosylats und 28 g (0,33 Mol) Fiperidin in 200 ml Toluol werden über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Das warme Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther versetzt, bis die Kristallbildung einsetzt. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abfiltriert und mehrmals mit Diäthyläther gewaschen. Das Piltrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt. Das Lösungsmittel wird sodann unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Eine geringe Menge an unlöslichem Material wird abfiltriert. Nach dem Entfernen des Diäthyläthers aus dem Filtrat erhält man 29,7 g (99 Prozent d.Th.) eines braunen Öls· Die__Probe wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Man erhält in 86prozentiger Ausbeute ein gelbes öl vom Kp. 115/0,05 Torr bis 13O°C/O,1 Torr.
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D. 1-(2-Piperidinoäthyl)-2-indanol
Das gemäß Abschnitt C.hergestellte 1-/2"-(3-Indenyl)-äthyl7-piperidin wird mit in situ gebildetem Diboran hydroboriert. 20,4 g (0,09 Mol) Indenyl und 9,0 g (0,22 Mol) Natriumborhydrid werden in 300 ml Diglykoldimethyläther, der durch Destillation über Lithiumaluminiumhydrid gereinigt worden ist, gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff gespült und in einem Eisbad gekühlt. Anschließend wird tropfenweise eine Lösung von 50,4 g (0,36 Mol) Bortrifluorid-ätherat in 60 ml Diglykoldimethylather innerhalb von 1 Stunde zugegeben, wobei die Temperatur auf 5 bis 7°C gehalten wird. 1 Stunde nach der Zugabe wird die Temperatur beibehalten, anschließend wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das überschüssige Hydrid wird durch vorsichtige Zugabe von 20 ml Wasser zersetzt. Anschließend wird das Gemisch durch Zugabe von 75 ml 6 Ii NaOH und tropfenweise Zugabe (innerhalb von 1 Stunde) 150 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid oxidiert. 2 Stunden nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch abfiltriert und mit verdünnter HCl angesäuert. Das Lösungsmittel wird unter Erwärmen auf etwa 7O0C unter vermindertem Druck entfernt. Der gelbe Feststoff, der in Wasser gelöst bleibt, wird mit KpCO, alkalisch gemacht.' Nach Extraktion mit Benzol erhält man 18,5 S rohen Alkohol. Dieser Alkohol wird in Diäthyläther gelöst und in das Hydrochlorid überführt. Nach dem Abfiltrieren erhält man 16,3 g (64 Prozent d.Th.) Produkt vom F. 197 bis 2000C.
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Das Hydrochlorid wird in Wasser gelöst und mit NaOH alkalisch gemacht. Die freie Base wird mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Entfernen des Diäthyläthers verbleiben 13,1 S (60 Prozent d.Th.) öl.
E. 1,2-trans-3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-1-(2-piperidinoäthyl)-2,3a,5 * β,7a-indanpentöl
Eine Lösung von 13,1 g (0,053 Mol) 1-(2-Piperidinoäthyl)-2-indanol, das gemäß Abschnitt D. hergestellt worden ist, in 100 ml Diäthyläther wird zu 1 Liter flüssigem Ammoniak und 100 ml Diäthyläther gegeben. Innerhalb von 15 Minuten werden unter Rühren in mehreren Portionen 20,0 g (2,85 Mol) Lithiumstreifen zugegeben. Das bläulich-bronzefarbene Gemisch wird 11/2 Stunden gerührt. Sodann wird wasserfreies Äthanol zugetropft, bis die blaue Farbe verschwindet. Dazu sind 300 ml erforderlich. Die Zugabezeit beträgt 2 Stunden. Anschließend wird das Ammoniak abgedampft und der Rückstand mit 1500 ml Wasser versetzt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers unter vermindertem Druck verbleiben 13,5 g bernsteinfarbenes öl. Bei einem Vergleich der IR- und UV-Spektren des Produkts mit entsprechenden Spektren der Ausgangsmaterialien ergibt sich, daß kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben ist.
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0,053 Mol dieses Öls werden innerhalb von 15 Minuten zu 100 ml kalter 98prozentiger Ameisensäure getropft. Anschließend werden innerhalb von JO Minuten 57 6 (etwa 0,5 Mol) 30prozentiges Wasserstoffperoxid zugetropft, wobei die Temperatur, auf 200C gehalten wird. Anschließend läßt man die Temperatur auf 350C steigen und hält sie unter Verwendung eines Vasserbads 3 Stunden bei 30 bis 350C. Anschließend wird über Nacht gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch fast zur Trockne gebracht. Restliche Perameisensäure wird durch zweimalige Zugabe von Wasser und Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt.
Das verbleibende gelbe öl wird in 100 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Sodann wird eine Lösung von 30 g KOH in 50 ml Wasser zugegeben. Das sich sofort dunkel färbende Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 500 ml Wasser verdünnt. Sodann wird dreimal mit Diäthyläther (Ausbeute 3,4- g) zweimal mit Chloroform (Ausbeute 2,4 g) und schließlich dreimal mit Isoamylalkohol (Ausbeute 8,0 g) extrahiert. Insgesamt werden 13*8 g (77 Prozent d.Th.) Produkt extrahiert. Die Extrakte werden getrennt aus Methanol/Aceton kristallisiert. Die zunächst erhaltenen Materialien (vereinigt 3»5 g) weisen ähnliche Schmelzpunkte und identische IR-Spektren auf. Sie werden vereinigt und durch Umkristallisieren aus Methanol/Aceton gereinigt. Man erhält 2,2 g (12 Prozent d.Th.) Produkt vom F. 223 bis 226°C.
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-.51 - 270U08
Beispiel 7
3a«7a-trans-5 »6-trans-Hexahydro-i-(3-T3Jperidinopropyl)-2,3a » 5» 6, 7a-indanpentol-hydrochlorid
A. ?-£3'-Brompropyl)-inden
Die vorgenannte Verbindung wird gemäß Makoska, Tetrahedron Letters, Bd. 38 (1966), Seite 4621 bis 4624, hergestellt, indem man ein Gemisch aus 580 g (5 Mol) Inden und 1010 g (5 Mol) 1,3-Dibrompropan zu I5OO ml einer 50prozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung mit einem Gehalt an 50 ml 4Oprozentigem methanol!schem Triton B gibt. Die Temperatur wird durch Kühlen in einem Eisbad unter 55°C gehalten. Nach 6-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 4 Liter verdünnt. Die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Diäthyl- äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zwei mal mit Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird zweimal unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 432 g (36,6 Prozent d.Th.) Produkt vom Kp. 126 bis 140°C/0,1 Torr.
B. 1 -/3- ( 3-Indenyl )-propyl7-P ip er idin
94,8 g (0,4 Mol) 3-(3'-Brompropyl)-inden und 76 g (0,9 Mol) Piperidin werden in 400 ml Toluol gelöst. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird eine große Menge an Feststoff abfiltriert und mit Diäthyläther ge waschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeiten
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werden tint er vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Diathylather gelöst und zum Abtrennen einer geringen Menge an unlöslichen Bestandteilen abfiltriert. Sodann wird der Diathylather unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt destilliert. Man erhält eine Fraktion von 87,3 g (89 Prozent d.Th.) mit einem Kp. von 132 bis 153°C/O,O5 Torr.
C. 1-(3-Piperidino-propyl)-2-indanol
48,2 g (0,2 Mol) 1-^-(3-Indenyl)-propyl7-piperidin werden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff gerührt. Dabei werden innerhalb von 1 Stunde 400 ml 1 m Boran in Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Hauptteil des Lösungsmittels wird sodann unter vermindertem Druck abgedampft. Der viskose Rückstand wird in 500 ml 95prozentigem Äthanol gelöst, mit 20 g NaOH behandelt und anschließend innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit 65 ml 30prozentigem HpO^ versetzt. Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Hierauf wird das Gemisch unter vermindertem Druck fast zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird dreimal mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden getrocknet und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleiben 57 6 öl· Die gaschromatographische Analyse (VPC) ergibt eine etwa 9?prozentige Reinheit des Produkts.
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~53~ 270U08
D. 4,7-Dihydro-1 - ( 5-piperidinopropyl )-2-indanol
Etwa 0,2 Mol rohes 1-(3-Piperidinopropyl)-2-indanol werden in 300 ml Diäthyläther gelöst und zu 2 Liter flüssigem Ammoniak gegeben. Sodann werden innerhalb von 30 Minuten in kleinen Portionen 50 g Lithiumstreifen zugegeben. Nach 1 1/2-stündigem Bohren wird so lange wasserfreies Äthanol zugetropft, bis die Farbe verschwunden ist. Dazu ist die Zugabe von etwa 1 Liter innerhalb von 4 Stunden erforderlich. Das Ammoniak wird abgedampft und der Rückstand mit Wasser auf 4 Liter verdünnt. Durch zweimalige Extraktion mit Diäthyläther erhält man 62 g rohes Dien, das beim Stehen teilweise auskristallisiert.
E. 3a, 7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-1 - ( 3-τ>ΐρ eridinopropyl )-
Etwa 0,19 Mol rohes 4,7-Dihydro-1-(3-piperidinopropyl)-2-indanol, das gemäß Abschnitt C. hergestellt worden ist, werden langsam zu 300 ml kalter 98prozentiger Ameisensäure gegeben. Anschließend werden innerhalb von 45 Minuten 175 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid zugetropft, wobei die Temperatur auf 20 bis 25°C gehalten wird. Anschließend läßt man die Temperatur auf 350C steigen und hält sie unter Verwendung eines großen Wasserbades 3 Stunden auf 30 bis 35°C. Hierauf wird das Gemisch über Nacht gerührt. Sodann werden 50 ml Wasser zugegeben und das überschüssige Peroxid wird durch Zusatz von Natriumsulfit zersetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt.
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Der viskose Rückstand wird in 400 ml 95prozentigem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 90 g KOH in 100 ml Wasser behandelt. Das dunkle Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und mit Wasser auf 1 Liter verdünnt. Durch viermalige Extraktion mit Diäthyläther erhält man 4-1,1 g und durch viermalige Extraktion mit Essigsäureathylester weitere 9»3 S Produkt. Nur 2 g werden in kristalliner Form (aus dem Essigsäureäthylesterextrakt) erhalten. Das restliche Material wird an basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Durch Elution mit 5 und lOprozentigem Methanol in Chloroform erhält man Fraktionen mit einem Gehalt an 29,4 g Produkt. Dieses Produkt wird in Essigsäureäthylester gelöst und stehengelassen. Nach dem Abfiltrieren erhält man 15»9 g rohes 3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-1-(3-piperidinopropyl)-2,3a,5i6,7a-indanpentol. Die Gesamtausbeute beträgt 17,9 g (29 Prozent d.Th.).
4 g des rohen Pentols werden durch Umsetzung mit Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Durch dreimaliges Uukristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Äthanol erhält man 1,5g (etwa 34Erozent d.Th.) vom F. 2150C (Zers.).
Beispiel 8
3a, 7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-i - ( 3-pip eridinopropyl )-2, 3a, 5,6,7a-indanpentol-p entaac etatester
3i0 g (0,0091 Mol) rohes 3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-1-(3-piperidinopropyl)-2,3a,5»6,7a~indanpentoi, das gemäß Beispiel 7 hergestellt worden ist, wird teilweise in 60 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Essigsäure gelöst. Unter Kühlen auf -30°C
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"55- 270U08
werden 4,5 ml 70prozentige HClO^ innerhalb von I5 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird 22 Stunden bei -150C stehengelassen, wobei ein festes Produkt ausfällt. Unter weiterem Kühlen werden 30 ml Methanol zugetropft. Anschließend wird das Gemisch in 100 ml kaltes konzentriertes NH^,OH gegossen und zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über MgSO^ getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 5*28 g eines gelben Schaums. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan mit einer geringen Menge an Diäthyläther erhält man 3»7 g (76 Prozent d.Th.) Produkt vom F. 121 bis 1400C.
Beispiel 9
3a<7a-trans-516-trans-Hexahydro-1 -_/3- (trans-3-hydroxy-4-methylpiperidino )-propyl7-2, 3a, 5 »6, 7a-indanpentol-hydrochlürid
A. 1-/5-(3-Indenyl)-propyl7-4-methylpyridiniumbromid
Eine Lösung von 121 g (0,51 Mol) 3-(3-Brompropyl)-inden, das gemäß Beispiel 7 hergestellt worden ist, und 68 g (0,74 Mol) Jf-Picolin in I50 ml Acetonitril wird über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird eine geringe Menge an Diäthyläther zugegeben. Sodann wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der nach dem Abfiltrieren erhaltene Feststoff wird mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 138 g (0,419 Mol) gelbbraunen Feststoff vom F. 93 bis 1230C.
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B. 1,2,5 ,6-Tetrahydro-1-/5-( 3-indenyl )-propyI7-4-methylpyridin—hydrochlorid
£ine Losung von 135 g (0,409 Mol) der, Verbindung gemäß Abschnitt A. in 200 nl Vasser und 120 ml Methanol wird auf 150C gekühlt. Innerhalb von 50 Minuten werden 16 g (0,424 Hol) Hatriumborhydrid zugegeben. Sodann wird das Gemisch 2 Stunden bei Baumtemperatur gerührt, mit Eisessig angesäuert und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Hierauf wird mit insgesamt 1200 ml Diäthyläther (mit einem Gehalt an 200 ml Chloroform) und 600 ml Chloroform extrahiert. Sämtliche organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 129 g einer orange-braunen Flüssigkeit.
Eine Chloroformlosung dieses Produkts wird mit 1 Liter zentiger Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Itherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 19 g eines schwarzen schlammartigen Produkts, das verworfen wird. Die ursprüngliche Chloroformphase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 14Ο g dichtes Ul. Durch das IH-Spektrum wird das Produkt als Hydrochlorid ausgewiesen. Dieses Material wird mit Diäthyläther aufgeschlämmt und alkalisch gemacht. Die Ätherphase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 82 g eines beweglichen Öls, das bei der Destillation unter vermindertem Druck 5,7 β Vorlauf vom Kp. I30 bis 151°C/0,4 Torr und 41,3 g
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öl vom Kp. 146 bis 156°C/0,4 Torr ergibt.
C. trans,trans-1-/T-(3-Hydroxy-4-methylpiperidino)-propyl7-2-indanol-hydrochlorid
Eine Lösung von 41,26 g (0,16 Mol) 1 ^,^-Tetrahydro-I-/^- (3-indenyl)-propyl7-4—methylpyridin (in Form der freien Base) in 350 ml Tetrahydrofuran wird auf 100C abgekühlt und innerhalb von 25 Minuten mit 340 ml 1 m Boran (0,34 Mol) in Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wird das Gemisch über Nacht bei Baumtemperatur gerührt, auf O0C abgekühlt und vorsichtig mit 40 ml Wasser versetzt. Eine Lösung von 30 g Natriumhydroxid in 2?0 ml HpO wird zugegeben. Anschließend werden innerhalb von 25 Minuten 70 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Diäthyläther gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 62 g dichtes Ul, das in einer Lösung aus 100.ml konzentrierter Salzsäure, 500 ml Äthanol und 400 ml Wasser gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt wird. Anschließend werden 500 ml des Lösungsmittels abdestilliert. Die restliche Lösung wird abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird verworfen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, alkalisch gemacht und sodann mit insgesamt 1 Liter Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet
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und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 53*2 g der Titelverbindung in Form eines dichten Öls.
D. trans-4,7-Dihydro-1-/3~(trans-3-hydroxy-4-methylpiperidino)-propyl7-2-indanol
44 g (0,15 Mol) trans,trans-1-/3"-(3-Hydroxy-4-methylpiperidino)-propyl7-2-indanol, das gemäß Abschnitt B. hergestellt worden ist (in Form der freien Base), in I50 ml Diäthyläther wird innerhalb von 70 Minuten mit 100 ml Tetrahydrofuran und etwa 1,5 Liter flüssigem Ammoniak und 26,8 g (3*84 Grammatom) Lithium versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückflußkochen gerührt und sodann innerhalb von 45 Minuten mit 260 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Das Ammoniak wird abgedampft. Der Rückstand wird mit 900 ml kaltem Wasser und 600 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 300 ml Diäthyläther gewaschen. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 45,2 g (100 Prozent d.Th.) dichtes öl.
E. 3a, 7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-1 -/5- (trans-3-hydroxy-4-methylpiperidino )-propyl7-2, 3a, 516, 7a-indanpentol~hydrochlorid
38 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid werden innerhalb von 45 Minuten zu einer Lösung von 45 g trans-4,7-Dihydro-1-^- (trans-3-hydroxy-4-methylpiperidino )-propyl7-2-indanol, das
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gemäß Abschnitt B. hergestellt worden ist, in 400 ml 98prozentiger Ameisensäure gegeben. Das Gemisch wird 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und zweimal unter ▼ermindertem Brück eingedampft. Man erhält ein öl, das 11/2 Stunden mit 150 ml 95prozentigem Äthanol, 84 g Kaliumhydroxid und 350 ml wasser unter Buckfluß erwärmt wird. Sodann wird das Gemisch abgekühlt und mit Chloroform mit einem Gehalt an 5 Prozent Methanol extrahiert. Man erhält 8,3 g (15*2 Prozent d.Th.) Schaum", in dem sich dünnschichtchromatographisch Hexol mit verschiedenen Verunreinigungen nachweisen läßt. Die wäßrige Phase wird mit insgesamt 3*2 Liter Essigsäureäthylester extrahiert. Man erhält 9,05 g (16,6 Prozent d.Th.) Feststoff. 6,05 g dieses festen Produkts werden in Isopropanol gelöst und in das Hydrochlorid überfuhrt. Hach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol, Methanol und Diäthyläther erhält man 1,3 g O9,6 Prozent d.Th.) weißen Feststoff vom F. 223 bis 224°C Ί»39 g (20,9 Prozent d.Th.) eines schwach gelben Feststoffs.
Beispiel 10
^ 17a-trans-5 ,6-trans-Hexah;ydro-1 -/3- (trans-3-hydroxy-4-methylpiperidino )-propyi7-2 ,3a,5»6, 7a-indanp ent ol-hexaacetat ester
2 g (0,005 Mol) 3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-1-/3-(trans-3-4iydroxy-4-methylpiperidino )-propy37-2, 3a-5 ,6 , 7a-indanpentanol das gemäß Beispiel 9 hergestellt worden ist, in 40 ml Essigsäureanhydrid und 1,5*1 Eisessig wird in einem Trockeneis/ Aceton-Bad gekühlt und tropfenweise mit 1,5 ml TOprozentiger Perchlorsäure versetzt. Anschließend wird die Lösung 16 Stunden
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bei -200C stehengelassen. Hierauf wird die Lösung unter Kühlen auf -15°C mit JO ml Methanol versetzt und in 100 ml kaltes konzentriertes Ammoniak gegossen. Das Gemisch wird mit einer Gesamtmenge von 800 ml Diäthyläther extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,7 g (88,5 Prozent d. Th.) Schaum. Dieser Schaum wird zweimal aus einer Mischung von Hexan und Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 1,36 g weißen Feststoff vom'F. 117,5 bis 125°C
Beispiele 11 bis 56
Man verfährt wie in Beispiel 6 und verwendet anstelle von Inden die in Spalte I von Tabelle I und anstelle von Piperidin die in Spalte II angegebenen Verbindungen. Die Produkte sind in Spalte III zusammengestellt.
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Tabelle I Beispiel Spalte I
11,
12.
R 6 (Stellung)
Spalte II
HN'
HN(C2H5)
HN'
CH.
'C2H5
Spalte III HO OH
ι — ι
HO OH
Vm
OH
m y 7
R 6 (Stellung) 8
s- ' "γ —
wie in
Spalte I
-n:
13.
NH
-NH
ro
2 -O O
14.
HNHCH.
-NHCH
3 00
Tabelle I (Forts.) Beispiel
Spalte I
Spalte II
Spalte III
HN
/»7
-N
15
(Stellung)
HN NH
(Stellung)
wie in
Spalte 1
-N NH
16
NH 0
-N 0
HN S
18.
HN N-CH0CH-OH
v_y 2 2
-N N-CH,CH ..0H
\ / 2 2
19. 20. 21.
C2H5 (2)
CH3 (1)
HN
HN O
V ν
IS)
-ν y=>
/—\ S
-N O
Tabelle I (Forts.) Beispiel
Spalte I
(Stellung) m
^. 23. H
24. H
Spalte II /R7
HN
l8
HN ]
HN(CH2Cl)2
Spalte III
-N
wie in
Spalte I
-O
-N(CH2Cl)2
25.
26. H
27. di-CH3 (1,2)
HNHN NH
HN
HN
CH2-^s
-NHN NH
-N.
-N
Tabelle I (Forts.) Beispiel
Spalte I
Spalte II
Spalte III
(Stellung) m
-N
R6 (Stellung) m
28.
CO OO NJ
C3H7
(3)
29. H
HN(C6H5)
Il
HN(CCH )
wie in
Spalte I
-N (C6H5) 2
-N
30. H
HN
-N(CH2C6H5J2
31. CH3 (2),
HN(N NH)
r~\
-N(N NH)
32. H
HN(CH2CH2OH)
N(CH2CH2OH)
33. H
HNHCH2 < S
Tabelle I (Forts.) Beispiel
Spalte I
Spalte II
HN
Spalte III
CH0CH^N OH I2 2 ^R
(Stellung)
34. H (Stellung) m
wie in .
Spalte I
35. H
HN
C2H5
2H5
36. H
NH.
-NH
37. H
HN1HCH,
-NHCH.
Tabelle I (Forts.)
Beispiel
Spalte I
Spalte II HN
Spalte III r?
-N
38. R6(Stellung)
-α
O
co		 C2H5 (1)
00
ro 39.
CD
40. H
O
«j
CH3 (2)
HN NH
HN 0
HN S
wie in
Spalte I
-N NH
-N 0
-N S
41. H
HN N-CH-CH-OH
-N N-
CH2CH2CH
42. di-C2H5 (1,2) 43.
(2)
./ι
f/
ro
CD OO
Beispiel
Spalte I
CO CO N>
44
45.
R6 (Stellung)
CH3 (1)
(2)
Tabelle I (Forts.)
Spalte II
HN
HN Ö
HN(CH3J2
- 67 Spalte III
iO QH
-N'
HO OH
R6 (Stellung)
wie in
Spalte I
N O
46. H
hnQ
-N
47, H
48. H
49. H
HN(CH2Cl)2
HNHN NH
HN
-N(CH2Cl)2
-NHN
-N
NH
Tabelle I (Forts.) Beispiel
Spalte I
50. R6 J (Stellung)
CH (2)
O
CD
CD C3H
51.
co H 7 (3).
O
—J 		52. H
Ul 53. H
54. H
55.
56. H
Spalte II
HN
'CH.
O HN(CCH3J2
HN(CH2CH2OH)
HNHCH2 (S
Spalte III
(Stellung)
wie in
Spalte I
2—(s)
-NHCH2 (s
Beispiele 57 bis 102
Man verfährt wie in Beispiel 8, verwendet aber anstelle von 3a, 7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-i - (3-pip eridinopropyl )-2, 3a, 5, 6,7&-indanpentol, die in Spalte III von Tabelle I (Beispiele 11 bis 56) aufgeführten Verbindungen. Man erhält die Pentaacetatester der Verbindungen 11 bis 56.
Beispiele 103 bis 156
Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber anstelle von 1-Dimethylaminopropyl-3,4--dihydronaphthalin die in Spalte I von Tabelle II aufgeführten Verbindungen. Die Produkte sind in Spalte II angegeben.
709829/1073
Beispiel
- 70 Tabelle II
Spalte I
X-Y
Spalte II
/X-Y
R6 (Stellung) m X-Y
R 6 (Stellung)
m x-Y
(1)
103. H ■ (2) - N(CH3J2 ^CH3 V
wie		 —--^." -—
in Spalte		 I wie in
Spalte I
104. H - ■Ο (CH2J3NHC4H9
105. H -
106. CH3 1
108. CH 3 (U
C2 H5 (2)
109. H
110. H
111. H
112. H
113. H
114. C4Hg(2)
272
709829/107
- 71 -Tabelle II (Forts.)
270U08
Beispiel
Spalte I Spalte II
R6 (Stellung)
X"Y
115. CH, (1)
1 (CH0) ,N
R6 (Stellung)
m X-Y
wie in Spalte I wie in
Spalte I
116. H
117. H
118. H
119. H
120. H
- (CH2)
~ (CH
709829/1073
ί^ϊΓ - 72 -
Tabelle II		 (Forts.) \ HO R6 Spalte II ■ w- ■
Spalte		 2701408
Spalte I ^—
wie		 OH f-y
Beispiel X-Y •χ
R6 (Stellung) HO OH
-(R )
6 m
ι
I
m X-Y ι
OH 		m X-Y
(Stellung) I wie in
Spalte I
In
121. H
122. H (2)
123. H
124. CH3
-CH.
1 (CH2)3NHC4H9
125. (S) (1)
1 (CH2)
126. CH3 (1) C2H5 (3)
2 (CH2)
127. H
128. H
129. H
130. H
709829/1073
Tabelle II (Forts.) Beispiel Spalte I Spalte II
R6 (Stellung) "» X~Y R6 (Stellung) ™ X"Y
131. H - (CH-) .N(CH,C,Hq) ' wie in Spalte I wie in
Δ q zboz Spalte I
132. C4H9 (2) 1 (CH2) 7NH2
133. CH3 (4) 1 (CH2J3N,
134. H
135. H - (CH2) 2>O~0CF:
136. H ' - (CH2)3iC)
137. H
138. H - (CH2)
709829/1073
- 74 Tabelle II (Forts.)
Beispiel
Spalte II HO OH
•\5
(Stellung) m X-Y
HO OH
(Stellung) m ^
wie in Spalte I wie in
Spalte I
139. H
- N(CH3)2
140. H (2)
141. H
142. CH3
-
,CH.
1 (CH2) 3NHC4H9
143. <S) (1)
1 (CH2)
144. CH3 (1) C2H5 (2)
145. H
146. H
147. H
(C6H5)
148. H
709829/1073
Tabelle II (Forts.) Beispiel Spalte I Spalte II
R (Stellung) m X-Y R6 (Stellung) m X-Y
. " ..„, — — ■ ■— — ^3;— * ■ /■
wie in Spalte I wie in
Spalte I
149. H - (CH2) 4N(CH2C6H5)
150. C4H9 (2) 1 (CH2)7NH2
151. CH3 (4) 1 (CH2) 3NnI
152. H - (CH2)4tQN-CH2CH2OH
153. H
154. H - (CH 2)3*O
SCF3
155. H - (CH2) 2lfy- CCH3
156. H - (CH2)
709829/1073
" 76 " 270U08
Beispiele 157 bis 209
Man verfährt wie in Beispiel 8, verwendet aber anstelle von 3a, 7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-i - (3-piperidinopropyl )-2, 3a, 5 ,6, * 7a-indanpentöl die in Spalte II von Tabelle II aufgeführten Verbindungen (Beispiele 103 bis 156). Man erhält die Pentaacetatester der Verbindungen der Beispiele 103 bis 156.
Beispiel 210
2,3-trans-4a, 8a~trans-5-/5'"'Diinethyl amino )-Oropyl7r-decahydro-2,3-4a,6,8a-naphthalin-pentol-2,3^4a,8a-tetraacetat
Eine Lösung von 20 g 1,2-trans-1 -/3-(Dimethylamino)-propyl7-1,2,3, 4,5,8-hexahydro-2-naphthol, das gemäß Beispiel 1 hergestellt worden ist, in 200 ml Pyridin wird mit 10 g Bernsteinsäureanhydrid behandelt. Nach 1-tägigem Stehenlassen bei 25°C dampft man das Lösungsmittel ab, versetzt mit Toluol und dampft ein. Man erhält den Succinathalbester. Dieses Produkt wird in 140 ml Eisessig und 20 ml Essigsäureanhydrid aufgenommen, in Eis auf 1O°C gekühlt und vorsichtig mit 7 ml 70prozentiger Perchlorsäure behandelt. Nach 15-minütigem Rühren werden 35 ml 40prozentige Peressigsäure innerhalb von 1/2 Stunde bei 15°C zugegeben. Anschließend läßt man die Temperatur 1/2 Stunde auf 250C steigen. Hierauf wird die Badtemperatur 1 Stunde auf 450C angehoben. Sodann wird das Gemisch auf 5°C abgekühlt und mit 400 ml Benzol verdünnt. Die obere Phase wird verworfen. Die Behandlung wird zweimal mit Benzol und zweimal mit Diäthyläther wiederholt. Das erhaltene viskose Öl wird auf -15°C abgekühlt und vorsichtig in 70 ml Essigsäureanhydrid
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" 1Ί " 270U08
gelöst. Sodann werden weitere 0,5 ml 70prozentige Perchlorsäure zugegeben. Nach 1-tägigem Stehenlassen bei -150C werden 70 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nach 2 weiteren Tagen bei -150C wird das Gemisch mit 2 Liter Diäthyläther verdünnt. Das erhaltene dunkel gefärbte kautschukartige Produkt wird in Wasser gelöst und mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht. Die Lösung wird rasch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Anschließend wird die wäßrige Phase 4-5 Minuten auf einem Dampfbad auf 60 bis 800C erwärmt. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 10 g öl.
Durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid der Aktivität II in Essigsäureäthylester unter Verwendung von steigenden Methanolkonzentrationen erhält man 200 mg einer Fraktion aus reinem Hydroxytetraacetat vom F. 178 bis 182°C.
Beispiel 211
2,3-trans-4a, 8a-tr ans-5-/5- ( Dimethyl amino )-propyl7-decahydro-2,3 »4-a ,6, ea-naphthalin-pentol-pentamethyläther
Ein Gemisch aus 0,01 Mol des gemäß Beispiel 1 hergestellten Pentols in 100 ml Dimethylformamid wird mit 0,05 Mol Natriumhydrid (50prozentige Dispersion in Mineralöl) behandelt und 1 bis 2 Stunden auf 400C erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Dieses Gemisch wird innerhalb 1/2 Stunde mit 0,05 Mol Methyljodid versetzt, wobei die Temperatur auf 35 bis 400C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird weitere 2 Stunden erwärmt. Anschließend wird
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das Gemisch abgekühlt und vorsichtig zur Zersetzung von überschüssigem Hydrid mit Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Essigsäureäthyl ester extrahiert. Die getrocknete organische Phase wird abfiltriert. Das, Hydrochlorid des Pentamethyläthers wird durch Zusatz einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol ausgefällt.
Beispiel 212
Der Penta-(chlorpropyl)-äther der Verbindung von Beispiel 1 wird hergestellt, indem man im Verfahren von Beispiel 211 anstelle von Methyljodid 1-Brom-3-chlorpropan verwendet.
Beispiel 213
Das Penta-(äthylcarbonat) der Verbindung von Beispiel 1 wird hergestellt, indem man im Verfahren von Beispiel 211 anstelle von Methyljodid Chlorameisensäureäthylester verwendet.
Beispiel 214-
Das Penta-(dimethylcarbamat) der Verbindung von Beispiel 1 wird hergestellt, indem man im Verfahren von Beispiel 211 anstelle von Methyljodid DimethylcarbamylChlorid verwendet.
Beispiel 215
Der Penta-(äthoxyäthyl)-äther der Verbindung von Beispiel 1 wird hergestellt, indem man im Verfahren von Beispiel 211 anstelle von Methyljodid 2-Äthoxyäthylbromid verwendet.
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Claims (1)

  1. R/j, ΙΪ21 R^i R4 unci R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, Halogen-nieder-alkyl-, Monohalogen-nieder-alkylreste, wobei Halogen ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, Acyl-, Amido-. "^N
    R8 nieder-Alkoxyalkylen- oder nieder-Alkoxycarbonyl-
    reste bedeuten,
    Rg einen niederen Alkylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringatomen bedeutet,
    X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest der Formel (GH2) 'bedeutet, wobei n1 den Wert 0 bis 10 hat, Υ den Rest N-" bedeutet, wobei R^ und Rg gleich oder
    *8 709829/1073
    ORIGINAL INSPECTED
    -I
    verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, Halogen-nieder-alkyl-, monocyclisch^ Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Ringatomen, monocyclisch^ Cycloalkyl-nieder-alkylreste, wobei die Cyc Io alkyl gruppe 3 bis 6 Ringatome aufweist, Hydroxy-nieder-alkyl-, Phenyl-, niedere Alkyl-, Phenyl-, Acyl-, Di-(nieder-alkyl)-phenyl-, Halogenphenyl-, Mono-, Di- oder Trinitrophenyl-, Phenyl-nieder-alkyl- oder monocyclische heterocyclische Reste darstellen, wobei die
    niederen Alkylreste 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen,
    .-R7
    oder -N<^t, zusammen einen heterocyclischen Rest bilden,
    R7
    wobei die von Rr7, RQ oder -NC D dargestellten heterocycli-
    sehen Reste 5, 6 oder 7 Ringatome im gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring, der ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiamorpholin-, Piperazin- oder Homopiperazinring sein kann, aufweisen, und
    η den Wert 1, 2 oder 3 und m den Wert 0, 1 oder 2 hat, sowie deren stereoisomere, physiologisch verträglichen Salze mit Säuren, physiologisch verträglichen quaternären Salze und N-Oxide.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ry], R2, Rj, R^ und R1- Wasserstoff atome · oder Alkanoylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^, R2, R7, R^ und R^ Alkanoylreste
    bedeuten.
    709829/1073
    270U08
    4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R,,, Rp, R^ und R^ Acetylgruppen bedeuten.
    5· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^, Rp, R,, R^ und Rc Acetylgruppen bedeuten.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    in der n1 den Wert 0 bis 10 hat, R^ einen niederen Alkylrest oder Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringatomen bedeutet und m den Wert 0, 1 oder 2 hat, sowie deren Stereoisomere.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    RoO
    in der n1 den Wert O bis 10 hat, R^ einen niedern Alkylrest oder Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringatomen bedeutet, m den
    709829/1073
    -a- . 270U08
    Wert O, 1 oder 2 hat und R^, Rp, R,, R^ und R,- Acetylgruppen bedeuten, sowie deren Stereoisomere.
    8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^, Rp, R, und R^ niedere Alkyl-,
    Halogen-nieder-alkyl- oder nieder-Alkoxyalkylenreste bedeuten.
    9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennz eichnet, daß R^, Rp, R,, R^ und R1- Amidoreste bedeuten.
    10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^, Rp, R,, R^ und R^ niedere Alkoxycarbonylreste bedeuten.
    11. Verbindung der Formel
    CH2-CH2-t(_}
    12. Verbindung der Formel
    H3CCO
    OC-CH-
    H,CCO OCCH3 3 H ji J
    O 0
    709829/1073
    13· Verbindung der Formel
    OH OU
    Vn2 >,-*
    14. Verbindung.der Formel
    OH OH
    (CH2J3N(CH3)
    Verbindung der Formel
    16. Verbindung der Formel
    (CH9K-N (CH.)
    Z 3 3
    709829/1073
    OH OH
    .(CH2)3 -N
    CH.
    OH
    Verbindung der Formel
    0 0
    HoCCO OC
    OCCH
    OCCH-
    ό ö
    (CH2J3-N ) CH3
    OAc
    18. Verbindung der Formel
    OH OH
    (CH2)3-N
    19. Verbindung der Formel
    O O Il U
    H3CCO
    OCCH
    H3CCO OCCH3 0 ° 3-N(CH3)
    709829/1073
    20. Verbindungen der allgemeinen Formel
    <Vm
    270UU8
    in der X, Y, R,-, Rc» m und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
    21. Verbindungen der allgemeinen Formel
    OH
    X-Y
    (Vm
    OH
    in der X, Y, R1-, Rg, m und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
    22. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rc- ein Wasserstoff atom und R1, R2, R, und R^ niedere Alkanoylreste bedeuten.
    23. 2,3-trans—4a,8a-trans-5-^-(Dimethylamino)-propyl7"-decahydro-2,3»zJ-a»6,8a-naphthalinpentol-2,3,4-a,8a-tetraacetat.
    24. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dien der allgemeinen Formel II
    7 0 9 8 2 9/1073 ·
    (ID
    in der X, Y, Rg, m und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben zu einem Pentol der allgemeinen Formel III
    X-Y
    (III)
    hydroxyliert,
    in der X, Y, Rg, m und η die vorstehende Bedeutung haben, und gegebenenfalls das Pentol der allgemeinen Formel III mit einem Acylierungsmittel zur Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1, R2, R5, R4 und R^ Acylreste bedeuten, umsetzt, oder mit einem Metallhydrid, und anschließend mit einem niederen Alkylhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1, R2, R^, R^, und Rt- niedere Alkyl reste bedeuten, umsetzt oder
    mit einem Metallhydrid und anschließend mit einem Halogen- alkylhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel-I, in der R1, R2^ R^, R^ und R^ Halogen-nieder-alkylreste bedeuten oder
    mit einem Metallhydrid und anschließend mit einem Dialkylcarba-
    moylhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1, R2, R,, R^ und R5 Dialkylcarbamylreste bedeuten
    709829/1073
    -9- 270UOI
    mit einem Metallhydrid und anschließend mit einem Alkoxyalkylenhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^, Rp, R^, R^, und R^ niedere Alkoxyalkylenreste bedeuten, umsetzt oder
    mit einem Metallhydrid und anschließend mit einem Halogenameisensäurealkylester zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ , R~, R,, R^ und R1- niedere Alkoxycarbonylreste bedeuten, umsetzt.
    25· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Dienalkohol der allgemeinen Formel
    OH
    in der R^ und Rg gleich oder verschieden sind und die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben können, mit Bernsteinsäureanhydrid zu einem Bernstexnsaurehalbester der allgemeinen Formel umsetzt
    <CH2>n
    0-C-CH2CH2COOH
    709829/1073
    den Bernsteinsäurehalbester in ein Salz überführt, das Salz zur Bildung des entsprechenden Oxidationsprodukts oxidiert, das Oxidationsprodukt zum Tetraacylsuccinat der allgemeinen Formel
    OR
    -NR
    0-C-CH2CH2COOH
    acyliert und das Tetraacylsuccinat in einer wäßrigen Lösung einer schwachen Base löst und unter Erwärmen das entsprechende Pentoltetraacylat der allgemeinen Formel
    -NR7 R8
    umsetzt.
    26. Arzneipräparate zur Behandlung von Hochdruck, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach' Anspruch 1.
    709829/1073
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