DE1909406A1 - Tricyclische Verbindungen - Google Patents
Tricyclische VerbindungenInfo
- Publication number
- DE1909406A1 DE1909406A1 DE19691909406 DE1909406A DE1909406A1 DE 1909406 A1 DE1909406 A1 DE 1909406A1 DE 19691909406 DE19691909406 DE 19691909406 DE 1909406 A DE1909406 A DE 1909406A DE 1909406 A1 DE1909406 A1 DE 1909406A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- chloro
- acid addition
- cycloheptene
- dibenzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
- C07C63/72—Polycyclic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
RAN 4081/50
F, HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Tricycllsche Verbindungen
5H-DibenzoLa,d]cycloheptene und 10,H-Dihydro-5H-dibenzo
La,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung
sind bereits als antidepres^iv wirkende Psychopharmaka bekannt, ζ.B. 10,ll-Dihydro-S-C^-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzola,djcyclohepten
(Amitriptylin).
Es wurde nun überraschend gefunden, dass tricyclische
Verbindungen der allgemeinen Formel
909846/1238
in der R ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet und die
getrichelten Bindungen hydriert sein können,
sowie Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die
sich von den bekannten Vertretern der betroffenen Substanzgruppe durch die Anwesenheit eines Chlor- oder Fluoratoms in
1-Stellung und eines am Stickstoff gebundenen Säuerst of fä'toms
unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und stark verminderte Toxlzltät auszeichnen. Als
besonders vorteilhaft ist die fehlende oder nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen. Die Verbindungen der
Formel I zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wirkungen
auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, adreno-
lytische, sedative, antihistaminartige und lokalanästhetisehe
Wirkun^n festgestellt worden.
In der obigen Formel I bedeutet R bevorzugt ein Chloratom. Interessante Vertreter von Verbindungen der Formel X sind z.B. s
909846/1238
das l-Chlor-5-i'3-diinethylaminOpropylid:en)"-5H—diberizo-La,djcyclohepten-N-oxid,
5K-äibenzo[eLtd] cyclohepten-N-oxId,
das l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzola,d]-■cyclohepten-N-oxid
und
das l-Chlor-lO,ll-dIhydro-5-(3-dImethylamInopropyl)-5H-dibenzola,d]cyclohepten-N-oxid.
Besonders interessant ist das l-Chlor-5-(5-dimethylaminopr
opyliden ) -5H-dibenz ο L a, d ] cyclohep t en-N-oxld,..
Die vorliegende Erfindung betrifft somit tricyclische
¥erblndungen der Formel I, sowie Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft ferner
ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie
Zwisohenproduktej die in diesem Verfahren verwendbar sind.
Das ierfindungsgemässe Verfahren ist dadurch igefeennzelehnst*
dass man eine Verbindung der allgemeinen
in der R und die vgestriehelfceii Bteäungen die -oben
1S09406
gegebene Bedeutung haben,
oxidiert,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
oxidiert,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH
in der R und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben und eines der Symbole Y^ und Yg
ein Viasserstoff atom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet*
oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydratislert,
oder dass man eine Verbindung, der allgemeinen Formel
O CQ CO
in qteuen R und die
BindungeB iie öberv
β.
gegebene Bedeutung haben, Z ein Halogenatom oder einen
• substituierten Sulfonyloxyrest und A das Anion einer
Säure darstellen,
mit Dimethy!hydroxylamin umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit Dimethy!hydroxylamin umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CHCH2CH2-
VII IH5
in der R und die gestrichelten Bindungdie oben gegebene Bedeutung haben,
mit einem Methylierungsmittel umsetzt, worauf man, in beliebiger Reihenfolge, erwünsohtenfalls die Isomeren aus einem.
erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
.'.. tit Nach einer bevorzugten Ausführungeform des erfindungs-
gemässen Verfahrens wird ein tertiäres Amin der allgemeinen
Formel II oxidiert. Als Oxidationsmittel dienen verschiedene,
Sauerstoff leicht abgebende Verbindungen* wie z.B. organische
Peroxide, z.B. monosubstituierte organische Peroxide, wie C.-Cj,
Alkyl- oder Alkanoylhydroperoxide, wie t.Butylhydroperoxid, Perameisensäure, Peressigsäure j sowie pheny!substituierte
Derivate dieser Hydroperoxide, wie Cumolhydroperoxid, Perbenzoesäure.
Der Phenylsubstituent kann gegebenenfalls eine
weitere niedere Gruppe, z.B. C,-C2, Alkyl oder Alkoxy, Halogen
oder Carboxygruppe tragen, z.B. 4-Methylperbenzoesäure,
4-Methoxyperbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthal- "
säure. Als Oxidationsmittel können auch verschiedene anorganische
Oxidationsmittel verwendet werden, z.Be Wasserstoffperoxid;
Ozon; Hypochlorite, wie Natrium-, kalium- oder Ammoniümhypbchlorltj
Peroxymono- und Peroxydischwefeisäure. Bevorzugt ist die
Verwendung von Wasserstoffperoxid. Die Oxidation erfolgt mit Vorteil in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Aethanol·,
Aether, Benzol oder Chloroform und bei einer Temperatur zwischen etwa -500C und -*-100°C. Nach dem Aufarbeiten in üblicher
Weise unter Entfernung des überschüssigen Oxidationsmittels erhält man das entsprechende N-Öxid der Formel X» Letzteres
wird zweckmässig in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen.
Das in der obigen Umsetzung eingesetzte tertiäre Amin
der Formel II kann nach verschiedenen Methoden hergestellt
■-■■■."■■■ . ■ ■■ - ? - Vi - .·■■■■■■■
Ein exocyclisen· ungesättigtes Arain der Formel II wird
zweckmässig; wie folgt hergestellt; .
1-Qhlor(bzw,fluor)-SH-dibenzola,d}cyclohepten-5-on oder
die entsprechende lOj-ll-DihydrOveFbindung wird mit einem Ditnethylaminoppopyl-raagaesiumhalogenid
umgesetzt, Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduictes, z.B. mit gesättigter
AmmoniuraGhlorldlosung, wird das erhaltene 5-Qarbinol zur Dehydratisierung; mit Mineralsäure,, z.B. mit ätthanoiischer Salzsäure*
erhitzt. Man erhält dabei eine Verbindung der Formel II
mit ein^F^ exo^yelischen Doppelbindung in ^-St el lung.
Die Herstellung; von exoeyeliseh gesättigten Aminen
der Formel II erfolgt z.B. wie folgts
Das oben erhaltene S-Car^incfl wird mit naseierendem
g,B* MxUz in li&essig* oder miM
in &nKe.s,enheife von. rotem. Pfcosphor reduziert■■» Eine andere
■""-."■." - ■■/-...
die. besonders geeignefe, ist* vm e-x©c;yelisohi gesättigte,
Amine der^ Formst XI zxk: erhalten* ergibt
mm <äeBs folgendem l^c^li^Cbz^^fiuQjrl-^il-tibJenz&ta
^ -ifth^
wir dl swr/ entsipreehend^n 5-ly<3r<^y>»^rJÄndiing <äui»on Behandeln
itHafeorhy^id; in. Sioxam^Wasse;^ rs^asiep-t* let-stere "tfe
gefet naafe diero Befeam€eln ®it einem· fialogenwasserstoff
« Diese kann*
z.B. in Aether, Benzol oder Tetrahydrofuran, und bei Siedehitze,
durch Umsetzen mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid in eine exocyclisch gesättigte Verbindung der Formel IX über- ■
geführt werden.
Nach einer weiteren. Ausführungsform des erfindungsgemässen
Verfahrens wird ein Carbinol der allgemeinen Formel III
dehydratisiert. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind Verbindungen :
der Formel III, in denen Y. eine Hydroxylgruppe Und Y Wasserstoff darstellen. . " .
Die Dehydratisierung der Verbindungen der Formel III
führt zu Verbindungen, der Formel I mit einer exocyclischen ■
Doppelbindung in 5-Stellung. Diese Dehydratisierung wird zweckmassig
unter'Verwendung von Mineralsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserst off säure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder
wässrigem Medium gearbeitet werden kann..Vorzugsweise wird die
Dehydratisierung in äthanolischer Salzsäure bei einer Temperatur
zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Sie gelingt jedoch auch durch Erwärmen,
z.B. bei 50° bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Rück- ;
flusstemperatur, mit einem hochsiedenden,wasserfreieh Lösüngs- '
mittel, wie Dimethylsulfoxid. Andere übliche Wasserabspaltüngsmittel
können ebenfalls eingesetzt werden, z.B. Schwefelsäure, Phosphor oxy Chlorid, Zinkchlorid oder '^
909846/1238 ' ■".: ^
- ■ ■■■■ --ν- "".. ■■■-■
<j? 1908406.
Kaliumbisulfat, z.B., in einem inerten organischen Loisun.gsmi.ttel,."
beispielsweise in Chloroform oder Methylenchlorid, und bei
einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dein Siedepunkt des
Reaktionsgemisches.
Ausgangsearbinole der Formel III, in denen Y-," Hydroxyl
und Yp Wasserstoff darstellen, sind durch Oxidieren von 1-Chlor-(bzw.
fluor} -5- (3-dimethylaminopr opyl) -5-hydroxy-»5H-dibenzo [ a, d]
cyclohepten oder der entsprechenden 10,11-Dihydroverbindung erhältlich.
Die Oxidation erfolgt durch Behandeln mit einem der
oben erwähnten Oxidationsmitteln, bevorzugt durch Behandeln mit
Wasserstoffperoxid in einem Lösungsmittel, Z0B= Methanol,
Aethanol, Aether, Benzol oder Chloroform bei etwa Zimmertemperatur»
Nach Zerstören des überschüssigen Wasserstoffperoxids mit
ζ,Βο Platinschwarz kann die gewünschte Verbindung der Formel III
nach Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werdeno Manchmal kann
man das Produkt durch kräftiges Rühren, z.B. bis zu einer· Temperatur
zwischen ea0 -20° und 00C, zum Kristallisieren bringen, und
anschliessend durch einfaches Filtrieren und Nachwaschen gewinnen.
Ausgangsearbinole der Formel III, in denen umgekehrt
Y1 Wasserstoff und Y„ Hydroxyl bedeuten, erhält man beispielsweise
dadurch, dass man ein entsprechendes tricyGliseh.es 5-Keton
mit Aethylraagnesiumbromiä umsetzt und das Reaktionsprodukfe hydrolysiert. Die entstandene 5~Hydroxy-5-äthy!-verbindungwird
mit Acetylchlorid dehydrätisiert und auschliessend-mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid behandelt. Es entsteht eine 5-Hydroxy-5-(1-hydröxyäthyl)-verbindung,
welche mit wässeriger Schwefel-
J0 190S406
. saure zu der entsprechenden 5-Acetyl-Verbindung dehydratisiert
wird. Durch Behandeln mit Formaldehyd und Dime thy lamin-hydro-*·
Chlorid erhält man eine.5-Dimethylaminopropiony!-Verbindung, die
nach Reduktion mit Natriumborhydrid in das entsprechende Carbinol übergeht. Dieses wird anschliessend, wie oben für die Herstellung
der Carbinple der Formel III, in denen Y, Hydroxyl und Y„ Wasserstoff
.darstellen, beschrieben, oxidiert.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen
^ _. Verfahrens besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen
Formeln IV5 V oder VI mit Dimethy!hydroxylamin behandelt.
In der obigen Formel IV stellt Z bevorzugt ein Chlor-oder
Bromatom darρ Substituierte Sulfonyloxyreste Z sind vor allem
..- niedere ■ Älkylsulfonyloxyreste s wie Mesyloxy^ Phenylsulfonyloxyj
'niedere-Alkylpheriyls-Ulfonyloxyreste j, wie Tosyloxys oder Phenyl-
niedere■-'Alksrls-ulfonylossyreste wie [email protected]. Das Anion Ä :
der Formel V leitet sich bevorzugt von einer anorganischen Säure
wie -. Chlorwasserstoff säure s Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff-
^ säure B oder Sehwefelsäures ab. '-
Die--Umsetzung ¥on Verbindungen der Formeln IV, V υηά VI
mit Dimethy!hydroxylamin wird vorzugsweise in Gegenwart eines
Überschusses an Dimethy!hydroxylamin durchgeführt. Zweckmässig
arbeitet man in Anwesenheit eines basischen. Katalysators«:ζ-·Βα-Kaliumcarbonat,
Natriuraamid oder Kaliumamld* Die Umsetzung kann
in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanolj,
Aceton, Benzol oder Toluol, erfolgen. Die Reaktionstemperatur 1st nicht kritisch, sie liegt jedoch zweckmässig zwischen Ö C
90984671233
und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Die Ausgangsverbindung der Formel IV lässt sieh beispielsweise durch Umsetzen des entsprechenden tr!cyclischen -5-Ketons.
mit einem Methoxypropylmagnesiumhalogenid, anschliessende
Hydrolyse, Reduktion oder Dehydratisierung des' entstandenen . Carbinols und Behandeln der entstandenen Methoxypropyl(iden)-
Verbindung mit einem Ueberschusses an einer.Halogenwasserstoffherstellen,
säure, z.B. Bromwasserstoffsäure,^wobei die entsprechende HaIopropyl(iden)-Verbindung
der Formel IV entsteht. Wird die Methoxypropyl(iden)-Verbindung
mit verdünnter Halogenwasserstoffsäure
behandelt,-kann man die entsprechende Hydroxypropyl(iden)-Verbindung gewinnen. Diese kann mit einem substituierten SuIfonylhalogenid,
z.B. dom ChloridJumgesetzt werden, wobei eine entsprechend
substituierte Sulfonyloxypropyl(iden)-Verbindung der Formel IV entsteht. ■
Das ebenfalls als Ausgangsmaterial einsetzbare quaternäre Salz der Formel V kann durch Quaternisieren der entsprechenden
Dimethylamino-Verbindung mit einem Methylierungsmittel,' wie
Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid oder Dimethylsulfat, erhalten werden. Die Ausgangsverbindung der Formel VI ist z.B.
durch Umsetzen einer Allyl-Grignardverbindung mit dem entsprechenden tricyclischen 5-Keton und anschliessendCHydrolyse und Dehydratisierung erhältlich.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen
Verfahrens wird so vorgegangen, dass man ein tricyciisehes
Hydroxylamin der Formel VII mit einem Methylierungsmittel umsetzt.
Geeignete Methylierungsraifctel sind z.B«, Verbindungen der Formel
909846/123 8 V
τ,J* -
CH^Z, in der Z ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, Brom oder Jod.,
oder auch einen substituierten Sulfonyloxyrest, z.B. einen niederen (Cyclo-) alkylsulfonyloxyrest, wie Mesyloxy, Cyclopropylsulfonyloxyj
den Phenylsulfonyloxyrest;.einen niederen
Alkylphenylsulfonyloxyrest, wie Tosyloxy; oder einen Phenyl-.
niederen Alkylsulfonyloxyrest, wie -Phenylmesyloxy, darstellt «
Es kann als Methylierungsmittel auch Dimethylsulfat verwendet
werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, z.B. Aceton,' Methanol, Dimethylformamid
und bei einer Temperatur zwischen ca« 0 C und dem Siedepunkt des
Reaktionsgemisches,
Das als Ausgangsmaterial dienende, tricyclische Hydroxylamin
der Formel VII kann z.B. durch folgende Reaktionskette gewonnen werden:
1-ChlorCbzwo .fluor)~5H-dibenzO[aJ,d]cyclohepten~5-ion oder
die entsprechende 10,11-Dihydroverbindung wird mit einem Methy1-benzylaminopropyl-magnesiumhalogenid
umgesetzt. Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduktes, z.B. mit gesättigter
Ammoniumchloridldsung, ,,wird das erhaltene 5-Carbinol mit Chlorameisensäureäthylester
umgesetzt. Die so erhaltene 5-Hydroxy-=-5-E5-^methyl-Garbäthoxy-amino)-propyl}-Verbindung
wird nun alkalisch hydrolysiert, z.B. durch Kochen mit wässeriger KaliumhydroxidiÖsiing.
Eine Decarboxylierung tritt dadurch ein, und es bildet
sich die entsprechende 5-Hydroxy-5---(J-methylaminopropyl)-Verbindung.
Diese kann durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff,
z.B. Zink in Eisessig, oder rait Jodwasserstoffsäure in Gegenwart
von rotem Phosphor zu der entsprechenden 5^(3-methylaminopropyl)-Verbindung
reduziert werden. Wird hingegen mit Mineralsäure erhitzt, z.B. mit äthanolischer Salzsäure, so entsteht die ;
entsprechende 5-(3-röethylaminopropyliden)-Verbindung. Das Reaktionsprodukt wird nun in der oben beschriebenen Weise oxidiert,
zweckmUssig durch Behandeln bei ca. 0 G mit Benzoylperoxid in
einem organischen Lösungsmittel, wie Aether'oder Chloroform. Die
so erhaltene MethylbenzoylOxy-aTnin.o-propyli-=iden)-Verbindung
kann durch einfaches Verseifen mit Alkalis Z0B, äthanolischer
Kalilauge,·in das erwünschte., tricyclische Hydroxylamin der
Formel VII übergeführt werden * '.-:'-.'-*
Die oben gegebenen Methoden zur Herstellung von-"Ausgangs«,
verbindungen der Formeln II-VII sind nur beispielsweise angeführt.
Anderes dem Fachmann offensichtliche Methoden kommen selfasveiv.
stänöllch a.uah in Frage0 Z0Bo illustrieren die nächsteh@a4@a
Belspi©!® 8 mö 9 and©re Sugangsifeg© zu Ausgsags^erbiadtmgtn
Formel "
Erhaltene Verbinäungen d@r Formel Xf di©-©in© ©xooyclis^ha
DoppeibindiÄig unö/od©r ain® Doppelbindung In 10,!!»Stellung fcragenfl-
und deren Salze, können in ihre geometrischen Isomeren, d»h.
t-bzw. ß-Isomeren, getrennt werden« Die Trennungsmethoden sind
an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren dureh fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus
einem Lösungsmittel, z.B. Aceton oder aus einem Lösungsmittelgemisch,
s»B. Methanol/Diäthylather· * - ·
Erhaltene Verbindungen der Formel I und deren Salze ' :
liegen als Racema te vor. Ein Racemat kann in seine optischen
Isomeren in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit *
optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure5 ;:
und anschliessende Kristallisation, aufgetrennt werden«
Die Trennung der geometrischen und/oder optischen Isomeren
kann auch auf einer Zwischenproduktstufe vorgenommen werden^ so
dass in dieser Weise das erfindungsgemässe Verfahren mit-.-geometrisch
bzw» optisch einheitlichen Ausgangsmaterialien der Formeln
II-YII ausgeführt wird. ■'■■■'-■'.'.■ - \ . - Λ- 7 -
Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter :
Wkü können in ihvm Säureadditionssalse übergeführt werden^Solche
Salze - sind tosispi elsneis©' die Jenigen rait .organischen Säuren« wie.
Zitronenslure^ BssigsEure^ Milchsäure^ Maleiiisaiire.".-.
'OUmT mit .anorganischen Säuren^ -wie;
alze sind teistallia©a.. fest© Substänsen^ di© la - :
Wasser WmIiGtIr, in polaren Lösirngsmitfeeln^ wie Methanol* Ästhanol
\mi$oS etwas-weniger löslieh; und in nielit-pola^öa J&Bwig
wie- -Benss'Qlj' lether und fetrQlätheri F©lat'i¥ unlosliefr siaä«
; # di@
Formel I eine überrägendev aati4eirefgIiF@-r Wtifessge -tiZiim. Beispiel^
wurden Gijüpperi von- Je 10 Mäusen;-;4is. ä
i" den
i" den
injiziert, ΐβ Stunden später erhielten die Tiere 5 mg/kg
2-Hydroxy-2-äthyl-3-isobutyl-9riO-dime"thQXy>X>2,:3-*-^^6>7~^exa·"-"
hydro-llbH-benzo[a]chinolizin-hydrochloriä (Substanz A)
subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von nicht vorbehandelten Mäusen verabreicht. Mach weiteren J5Q
Minuten wurden allen Tieren, sowie einer zusätzlichen Qruppe
von 10 Mäusen, Aethanol in der Dosis von3,75 g/kg ί·Ρ·
appliziert. In jeder Gruppe der so behandelten Tiere wurde die
durchschnittliche Schlafdauer ermittelt. Die prozentuale
Abschwäehung der Schlafdauer im Vergleich zu dem durch die
Substanz A verstärkten Aethanol-Schlaf dient als Mass fUr
die Stärke der antidepressiven Wirkung.
In der nachstehenden Tabelle wird für verschiedene
Verbindungen der Formel I die prozentuale Abschwäehung der
Schlafdauer angegeben.
. Dosis | Abschwäehung | |
mg/kg s.Ci | der Schlafdauer | |
= ■■■-■: ..V:^-;::.: ■..:;.;. | ||
•l-Chlor-5- (5-dime thyl- | 5-20 | |
aminopropyliden)—5H- dibenzo{a,d]cyclo- |
5^-06 . : | |
hepten-N-oxid-hydro- | ||
chlorid | ■ - _ .-_ " - ; | |
l-Chior-lO/ll-dihydro- | - | |
5-(3-dime thy 1 aniino- | 5-4o | |
propyliden)-5H-di- | κ:~:^22~&5y. ■■/ .·■■"■ ; | |
benzo[a,d3cyclohepten- | ||
ii-oxid-hydr ochl or id . - - - " - |
||
90 3S46/123S
l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-SH-dibenzo-[
a, d ] cyclohepten-N-oxidhydrochlorid
1-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid-oxalat
l-Fluor-lOVll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo-(a,d]cyclohepten-N-oxidhydrochlorid
Amitriptylin
5-20
5-20
20
20-40
59-74
26-57 42-53
30-56
Die geringe Toxizität der Verbindungen der Formel I
kann durch die folgenden Werte für die akute Toxizitat an
Mäusen (24 Stunden-Werte) illustriert Werdens
DL50 | l.v. | p.o. | |
l-Chlor-5- (^-dimethyl- aminopropyiiden)-5H- dibenzo{a,djcyclo- hepten-N-oxid-hydro- chlorid 1-Chlor-10,11-dihydro- 5-O~dime thy 1 amino propyiiden)-5H-di- benzo(a,d]cyclohepten- N-oxid-hydroehlorid 1-Ghlor-5-(3-dimethyl- aminopropyl)-5H-UIbBnZO- "■{ a, d 3 ay öl ohepten-N-oxid- hydrochlörid 1 -AL Or-IO^ ll-dihydro-5- (3*diinethfläminopropy 1) * 5H-diben2o|a,dJoyelo- hepten-N-oxid-oxälat Amitriptylin |
l40 90 60-120 -- - ■ . -. - ' - - . · ' - |
810 1000-2000 1000-2000 c^- 1500 100 |
90 084S/123
Die fehlende'bzw. geringe ahticholinergische Wirkung
kann durch das Ausbleiben der Salivationshemmung an Kaninchen festgestellt werden: Bei Kaninchen in leichter Urethannarkose
wurde durch Pilocarpln-injektion die Salivation gesteigert und'
die Speichelmenge in S-Minuten-Intervallen gemessen. l-Chlor-,
oxid-hydrochlorid hemmte in1 und 3 mg/kg 1.ν, die Salivation
nicht und in 6 mg/kg nur noch gering. Bei Verabreichung dieser
Verbindung sowie auch bei Verabreichung von.-»
i^pienUmM^ l-Chlor-lOill-dihydro-S-Cj-dimethylaminopropyiiden)-SH-dibenzolaidJcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid,
l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)
-5H-dibenzo [a.» d] cyclohepten-N-oxid-hydroohlorid,
l-Chlor-lOill-dihydro-S-CJ-dimethyiaminopropylO-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid-oxalat
oder l-Pluor-lOill-dihydrö-5-(3-dimethylajiiinopropyliden)
*5H-^ibenzoFa,d Jcyclo·^
hepten-N-oxid-hydrochlorid konnte eine geringere Hemnjung
der Salivation beobachtet werden, als bei Verabreichung von
entsprechenden Mengen von Amitriptylin.
Die erfind:ungsgemässen Verbindungen können als Heilmittel z.B. in Form pharmäzeutiseher Präparate Verwendung finden*
welche sie oder ihre Salze in Mischungmit einem für die
enterale, z.B. oral© oder parenteral© Applikation geeigneten
pharmäzeistiasli@% ^5sania«ihen oder anorgaui sehen iriepten
Trägermaterialjfc »ig^ilvlÄsr, 0eiatine-, Milchzucker, Stärke*
Magnesiumsteäs'at, Talk, pflanzliche OeIe, Gunjnii arabicum,, PoIy-
alkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. 'Die-pharmazeutischen*
Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees,
Supposltorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hllfs-.stoffe,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes
oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten
ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I. Zweckmässige
orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0.1mg/kg pro Tag
bis etwa 5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungs»
bereiche liegen bei etwa 0.01 mg/kg pro Tag bis etwa T-mg/kg
pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche-~naeh oben
. öder nach unten ausgedehnt werden* Je nach Individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.
In einem klinischen Versuch wurden 41 an Depression leidende$- hospitalisierte Patienten mit l-Ghior-5- (3-dimetJiyl-aminopropyllden)-5H-dibenzo{a
ehlöirid wie folgt behandelt!
ehlöirid wie folgt behandelt!
909846/1238
Tagesdosis, mg | ISO ρ.Ό. | 75 P.o. |
Zahl der Patienten | 16 Frauen 8 Männer |
8 Frauen 9 Männer |
Dauer der Be handlung ·* |
28 Tage | 56 Tage |
Das Präparat entfaltete bei allen Patienten eine deutliche antidepressive Wirkung. Die Verträglichkeit des Präparates
war sehr gut. Insbesondere fiel die Abwesenheit verschiedener nachteiliger Nebenwirkungen, wie anticholinergischer
Wirkung (z.B. Mundtrockenheit, Obstipation und Miktionsbeschwerden),
sedierender Wirkung, Vitalstörungen (Störung des Schlafs und/oder Appetits), auf. In dieser Hinsicht konnte
ein günstigeres Ergebnis verzeichnet werden als bei Verwendung
von entsprechenden Mengen Amitriptylin.
Des weiteren wurde,im Vergleich mit Amitriptylin,
ein rascherer Wirkungseintritt beobachtet. Nach erfolgter
Behandlung mit l-Chlor-5-{3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzoiaiälOyclohepten-N-oxid-hydroohlor^
konnte eine Rückbildung der Krankhe its Symptome verzeichnet werden. Aufgrund
dieses?.Tatsachen war .in der Mehrzahl der Fälle · eine
Entlassung der Patienten aus der stationären Behandlung
möglich. . '.ΐ .'■",-,.;:"::-:: :;_::_ ■-■/:/../
9 0$848/1238
1S09Ä6
10 g l-Chlor-10,li-dihydro-5-(3-dimethylaminOprQpyl)-5H-dibenzo[a,djcyclohepten
werden in 100 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit 10,6 g 30^-lger wässriger Wasserstoffperoxidlösung
tropfenweise versetzt. Das Ganze wird.noch 24- Stünden bei
Zimmertemperatur gerührt, wonach unter Kühlung durch Zugabe von Platinschwarz noch vorhandener Ueberschuss an Wasserstoff-Peroxid
zerstört wird. Das Reaktionsgemi sch wird anschlie ssend filtriert,
unter vermindertem Druck eingeengt.und der Rückstand in Aethanol
gelöst. Diese A ethanol lösung wird mit einer'Lösung von 6,5 S
Oxalsäure in 100 ml Aether versetzt. Es biidet sich ein¥Niedersehlag,
der abfiltriert wird. Man erhält <ias 1-Ghlor-10,11- "
>-i djüöyclöhepten-
N-oxid-oxalat vom Schmeizpunkt 125-128%.
Das als Ausgangsmateri^
wie -folgt hedges te 3blt
wie -folgt hedges te 3blt
86,6 g Gilman Legierung oder Magnesium-Späne werden in
800 ml absolutem Aether mit einer Spur Jod unter Rüokflussbe.-dingungen erhitzt. Anschliessend wird innerhalb 2 Stunden eine
Lösung von 390 g Dimethylaminopropylchloricl in 500 öil absolutem
IJetrahyar-ofujpan eingetropft<, gs wira weitere 3 Stunden unter
Rückflussbedingüngen erhitzt· Su d*r erhaltenen, .auf 150C
abgekühlten Suspension wird inne^aib 15 Minuten eine Ijösiaig von
242,7 S l-Chlor-10,ll-dihydro-5H-dil)enzo[aJd]cyclohepten-5-Qn .
in .500 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und das Ganze noch
12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird anschliessend auf 15° abgekühlt und mit 5OO ml gesättigter Ammoniümchloridlösung hydrolysiert. Das Ganze wird
filtriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der zurückbleibende gelbe Rohstoff wird aus 6OOO ml hochsiedendem Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1-Chlor-10,11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzoCa,d]cyclohepten,
das bei 13I-132 C schmilzt.
500 g 1-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-
hydroxy-5H-dibenzo[aJ) d] cyclohepten, Λ37 S roter Phosphor,
4000 ml Eisessig und 2l60 ml 57$ige Jodwasserstoff säure werden
in einer Argonatmosphäre während 3 Stunden unter Rückflüssbedingungen erwärmt. Die Suspension wird filtriert, das Piltrat
mit 200C ml siedendem Wasser gewaschen und anschliessend auf
20°C abgekühlt. Die sich abscheidender)Kristalle werden durch Dekantieren abgetrennt und die Mutterlauge unter vermindertem
Druck eingeengt. Die vereinigten Rückstände werden in15 000 ml
Wasser suspendiert, mit Eis gekühlt und unter Rühren mit konzentrierter Natronlauge auf pH 10-12 eingestellt. Die Lösung
wird mit 4000 ml Methylenchlorid extrahiert, und die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung und
Natriumthiosulfatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in
909846/1230
2000 ml Aether aufgelöst, von unlöslichen Teilen abfiltriert:und
anschliessend wieder eingedampft. Man erhält gelbes, öliges l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]
cyelohepten. Das Hydrochlorid dieser Verbindung kristallisiert
aus Aceton/Aether und schmilzt bei 149-153 C. :
835g l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo
[a,d]cyelohepten (Isomerengemisch lsi) werden in Λ000 ml
Methanol gelöst. In diese Lösung werden innerhalb von 60 Minuten
920 g 30$ige wässerige Wasserstoffperoxidlösung zugetropft, und
das Ganze wird noch Sk Stunden bei Zimmertemperatur gerührt*
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 6OOO ml Eiswasser und
1200 ml 25#ige wässrige Ammoniaklösung gegossen und mit J χ
2000 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Auszüge
werden mehrmals mit Wasser gewaschen, bis kein Wasserstoffperoxid
mehr nachweisbar ist, filtriert und mit? methanolischer
Salzsäure sauer gestellt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, in I500 ml Methanol aufgelöst und filtriert.
Der Rückstand wird mit noch 500 ml Methanol nachgewaschen und
die kombinierten Filtrate werden mit βθΟΟ-7000 ml Aether versetzt.
Nach dem Stehenlassen bei -2°C erhält man das 1-Chlor-5-(3-diraethylamiriopropylideh)-5H-dibenzo
ί ä,d]cyelohepten-N-oxid-hydrochlorid
in krist'a|.lirie2* Form vom Schmelzpunkt
909846/123 8
Die Umsetzung der beiden Reaktionskomponenten kann auch
wie folgt durchgeführt werden:
500 g r-Ghlor-S-Ö-dlinethylaminopropyLideny-SH-clibenzo-{a,d]cyclohepten
(lsomerengemisch Γ:1) werden in 2500 ml
Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 0-50C abgekühlt. Innerhalb
von 60 Minuten werden 55Og wässrige Wasserstoffperoxidlösung
zugetropft und das Ganze wird noch ca. 60 Stunden bei
200C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf
55OO ml Eiswasser und 680 ml 25^-ige wässrige Ammoniaklösung
gegossen und zweimal mit je 2000 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mehrmals mit je 1000 ml Wasser
gewaschen bis kein Wasserstoffperoxid mehr nachweisbar ist, mit methanolischer Salzsäure sauer gestellt und unter vermindertem Druck bei 5O0G eingeengt. Der Rückstand wird noch
zwei- bis dreimal mit je 500 ml absolutem Benzol eingeengt und anschliessend ca. 2 bis 3 Stunden bei 4o°C unter stark
vermindertem IDruOk getrocknet. Der gelbe, viskose Rückstand
wird zur iKr^sfealllsation in 20JOO^mI ^absolutem Methanol gelöst
und mit 5000 ml absolutem Aether versetzt. Nach Zusatz von Entfärbungskohle wird das Ganze filtriert. Die Lösung wird mit
weiteren 2000 ml absolutem Aether versetzt (die Lösung soll klar sein; eventuell soll nochmals filtriert werden). Nach
dem Animpfen und Kratzen lässt man die Lösung mindestens 48 Stunden =bei .-20C stehen. Nach Filtrieren und Waschen mit
^ftether erhält man das i^Chl9r^5-(2-äim«thylaminoprQ|3!*li)denlr.
^§H-dIben2o{a;ii]cyclcäiepfeen-N-oxid-hydrochloria in kristalliner
vom Schmelzpunkt 175-1760C. Aus der Mutterlauge kann durch
909846/1:238
'1009406
Einengen und erneutes Kristallisieren ein zweites Kristallisat
vom Schmelzpunkt l69-173°C gewonnen werden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Chlor-5-p-dimethyl-;
aminopropyliden)-5H-dibenzo{a,d]cyclohepten kann wie folgt ·.-.-hergestellt
werden: .
17 g Magnesium und 85 g Dimethylaminopropylchlorid werden
nach der im Beispiel 1"angegebenen Arbeitsweise miteinander
umgesetzt. Die entstandene Grignardverbindung wird dann mit einer Lösung von 52 g l-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten~5-on in 500 ml
absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Die Aufarbeitung geschieht
in derselben Weise wie in Beispiel 1 bei der Herstellung von l-Chlor-10, ll-üihydr-o-5- (3-dimethylaminopropyl) -5-hydroxy-5H-dibenZO[a,d]cyclohepten
angegeben. Man erhält l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
vom Schmelzpunkt 13^-136%. Das daraus hergestellte -Hydrochloric
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aether bei 226-2270CU
tÖ9846/1238
10 g l-Chlor-S-ij-diraethylaininopropylJ-^-iiydroxy-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten
werden in 50 ml absolutem Äethanol und
11 ml ^O^iger äthanolischer Salzsäure 1 Stunde unter Rückflussbedingungen
erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft, in Wasser aufgenommen, mit Aether gewaschen und mit
2-n Natronlauge alkalisch gestellt. Diese Lösung wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält l-Chlor-5-(3-diniethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]
cyÖlohepten als ein zähes OeI. Diese Verbindung stellt ein Gemisch
der beiden Isomeren im Verhältnis cirka 1:1-dar. Das nach
dem Behandeln mit methanolischer Salzsäure herstellbare Hydrochlorid
schmilzt, nach dem Umkristallisieren aus Aethanol/Aether,
bei 208-210°C.
909846/1238
Ersetzt man im Beispiel 2 als Ausgangsmaterial das ■
l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzp[aJd]syclohepten
durch eine äquivalenten Menge l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[ajrd]cyclohepteni
so erhält man unter sonst gleichen Bedingungen als Endprodukt das 1-Chlor-r
10, ll-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyiiden)-5H-dibenzo[ai d] eyclohepten-N-oxid-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt I65-I68 C, ' -
Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-Chlor-10,11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]eyelohepten
kann wie folgt hergestellt werden:
10 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-diraethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzoEa,d]cyclohepten
werden mit 50 ml Aethanöl und
11 ml 30^iger UthanolischeKSalzsäure 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck
eingedampft und anschliessend aus Methanol/Aether umkristallisiert.
Man erhält l-Chlor-10,ll-dihydfo-5-{3-dimethylaminppropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochloridj
das bei 208-210°C schmilzt. Diese Verbindung stellt ein Gemisch der
beiden geometrischen Isomeren ©t+^ im iTerKältnis lsi -dar;
909846/1238
1903406
• 8,3 g l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-aibenzoCa/d]
cyclohepten werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 9,05 S
30^iger wässeriger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Das Ganze
wird 1H Stunden bei 500C gerührt. Nach Zerstörung des Ueber- Schusses
abwasserstoffperoxid durch Zusatz von Platinschwarz
wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit 30$iger methanolischer Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand kristallisiert aus Aceton. Man erhält l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-.
dibenzo C a, d] cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid,
das bei 179-l8l°C schmilzt.
Das als Aus gangsprodukt verwendete l-OhlOr-5-' (3-<
aminopropyl)-5H-diiDenz;o[a,d] cyclohepten kann wie folgt hergestellt
werden:
200 ^g l-Ohlor^5H-dibenzx>ia^älcyclohepten-^-pn werden in
1000 ml Dioxan ^gelöst und mit eimer lösung von β9 g Natriumborhydrld-in^iOp
iinl ^Wasser warset^t. Das iGanze wird nach
"12-!stündigem Hühren bei Zimmerteniperatür unter vermindertera
Druck eingeengt und ider. "Riickstana wird zwischen Wasser und Aether
verteilt. IMie ^Äetherlösiang wlzM gewasehen, getrocknet xmd elnge-
toepten wi&& iatts.
dann 1
dann 1
■■"... 19094Q6
70 g l-Chlor-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,dlcyolohepten werden
in 250 ml absolutem Benzo„l gelöst und zusammen mit I05 ml
Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt.
Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft und der
Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Petrölather
gewaschen. Man erhält lJ5-Dichlor-5H-dibenzo[aJd]cyclohepteri,
das bei l43-i^°C schmilzt.
5,6 g Magnesiumspäne werden in 100 ml absolutem Tetrja-- '
hydrofuran suspendiert und mit einer Spur Jod und Methyljodid
versetzt. Zu diesem Gemisch wird innerhalb zirka 20 Minuten eine
Lösung von 26 g Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rückflussbedingungen eingetropft. Das Ganze wird
noch 3 Stunden welter gekocht. Nach Abkühlen auf 20 C wird
innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 25*2 g 1,5-Dichlor-5H-dibenzoEa,d]cyclohepten
in 250 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird anschliessend 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, abgekühlt und mit 200 ,ml gesättigter Ammoniumchloridlösüng
hydrolysiert. Das Ganze wird filtriert und mit Methylenehlorid nachgewaschen. Das Piltrat wird mit Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-diben2o[aJd]cyclohepten
als ein zähes OeI, das bei ca. l60°C/0,01 mm siedet. Das
Maleinsäuresalz schmilzt bei 146-1470C.
•λ ■>
909846/1238
ι. .
5 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepterii-N-oxid-hydroGhlorid
werden in 20 ml absolutem Methanol gelöst und mit 2 ml 24$iger
(Gew. pro Volumen) methanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Erkalten wird das
Reaktionsgemisch mit Aether versetzt.Es kristallisiert das l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo
[ä,dlcyclohepten-N-oxid-hydrochiorid, das bei 163-I65 C schmilzt..
Das als Ausgangsverbindung verwendete l-Ch-lor-lO, lldihydro-5-
(3-dimethylaminöpropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[aJd]cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid
kann wie folgt hergestellt werdens
40 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-diinethylaminopropyl}.-
5-hydroxy-5H-dibenzo [ a, d] cycloheptene—:—____—_——_
werden in 1000 ml Methanol gelösu, mit 6l ml 30^iger wässeriger
Wasserstoffperoxidlösung versetzt und 160 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Durch vorsichtige Zugabe von Platinschwarz
wird anschliessend der üeberschuss an Wasserstoffperoxid zerstönt.
Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Nach dem Zusatz von^Aether fällt das Hydrochlorid von 1-Chlor-10,ll-dihydro-5-O-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]eyelohepten-N-oxid kristallin aus, Schmelz-
909846/1238
pünkt 164-166°C.
Wird im Verfahren nach Beispiel 5 als Ausganssmaterial
anstatt l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzoCai'd]cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid
das « l-Clilor-5-(3-dim«thylarainopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzoCa,d]cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid
eingesetzt, so erhält man unter sonst gleichen Bedinglangen das Hydrochlorid von l~Chlof-5~(3-dlinethylaminopropylidenj-SH-dibenzoiiajd^yclohepten-N-oxid;,
das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aether bei 172-1740C schmilzt ο
Das in der obigen Reaktion als Ausgangsmaterial eingesetzte l-Chlor~5-(3-dimethylaminopropyl)-=5=hJdfoxF=>5H"diberizo ·■·■
[aidlcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt*
werdens ■ ■ '"_ -
2 g l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-:5-hy(äroxy-5H-dibenzofajdJcyGlohepten
werden In 60 ml Methanol gelöst und mit 2,1 g 3C^iger wässeriger WasserstoffperoxidlösuBg versetzt. Das
Ganze wird 35 Stunden bei 500C gerührt. Nach Abkühlen auf -100C
scheiden sich Kristalle aus. Diese werden filtriert und mit
Aether gewaschen. Man erhält l-Ghlor-5-(3-dimethylainlnQpropylJ~
5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d3cyclohepten-Hi-ösIdi das bei ΐ6ΐ^ΐ65°0
unter Zersetzung schmilzt. Diese Verbindung wird in Aether gelöst
909846/1238
und mit methanolischer Salzsäure versetzt. Man erhält 1-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzoCai
d]cyclohepten-N-oxidr-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/
Aether bei 174-177°C schmilzt. /
' Beispiel 7
3 g l-Fluor-10,ll-dihydro^5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
werden in einer Argonatmosphäre in 30 ml Methanol gelöst und mit 3*5 g 30/Siger wässeriger Wässerst
off per oxidlösung versetzt* Das Ganze wird unter Rühren 2k Stunden bei 500C gehalten. Nach dem Abkühlen auf 0°C wird
durch Zugabe von Platinschwarz der Ueberschuss an Wasserstoffperoxid
zerstört. Die Lösung wird filtriert, mit methanolischer Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol/Aether kristallisiert, die
gebildeten Kristalle abfiltriert und unter vermindertem Druck
bei 10O0C getrocknet. Man erhält l-Fluor-10,ll-dihydrp-5'(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,
d]cy^lohepten-N-pxidhydrochlorid,
das bei l66-l68°C schmilzt. Die Verbindung stellt
ein Gemisch der beiden of- und £-Isomeren im Verhältnis von ca. 1:1 dar. . ■■■-. V ; . ; ', '-' ■■"'..-
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Fluor-10,11-•dihydro-5Ti3-diniethylaminoppopylidon}«5H-aibgn2ofaräH^
kann wie"folgt hergestellt Werden:
9098A6/1238
U,8 g pulverisiertes Phtalöäure-anhydrid, l8,5 g o-Fluorphenylessigsäure
und 0,.5^g frisch · geschmolzenes; Natriumacetat
werden 3 Stunden auf 235-240 C geheizt und das entstehende Wasser
abdestilliert.Das heisse Reaktionsgemisch wird in eine. Reibschale geleert und pulverisiert. Das rohe Produkt wird aus
Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält o-Fluorbenzylidenphtalid,
das bei l48-151°C schmilzt.
72,6 g o-Fluorbenzylldenphtalid, 55,0 g roter Phosphor
und 450 ml Jodwasserstoffsäure (d=l, 75) werden in einer Argon-Atmosphäre
2k Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 500 ml Wasser versetzt und filtriert. Der Rückstand wird mit 2 η Natronlauge auf 8o°C
erwärmt und wieder filtriert. Die alkalische Lösung wird sauer
gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet·und eingeengt. Der zurückbleibende rohe Peststoff
wird aus Aceton/tiefsiedendem Petroläther umkristallisiert. Man
erhält weisse Kristalle von 2-(o-Fluörphenäthyl)benzpesäijre, die
bei 93-940Cschmelzen. ,
280 g Polyphosphorsäure wird auf 1209C erhitzt. Es werden
nun 70,0 g 2t(o-Pluorphenäthyl)benzoesäure in einer Argon-Atmosphäre
auf einmal hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wird
anschliessönä 3 Stunden bei 1500C gehalten. Das heisse lieaktionsgemisch
wird auf Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert.
Die Aether aus züge werden mit Wasser, 2 η Natriuij^oiroxid und ^
909846/1238 ■
wiederum mit Wasser bis zu neutraler Reaktion gewaschen; über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält ein.
"gelbes OeI, das beim Stehen allmählich kristallisiert. Es wird
1-Fluor-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on erhalten,
das bei 64-65 C schmilzt.
19,1 g Gilman-Legierung und eine Spur Jod werden in 150 ml
absolutem Aether suspendiert und mit 88 g Dimethylaminopropylchlorid
in 200 ml Tetrahydrofuran wie im Beispiel 1 umgesetzt. Der entstandenen Suspension wird bei 20°C innerhalb 1 Stunde...
eine Lösung von 50 g l-Pluor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
in 250 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Ganze wird
noch 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und nach dem
Erkalten mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das
Reaktionsgemische wird abfiltiriert, mit Methylenchlorid nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet,, und unter1 verminderteni
Druck eingedampft. Man erhält rohes 1-Fluor-lO,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a>dJcyelohepten,
dass aus hochsiedendem Petroläther kristallisiert. Schmelzpunkt 115-117°.
15 g l-Pluor-lQ,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
werden mit 100 ml absolutem Aethanol und 12 ml 30#iger äthanolischer Salzsäure 2 Stunden
unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vef-
909846/
mindertem Druck eingedampft. Die Aufarbeitung erfolgt in der
gleichen Weise wie im Beispiel 1 angegeben. Man erhält 1-Fluor
cyclohepten, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus
Methanol/Aether bei 187-200° schmilzt. Die Verbindung stellt
ein Gemisch der beiden α- und ß-Isomeren dar.
0,2 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-"N-hydroxy-N-methyl-aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
werden mit einer Lösung aus 0,97 g Methyljodid in 5 ml Aceton während 1 Stunde bei
Zimmertemperatur stehen gelassen= Mach Eindampfen unter vermindertem Drück erhält man als Reaktionsprodukt das rohe 1-Chlor-10,
ll-dihydro-5- (3-dlmethylaminOpropyliden) -5H-dlbenzo fa, djcyclöhepten-N-oxid-hydrojodid
welches aus Methanol-Aether kristallisiert wird. Smp. 10j5-104°C (Zers.). Dieses Produkt geht
nach dem Neutralisieren mit Natriumhydroxidlösung und Umsetzung
der freigesetzten Basen mit äthanolischer Salzsäure in das entsprechende
iiydroehlorid über. Das Hydrochlorid schmilzt bei
165-168°C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l-Chlor-lOill-dihydro-5-(^-N-hydroxy-N-methyl-aminopropylidenJ-SH-dibenzofaid]cyclohepten
kann wie folgt hergestellt werdens
Zu l4 g Gilmanlegierung in lÖÖ ml- absolutem Aether wird
nach Zugabe einer Spur Jod oder Methyljodid eine Lösung von
•45*6" g l-Chlor-3-methoxypropan in 300 ml absolutem Aether innerhalb
ca. 30 Minuten unter RUckflussbedlngungen eingetropft. Das
909&46/Ϊ238
Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden weiter erhitzt. Nach Abkühlen auf 20°C wird eine Lösung von 48,5 g l-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzola,dJcyclohepten-5-on
in l6o ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten zugegeben. Das Ganze wird anschliessend
12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun unter Kühlung mit 150 ml gesättigter Ammoniumchloridiösung
hydrolysiert, filtriert, mit Chloroform nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft* Das erhaltene,
rohe l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-methoxy>ropyl]-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]
cyclohepten sahmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether/Petroläther bei 8O-8l°C»
53>3 g 1-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-methoxypropylj-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
werden in 250 ml Methanol und 53 ml
30%ige/-methanolischer Salzsäure 1 Stunde unter Rückflussbedinr
gungen^erhitzt. -Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft, in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und wieder eingedampft. Man erhält !-Chlor-■ 10, ll-dihydro-5- (3-methoxypropyliden)-5H-diben*zo[a,dJ cyclohepten
als ein gelbes OeI.
48,5 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-{3-methoxypropyliden)-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten
werden in I50 ml Methylenchlorid gelöst, auf 10c abgekühlt und innerhalb I5 Minuten mit einer Lösung von
30 g Bortrichlorid in 150 ml Methylenchlorid Verset2St. Das '
Reaktionsgemisch wird noch I9 Stunden bei Zimmertemperatur ge-
909846/1238
190940B
rührt. Das Ganze wird dann auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Eindampfen erhält man l-Chlor-lO/ll-dihydro-5_(3_chlorpropyliden)-5H-dibenzQ[a,d]cyelohepten
als gelboranges OeI, welches langsam auskristallisiert. Schmelzpunkt 51-53 C.
Ein Gemisch von 20 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-chlor-
__ propyliden)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene 8o ml absolutem Methanol
und 30 g Methylamin wird in einem Autoklaven unter einem Stick- -stoffdruck
von 6 Atmosphären 12 Stunden bei 120 erhitzt. Die Lösung wir anschliessend unter vermindertem Druck eingedämpft
und der gelbe, ölige Rückstand mit methanolischer Salzsäure
behandelt. Es fällt l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[aid]cyclohepten-hydrochlorid
aus. Nacli Umkristallisieren aus Methanol/Aether schmilzt diese. Verbindung
bei 209-2100C. Sie besteht aus einem Gemisch der σ<— und ß-Tso~
& meren im Verhältnis von ca, 3s2.
Aus dem oben erhaltenen 1-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-methyiaminopropyliden)-5H-dibenzoCa,dJ
eyelohepten-hydrochlorld wird '
die freie Base durch Neutralisieren mit wässeriger Natrium- '
hydroxidlösung gewonnen. Die freie Base wird in 300 ml Aether
gelöst und innerhalb ^5 Minuten mit einer Lösung von 6,65 g
Benzoylperoxid in 90 ml Aether und 30 ml Chloroform bei -5%
909846/1238 ^
tropfenweise versetzt. Das Ganze ^wird 3 Stunden bei -5 bis 00C
gerührt,wobei sich allmählich ein Niederschlag bildet. Dieser
wird abfiltriert und mit Aether nachgewaschen. Die ätherische
Lösung wird mit verdünnter Salzsäure, dann mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Man erhält als Rückstand öliges l-Chlor-lCll-dihydro-5-(3-N-benzoyloxy-N-methyl-aminopropyliden)-5H-dibenzo
[a,d]cyclohepten.
10 g 1-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-N-benzoyloxy-N-methylaminopropyliden)-5H-dibenzoCa^d]cyclohepten
werden zusammen mit 150 ml Aethanol und einer Lösung von 2 g Kaliumhydroxid in 20 ml
Wasser eine Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird das Ganze filtriert und das FiItrat unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure geschüttelt.
Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt, mit Aether extrahiert, getrocknet
und eingedampft. Man erhält l-Chior-10,ll-dihyäro-5-(3-N-hydroxy-N-methyl-aminopropyliden)-5H-dibenzo[&,d3
cyclohepten, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 109-112°C
schmilzt. Die Verbindung besteht aus einem Gemisch der geometrischen
Isomeren im Verhältnis von ca. 1:2»
l-Ghlor.-lO, ll-cö.tQrdro^5- (3*N-hydr oxy^iT-m© thyl-aminopropy 1)
5ii-dibenzo[a,4)cyclohepten wird mit einer lösung von Methyljodid
• in Aceton bei Zimmertemperatur behandelt. Man erhält als Reaktionsprodukt das -l-Chlor-lOjll-dihydro-S-Cj-dimethyläminopropylO-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid-hydrojodid.
Dieses geht nach dem Neutralisieren mit Natriumhydroxidlösung und Behandeln der
freigesetzten Base in äthanolischer Lösung mit einer Lösung
von Oxalsäure in Aether in das entsprechende Oxalat Über.
Das Oxalat schmilzt bei 125-128°C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l-Chlor-lO^ll-dihydro-5-(3-N-hydroxy-N-methy1-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten
kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 55 g Bromcyan in 500 ml Methylenchlorid
wird eine Lösung von 102,5 g l»Chlor-10,ll-dihydro-5^(3-dimethylaminopropyl)-5H~äibenzo[a,d]cyclohepten
in 500 ml Methylenchlorid eingetropft. Das Ganze wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt und anschliessend auf Eiswasser gegossen. Die Methylen-
^ chloridphase wird mit 2-n Salzsäure und Wasser gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand stellt ein gelbes OeI dar, dass aus Aether kristal-r
lislert wird. Man erhält l-Chlor-lO^l-dihydro-^^-N-cyan-N-ine
thy 1-aminopropy 1) -5H-dibenzo [ a, d ] eye lohep ten. Schmelzpunkt
6-9-71°C* Diese Verbindung kann nach Auflösung in Benzol/Aether
an 500 g Silicagel chromatographisch weiter gereinigt werden.
9840/123 δ
"\-.;"'/ί'Λ ;,'■ "1-909Λ06-
Ein Gemisch von 650 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-N--cyan-
N-methyl-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,dIcyelöllepten,'_% 000 ml
Eisessig, 2 000 ml Wasser und Γ 000 ml konzentrierter Salzsäure
wird -
- 21I- Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird unter vermindertem Druck■ eingeengt/mit 20 000 ml eiskaltem Wasser verdünnt und mit5000 ml Methylenchlorid
gewaschen. Das Ganze wird mit konzentrierter Natronlauge
alkalisch gestellt und die entstehende Fällung in Methylerichiorid
aufgenommen. Durch Einengen der Methylenchloridlösung enstent
ein braun-rotes OeI, das durch Zugabe von-methanolischer Salzsäure in das kristalline l-Chlor-10Jill-dihydrö-5-(3-niethyl- ·
aminopropyl)-5H-dibenzo[a,dJ eyelohepten-hydrochlorid übergeht«
Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol/
Aether bei l68-l69°C. Die freie Base wird aus dem Hydrochlorid
durch Neutralisieren mit Natriumhydroxidlösung gewonnen.
Das oben erhaltene l-Chior-10, ll-dihydro-5-(3-inethylaminoprepyl)-5H-dibenzo[a,d]eyelohepten
wird, nach der im Beispiel 8 angegebenen Arbeitsweise, mit Benzoylperoxid behandelt
und das erhaltene l-Chlor-lOjiil-dihydro-S-i^-N-benzoyloxy-N-methyl·-
aminopropyl)-5H-dibenzoEa,d]cyclohepten mit äthanolischer Kalilauge nach den Angaben des Beispiels 8 gekocht. Man erhält dal
l-Chlor-iOjll-dihydrQ-S- (3-N-hydroxy--N-methyl-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
als RristalXlties Pulver vom Schmelzpunkt 1O4-1O5°C. - r- -:- Jv: .:.- ;---"
909846/1238
- · - - '.'." ■·' ■ Beispiel IQ ;: / -: ■" ■ -. .".,.Λ -O-.-; -■.
1,8 g NjN-DlmethylhydroxyläJtiin^hydrochlorld werden la
10 ml Nitromethan gelöst un<3 mit 1,6 g 95^~iger Natrium*· methylatlosimg,
sowie einer sLösung γόη 1 g Ι^σίιΐοϊ'-ΙΌ^ΪΙ^Ϊ»
hydro-^^O-kForcpFopylid^^ in ^ liil
Nitrottiettoan versetzt. Man rührt ansöhll^ssend i;4>Sttj3ntden bei
50-550G ^11^ engt unter vermindertem Druck ein· Der ftucksfranci
wird In Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, gev
trocknet> mit methanolischer Salzsäure angesäuert und wieder
unter vermindertem Druck eingeidämpft. Die Kristallisation äiis
Methanol-Aether gibt l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(j5-diinethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid-hydröchlörid,
Smp»
Die Üiersteilung des fUisgangsmateriäl JcBJtiti wie föl#%
durchgeführt werden: . ; ~
Zu 14 g Mlmahleg^rung iil lot) ml absöiüfeem Äe1>her v;
wird nach Zugabe einer Spur iod .öäer Methyljödld eine Eösung
von 45,6 g l-Chlor-3-methoxypropan in 300 ml absolutem Aether
innerhalb ca. 30 Minuten unter RUckflussbedingungen eingetropft.
Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden weiter erhitzt. Nach Abkühlen auf 200C wird eine Lösung von 48,5 S l-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzofa,d]cyclohepten-5-on
in ΐβθ ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten zugegeben. Das Ganze wird anschliessend
12 Stunden unter RUckflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun unter Kühlung mit I50 ml gesättigter
Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, filtriert, mit Chloroform nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
909346/1238
Das erhaltene, rohe l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzofa,d]cyclohepten
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether/Petroläther bei 8Ö-8l°C.
Das 1-Chlor-lO,ll-dihydro-5-(j5-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
wird mit Bromwasserstoff in Eisessig in üblicher Weise umgesetzt. Unter gleichzeitiger
Wasserabspaltung erhält man das l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(^-brompropylidenJ-SH-dibenzofaidJcyclohepten,
das nach üblicher Aufarbeitung bei 65-670C schmilzt. Das Produkt besteht
aus einem Isomerengemisch (ca 60j£ α-Isomeres).
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:
l-Chlor-543-diraethylaminopröpyliden)-5H dibenzoEaidJcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid
28,05 S
Milchzucket· 110 g
Maisstärke 57*95 8 ,
Talkvun 3»*0 g
Magnesiumstearat 0 * 6 g
200,00 g
Die Ingredienzien werden innig raiteinander yermi.seht
und zu Tabletten von je 200 mg gepresst. Anschliessend werden
sie rail; Aethylcöllulose^ und Ciuibowax^^ überzogen.
Claims (1)
- PatentansprücheΙ. "Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formelin der R ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet und die gestrichelten Bindungen hydriert sein können, , und von Isomeren und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelIICH-CH2-CH2-N;CH3 [3in der R und die gestrichelten Bindungen die oben gegebene Bedeutung haben,Oder dass man eine Verbindung,;d0Ji allgemeinen Formel9098467123819084G6IIIin der E und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben und eines der Symbole Y, und Yp ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet, . "oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydrätisiert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelCHCH^GH4-Z IV»CHCH2CH2N(CH3)^Ain denen R und die ge^triahelten Bindungen die oben gegebene Bedeutung haben, Z ein Halögenatöm oder einen substituierten Sul^nyloXyrest und A das Äniöneiner Säure darstellen, . : mit Dimethylhydroxylamin umse*zit,oder dass'man eine Verbindung der allgemeinen FormelVII.CKCH2CH2F^ Jin der R und die gestrichelten Bindungen die oben gegebene Bedeutung haben,mit einem Methylierungsmittel umsetzt* worauf man, in beliebiger Reihenfolge, erwünsehtenfalls die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemis.eh isoliert uij€--eridjfo§jQh\t^^ Base in ein Säureadditionssalz überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet., dass man eine Ausgangsverbindung einer der Formel/» II-VII' eih-gekennzeichnet, dass man l-Chlor-5-(3-dimet-hylaminopropyliden) SH-dibenzoEa^dlcyclohepten oxidiert, oder-dass man .l-Qhlor-5-(3-dimethyIaminopropyl} -5-hydroxy-5H-dibjenzq[ a, d] cyclohepten-N-oxid oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydra.ti siert, erwünsehtenfalls die geometrischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünsehtenfalls-eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.H. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2i dadurch gekennzeichnet, dass man l-Chlor-10,ll-dihydro~5-(3-~dlniethyl-90 9 846/1238aminopropylidenJ-^H-dibenzora^dlcyclohepten oxidiert, oder dass man l-Chlor-lO, ll-dihydro-5- (^-dimethylaminopropylj-^r.hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydratisiert, erwünschtenfalls die geometrischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.5· Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Chlor-5-(3~dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten oxidiert, erwünschtenfalls die geometrischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch, isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditions salz überführt.6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekenn·* zeichnet, dass man l-Chlor-lÖill-dihydro-5r(3-dimethylaininopropy1)-5H-dibenzoCa,dleyelohepten oxidiert, und erwünschtenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz.. tiberführt.."'■'7'· Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit keit auf das Nervensystem, dadurch^ekennzeiohnet9dass man eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formeln ·909846/1ä3f·in der R ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet und die gestrichelten Bindungen hydriert sein können, oder ein Isomer oder Säureadditionssalz dieser Verbindung als wirksamen Bestandteil mit. zur therapeutischen Verabreichung geeigneten^ nicht-toxischen, inerten, an sich in solchenPräpa— ". ■■"■■■ : · ■■'-.: .- /oder ν-.":"■ - :;_-':_ v,- .-:---'- raten übliGhen festen unor flüssigen Trägern tmd/oder Excipientien8. Pharmazeutisches Präparat "-mit Wirksamkeit auf das Nervensystem» dadurch gekennzeichnet, dass es eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formelin der R ein Chlor- oder Fluorafcom bedeutet und die gestrichelten Bindungen hydriert sein können,oder ein Isomer oder Säureadditionssals dieser Verbindung und einen pharmazeutischen Träger enthält.9094069. Verbindungen der allgemeinen FormelIIIin der R ein Chlor- oder Fluoratom, eines der Symbole Y1 und Yp ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, und SäureaddiitionssaJtze dieser Verbindungen.1. V*10. Tricyelische Verbindung der allgemeinen Formelin der R ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet und die getrichelten Bindungen hydriert sein können, sowie Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.11. Tricyelische Verbindungen gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Chloratom darstellt.12. l-Chlor-5-(3-diniethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-N-oxid, geometrische Isomere dieser Verbindung und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.15· l-Chlor-lOjll-dihydro-S-(3-climethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid, geometrische Isomere dieser Verbindung und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.Ik. l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-N-oxid, geometrische Isomere dieser Verbindung und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.909846/123815. l-Chlor-lOjll-dihydro-S-i^-dimethylatninopropylJ-SH dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid und Säureadditionssalze dieser Verbindung.909846/1238
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH420168A CH540221A (de) | 1968-03-20 | 1968-03-20 | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1909406A1 true DE1909406A1 (de) | 1969-11-13 |
DE1909406B2 DE1909406B2 (de) | 1978-03-23 |
DE1909406C3 DE1909406C3 (de) | 1978-11-16 |
Family
ID=4271677
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1909406A Expired DE1909406C3 (de) | 1968-03-20 | 1969-02-25 | Tricyclische Verbindungen |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3641153A (de) |
BE (1) | BE730064A (de) |
CA (1) | CA973548A (de) |
CH (1) | CH540221A (de) |
DE (1) | DE1909406C3 (de) |
ES (1) | ES364929A1 (de) |
FR (1) | FR2004328B1 (de) |
GB (1) | GB1188107A (de) |
IL (1) | IL31705A (de) |
MY (1) | MY7100026A (de) |
NL (1) | NL159961C (de) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE47716B1 (en) * | 1977-08-05 | 1984-05-30 | Kabi Ab | Geminally disubstituted indene derivatives |
US8686158B2 (en) * | 2008-06-05 | 2014-04-01 | President And Fellows Of Harvard College | High-valent palladium fluoride complexes and uses thereof |
WO2010059943A2 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | President And Fellows Of Harvard College | Fluorination of organic compounds |
US20120095217A1 (en) * | 2009-01-09 | 2012-04-19 | Tobias Ritter | Fluorine containing compounds and methods of use thereof |
WO2012142162A2 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | President And Fellows Of Harvard College | Fluorination of organic compounds |
US9273083B2 (en) | 2012-09-26 | 2016-03-01 | President And Fellows Of Harvard College | Nickel fluorinating complexes and uses thereof |
US10759764B2 (en) | 2013-10-18 | 2020-09-01 | President And Fellows Of Harvard College | Fluorination of organic compounds |
-
1968
- 1968-03-20 CH CH420168A patent/CH540221A/de not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-02-25 DE DE1909406A patent/DE1909406C3/de not_active Expired
- 1969-02-27 IL IL31705A patent/IL31705A/en unknown
- 1969-03-05 CA CA044,696A patent/CA973548A/en not_active Expired
- 1969-03-12 US US806701A patent/US3641153A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-03-13 GB GB03200/69A patent/GB1188107A/en not_active Expired
- 1969-03-17 NL NL6904075.A patent/NL159961C/xx active
- 1969-03-18 ES ES364929A patent/ES364929A1/es not_active Expired
- 1969-03-19 BE BE730064D patent/BE730064A/xx unknown
- 1969-03-20 FR FR696908093A patent/FR2004328B1/fr not_active Expired
-
1971
- 1971-12-30 MY MY26/71A patent/MY7100026A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1909406C3 (de) | 1978-11-16 |
IL31705A (en) | 1972-06-28 |
US3641153A (en) | 1972-02-08 |
ES364929A1 (es) | 1971-01-01 |
NL159961B (nl) | 1979-04-17 |
BE730064A (de) | 1969-09-19 |
CH540221A (de) | 1973-08-15 |
GB1188107A (en) | 1970-04-15 |
NL159961C (nl) | 1979-09-17 |
DE1909406B2 (de) | 1978-03-23 |
IL31705A0 (en) | 1969-04-30 |
NL6904075A (de) | 1969-09-23 |
CA973548A (en) | 1975-08-26 |
FR2004328B1 (de) | 1973-07-13 |
FR2004328A1 (de) | 1969-11-21 |
MY7100026A (en) | 1971-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2125634A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloheptenderivaten | |
DE1929260A1 (de) | Piperidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2336130A1 (de) | Tricyclische verbindungen | |
AT368125B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9-aminoalkyl- fluorenen und von deren salzen | |
DE1695256B2 (de) | Y-Piperidino-4-fluorbutyrophenone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE1909406A1 (de) | Tricyclische Verbindungen | |
DE1909408A1 (de) | Tricyclische Verbindungen | |
DE2542611C2 (de) | Benzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2426505A1 (de) | Derivate der 1,3-benzodioxol-2-carbonsaeure | |
DE2412520C2 (de) | Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Präparate | |
DE1922280C3 (de) | l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5Hdibenzo [a,d] -cyelohepten-N- oxid und dessen Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate | |
DE1945208A1 (de) | Tricycloundecanderivate | |
DE1909407C3 (de) | Tricyclische Verbindungen | |
DE1518042A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodioxanderivaten | |
DE2261914B2 (de) | Amino-phenyl-aethanolamine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel | |
CH547770A (de) | Verfahren zur herstellung von tricyclischen verbindungen. | |
CH619237A5 (de) | ||
DE1668208A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen | |
DE1543653C3 (de) | Basisch substituierte Benzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
CH505051A (de) | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen | |
DE1811654A1 (de) | N-substituierte Imidazole und deren Salze | |
DE2111145A1 (de) | Chromonderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate | |
DE2454670A1 (de) | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE2515883A1 (de) | 5-(3-) substituierte 10,11-dihydro- 5h-dibenz eckige klammer auf b,f eckige klammer zu azepine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
DE1445416B2 (de) | N-substituierte 23-Polymethylenindole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |