DE2261914B2 - Amino-phenyl-aethanolamine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel - Google Patents

Amino-phenyl-aethanolamine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel

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DE2261914B2 DE19722261914 DE2261914A DE2261914B2 DE 2261914 B2 DE2261914 B2 DE 2261914B2 DE 19722261914 DE19722261914 DE 19722261914 DE 2261914 A DE2261914 A DE 2261914A DE 2261914 B2 DE2261914 B2 DE 2261914B2
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Description

CH-CH2-hl'
U)
H, N
des Restes R2 erwähnte Cyangruppe gleichzeitig mitred uziert werden.
Führt man die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin 5 oder Palladium/Tierkohle durch, so kann die bei der Definition des Restes R3 erwähnte Alkinylgruppe in den entsprechenden Alkylrest übergeführt werden.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 mit Ausnahme des eingangs ίο erwähnten Alkinylrestes wie eingangs definiert ist und R1 ein Chlor- oder Bromatom darstellt:
Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Lösungsmittel
in der A und B je ein Wasserstoffatom oder zusammen die Methylengruppe, R, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Fluoratom, die Cyan- oder Trifluormethylgruppe und R3 eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, welche jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann,die 2-Methyl-4-hydroxybulyl-(2)-gruppe, die Hydroxy-terl.-butylgruppe, die 3-Äthinyl-pentyl-(3)-gruppe oder die l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)-gruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer analgetischen, uterusspasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere /J2-minietische und/oder /J1-blockierende Wirkungen, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht.
Die neuen Verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Reduktion eines Acetophenons der allgemeinen Formel 11
O H
(H)
in der R1 bis R3 wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Isopropanol, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise mit einem komplexen Metallhyrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, mit AIuminiumisopropylat in Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff und bei Temperaturen zwischen -20"C ho und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die Reduktion mit komplexen Metallhydridcn wird jedoch vorzugsweise mit Natriumborhydrid und bei Raumtemperatur durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigeren komplexen Metallhydrids wie Lithiumaluminiumhydrid und gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen kann die bei der Definition OH
H3N
CH-CH2-N (II1)
in der R2 und R3 mit Ausnahme des eingangs erwähnten Alkinylrestes wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird mit einem Halogenierungsmittel, z. B. mit Chlor, Brom oder Phenyljoddichlorid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in 50- bis 100%iger Essigsäure oder in Tetrahydrofuran in Gegenwart einer tertiären organischen Base, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C durchgeführt. Pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel III, welche als Base oder auch als Salz, z. B. als Monohydrochlorid oder Dihydrochlorid, eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise 1 Mol an Halogenierungsmittel oder ein geringer Überschuß verwendet. Falls bei der Umsetzung ein halogenwasserstoffsaures Salz entsteht, kann dieses als solches direkt isoliert, oder es kann gewünschtenfalls über die Base weiter gereinigt werden.
c) Abspaltung eines Schutzrestes in einem Lösungsmittel von einer Verbindung der allgemeinen Formel JV
OH H
Η—Ν
CH-CH,-N
(IV)
oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa
OH Y
CH-CH2-N
(IVa)
H9 N
R3
oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel IVb
OH Y
CH-CH1-N
H-N
(IVb)
in denen R1 bis R3 wie eingangs definiert sind und Y einen beliebigen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt.
Bedeutet Y beispielsweise einen beliebigen Acylrest, z. B. den Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrolytisch, z. B. mit äthanolischer Salzsäure oder Natronlauge bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, IVa oder IVb R2 eine ]0 Cyangruppe, so kann diese gleichzeitig zur Carboxylgruppe verseift werden.
Bedeutet Y beispielsweise einen Benzylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Salzsäure und bei Raumtemperatur. Bei der Umsetzung kann die bei der Definition von R3 erwähnte Alkinylgruppe gleichzeitig in den entsprechenden Alkylrest übergeführt werden.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt:
Enthalogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel V ->■;
OH
O-
[-CH2-N
(V)
H2N T
in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.
Die Enthalogenierung erfolgt in einem Lösungsmittel und zweckmäßigerweise entweder mit Triphenylphosphin in Benzol oder mit Wasserstoff in Methanol und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators. Je nach dem verwendeten Katalysator wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 1500C, und bei Normaldruck oder mäßigem überdruck durchgerührt, bei Anwendung von Raney-Nickel oder Palladium/Kohle beispielsweise erfolgt die Enthalogenierung bei Raumtemperatur und Normaldruck. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel V R3 die eingangs erwähnte Alkinylgruppe, so kann diese bei der hydrogenolytischen Enthalogenierung zu dem entsprechenden Alkylrest hydriert werden.
Eine gemäß den Verfahren a) bis d) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewü'nschtenfalls mit Formaldehyd in ein entsprechendes Oxazolidin der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden. Diese Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Benzol, Toluol oder Dioxan unter wasserabspaltenden Bedingungen, z. B. in Gegenwart von wasserfreiem Kupferd I (-sulfat, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, 7.. B. bei Temperaturen zwischen 20 und 100" C. Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch am Wasserabscheider in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gcwiinschtcnfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch vcr- traulichen Säureadditionssalze mit 1 oder 2 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure. Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen, z. B. durch Umsetzung der entsprechenden 2-Halogen-acetophenone mit den entsprechenden Aminen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, IVa, I Vb und V erhält man durch Umsetzung der entsprechenden 2-Halogen-acetophenonc mit den entsprechenden Aminen und anschließende Reduktion der erhaltenen Ketone, beispielsweise mit Natriumborhydrid.
Die bei den Verfahren a) bis d) verwendeten Ausgangsprodukle der Formeln II—V brauchen nicht in allen Fällen rein dargestellt werden, sie können auch zweckmäßigerweise als Rohprodukte verwendet werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine fo-mimetische und/oder ft-blockierende Wirkung, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht.
Beispielsweise wurden die Substanzen
A = l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-
butylamino-äthanol-hydrochlorid, B = 5-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidindihydrochlorid, C = l-K-Amino-S-chlor-S-fluor-phenylK^cyelo-
propylamino-äthanol-hydrochlorid, D = l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-
butylamino-äthanol-hydrochlorid. E = l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-bulylamino-äthanol-hydrochlorid,
F = l-(4-Amino-3-trifluormethyI-phenyl)-2-terl.-
pentylamino-äthanol-hydrobromid, G = l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-bulylaminoäthanol-hydrochlorid, H = l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-
2-cyclobutylaminoäthanoI-hydrochlorid, I = l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tcrt.-
butylamino-äthanol,
J = l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tcrt.-So butylamino-äthanol-hydrochlorid,
K = 5-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-
3-tert.-butyl-1,3-oxazolidin-hydrochlorid, L = l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid, M = l-(4-Amino-3-chlor-5-fiuorphenyl)-2-tert.-
pentylaminoäthcinol-hydrochlorid, N = l-(4-Amino-3-chlor-5-trif1uorrnethyl-phenyl)-
2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid, O = I-(4-AmInO-S-ChIOr-5-cyan-phenyl)-2-isoho propylamino-äthanol-hydrochlorid.
P = l-(4-Amino-3-biOm-5-cyan-phcny!)-
2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid, Q = l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-isopropyl-
amino-äthanol-hydrochlorid. (15 R = l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tcrt.-bulyl-
amino-äthanol-hydrochlorid. S = l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phcnyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid.
T
U
V
W
X
γ
Z
AA
BB
CC
l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrobromid, l-(4-Amino-3-cyan-phcnyl)-2-terl.-pcnlylamino-äthanol,
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propylamino-äthanol-hydrochlorid, l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-sek.-butylamino-äthanol-hydrochlorid,
ypy pentylamino-äthanol-hydrochlorid, l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phcnyl)-2-cyclopentylamino-äthanol-hydrochlorid, l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[ 1 -(3,4-methylendioxyphenyl)-propyl-(2)-amino]-äthanol-hydrochlorid l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phcnyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid. l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol-hydrochlorid, l-(Amino-3-chlor-5-trifluormcthyl-phenyl)-2-(2-methyl-4-hydroxybutyl-(2)-amino]-äthanol-hydrochlorid,
2-[3-Äthinyl-pentyl-(3)-amino]-l-(4-amino-S-brom-S-trifluormcthyl-phcnylhäthanolhydrochlorid und
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-plicnyD-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-äthanolhydrochlorid
A ') 5 8.3
B 5 4 6.7
C 5 4 24,0
D 5 4 19,0
E 6 3 18,0
Ci IO 5 19,5
Il 5 5 6,8
I 11 4 0,20
J 5 4 4,8
K 5 4 19,0
L 5 5 7,0
M 5 4 12.5
N 6 5 11,0
O 6 4 0.39
l> 5 3 5.6
Q 6 3 1,8
40
hinsichtlich ihrer broncholytischen Wirkung im Vcrgleich zu Oreiprenalin und teilweise im Vergleich zu Propranolol auf ihre Wirkung auf die /i,-Rezeptoren untersucht.
1. Die /ij-mimctisehc Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber dem durch die i. v. Gabe von 20y/kg Acctylcholin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Mcerschwcinschcns in der Versuchsanordnung nach K ο η ζ e 11 —R ö s s 1 c r nach i. v.-Applikation geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation cine ED50 bestimmt:
Substanz /ί,-inimelischc Wirkung
»ι, H2 Ι·Π5Ι,-'kg in Minuten
i.v.
> 150 >I1O
>50
>120
>80
> 130 >I25
>95 >40 >50 >80 >80 >50 >50 >60 >50
55
fts
Substanz /ij-minietischc Wirkung 3 IiD51, ;■ kg
i.v.		 Wirkungs
dauer
"1 3 0,49 in Minuten
R 6 3 58.0 >50
S 6 4 6,9 >50
T 5 3 3,6 40
U 5 3 27,0 65
V 5 ■ 3 5,7 50
W 5 4 1,9 >80
X 5 4 9,8 40
Y 4 3 2,7 50
Z 6 3 20,5 >65
AA 5 5 10,0 >50
EE 5 76,0 >65
Oreipre 20 «ι = Anzahl der Tiere/Dosis. 22
nalin ih = Anzahl der Dosen.
2) Die /f,-blockierende Wirkung wurde als Aritagcnismus gegenüber der durch eine Standarddosis von l,0y/kg i.v. N-Isopropylnoradrenalin-sulfal ausgelösten Tachykardic an narkotisierten Katzen geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gcmittelteil prozentualen Abschwächung der durch die N-Isopropyl-noradrcnalin-sulfat-bcdingicn Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation cine ED50 bestimmt.
Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die LD50, die Dosis bei deren intravenöser Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Lit cn field und WiI-coxo η berechnet.
Substanz
Wirkung auf die /ii-Kczcplorcn
Ll)51,
HOsn )'/kg
mg/kg i. v.
»ι
η}
5
4
5
5
5
5
5
5
5
4
7
5
4
I. V.
18.5
3.4
14,0
8.0
13,5
35,0
11.5
17.0
0,74
1.6
11,0
1.9
9.0
2.7
34,5 27,2 57.0 35,1 69,2
36.5 36,3 60.0 67,0 36,5 49,5 20.9 36.5 81,0 12.3 51.4
7(1!IM1/621
Fortsetzung Wirkung iiul'dic.;
LIV-		 H1 = Anzahl "2 «!-Rezeptoren mg/kg i.
Substanz »I ih = Anzahl Kl)Sii j'/kg
4 i.V.
4 4 9,5 40,9
R 4 5 1,5 26,4
S 5 5 0,070 61,8
T 5 5 0,086 62,0
U 6 6 0,76 53,4
V 6 4 0,32 40,4
W 5 4 0,45 33,7
X 6 4 0,70 39,1
Y 6 5 1,4 13,5
Z 6 4 0,078 38,5
AA 6 4 0,32 70,0
BB 5 4 3,4 28,8
CC 4 4 15,0 53,5
DD 5 0,76 81,8
EE 111,0
Ocripre- 4
nalin Propranol- 5 110,0 28,2
öl der Tiere/Dosis.
der Dosen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Hierbei beträgt die Einzeldosis I bis 100 g, vorzugsweise jedoch 5 bis 50 g.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormcthyl-phcnyl)-2-tcrt.-butylaminoäthanol-hydrochlorid
8()g4'-Amino-2-tert.-butylamino-3'-chlor-5'-trifluormcthyl-acetophenon-hydrochlorid (Zersetzung zwischen 223 und 23TC) werden in 500ml Methanol gelöst und auf - I5"C abgekühlt. Unter Rühren tragt man im Laufe einer Stunde portionsweise 9,5 g Natriumborhydrid ein, wobei man die Temperatur auf -5 bis - I5"C hillt. Nach einer weiteren Stunde bei -15" C sttuert man mit 2 n-Salzsllurc an und entfernt das Methunol im Vakuum. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit 2n-Ammoniuk alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Man wuscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und versetzt mit 50 ml 4,5 n-Salzsllurc in Isopropanol. Das ausgefallene Hydrochlorid der obengenannten Substanz wird abgesaugt und mit Essigester und Älhcr gewaschon,
Schmelzpunkt: 205 MT1C (Zero.).
Durch Konzentrieren der Mutlerlauge UiBl sich weitere Substanz gewinnen,
Beispiel 2
l-(4'AmlnO"3"chlor-5-trinuormethyUphenyl)· 2-tcrt.-penlylamlnottthanoUhydrochlorid
0,37 g 1 .(4-Amino-3-trinuormclhyl-phenyl)-2«teri.· ncntylaminollthanol-hydrobtOmid und 0,2 ml PyHdIn
werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf O1C abgekühlt. Man fügt 0,3 g Phenyljoddichlorid hinzu, hält 2 Stunden bei der genannten Temperatur und versetzt nochmals mit 0,1 g Phenyljoddichlorid. Nach 20 Stunden bei etwa 4° C dampft man die Lösung ein, verteilt zwischen Essigester und Wasser, stellt den wäßrigen Auszug mit 2 η-Ammoniak alkalisch und extrahiert erneut mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit einigen Tropfen 4n-Salzsäure in Isopropanol versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid der obengenannten Verbindunc wird abuesaugt und mit Äther gewaschen.
Schmelzpunkt: 176-178"C (Zers.).
Beispiel 3
l-(4-Amino-3-lrif1uormcthy]-phcnyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
5,05 g I -(4-Acetylamino-3-trifluormcthyl-phenyl)-2-terl.-butylamino-äthanol-hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 50 ml 4 n-Natronlaugc 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man vertreibt das Äthanol im Vakuum und saugt das ausgefallene Kristallisal ab. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser beträgt der Schmelzpunkt 145 bis 147" C.
Zur Überführung in das Monohydrochlorid löst man in der berechneten Menge 1 n-Salzsäurc, bringt im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den festen Rückstand aus Isopropanol/Äther um.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 172 174 C (Zcrs).
Beispiel 4
l-(4-Amino-3-trifluormelhyl-phcnyl)-2-tcrl.-butylamino-äthanol
0,45 g I - (4 - Amino - 3 - trifluormclhyl - phenyl)-2-(N-benzyl-N-lerl.-butyl)-amino-äthanol weiden in einer Hydrierbirne in 10 ml Methanol und 1,4 ml I n-Salzsiiurc gelöst und in Gegenwart von 50 mg Palladium/Kohlc-Katalysalor( 10%) bis zur Aufnahme von I Mol Wasserstoff hydriert, Man trennt vom Katalysator durch Filtrieren, dampft die Lösung im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Fssigester und 2 η-Ammoniak. Die mit Wasser gewaschene organische Phase wird getrocknet und erneut im Vakuum eingedampft, Der Rückstand kristallisiert aus Äthanol/Wasser.
Schmelzpunkt; 145 147 C,
Beispiel 5
l-(4'Amino-3-chlor-5-tnfluormethyl-phcnyl)-2-tcit,-butylamino-Ulhanol-hydrochlorid
0,7ftg I - (4 - Amino - 3 - chlor -5-1 riflviormcihy I - phe·
nyl) ■ 2 - (N - benzyl - N ■ lerl. ■ butyl) ■ amino ■ llthano werden in einer Hydrierblrnc in 20 ml Methanol um 1,95 ml I n-Salzsllurc gclosl und in Gegenwart voi 80 mg Palladium/Kohle-Katulysator (10%) bis zu Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert, Mai bricht die Hydrierung ab, entfernt den Kaialysalo durch Filtrieren und bringt das Flltrai Im Vakuum zu Trockne. Den öligen Eiiulampfrllckstand reinigt mai liber cine SlIuIe mit Klesclgcl unter Verwendung voi Chloroform: Methanol :konz, Ammoniak -■■ 80 zi 20:1 als Laufmlltel, Die substanzhaltlgcn Fraktlonei werden vereinigt und in Vakuum vom LoHtingsmitte
befreit. Die zurückbleibende, kristallisierte Base der gewünschten Verbindung wird mit der berechneten Menge 1,07 η-Salzsäure in Isopropanol in das Hydrochlorid überführt und aus Essigester/Äther umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 205 207'C (Zcrs.).
Beispiel 6
l-(4-Amino-3-trilluormethyl-phcnyl)-2-cyclopropylamino-äthanol-dihydrochlorid
4,1 g 1 -W-AminoO-brom-S-trifluormethyl-phenyi)-2-cyclopropylamino-äthanol werden in einer Hydrierbirne in 200 ml Methanol gelöst und mit 2 g Palladiumoxid/Bariumsulfat -Katalysator (5%) versetzt. Man hydriert bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen worden ist, filtriert vom Katalysator ab und bringt das Filtrat im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 2 n-Ammoniak alkalisch gestellt, und die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft erneut ein. Den festen Rückstand löst man in Isopropanol und versetzt die Lösung mit 2 Äquivalenten 4 η-Salzsäure in Isopropanol. Das auskristallisicrle Dihydrochlorid der genannten Verbindung wird abgesaugt und mit Isopropanol und Äther gewaschen. Schmelzpunkt: 141,5— 142" C (Zcrs.).
Beispiel 7
l-(4-Amino-3-trinuormethyl-phcnyl)-2-tcrt.-pcntylamino-äthanol-hydrobromid
5 g 1 -(4-Amino-3-brom-5-trifluormcthyl-phenyl)-2 - tert. - pentylamino - äthanol - hydrochlorid werden zwischen Essigester und 2n-Ammoniak verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die zurückbleibende Base löst man in 100 ml Methanol in einer Hydrierbirne, versetzt mit 2,5 g Palladiumoxid/Bariumsulfat-Katalysator (5%) und hydriert bis zur Aufnahme von I Mol Wasserstoff. Nach dem Entfernen des Katalysators durch Filtrieren dampft man das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Isopropanol um. Das erhaltene Ilydmbromid der genannten Verbindung schmilzt bei 174 175" C (Zcrs.).
Beispiel 8
5-(4-Amiuo-3-ohlof-5-lrilluormelhyl-phenyl)-3-tett.-bulyl-1,3-oxazolidin
1,35g l-(4-Amino-3-ehlor-5-lril1uormethyl-phcnyl)-2«tcrt,-buiylamlno-alhanol werden in 30 ml Benzol gelöst und mit 1,2 ml 4()%igcr wllßrigcr Formaldehydlösung versetzt. Man cngl bei Normaldruck auf das halbe Volumen ein, versetzt mit etwa 35 ml Benzol und kocht 5 Stunden unter Rückfluß Dann gibt man weitere 1,5 ml Formaldehydlösung hinzu und wiederholt das beschriebene Verfahren noch drei Mal. Man bringt im Vakuum zur Trockne, löst in Äther und nitriert von einigen unlöslichen Flocken ab. Dtts Filtrat wird mit ätherischer Salzsllurc schwach sauer gestellt und das ausgefallene Produkt durch Reiben kristallisiert. Man saujjt ab und kristallisiert aus Acoion/Aihcr um, Das erhaltene Hydrochlorid der oben genannten Verbindung schmilzt bei 163 bis 165'('
Beispiel 9
l-(4-Amino-fluor-phenyl)-2-lert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 196—197UC (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2 - tert. - bulylamino - 3' - fluor - acetophenon - hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
ίο Be i s ρ i el 10
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 207-208'C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - brom - 2 - tert. - butylamino - 5' - fluor - acetophenonhydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1
Beispiel 11
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 177—178 C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2 - cyclobutylamino - 5' - trifluormethyl - acetophenonhydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 12
l-(4-Amino-3-fiuor-phcnyl)-2-cyclopropylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 157 158 C .vs (Zcrs.). Hergestellt nach Verfahren c) aus l-(4-Acctylamimv 3-nuor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol und Natronlauge analog Beispiel 3.
Beispiel 13
I -(4-Amino-3-nuor-phcnyl)-2-lcrt. -butylamino
älhanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1% 197 C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren c) aus l-(4-Amino-3- yuor -phenyl)- 2 -(N -benzyl- N -teil, -butyl) - aminoälhanol-hydrochlorid und katalytisch erregtem Wasserstoff analog Beispiel 5.
Beispiel 14
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phcnyl)-2-isopropylamino-llthanol
Schmelzpunkt dos Hydrochlorids: 152 154' C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - chlor ■ 5' · fluor · 2 - isopropylamino - aectophononhydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel I,
Beispiel 15
l"(4-Amino-3-chlor-5-!luor-phonyl)-2-cyclopropylamlno-ttlhanol
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 175 177' C (Zcrs.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - chlor- 2 - uyulopropylumlno - 5' · lluor- ncetophenon-
hydrochlorki und Natriumborhydrid analog Beispiel I,
Beispiel 16
Beispiel 23
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-terl.-bulylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206 208 C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2 - tert. - butylamino - 3' - chlor - 5' - fluor- acctophenonhydrochlorid und Natriuinborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 17
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tcrt.-pcntylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 187 188 C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-fluor-2-terl.-pcntylamino-acctophcnon- hydrochlorid und Natriuinborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 18
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phcnyl)-
2-[ I -(3,4-melhylcndioxy-phcnyl)-propyl-(2)-amino]-
äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 119 12IC (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-fluor-2-|Ί -(3.4-methylcndioxy-phcnyl)-propyl-(2)-amino]-acetophenon und Natriumborliydrid analog Beispiel I.
Beispiel 19
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phcnyl)-2-isopiOpylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 171 173 C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - brom - 5' - fluor - 2 - isopropylamino - acctophenonhydrochlorid und NaI riumborhydrid analog Beispiel I.
Beispiel 20
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-älhanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185 187 C (/ers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - brom - 2 - cyclopropylumino - 5' - fluor - acetophenon und Nairiumborhydrid analog Beispiel I.
Beispiel 21
l-(4-Amino-.Vbrom«5-fluor-phonyl)-2-(liydroxylert.-butylamino)-ttthunol
Schmelzpunkt: 122 I25"C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-5'-fluor-2-(hydroxytert. - butylamino) · acetophenon - hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel I,
Beispiel 22
l-(4-Amino-.Vbrom-5-niior-phenyl)-2-tcrl.-pcntylamino-lUhanol
Schmelzpunkt des llydrochlorids: 185 -187'1C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-,V ■ brom · 5' · fluor · 2 - tcrt.-ponty lumlno · acetophenonhvdmehlorid und Nairiumborhydrid analog Beispiel I. l-(4-Amino-3-brom-5-fiuor-phenyl)-2-[l-(3,4-mcthylcndioxy-phenyl)-propyl-(2)-amino]-s äthanol
Schmelzpunkt: 126 128C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-5'-fiiior-2-[l-(3.4-mcthylcndioxy-phcnyl)-propyl-(2)-amino]-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 24
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phcnyl)-2-isopropylamino-äthanol
i,s Schmelzpunkt: 104—1060C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185—187"C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-isopropylamino-5' - irifiuormethyl - acetophenon - hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 25
l-(4-Ainino-3-chlor-5-trifluormcthyl-phcnyl)-2-cyclopropylamino-äthanol
Js Schmelzpunkt: 138 139°C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-cyciopropylamino-5'-lrifluormclhyl-acctophcnon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
ίο Beispiel 26
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormcthyl-phcnyl)-2-(hydroxy-tcrt.-butylaininol-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 219 220 C.
\s Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2 - (hydroxy - tert. - butylamino) - 5' - Irifluormethylacetophcnon-hydrochlorid und Nairiumborhydrid analog Beispiel I.
|(> Beispiel 27
l-(4-Amino-3-chloi-5-trifluormclhyl-phenyD-2-lerl.-penlylamino-iithanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 176 178 C
•is (/ers.). Hergestellt nach Verfahren 11) aus 4'-Amino-3' - chlor - 2 - tert. - pcnlylamino - 5' - trilluormelhylacetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel I.
Hergestellt nach Verahren a) aus 4-aniino-liilluoiv methyl-acetophenon-hydrochlorid und Nal:ijmborhydrid analog Beispiel I.
Beispiel 28
l-(4-Amino-3-ehlor-5-lrifluormethyl-phcnyl)-2-[2-mcUiyl-4»hydroxybutyl-(2)-amino]-llthanol
Schmelzpunkt des llydrochlorids: 148 150 C
(Zers,), Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-amino·
.V-chlor-2-[2- methyl -4>hydroxy-butyl-(2)-amino1·
(«ι S'-trifluormethyl-acetophenon und Nairiumborhydrid
analog Beispiel I.
Beispiel 29
ΙΛ 2-|3-Aihinyl-pontyl-(3)"Umino|-l-(4-amino-.Vehloi'· S'trinuormclhylphcnyll-lllhanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185 187 C (/ers.), I lergeslellt nach Verfahren a) mis 2-f.V/"
penlyl-(3)-amino]-4'-amino-3'-chlor -5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumbor hydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 30
l-(4-Amino-3-ch!or-5-lrifiuorrnethyl-phenyl)-
2-[ I -(3,4- melhylendioxy-phenyl)-propyl-(2)-amino]-
äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206—207°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-[l-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl-(2)-aminoJ-S'-trifiuormethyl-acetophenori-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 31
l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormeihyl-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 102—1030C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 177—179" C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-isopropylamino-5' - trifluormethyl - acetophenon - hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 32
l-(4-Amino-3-brorn-5-trifluormelhyl-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthartol
Schmelzpunkt: 141,5—142,5°C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 195—195,5°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-cyclopropylamino - 5' - trifluormethyl - acetophenon - hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 33
l-(4-Amino-3-brom-5-trifiuormethyl-phenyI)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 85—87° C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 205—2060C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-tert.-butylamino-5' - trifluormethyl - acetophenon - hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 34
l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 189—191°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - brom - 2 - cyclobutylamino - 5' - trifluormethyl - acetophenon - hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 35
l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyI-phenyl)-2-tert.-pentylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 166,5—168,5 C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - brom - 2 - lert. - pentyl - amino - 5' - trifluormethylacetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analoi! BeisDiel I.
Beispiel 36
2-[3-Äthinyl-pentyl-(3)-am;no]-l-(4-amino-3-brom-5-trifluormethylphenyl)-äthanol
S Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 189—190"C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-[3-Äthinylpentyl - (3) - amino] - 4' - amino - 3' - brom - 5' - trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 37
l-(4-Arriino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185—188°C, Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5' - cyan - 2 - isopropylamino - acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 38
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyI)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 125—133°C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-tert.-butyI-amino- acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 39
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 186—189°C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-5'-cyan-2-isopropylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispie! 1.
Beispiel 40
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-lert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 213—215°C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-.'i-tert.-butylamino-5'-cyan-acetophenon und Να-Ι riumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 41
l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 156—158" C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren c) aus l-(4-Acetylamino - 3 - fluor - phenyl) - 2 - isopropylamino - äthanol und Natronlauge analog Beispiel 3.
Beispiel 42
l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-pcntylaminoälhanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 153—155 C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren c) aus l-(4-Acctylamino-3 -fluor- phenyl) -2 -tert.-pentylamino-äthanol und Natronlauge analog Beispiel 3.
Beispiel 43
l-(4-Amino-3-trifluorrnethyl-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 136—137,5°C. Hergestellt nach Verfahren d) aus l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethylphenyl)-2-isopropylamino-äthanol und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 6.
IO
Beispiel 44
l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-isopropyIaminoäthanol
Schmelzpunkt: 159—161°C. Hergestellt nach Vcr- ,5 Verfahrend) aus 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 6.
B e i s ρ ί e) 45
l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol
Schmelzpunkt: 181—185°C. Hergestellt nach Verfahrend) aus 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2 - tert.-butylamiao-äthanol und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 6.
Beispiel 46
5-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-3-terl.-butyloxazolidin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 164—178°C (Zers.). Hergestellt aus l-(4-Amino-3-brom-5-fluorphenyl) - 2 - tert. - butylamino · äthanol und 40%iger Formaldehydlösung analog Beispiel 8.
Beispiel 47
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
40
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 205—2O7°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren c) aus 2-tert.-Butylamino-1 -[3-chlor-4-(p-benzoylamino)-5-trifluormethyl-phenyl]-äthanol und Natronlauge analog Beispiel 3.
Beispiel 50
j-(4-Amino-3-brorn-5-trifluorrnethyl-phenyl)-2-cyclopentylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 100—102,50C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-cydopentylamino - 5' - trifiuormethyl - acetophenon - hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel I.
Beispiel 51
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cycIobulylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 164—166' C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - brom - 5' - fluor - acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 52
l-H-Amino-S-cyan-phenyl^-cyclobutylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrobromids: ab 193X (Zers.). Hergestellt nach Verfahren d) aus I-(4-Amino-3-brom 5 - cyan - phenyl) - 2 - cyclobutylamino - äthanol und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 6.
Beispiel 53
l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylaminoäthanol
Schmelzpunkt: 143°C. Hergestellt nach Verfahren d) aus 1 - (4 - Amino - 3 - brom - 5 - cyan - phenyl) - 2 - tert.-pentylamino-äthp.nol und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 6.
Beispiel 54
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 187— 189" C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-propylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 48
1-(4-Amino-3-fluot-phenyl)-2-tert.-bulylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 196—197°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren c) aus 1 -(4-Benzoylamino - 3 - fluor - phenyl) - 2 - tert. - butylamino - äthanol und Natronlauge analog Beispie! 3.
B e i s ρ i e 1 55
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyI)-2-sec.butylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 190—1910C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-secbutylamino-3'-chlor-5'-cyan-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 49
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert:.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206—208" C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren c) aus 2-tert.-Butylamino -1 - (3 - chlor - 5 - fluor - 4 - propionylamino - phenyl)-äthanol und Natronlauge analog Beispiel 3.
Beispiel 56
l-H-Amino-S-chlor-S-cyan-phenyl^-tert.-pentylamino-äthanol
fts- Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2I8—22O"C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - chlor - 5' - cyan - 2 - tert. - pentylamino - acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel I.
Beispiel 57
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopentylarnino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 138—144 C, Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-cyclopentylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 58
l-(4-Amino-3-chlor-5"Cyan-phenyl)-
2-[ 1 -(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl-(2)-amino]-
äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 189—192"C. Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-[i-(3,4-methylendioxyphenyl)-propyl-(2)-amino]-acetophenon und Nalriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 59
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 215—216°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3' - brom - 5' - cyan - 2 - cyclobutylamino - acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 60
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175—1770C. Hergestellt nach Verfahren a]i aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-cyclopropylaminc >-acetophetion und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 61
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxytert.-butylamino)-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 228—230°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-(hydroxy-tert.butylamino) - acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
getrocknet und die Trockensiebiing mit 1,0-mm-Maschenweitc vorgenommen. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearal gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht 120 mg
Stempel 7 mm, flach
bJDragees mit 5 γ l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-terl.-buty!amino-äthanol
Zusammensetzung Drageekern enthält
Wirksubstanz 0,005 mg
Milchzucker 82,495 mg
Kartoffelstärke 33,OOOmg
Polyvinylpyrrolidon .. 4,000 mg
Magnesiumstearat 0,500 mg
120,000 mg
Herstellungsverfahren Drageekerne analog Tabletten Beispiel 62.
Kerngewicht 120 mg
Stempel 7 mm, gewölbt
Die Kerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 200,0 mg.
c) Gelatine-Steckkapseln mit 1Oy l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-bulylamino-äthanol
Zusammensetzung Kapsel enthält
Wirksubstanz 0,010 mg
Milchzucker 59,990 mg
Maisstärke 60,000 mg
120,000 mg
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 120,0 mg
Beispiele für Arzneimittel
a) Tabletten mit 1Oy l-^-Aminophenyl)-2-tert.-butyl:amino-äthanol
Zusammensetzung 1 Tablette enthält
Wirksubstanz 0,01 mg
Milchzucker 82,49 mg
Kartoffelstärke 33,00 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,00 mg
Magnesiumstearat 0,50 mg
120,00 mg
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz und PVP werden in Äthanol gelöst. Die Mischung von Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit der Wirkstofi/Granulierlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Feuchtsiebung erfolgt mit l^-mm-Maschen weite. Anschließend wird bei 50°C
d) Ampullen mit 1Oy l-(4-Amino-3-brom-5-fluorphenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Zusammensetzung Ampulle enthält
Wirksubslanz 0,01 mg
Zitronensäure 2,5 mg
Natriumhydrogenphosphat 7,5 mg
Kochsalz 4,6 mg
Ampullenwasser, ad 2,0 ml
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz, Puffersubstanzen und Kochsalz werden in Ampullenwasser gelöst und anschließend keimfrei filtriert.
Abfüllung: in braune Ampullen zu 2 ml unter
Schutzbegasung (N2). Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
e), Suppositorien mit 1Oy l-(4-Amino-3-chlor-5-cyanphenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Zusammensetzung s
Zäpfchen enthält
Wirksubslanz 0,0! mg
Suppositorienrnasse
(z. B. Wilepsol W 45) 1 699,99 mg
1 700,00 mg
Herstellungsverfahren
In die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse wird die feinpulverisierte Wirksubstanz mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators eingerührt und die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.
20
Sirup mil 1Oy l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Zusammensetzung ml Sirup enthalten
Wirksubstanz 0,00001 g
Benzoesäure 0,1 g
Weinsäure 1,0 g
Zucker 50,0 g
Apfelsinen-Aroma 1,0 g
Lebensmittelrot 0,05 g
Destilliertes Wasser, ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren
Ca. 60 g destilliertes Wasser werden auf 8O0C erwärmt und darin nacheinander Benzoesäure, Weinsäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Zucker
25
gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Aroma zugegeben und auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Der Sirup wird filtriert.
g) Dragees mit 25 y l-(4-Amino-3-ch'or-5-trifiuormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-
hydrochlorid
Zusammensetzung Drageekern enthält
Wirksubslanz 0,025 mg
Milchzucker 82,475 mg
Kartoffelstärke 33,000 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,000 mg
Magnesiumstearat 0,500 mg
120,000 mg
Herstellungsverfahren Analog Beispiel 62.
h) Ampullen mit 2Oy l-(4-Amino-3-chlor-5-trifiuor-
methyl-phenyl)-2-tert.-buty!amino-äthanol-
hydrochlorid
Zusammensetzung Ampulle enthält
Wirksubstanz 0,02 mg
Zitronensäure 2,5 mg
Natriumhydrogenphosphat .... 2,5 mg
Natriumhydrogenphosphat .... 7,5 mg
Kochsalz 4,6 mg
Ampullenwasser, ad 2,0 ml
Herstellungsverfahren Analog Beispiel 65.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. Amino-phenyl-äthanolamine der allgemeinen
    Formel I
    R1
    H7N
    OA B
    I /
    CH-CH2-N (1)
    R3
    R,
    15
    in der A und B je ein Wasserstoffatom oder zusammen die Methylengruppe, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Fluoratom, die Cyan- oder Trifluormethyigruppe und R3 eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, welche jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, die 2-Methyl-4-hydroxybutyI-(2)-gruppe, die Hydroxy-tert.-butylgruppe, die 3-Äthinylpentyl-(3)-gruppe oder die I - (3,4 - Methylendioxyphenyl) - propyl - (2) - gruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminophenyl-äthanolaminen der allgemeinen Formel I
    30
    (D
    35
    H7N
    in der A und B je ein Wasserstoffatom oder zusammen die Methylengruppe, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Fluoratom, die Cyan- oder Trifluormethyigruppe und R3 eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, welche jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, die 2-Methyl-4-hydroxybutyl-(2)-gruppe, die Hydroxy-tert.-butylgruppe, die 3-ÄthinyIpentyl-(3)-gruppe oder die 1 - (3,4 - Methylendioxyphenyl) - propyl - (2) - gruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise ein Acetophenon der allgemeinen Formel II
    eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    OH H
    •V-CH-CH1-N
    (|11)
    in der R2 und R3 mit Ausnahme des eingangs erwähnten Alkinylrestes wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel halogenierl wird oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    OH
    Rj^^V-CH —CH2-N
    -N T
    (IV)
    R3
    oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa
    OH Y
    I /
    CH- CH,- N
    (IVa)
    H7N
    oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel IVb
    OH Y
    CH-CH2-N
    R1-/ Υ" ν. r, ^11, ^(IVb)
    A/ R
    H-N I 3
    I R2
    Y
    in denen R1 bis R3 wie eingangs definiert sind und Y einen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt, der Schutzrest Y in einem Lösungsmittel abgespalten wird oder, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    H,N
    (H)
    55
    60
    in der R, bis R3 wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel reduziert wird oder, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Forme! I, in der R3 mit Ausnahme des eingangs erwähnten Alkinylrestes wie eingangs definiert ist und R1 ein Chlor- oder Bromatom darstellt,
    in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind und Hai ein Chlor-. Brom- oder Jodatom darstellt, in einem Lösungsmittel enthalogenicrt wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit Formaldehyd in ein Oxazolidin der allgemeinen Formel I und/oder gewünschtenfalls in ein physiologisch
    verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.
  3. 3, Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
    Gegenstand der Erfindung sind neue Amino-phcnylithanolamine der allgemeinen Formel 1
    OA B
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