DE2265617C3 - 5-Chlor-2- [3-(aminomethyl)-5-methyl-4H-1.2.4-triazol-4-yl]-benzophenone - Google Patents

5-Chlor-2- [3-(aminomethyl)-5-methyl-4H-1.2.4-triazol-4-yl]-benzophenone

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DE2265617C3
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Description

Die Erfindung betrifft 5-ChIor-2-[3-(aminomethyl)-5- methyl-4H-l^,4-triazol-4-yl]-benzophenoneder allgemeinen Formel
(D
in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom und Ri und R2 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei nur einer der Substituenten Ri oder R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sedierende, Tranquilizer· und muskelentspannende Wirkung.
Sie lassen sich nach folgendem Reaktionsschema herstellen.
(U)
Cl
R Cl
H2N-NH2
NH-NH2
(HD
Ofthoessig'
säureester
OrthoessigsSureester
CH3
CH3
CH2-OH
(V)
Halogenierung
CH3
CH2-X
(VII)
In den obigen Formeln bedeutet X ein Halogenatom, während R, Ri und R2 vorstehende Bedeutung haben.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II, nämlich gegebenenfalls substituierte 2,6-DichIor-4-phenyl-chinoline, sind teilweise bekannt, siehe z. B. G. A. Reynolds und C. R. Hauser, J. Am. Chem. Soc. 72, 1852 (1950), öder können nach bekannten Methoden hergestellt Werden.
Diese werden nun mit Hydrazinhydrat erhitzt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Gemischs. Im allgemeinen sind jedoch Temperaturen zwischen 25 und 1189C bei Reaktionszeiten zwischen 1 und 18 Stunden anwendbar- Gegebenenfalls kann ein Lösungsmittel, z. B. ein niedriges Alkanol, wie Methanol, Ethanol, 1- und 2-Propanol, eingesetzt werden, ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. Vorzugsweise wird 1 Stunde lang in Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch eingeengt, in Wasser gegossen, und unlösliches Material wird auf einem Filter gesammelt. Die Reinigung erfolgt in konventioneller Weise, beispielsweise durch Extraktion, Chromatographieren oder einfaches Umkristallisieren, wobei man die entsprechenden ö-Chlor^hydra-ζίηο-4'phenyl-chinoline der allgemeinen Formel III erhält.
Diese Verbindungen (IH) werden dann durch Erhitzen mit einem Orthoester der Essigsäure und einem
niedrigen Alkanol, ζ. B. mit Trimethyl- oder Triehtylorthoacetat, in die entsprechenden 1-Methyl-Z-chlor-S-phenyl-s-triazo]o[4,3-a]chinoline der allgemeinen Formel IV überführt Zu dieser Umsetzung sind Temperaturen zwischen 80 und 1700C geeignet Man kann in Lösungsmitteln wie Heptan, Octan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol (o-, m- oder p-) arbeiten, jedoch Ist ein Lösungsmittel nicht unbedingt erforderlich. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Stickstoffatmosphäre in einem höhersiedenden Lösungsmittel, beispielsweise in Xylol, bei Rückflußtemperatur des Raktionsgeniisches. Die während der Umsetzung durch Zersetzung des Orthoesters entstehenden niedrigen Alkanoie können durch Destillation entfernt werden. Die Produkte IV werden in konventioneller Weise aufgearbeitet und gereinigt z. B. durch Einengen des Reaktionsgemisches zur Trockene, Extraktion, Choromatographieren und/oder Umkristallisieren.
Bei der Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man in Abhängigkeit vom Oxydationsmittel und den Reaktionsbedingungen 5-Ch!or-2-{3-Methy!-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzopher;one (V) und/ oder 4-(2- BenzoyI-4-chlorphenyl)-5-methyI-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd (Va). Die Oxydation kann mit Natriumperjodat unter Verwendung von Kaliumpermanganat oder Rutheniumdioxyd als Katalysatoren, oder mit Ozon oder dgl. durchgeführt werden. Mit Ozon erhält man neben den Verbindungen der allgemeinen Formeln V und Va ferner die 7-Chlor-l-methyl-5-phenyI-s-tirazolo[4,3-a]chinolin-4(5H)-one. [43-a]chinoIin-4(5H)-one. Die Oxydation mit Rutheniumdioxyd und Natriumperjodat wird Dei 0 bis 30° C mit Reaktionszeiten von 2 bis 24 Stunden durchgeführt Das Natriumperjodat wird in einem Überschuß von 5- bis lOOfacher Gewichtsmenge, verglichen mit dem Gewicht des Rutheniumoxyds, angewandt Als Lösungsmittel dienen Gemische aus Wasser und Aceton. Das Reaktionsgemisch kann dann filtriert oder zunächst eingeengt und dann filtriert werden, die reinen Produkte werden in konventioneller Weise erhalten, z. B. durch Extraktion, Chromatographieren, Umkristallisieren oder Kombinationen dieser Maßnahmen. Die Reaktion kann auch durch Zusatz von Natriumjodid und Natriumthiosulfat gestoppt werden. Diese Methode der Beendigung der Reaktion ist besonders dann anwendbar, wenn man mit einen, organischen Reagenb als Oxydationsmittel trbeitet. Bei der Oxydation mit Ozon liegen die Temperaturen bei 0 bis 300C und die Reaktionszeiten bei 12 bis 24 Stunden. Als Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystei.ie eignen sich inerte organische Lösungsmittel, z. B. Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Chloroform oder Gemische davon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden dann durch Erhitzen mit Formaldehyd in einem Lösungsmittel in die entsprechenden 5-Chlor-2-[3-(hy-
droxymethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yI]-benzophenone (VI) überführt Man arbeitet mit wäßrigem Formaldehyd bei 100 bis 1500C während 3 bis 18 Stunden in einem Autoklaven-System. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform arbeitet man mit überschüssigem Paraformaldehyd in einem zwischen 100 und 14O°C siedenden inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder Isöoctan. Bei diesen Temperaturen reichen 3 bis 18 Stunden Reaktionszeit zur Umsetzung aus. Die Produkte der allgemeinen Formel VI werden dann isoliert und in konventioneller Weise, z. B. durch Ghromatographieren, Extraktion oder Umkristallisieren gereinigt
Die Verbindungen der allgemeinen FormeJ VI werden dann durch Behandeln in Lösung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder -bromid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, -tribromid oder -trijodid in die 5-Chlor-2-[3-(haIogenmethyl)-5-methyI-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenone (VII) umgewandelt Bei dieser Reaktion werden inerte Lösungsmittel eingesetzt, z. B. Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dgl. Bei Verwendung von Thionylchlorid arbeitet man mit Reaktionstemperaturen zwischen 50 und 800C, während für die Phosphorhalogenide in chlorierten Kohlenwasserstoffen Temperaturen zwischen 0 bis 25° C bevorzugt werden. Die Jodide der allgemeinen Formel VII können auch durch Ausfauschreaktion erhalten werden, bei der man beispielsweise ein Chlorid der Formel VII mit Natriumjodid in Aceton bei 25 bis 55° C 2 bis 8 Stunden lang behandelt Nach beendeter Umsetzung werden die Produkte der allgemeinen Formel VII in konventioneller Weise isoliert und gereinip* z. B. durch Chromatographieren, Extraktion oder I Jrrurristallisieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden dann durch Behandeln mit einem substituierten Amin, z. B. einem niedrigen Monoalk>!amin, wie Methylamin, einem niedrigen Diaikylamin, wie Dimethylamin oder Diethylamin oder einem heterocyclischen Amin, z. B. Piperidin oder Morpholin, in die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt
Die sedierende bzw. tranquilierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch folgende Versuche an Mäusen demonstriert und mit der Wirkung des bekannten Chlordiazepoxid verglichen.
Kamintest (Med. Exp.4,11 (1961)):
Der Test bestimmt die Fähigkeit der Mäuse sich aufzurichten und innerhalb 30 Sekunden aus einem vertikalen Glaszylinder zu klettern. Bei der wirksamen Dosis gelang dies 50% der Mäuse nicht
Schalentest:
In Petrischalen (Durchmesser 10 cm, Höhe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) befindliche Mäuse klettern, falls sie nicht behandelt sind, innerhalb sehr kurzer Zeit aus der Schale. Bleiben die Mäuse mehr als 3 Minuten in der Schale, so ist dies ein Hinweis auf Tranquilisierung. Die ED» entspricht der Dosis der Testverbindung, bei welcher 50% der Mäuse in der Schale verbleiben.
Podest-Test:
Die unbehandelte Maus verläßt das Podest in weniger als einer Minute und klettert auf den Boden des üblichen Mäusekäfigs zurück. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest
Nikotinantagonismus-Test:
Gruppen von jeweils 6 Mäusen wird die jeweilige Testverhindung injiziert 30 Minuten später wird den Versuchstieren sowie unbehandelten Vergleichstieren Nikötinsälicylat in einer Menge νοη 2 mg pro kg injiziert. Die Vergldchstiere zeigen Überstimulierung, d.h. (1) fortlaufende Krämpfe, gefolgt von, (2) tonischen Krampfanfällen des Streckmuskels, worauf (3) der Tod eintritt
Die Testergebnisse sowie Toxizitätsdaten wet'den in nachfolgender Tabelle wiedergegeben:
LD50 mg/kg Lp. (Maus) >200 >200 >100 268
>200 >200 >100
ED50 mg/kg i.p. (Maus) OJ 1.0 1.4 4.5
Kamin 0.6 1.8 1.1 0.8 1.8 2.8 2.2
Schalen 1.0 2.2 0.25 0.8 2.3 2.2 3.6
Podest L5 3.1 0.56 0.14 0.5 0.8 1.4
Nikotin-Antagonismus 0.2 0.56 0.14 D E F V
Verbindung A B C
Pharmazeutische Formulierungen für obige Verbindungen können zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung hergestellt werden, d. h. in Frage kommen !Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln oder Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare ΐ:ΰΓΓΠ6ϊΐ, οίίρρθ5ίίΰΠΕΠ. OGGignCtC r CruünnürigSiniciCf oder Träger wie Kohlehydrate (Laktose), Proteine, Lipoide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dgl. können als Träger und Mittel zur Umhüllung eingesetzt werden. Zur Herstellung von Lösungen und Suspensionen können auch Öle, z. B. Kokosnußöl, Sesamöl. Sonnenblumenöl, Baumwollsamenöl oder Erdnußöl eingesetzt werden. Ferner kann man Süßstoffe, Färb- und Aromastoffe zusetzen.
Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und dgl. zubereitet werden.
Als Tranquilizer werden die Verbindungen der Formel I in Dosen von 0,01 bis 2,0 mg pro kg in Form oraler oder injizierbarer Präparate verabreicht zur Erleichterung von Spannungs- und Angstzuständen bei Säugetieren oder Vögeln, beispielsweise während eines Transports.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Präparat 1
6-Chlor-2-hydrazino-4-phenyI-chinolin
Ein Gemisch aus 2,7 g (0.01 Mol) 2.6-Dichlor-4-phenyl-chinolin und 6.8 g Hydrazinhydrat wurde unter Stickstoff 1 Stunde lang unter Rühren am Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in warmem Wasser suspendiert, der Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthylacetat/Skellysolve B/Hexan umkristallisiert, wobei man 1,81 g(67% Ausbeute) 6-ChIor-2-hydrazino-4-phenyl-chinolin vom Schmelzpunkt 1563 ■ 157" C erhielt.
Analyse:
Ben FOrC15H12CIN3:
C 66,79, H 4,49, CI 13,15, N 15,58;
Gef.:
C 67,15. H 4,65. Cl 13,19, N 153Z
Präparat 2
7-ChIor-l-methyI-5-phenyI-s-triazoIo[4,3-a]-
chinolin
Ein Gemisch aus 1,4 g (0,0052 Mol) 6-ChIor-2-hydrazino-4-phenyI-chinolin, 0,925 g (0,0057 MoI) Triäthylorthoacetat und 100 ml Xylol wurde unter Rühren in Stickstoff 2 Stunden und 40 Minuten am Rückfluß gekocht- Während dieser Zeit wurde das bei der Reaktion gebildete Äthanol durch eine kurze, mit Glaswendeln gepackte Kolonne abdestflfiert Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,02 g 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-s-triazolo[4,3-a]-chinolin vom Schmelzpunkt 253,5 bis 255°C und 0,26 g vom Schmelzpunkt 253,5 bis 255°C
Probe wurde durch Kristallisieren aus Methylenchlorid : Methanol erhalten, Schmelzpunkt 252,5 bis 253,5° C.
Analyse:
Ber. für C17Hi2ClN3:
C 69,50, H 4,12, Cl 12.07. N 14,31;
Gef.:
C 69,3?,, H 4,02, Cl 12,10. N 14.49.
Präoarate 3 5
5-Chlor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon
Oxydation von
7-ChIor-l-methyl-5-phenyl-s-triazolo[4,3-a]-chinolin
Präparat 3
Eine Lösung von 2,94 g (0,1 Mol) 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-s-triazolo[4,3-a]chinolin in 110 ml Aceton wurde unter Rühren in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit einer Lösung versetzt, die durch Zusatz von 2 g Natriumperjodat zu einer gerührten Suspension von 200 mg Rutheniumdioxyd in 35 ml Wasser erhalten worden war. Das Gemisch verfärbte sich dunkel, weitere 8 g Natriumperjodat wurden im Verlauf der nächsten 15 Minuten noch zugegeben. Dann wurde das Eisbad entfernt, und das Gemisch wurde 45 Minuten lang gerührt Dann erfolgte Zusatz von weiteren 4 g Natriumperjodat, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Aceton gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und ait Methylenchlorid extrahiert Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde an 100 g SiÜkagel Chromatographien, wobei mit 10% Methanol: 80% Äthylacetat unter Auffangen von 50-ml-Fraktionen eluiert wurde. Das Produkt wurde in den Fraktionen 10—20 eluiert Es wurde aus Äthylacetat kristallisiert dabei wurden 0,405 g vom Schmelzpunkt 168— 169,5"C und 0,291 g vom Schmelzpunkt 167,5-169° C (23,4% Ausbeute) erhalten. Der Schmelzpunkt der analysenreinen Proben betrug 1680C.
Analyse:
Ber. für Q6H12QN3O:
C 6434, H 4,06, 01131, N14,il;
Gef.:
C 64^6, H 435, CI 11^7, N 14,29.
Präparat 4
Eine Suspension von 2,94 g (0,1 Mol) 7-Ghlor-l-methyl-S-phenyl-s-lriazoloI/M-a^chinolin in 200 ml Aceton wurde unter Rühren in einem Eisbad abgekühlt, dann wurde im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung zugetropfti die aus 200 mg Rutheniumdioxyd, 4 g f-fatriumperjodat und 35 ml Wasser zubereitet worden war. Die Reaktion war schwach exotherm, das Gemisch verfärbte sich dunkel. Nach 10 Minuten wurden 29 ml einer Lösung von 12 g Natriumperjociat in 70 ml Wasser im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Dann wurde 2 Stunden lang gerührt, und die restliche Natriumperjodatlösung (41 ml) wurde im Verlauf der nächsten 3 Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde anschließend im Vakuum eingeengt, um das Aceton zu entfernen. Der wäßrige Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat geiroc-knei und eingeengt. Der Rückstand wurde an 150 g Silikagel mit 2% Methanol: 98% Chloroform unter Auffangen von 60-ml-Fraktionen Chromatographien. Ausgangsmaterial wurde in den Fraktionen 11 bis 14 eluiert, es wurde aus Methanol-Methylenchlorid kristallisiert, wobei man 0,069 g der Ausgangsverbindung vom Schmelzpunkt 251,5 bis 253,5° C erhielt. In den Fraktionen 15 bis 39 wurde ein Gemisch aus zwei Produkten eluiert. Beim Kristallisieren dieses Gemischs aus Äthylacetat wurden 618 mg (20,8%) 5-Chlor-2-(3-methyl-4H-l,2.4-triazol-4-yl)-benzophenon vom Schmelzpunkt 165,5 bis 168° C gewonnen.
Präparat 5
Durch eine eiskalte, gerührte Lösung von 31.1 g(0,106 Mol) 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-s-triazolo[4j-a]-chino-Hn in 750 ml Methanol und 500 ml Methylenchlorid wurde ein kräftiger Strom aus Ozon in Sauerstoff 12 Stunden lang hindurchgeleitet Das resulierende Gemisch" wurde filtriert und das Filtrat zu einer eiskalten Lösung von 47,5 g Natriumjodid in 63 ml Essigsäure und 200 ml Wasser gegeben. Dann wurde die Lösung durch Zusatz von Natriumthiosulfat entfärbt und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Der Rückstand wurde an 1,5 kg Silikagel chromatographiert, wobei 175-ml-Fraktionen aufgefangen werden. Mit 1% Methanol:99% Chloroform wurden die Fraktionen 1 bis 128 erhalten, die Fraktionen 129-168 wurden mit 5% Methanol : 95% Chloroform eluiert Die erste Verbindung wurde in den Fraktionen 49—60 gewonnen und aus Methanol-Äthylacetat kristallisiert, wobei man 0,769 g
7-Chlor-1 -methyl-5-phenyl-s-triazolo[43-a]chinolin-4(5H)-on erhielt Die analysenreine Probe hatte einen Schmelzpunkt von 232 - 233° C
Analyse:
Ber. für Ci7Hi2CINjO:
C 6532, H 331, Cl 11,44, N 13,57;
Gef.:
C 65,46, H 3,72, CI 11,48, N 13,59.
Dieses Ausgangsmaterial war auch aus den Fraktionen 66—78 enthalten, es wurde aus Methylenchlorid-Methanol kristallisiert, wobei man 0,737 g dieser Verbindung vom Schmelzpunkt 251 —253,5° C gewann.
Ein Gemisch der beiden restlichen Produkte wurde in den Fraktionen 73—168 eluiert. Beim Kristallisieren dieses Gemisches aus Äthylacetat erhielt man: 10,8 g Vom F. 166,5-167,5° C, 0,987 g vom F. 166-167° C und 2,52 g vom F. 164- I65,5°C(45,3% Ausbeute), wobei die Verbindung 5-Chlof-2-(3-methymH-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon vorliegt.
Präparat 6
5-Chlor-2-[3-(hydroxyrriethyl)-5-metHyI-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon
Ein Gemisch aus 2,98 g (0,1 Mol) 5-Chlor-2-(3-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzphenon, 3 g Paraformaldehyd und 100 ml Xylol wurde unter Rühren in Stickstoffatmosphäre auf einem Bad von 125° C 7 Stunden lang erwärmt. Dann wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde art !50 g Siükage!
chromatographiert unter Verwendung von 3% Methanol-97% Chloroform, wobei Fraktionen von 50 ml aufgefangen wurden. Das Produkt wurde in den Fraktionen 20 bis 44 eluiert. Diese Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand aus Äthanol-Äthylacetat kristallisiert, dabei erhielt man das 5-ChIor-2-[3-(hy-
droxymethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazoI-4-yl]-benzophenon in folgenden Fraktionen: 1,64 g vom F. 138- 142°C; 0.316 g vom F. 138,5 - 141°C; 0,431 g vom F. 139-141°C (72,8% Ausbeute). Der Schmelzpunkt der analysenreinen Probe beträgt 138 bis 139° C.
Analyse:
Ber. für Ci7HmCINjO2:
C 6230, H 4.30, CI 10,81. N 12,82;
Gef.:
C 62,23, H 4,22, Cl 10,82, N 11,73.
Präparat 7
5-Chlor-2-[3-(brommethyl)-5-methyl-4 H-
1,2,4-triazoI-4-yl]-benzophenon
Eine Lösung von 328 mg (0,01 Mol) 5-Chlor-2-[3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzo-
phenon in 5 ml trockenem, Kohlenwasserstoff-stabilisiertem Chloroform wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit Phosphortribromid (0,1 MoI) behandelt Die farblose Lösung wurde dann 55 Minuten im Eisbad, anschließend 5 Stunden bei Raumtemperatur (22 bis 24° C) gehalten. Die resultierende gelbe Lösung wurde in ein Gemisch aus Eis und verdünnter Natriumbicarbo-• natlösung gegossen und das Gemisch mit Chloroform extrahiert Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magneshimsulfat getrocknet und eingeengt Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid-Äthylacetat kristallisiert dabei erzielt man das 5-Chlor-2-[3-(-brommethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazoI-4-yrj-benzophenon in folgenden Fraktionen: 0,285 g vom F. 200-240° C (Zers.) und 0,030 g vom F. 200-220° C (Zers.). Die analysenreine Probe hatte einen Schmelzpunkt von 200-240° C (Zers.).
Analyse:
BeHfUrCi7Hi3BrClN3O:
C 52^6, H 335, Br 20,46, α 9,08, N 10,76;
Gef.:
C 52,13,52,45, H 3,77,3,66, Br 20,44,Cl 9,20, N 10,43.
Präparate
JXyO
1,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon
Eine Lösung von 328 mg (0,001 Mol) 5-ChIor*2-[3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon in 2 ml Thionylchlorid wurde während 40 Minuten auf euie Badtemperatur von 78°C erwärmt und 1 Stunde und 25 Minuten bei 78 bis 83°C gehalten. Dann wurde das Gemisch mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthylacelat/Skellysolve B/Hexan kristallisiert, wobei man die Titelverbindung wie folgt erhielt: 0,240 g vom F. I44,5_147°C und 0,045 g vom F. 144,5-146,5°C. Die analytische Probe hatte einen F. von 139 - 140°C.
Änaiyse:
Ber. für Ci7H13CI2NiO:
C 57,96, H 3,78, Cl 20.48, N 12.14;
Gef.:
C 59,22, H 3,80. Cl 20,66, N 11.91.
Präparat 9
5-Chlor-2-[3-(jodmethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon
346 mg (0,001 Mol) 5-Chlor-2-[3-(chIormethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazoI-4-yl]-benzophenon wurden unter Rühren zu einer Lösung von 300 mg (0,002 Mol) Natriumjodid in Aceton zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden und 45 Minuten gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Dann wurde das resultierende Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt Der Rückstand wurde aus Methylenchlord-Äthylacetat kristallisiert, wobei man 0,227 g 5-Chor-2-[-(jodmethyl)-5-methyI-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon vom
Schmelzpunkt 185,5-188,50C (Zersetzung) erhielt Die analysenreine Probe scfeiiolz bei 185 - 200°C(Zers.).
Analyse:
Ber. für C17HnCIiN3O:
C 46,65, H 2^9. Cl 8,10, 129,00, N 9,60;
Gef.:
C 46,78, H 2,88, Cl 8,59, I 2638, N 9.23.
In der für die vorstehend genannten Präparate angegebenen Weise lassen sich auch 2',5-Dichlor-2-[3-(halogenmethyl)-5-methyl-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenonverbindungen herstellen.
Beispiel 1
2\5-Dichlor-2-[3-(dimethylaminomethyI)-5-methyI-4H-l,2,4-triazol-4-yi]-benzophenon
Eine Suspension von 2'4-Dichlor-2-[3-(brommethyf)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl3-benzophenon (0,00297 Mol) in 45 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt und mit einer Lösung von 6 ml Diäthylamin in 15 ml Methanol behandelt Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum konzentriert Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt imd mit Methylenchiorid extrahiert Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert Durch Kristallisieren des Rückstands aus Äthylacetat/Skellysolve B/Hexanen wurde das 2'-5-Dichlor-2-i3-(dimethylaminomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol^ytybenzophenon mit einem Schmelzpunkt von 127,5-13O0C erhalten.
Analyse:
Berechnet für Ci9Hi8CI2N4O:
C 58,62, H 4,66, N 14,40, Cl 18,21;
gefunden:
C 58,50, H 4,57, N 14,39, Cl 18,30.
Beispiel 2
ι j 5-Chlor-2-[3-(methylamino-methyl)-5-methyl-
4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon
Analog dem Beispiel 1 stellte man aus 5-Chlor-2-[3-brommethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazoI-4-yl]-benzophenon in Methanol und Tetrahydrofuran mit Monomethylamin die Titelverbindung dieses Beispiels her; Schmelzpunkt 174-175° C.
Beispiel 3
5-Chlor-2-[3-(dimethylamino-methyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon
Analog dem Beispiel 2. jedoch unter Verwendung von Dimethylamin, stellte man die Titelverbindung dieses Beispiels her; Schmelzpunkt 171 -1720C.
Beispiel 4
5-ChIor-2-[3-(diethylamino-methyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon
Analog dem Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Diäthylamin, stellte man die Titelverbindung dieses Beispiels her; Schmelzpunkt 110,5 - 111,5° C.
Beispiel 5
5-ChIor-2-[3-(morpholinomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenor
5-Chlor-2-[3-(brommethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon wurde in der in Beispiel 1 angegeberien Weise mit Morpholin umgesetzt, wobei das 5-Chlor-2-[3-(morphoIinomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzopnenon mit einem Schmelzpunkt von 128,5-130,5° C erhalten wurde.
Analyse:
Berechnet für C2IH2IClN^O2:
C 63,56, H 534. N 14,12, Cl 833;
gefunden:
C 63,41, H 537, N 14,21, Cl 9,08.
Beispiel 6
5-Chlor-2-[3-(pipendinomethyl)-5-methyi-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon-hydrochIorid
5-Chlor-2-[3-(brornmethyi)-5-rnethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon wurde in der in Beispiel 1 angegebenen Weise mit Piperidin zu 5-Chlor-2-[3-(piperidinomethyI)-5-methyI-4H-lÄ4-tria2oI-4-yr]-benzophenon umgesetzt, das mit Salzsäure in Äther behandelt wurde, wobei das entsprechende Salz mit einem Schmelzpunkt es von 228—240° C (Zersetzung) erhalten wurde.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1, 5-Chlor-2-[3-(aminomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenone der allgemeinen Formel
    CH;
    (D
    in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom und Ri und R2 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei nur einer der Substituer.ten R; oder R.2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder Rt und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten. Z 5-Chlor-2-[3-(methylamino-meth/l)-5-methyl-4H-lA4-triazol-4-yl]-benzophenon. 3. 5-Chlor-2-[3-(dimethylamino-methyl)-5-methyl 4H-l-2_4-triazol-4-yn-benzophenon.
    4. 5-Chlor-2-[3-(diethylamino-methyl)-5-rnethyl-4H-12,4-triazol-4-yl]-benzophenon.
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA995214A (en) * 1971-06-05 1976-08-17 Kanji Meguro Benzodiazepines
US3904641A (en) * 1971-06-18 1975-09-09 Yoshitomi Pharmaceutical Triazolothienodiazepine compounds
BE790838A (fr) * 1971-11-02 1973-04-30 Upjohn Co Nouvelles 1-aminophenyl-6-phenyl-s-triazolo (4,3-a) (1,4)- benzodiazepines, leur procede de preparation et medicament les contenant
US3879413A (en) * 1973-02-14 1975-04-22 Upjohn Co Process for the production of 6-phenyl-4-H-s-triazolo {8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
US3842090A (en) * 1973-02-14 1974-10-15 Upjohn Co Certain 1-aminomethyl-6-phenyl 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines
CA999000A (en) * 1973-02-14 1976-10-26 Jackson B. Hester (Jr.) Process for new benzodiazepines and intermediates
US4263310A (en) * 1974-03-02 1981-04-21 Boehringer Ingelheim Gmbh 8-Bromo-6-(o-chloro-phenyl)-4H-S-triazolo-[3,4,-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines and salts thereof
GB1517164A (en) * 1974-08-20 1978-07-12 Roche Products Ltd Substituted-phenyl ketones and a process for the manufacture thereof
US4000151A (en) * 1974-09-11 1976-12-28 The Upjohn Company Triazolyl benzophenone compounds
US4000153A (en) * 1974-09-26 1976-12-28 The Upjohn Company Triazolobenzodiazepine intermediates
JPS6015633B2 (ja) * 1974-11-06 1985-04-20 パーク・デービス・アンド・コンパニー 新規なジアゼピン化合物の製法
CH601267A5 (de) * 1975-12-12 1978-06-30 Ciba Geigy Ag
US4105851A (en) * 1975-09-08 1978-08-08 Parke, Davis & Company 1,3,8-Trimethylimidazopyrazolodiazepine compounds
US4009175A (en) * 1976-03-15 1977-02-22 The Upjohn Company 1-[(Aminooxy)-methyl]-6-substituted-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepines
US4405518A (en) * 1981-07-23 1983-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolo[3,4-d] [2] benzazepines
US4409390A (en) * 1981-07-23 1983-10-11 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolo[3,4-D][2]Benzazepines
US4375473A (en) * 1982-01-04 1983-03-01 The Upjohn Company Method
US4501698A (en) * 1983-03-31 1985-02-26 The Upjohn Company Preparing 1-(hydroxymethyl)-triazolobenzodiazepines and 1-(aminomethyl)-triazolobenzodiazepines
EP2569434B1 (de) 2010-05-14 2019-09-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von leukämie und verwandten erkrankungen
AU2015201727B2 (en) * 2010-05-14 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders
HUE031073T2 (en) * 2010-05-14 2017-06-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Thieno triazolo-diazepine compounds for the treatment of neoplasia
US9301962B2 (en) 2010-05-14 2016-04-05 Baylor College Of Medicine Male contraceptive compositions and methods of use
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2721031B1 (de) 2011-06-17 2016-01-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomainhemmer und ihre verwendungen
EP2864336B1 (de) 2012-06-06 2016-11-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo[b]isoxazolazepinbromdomänenhemmer und verwendungen davon
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
KR20160034379A (ko) 2013-07-25 2016-03-29 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 전사 인자의 억제제 및 그의 용도
WO2015070020A2 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors
EP3099693A4 (de) 2014-01-31 2017-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Verwendungen von diazepinderivaten
CA2936865A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
AU2015222805B2 (en) 2014-02-28 2020-05-21 Tensha Therapeutics, Inc. Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia
EP3157928B1 (de) 2014-06-20 2019-02-13 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Kristalline formen von 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamid
CA2955077A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dihydropteridinone derivatives and uses thereof
CN106715437A (zh) 2014-08-08 2017-05-24 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氮杂环庚烷衍生物及其用途
BR112017008714A2 (pt) 2014-10-27 2017-12-19 Tensha Therapeutics Inc inibidores de bromodomínio
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2017044849A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
PE20181086A1 (es) 2015-09-11 2018-07-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamida tienotrizolodiazepinas y usos de las mismas
SG10201913450PA (en) 2015-11-25 2020-03-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3413346A (en) * 1966-01-19 1968-11-26 Hoffmann La Roche 2-(2-haloethylamino)-5-halo-benzophenones
US3987052A (en) * 1969-03-17 1976-10-19 The Upjohn Company 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
DE1955349C2 (de) * 1969-11-04 1982-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka s-Triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
YU34997B (en) * 1970-03-27 1980-06-30 Hiroyuki Tawada Process for preparing benzodiazepine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
GB1374824A (en) 1974-11-20
DE2203782C2 (de) 1982-05-13
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JPS4966679A (de) 1974-06-27
CH569736A5 (de) 1975-11-28
US3709898A (en) 1973-01-09
GB1374825A (en) 1974-11-20
FR2124559A1 (de) 1972-09-22
GB1374822A (en) 1974-11-20
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GB1374823A (en) 1974-11-20
SE414928B (sv) 1980-08-25
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CH570404A5 (de) 1975-12-15
ZA7251B (en) 1972-09-27

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