DE1909406A1

DE1909406A1 - Tricyclische Verbindungen

Info

Publication number: DE1909406A1
Application number: DE19691909406
Authority: DE
Inventors: Dr Emilio Kyburz; Dr Hans Spiegelberg
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1968-03-20
Filing date: 1969-02-25
Publication date: 1969-11-13
Also published as: DE1909406C3; IL31705A; US3641153A; ES364929A1; NL159961B; BE730064A; CH540221A; GB1188107A; NL159961C; DE1909406B2; IL31705A0; NL6904075A; CA973548A; FR2004328B1; FR2004328A1; MY7100026A

Description

Ung.A, van der Werth < Dr. FrGfjz Ledeier RATENiANWALIE 25. FfB

RAN 4081/50

F, HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Tricycllsche Verbindungen

5H-DibenzoLa,d]cycloheptene und 10,H-Dihydro-5H-dibenzo La,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als antidepres^iv wirkende Psychopharmaka bekannt, ζ.B. 10,ll-Dihydro-S-C^-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzola,djcyclohepten (Amitriptylin).

Es wurde nun überraschend gefunden, dass tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

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in der R ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet und die getrichelten Bindungen hydriert sein können,

sowie Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die sich von den bekannten Vertretern der betroffenen Substanzgruppe durch die Anwesenheit eines Chlor- oder Fluoratoms in 1-Stellung und eines am Stickstoff gebundenen Säuerst of fä'toms unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und stark verminderte Toxlzltät auszeichnen. Als besonders vorteilhaft ist die fehlende oder nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, adreno-

lytische, sedative, antihistaminartige und lokalanästhetisehe Wirkun^n festgestellt worden.

In der obigen Formel I bedeutet R bevorzugt ein Chloratom. Interessante Vertreter von Verbindungen der Formel X sind z.B. s

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das l-Chlor-5-i'3-diinethylaminOpropylid:en)"-5H—diberizo-La,djcyclohepten-N-oxid,

5K-äibenzo[eL_td] cyclohepten-N-oxId, das l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzola,d]-■cyclohepten-N-oxid und

das l-Chlor-lO,ll-dIhydro-5-(3-dImethylamInopropyl)-5H-dibenzola,d]cyclohepten-N-oxid.

Besonders interessant ist das l-Chlor-5-(5-dimethylaminopr opyliden ) -5H-dibenz ο L a, d ] cyclohep t en-N-oxld,..

Die vorliegende Erfindung betrifft somit tricyclische ¥erblndungen der Formel I, sowie Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie Zwisohenproduktej die in diesem Verfahren verwendbar sind. Das ierfindungsgemässe Verfahren ist dadurch igefeennzelehnst* dass man eine Verbindung der allgemeinen

in der R und die vgestriehelfceii Bteäungen die -oben

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gegebene Bedeutung haben,
oxidiert,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH

in der R und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben und eines der Symbole Y^ und Yg ein Viasserstoff atom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet*

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydratislert, oder dass man eine Verbindung, der allgemeinen Formel

O CQ CO

in qteuen R und die

BindungeB iie öberv

β.

gegebene Bedeutung haben, Z ein Halogenatom oder einen • substituierten Sulfonyloxyrest und A das Anion einer

Säure darstellen,
mit Dimethy!hydroxylamin umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CHCH₂CH₂-

VII IH₅

in der R und die gestrichelten Bindungdie oben gegebene Bedeutung haben,

mit einem Methylierungsmittel umsetzt, worauf man, in beliebiger Reihenfolge, erwünsohtenfalls die Isomeren aus einem. erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

.'.. tit Nach einer bevorzugten Ausführungeform des erfindungs-

gemässen Verfahrens wird ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel II oxidiert. Als Oxidationsmittel dienen verschiedene, Sauerstoff leicht abgebende Verbindungen* wie z.B. organische

Peroxide, z.B. monosubstituierte organische Peroxide, wie C.-Cj, Alkyl- oder Alkanoylhydroperoxide, wie t.Butylhydroperoxid, Perameisensäure, Peressigsäure j sowie pheny!substituierte Derivate dieser Hydroperoxide, wie Cumolhydroperoxid, Perbenzoesäure. Der Phenylsubstituent kann gegebenenfalls eine weitere niedere Gruppe, z.B. C,-C₂, Alkyl oder Alkoxy, Halogen oder Carboxygruppe tragen, z.B. 4-Methylperbenzoesäure, 4-Methoxyperbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthal- " säure. Als Oxidationsmittel können auch verschiedene anorganische Oxidationsmittel verwendet werden, z.B_e Wasserstoffperoxid; Ozon; Hypochlorite, wie Natrium-, kalium- oder Ammoniümhypbchlorltj Peroxymono- und Peroxydischwefeisäure. Bevorzugt ist die Verwendung von Wasserstoffperoxid. Die Oxidation erfolgt mit Vorteil in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Aethanol·, Aether, Benzol oder Chloroform und bei einer Temperatur zwischen etwa -50⁰C und -*-100°C. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise unter Entfernung des überschüssigen Oxidationsmittels erhält man das entsprechende N-Öxid der Formel X» Letzteres wird zweckmässig in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen.

Das in der obigen Umsetzung eingesetzte tertiäre Amin der Formel II kann nach verschiedenen Methoden hergestellt

■-■■■."■■■ . ■ ■■ - ? - ^Vi - .·■■■■■■■

Ein exocyclisen· ungesättigtes Arain der Formel II wird zweckmässig; wie folgt hergestellt; .

1-Qhlor(bzw,fluor)-SH-dibenzola,d}cyclohepten-5-on oder die entsprechende lOj-ll-DihydrOveFbindung wird mit einem Ditnethylaminoppopyl-raagaesiumhalogenid umgesetzt, Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduictes, z.B. mit gesättigter AmmoniuraGhlorldlosung, wird das erhaltene 5-Qarbinol zur Dehydratisierung; mit Mineralsäure,, z.B. mit ätthanoiischer Salzsäure* erhitzt. Man erhält dabei eine Verbindung der Formel II mit ein^F^ exo^yelischen Doppelbindung in ^-St el lung.

Die Herstellung; von exoeyeliseh gesättigten Aminen der Formel II erfolgt z.B. wie folgts

Das oben erhaltene S-Car^incfl wird mit naseierendem g,B* MxUz in li&essig* oder miM

in &nKe.s,enheife von. rotem. Pfcosphor reduziert■■» Eine andere

■""-."■." - ■■/-... die. besonders geeignefe, ist* vm e-x©c;yelisohi gesättigte,

Amine der^ Formst XI zxk_: erhalten* ergibt mm <äeB_s folgendem l^c^li^Cbz^^fiuQjrl-^il-tibJenz&ta

^ -ifth^

wir dl swr/ entsipreehend^n 5-ly<3r<^y>»^rJÄndiing <äui»on Behandeln itHafeorhy^id; in. Sioxam^Wasse;^ rs^asiep-t* let-stere "tfe gefet naafe diero Befeam€eln ®it einem· fialogenwasserstoff

« Diese kann*

z.B. in Aether, Benzol oder Tetrahydrofuran, und bei Siedehitze,

durch Umsetzen mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid in eine exocyclisch gesättigte Verbindung der Formel IX über- ■ geführt werden.

Nach einer weiteren. Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Carbinol der allgemeinen Formel III dehydratisiert. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind Verbindungen : der Formel III, in denen Y. eine Hydroxylgruppe Und Y Wasserstoff darstellen. . " .

Die Dehydratisierung der Verbindungen der Formel III führt zu Verbindungen, der Formel I mit einer exocyclischen ■ Doppelbindung in 5-Stellung. Diese Dehydratisierung wird zweckmassig unter'Verwendung von Mineralsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserst off säure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder wässrigem Medium gearbeitet werden kann..Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in äthanolischer Salzsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Sie gelingt jedoch auch durch Erwärmen, z.B. bei 50° bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Rück- ; flusstemperatur, mit einem hochsiedenden,wasserfreieh Lösüngs- ' mittel, wie Dimethylsulfoxid. Andere übliche Wasserabspaltüngsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z.B. Schwefelsäure, Phosphor oxy Chlorid, Zinkchlorid oder '^

909846/1238 ' ■".: ^

- ■ ■■■■ --ν- "".. ■■■-■

<j? 1908406.

Kaliumbisulfat, z.B., in einem inerten organischen Loisun.gsmi.ttel,." beispielsweise in Chloroform oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dein Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Ausgangsearbinole der Formel III, in denen Y-," Hydroxyl und Yp Wasserstoff darstellen, sind durch Oxidieren von 1-Chlor-(bzw. fluor} -5- (3-dimethylaminopr opyl) -5-hydroxy-»5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten oder der entsprechenden 10,11-Dihydroverbindung erhältlich. Die Oxidation erfolgt durch Behandeln mit einem der oben erwähnten Oxidationsmitteln, bevorzugt durch Behandeln mit Wasserstoffperoxid in einem Lösungsmittel, Z₀B= Methanol, Aethanol, Aether, Benzol oder Chloroform bei etwa Zimmertemperatur» Nach Zerstören des überschüssigen Wasserstoffperoxids mit ζ,Βο Platinschwarz kann die gewünschte Verbindung der Formel III nach Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden_o Manchmal kann man das Produkt durch kräftiges Rühren, z.B. bis zu einer· Temperatur zwischen ea₀ -20° und 0⁰C, zum Kristallisieren bringen, und anschliessend durch einfaches Filtrieren und Nachwaschen gewinnen.

Ausgangsearbinole der Formel III, in denen umgekehrt Y₁ Wasserstoff und Y„ Hydroxyl bedeuten, erhält man beispielsweise dadurch, dass man ein entsprechendes tricyGliseh.es 5-Keton mit Aethylraagnesiumbromiä umsetzt und das Reaktionsprodukfe hydrolysiert. Die entstandene 5~Hydroxy-5-äthy!-verbindungwird mit Acetylchlorid dehydrätisiert und auschliessend-mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid behandelt. Es entsteht eine 5-Hydroxy-5-(1-hydröxyäthyl)-verbindung, welche mit wässeriger Schwefel-

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. saure zu der entsprechenden 5-Acetyl-Verbindung dehydratisiert wird. Durch Behandeln mit Formaldehyd und Dime thy lamin-hydro-*· Chlorid erhält man eine.5-Dimethylaminopropiony!-Verbindung, die nach Reduktion mit Natriumborhydrid in das entsprechende Carbinol übergeht. Dieses wird anschliessend, wie oben für die Herstellung der Carbinple der Formel III, in denen Y, Hydroxyl und Y„ Wasserstoff .darstellen, beschrieben, oxidiert.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen ^ _. Verfahrens besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV₅ V oder VI mit Dimethy!hydroxylamin behandelt.

In der obigen Formel IV stellt Z bevorzugt ein Chlor-oder Bromatom darρ Substituierte Sulfonyloxyreste Z sind vor allem

..- niedere ■ Älkylsulfonyloxyreste _s wie Mesyloxy^ Phenylsulfonyloxyj 'niedere-Alkylpheriyls-Ulfonyloxyreste j, wie Tosyloxys oder Phenyl-

niedere■-'Alksrls-ulfonylossyreste wie [email protected]. Das Anion Ä ^: der Formel V leitet sich bevorzugt von einer anorganischen Säure wie -. Chlorwasserstoff säure _s Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff-

^ säure _B oder Sehwefelsäure_s ab. '-

Die--Umsetzung ¥on Verbindungen der Formeln IV, V υηά VI mit Dimethy!hydroxylamin wird vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses an Dimethy!hydroxylamin durchgeführt. Zweckmässig arbeitet man in Anwesenheit eines basischen. Katalysators«:ζ-·Βα-Kaliumcarbonat, Natriuraamid oder Kaliumamld* Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanolj, Aceton, Benzol oder Toluol, erfolgen. Die Reaktionstemperatur 1st nicht kritisch, sie liegt jedoch zweckmässig zwischen Ö C

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und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Ausgangsverbindung der Formel IV lässt sieh beispielsweise durch Umsetzen des entsprechenden tr!cyclischen -5-Ketons. mit einem Methoxypropylmagnesiumhalogenid, anschliessende Hydrolyse, Reduktion oder Dehydratisierung des' entstandenen . Carbinols und Behandeln der entstandenen Methoxypropyl(iden)-

Verbindung mit einem Ueberschusses an einer.Halogenwasserstoffherstellen,

säure, z.B. Bromwasserstoffsäure,^wobei die entsprechende HaIopropyl(iden)-Verbindung der Formel IV entsteht. Wird die Methoxypropyl(iden)-Verbindung mit verdünnter Halogenwasserstoffsäure behandelt,-kann man die entsprechende Hydroxypropyl(iden)-Verbindung gewinnen. Diese kann mit einem substituierten SuIfonylhalogenid, z.B. dom Chlorid_Jumgesetzt werden, wobei eine entsprechend substituierte Sulfonyloxypropyl(iden)-Verbindung der Formel IV entsteht. ■

Das ebenfalls als Ausgangsmaterial einsetzbare quaternäre Salz der Formel V kann durch Quaternisieren der entsprechenden Dimethylamino-Verbindung mit einem Methylierungsmittel,' wie Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid oder Dimethylsulfat, erhalten werden. Die Ausgangsverbindung der Formel VI ist z.B. durch Umsetzen einer Allyl-Grignardverbindung mit dem entsprechenden tricyclischen 5-Keton und anschliessendCHydrolyse und Dehydratisierung erhältlich.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird so vorgegangen, dass man ein tricyciisehes Hydroxylamin der Formel VII mit einem Methylierungsmittel umsetzt.

Geeignete Methylierungsraifctel sind z.B«, Verbindungen der Formel

909846/123 8 V

τ,J* -

CH^Z, in der Z ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, Brom oder Jod., oder auch einen substituierten Sulfonyloxyrest, z.B. einen niederen (Cyclo-) alkylsulfonyloxyrest, wie Mesyloxy, Cyclopropylsulfonyloxyj den Phenylsulfonyloxyrest;.einen niederen Alkylphenylsulfonyloxyrest, wie Tosyloxy; oder einen Phenyl-. niederen Alkylsulfonyloxyrest, wie -Phenylmesyloxy, darstellt « Es kann als Methylierungsmittel auch Dimethylsulfat verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, z.B. Aceton,' Methanol, Dimethylformamid und bei einer Temperatur zwischen ca« 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches,

Das als Ausgangsmaterial dienende, tricyclische Hydroxylamin der Formel VII kann z.B. durch folgende Reaktionskette gewonnen werden:

1-ChlorCbzwo .fluor)~5H-dibenzO[a_J,d]cyclohepten~5-ⁱon oder die entsprechende 10,11-Dihydroverbindung wird mit einem Methy1-benzylaminopropyl-magnesiumhalogenid umgesetzt. Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduktes, z.B. mit gesättigter Ammoniumchloridldsung, ,,wird das erhaltene 5-Carbinol mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Die so erhaltene 5-Hydroxy-=-5-E5-^methyl-Garbäthoxy-amino)-propyl}-Verbindung wird nun alkalisch hydrolysiert, z.B. durch Kochen mit wässeriger KaliumhydroxidiÖsiing. Eine Decarboxylierung tritt dadurch ein, und es bildet sich die entsprechende 5-Hydroxy-5---(J-methylaminopropyl)-Verbindung. Diese kann durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff,

z.B. Zink in Eisessig, oder rait Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von rotem Phosphor zu der entsprechenden 5^(3-methylaminopropyl)-Verbindung reduziert werden. Wird hingegen mit Mineralsäure erhitzt, z.B. mit äthanolischer Salzsäure, so entsteht die ; entsprechende 5-(3-röethylaminopropyliden)-Verbindung. Das Reaktionsprodukt wird nun in der oben beschriebenen Weise oxidiert, zweckmUssig durch Behandeln bei ca. 0 G mit Benzoylperoxid in einem organischen Lösungsmittel, wie Aether'oder Chloroform. Die so erhaltene MethylbenzoylOxy-aTnin.o-propyli-=iden)-Verbindung kann durch einfaches Verseifen mit Alkali_s Z₀B, äthanolischer Kalilauge,·in das erwünschte., tricyclische Hydroxylamin der Formel VII übergeführt werden * '.-:'-.'-*

Die oben gegebenen Methoden zur Herstellung von-"Ausgangs«, verbindungen der Formeln II-VII sind nur beispielsweise angeführt. Andere_s dem Fachmann offensichtliche Methoden kommen selfasveiv. stänöllch a.uah in Frage₀ Z₀Bo illustrieren die nächsteh@a4@a Belspi©!® 8 mö 9 and©re Sugangsifeg© zu Ausgsags^erbiadtmgtn Formel "

Erhaltene Verbinäungen d@r Formel X_f di©-©in© ©xooyclis^ha DoppeibindiÄig unö/od©r ain® Doppelbindung In 10,!!»Stellung fcragen_fl- und deren Salze, können in ihre geometrischen Isomeren, d»h. t-bzw. ß-Isomeren, getrennt werden« Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren dureh fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z.B. Aceton oder aus einem Lösungsmittelgemisch, s»B. Methanol/Diäthylather· * - ·

Erhaltene Verbindungen der Formel I und deren Salze ' : liegen als Racema te vor. Ein Racemat kann in seine optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit * optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure₅ ;: und anschliessende Kristallisation, aufgetrennt werden«

Die Trennung der geometrischen und/oder optischen Isomeren kann auch auf einer Zwischenproduktstufe vorgenommen werden^ so dass in dieser Weise das erfindungsgemässe Verfahren mit-.-geometrisch bzw» optisch einheitlichen Ausgangsmaterialien der Formeln II-YII ausgeführt wird. ■'■■■'-■'.'.■ - \ . - Λ- 7 -

Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter : Wkü können in ihvm Säureadditionssalse übergeführt werden^Solche Salze - sind tosispi elsneis©' die Jenigen rait .organischen Säuren« wie. Zitronenslure^ BssigsEure^ Milchsäure^ Maleiiisaiire.".-. 'OUmT mit .anorganischen Säuren^ -wie;

alze sind teistallia©_a.. fest© Substänsen^ di© la - : Wasser WmIiGtIr, in polaren Lösirngsmitfeeln^ wie Methanol* Ästhanol \mi$o_S etwas-weniger löslieh; und in nielit-pola^öa J&Bwig wie- -Benss'Qlj' lether und fetrQlätheri F©lat'i¥ unlosliefr siaä«

; _# di@

Formel I eine überrägendev aati4eirefgIiF@-^r Wtifessge -_tiZiim. Beispiel^ wurden Gijüpperi von- Je 10 Mäusen^;-;4is. ä
i" den

injiziert, ΐβ Stunden später erhielten die Tiere 5 mg/kg 2-Hydroxy-2-äthyl-3-isobutyl-9riO-dime"thQXy>X>2,^:3-*-^^6>7~^exa·"-" hydro-llbH-benzo[a]chinolizin-hydrochloriä (Substanz A) subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von nicht vorbehandelten Mäusen verabreicht. Mach weiteren J5Q Minuten wurden allen Tieren, sowie einer zusätzlichen Q_rupp_e von 10 Mäusen, Aethanol in der Dosis von3,75 g/kg ί·Ρ· appliziert. In jeder Gruppe der so behandelten Tiere wurde die durchschnittliche Schlafdauer ermittelt. Die prozentuale Abschwäehung der Schlafdauer im Vergleich zu dem durch die Substanz A verstärkten Aethanol-Schlaf dient als Mass fUr die Stärke der antidepressiven Wirkung.

In der nachstehenden Tabelle wird für verschiedene Verbindungen der Formel I die prozentuale Abschwäehung der Schlafdauer angegeben.

	. Dosis	Abschwäehung
	mg/kg s.Ci	der Schlafdauer
		= ■■■-■: ..V:^-;::.: ■..:;.;.
•l-Chlor-5- (5-dime thyl-	5-20
aminopropyliden)—5H- dibenzo{a,d]cyclo-		5^-06 . :
hepten-N-oxid-hydro-
chlorid		■ - _ .-_ " - ^;
l-Chior-lO/ll-dihydro-	-
5-(3-dime thy 1 aniino-	5-4o
propyliden)-5H-di-		κ_:~:^22~&5y. ■■/ .·■■"■ ;
benzo[a,d3cyclohepten-
ii-oxid-hydr ochl or id . - - - " -

90 3S46/123S

l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-SH-dibenzo-[ a, d ] cyclohepten-N-oxidhydrochlorid

1-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid-oxalat

l-Fluor-lOVll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo-(a,d]cyclohepten-N-oxidhydrochlorid

Amitriptylin

5-20

20

20-40

59-74

26-57 42-53

30-56

Die geringe Toxizität der Verbindungen der Formel I kann durch die folgenden Werte für die akute Toxizitat an Mäusen (24 Stunden-Werte) illustriert Werdens

	^DL50	l.v.	p.o.
l-Chlor-5- (^-dimethyl- aminopropyiiden)-5H- dibenzo{a,djcyclo- hepten-N-oxid-hydro- chlorid 1-Chlor-10,11-dihydro- 5-O~dime thy 1 amino propyiiden)-5H-di- benzo(a,d]cyclohepten- N-oxid-hydroehlorid 1-Ghlor-5-(3-dimethyl- aminopropyl)-5H-UIbBnZO- "■{ a, d 3 ay öl ohepten-N-oxid- hydrochlörid 1 -AL Or-IO^ ll-dihydro-5- (3diinethfläminopropy 1) 5H-diben2o\|a,dJoyelo- hepten-N-oxid-oxälat Amitriptylin	l40 90 60-120 -- - ■ . -. - ' - - . · ' -	810 1000-2000 1000-2000 c^- 1500 100

90 084S/123

Die fehlende'bzw. geringe ahticholinergische Wirkung kann durch das Ausbleiben der Salivationshemmung an Kaninchen festgestellt werden: Bei Kaninchen in leichter Urethannarkose wurde durch Pilocarpln-injektion die Salivation gesteigert und' die Speichelmenge in S-Minuten-Intervallen gemessen. l-Chlor-,

oxid-hydrochlorid hemmte in1 und 3 mg/kg 1.ν, die Salivation nicht und in 6 mg/kg nur noch gering. Bei Verabreichung dieser Verbindung sowie auch bei Verabreichung von.-»

i^pienUmM^ l-Chlor-lOill-dihydro-S-Cj-dimethylaminopropyiiden)-SH-dibenzolaidJcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid, l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [a.» d] cyclohepten-N-oxid-hydroohlorid, l-Chlor-lOill-dihydro-S-CJ-dimethyiaminopropylO-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid-oxalat oder l-Pluor-lOill-dihydrö-5-(3-dimethylajiiinopropyliden) *5H-^ibenzoFa,d Jcyclo·^ hepten-N-oxid-hydrochlorid konnte eine geringere Hemnjung der Salivation beobachtet werden, als bei Verabreichung von entsprechenden Mengen von Amitriptylin.

Die erfind:ungsgemässen Verbindungen können als Heilmittel z.B. in Form pharmäzeutiseher Präparate Verwendung finden* welche sie oder ihre Salze in Mischungmit einem für die enterale, z.B. oral© oder parenteral© Applikation geeigneten pharmäzeistiasli@% ^⁵sania«ihen oder anorgaui sehen iriepten Trägermaterialjfc »ig^ilvlÄsr, 0eiatine-, Milchzucker, Stärke* Magnesiumsteäs'at, Talk, pflanzliche OeIe, Gunjnii arabicum,, PoIy-

alkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. 'Die-pharmazeutischen* Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Supposltorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hllfs-.stoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0.1mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungs» bereiche liegen bei etwa 0.01 mg/kg pro Tag bis etwa T-mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche-~naeh oben . öder nach unten ausgedehnt werden* Je nach Individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

In einem klinischen Versuch wurden 41 an Depression leidende$- hospitalisierte Patienten mit l-Ghior-5- (3-dimetJiyl-aminopropyllden)-5H-dibenzo{a
ehlöirid wie folgt behandelt!

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Tagesdosis, mg	ISO ρ.Ό.	75 P.o.
Zahl der Patienten	16 Frauen 8 Männer	8 Frauen 9 Männer
Dauer der Be handlung ·*	28 Tage	56 Tage

Das Präparat entfaltete bei allen Patienten eine deutliche antidepressive Wirkung. Die Verträglichkeit des Präparates war sehr gut. Insbesondere fiel die Abwesenheit verschiedener nachteiliger Nebenwirkungen, wie anticholinergischer Wirkung (z.B. Mundtrockenheit, Obstipation und Miktionsbeschwerden), sedierender Wirkung, Vitalstörungen (Störung des Schlafs und/oder Appetits), auf. In dieser Hinsicht konnte ein günstigeres Ergebnis verzeichnet werden als bei Verwendung von entsprechenden Mengen Amitriptylin.

Des weiteren wurde,im Vergleich mit Amitriptylin, ein rascherer Wirkungseintritt beobachtet. Nach erfolgter Behandlung mit l-Chlor-5-{3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzoiaiälOyclohepten-N-oxid-hydroohlor^ konnte eine Rückbildung der Krankhe its Symptome verzeichnet werden. Aufgrund dieses?.Tatsachen war .in der Mehrzahl der Fälle · eine Entlassung der Patienten aus der stationären Behandlung möglich. . '.ΐ .'■",-,._;:"::-:^: :;_::_ ■-■/:/../

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1S09Ä6

Beispiel 1

10 g l-Chlor-10,li-dihydro-5-(3-dimethylaminOprQpyl)-5H-dibenzo[a,djcyclohepten werden in 100 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit 10,6 g 30^-lger wässriger Wasserstoffperoxidlösung tropfenweise versetzt. Das Ganze wird.noch 24- Stünden bei Zimmertemperatur gerührt, wonach unter Kühlung durch Zugabe von Platinschwarz noch vorhandener Ueberschuss an Wasserstoff-Peroxid zerstört wird. Das Reaktionsgemi sch wird anschlie ssend filtriert, unter vermindertem Druck eingeengt.und der Rückstand in Aethanol gelöst. Diese A ethanol lösung wird mit einer'Lösung von 6,5 S Oxalsäure in 100 ml Aether versetzt. Es biidet sich ein¥Niedersehlag, der abfiltriert wird. Man erhält <ias 1-Ghlor-10,11- "

>-i djüöyclöhepten-

N-oxid-oxalat vom Schmeizpunkt 125-128%.

Das als Ausgangsmateri^
wie -folgt hedges te 3blt

86,6 g Gilman Legierung oder Magnesium-Späne werden in 800 ml absolutem Aether mit einer Spur Jod unter Rüokflussbe.-dingungen erhitzt. Anschliessend wird innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 390 g Dimethylaminopropylchloricl in 500 öil absolutem IJetrahyar-ofujpan eingetropft<, gs wira weitere 3 Stunden unter Rückflussbedingüngen erhitzt· Su d*r erhaltenen, .auf 15⁰C abgekühlten Suspension wird inne^aib 15 Minuten eine Ijösiaig von

242,7 S l-Chlor-10,ll-dihydro-5H-dil)enzo[a_Jd]cyclohepten-5-Qn . in .500 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und das Ganze noch 12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 15° abgekühlt und mit 5OO ml gesättigter Ammoniümchloridlösung hydrolysiert. Das Ganze wird filtriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende gelbe Rohstoff wird aus 6OOO ml hochsiedendem Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1-Chlor-10,11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzoCa,d]cyclohepten, das bei 13I-132 C schmilzt.

500 g 1-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-

hydroxy-5H-dibenzo[a_J) d] cyclohepten, Λ37 S roter Phosphor, 4000 ml Eisessig und 2l60 ml 57$ige Jodwasserstoff säure werden in einer Argonatmosphäre während 3 Stunden unter Rückflüssbedingungen erwärmt. Die Suspension wird filtriert, das Piltrat mit 200C ml siedendem Wasser gewaschen und anschliessend auf 20°C abgekühlt. Die sich abscheidender)Kristalle werden durch Dekantieren abgetrennt und die Mutterlauge unter vermindertem Druck eingeengt. Die vereinigten Rückstände werden in15 000 ml Wasser suspendiert, mit Eis gekühlt und unter Rühren mit konzentrierter Natronlauge auf pH 10-12 eingestellt. Die Lösung wird mit 4000 ml Methylenchlorid extrahiert, und die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung und Natriumthiosulfatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in

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2000 ml Aether aufgelöst, von unlöslichen Teilen abfiltriert:und anschliessend wieder eingedampft. Man erhält gelbes, öliges l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d] cyelohepten. Das Hydrochlorid dieser Verbindung kristallisiert aus Aceton/Aether und schmilzt bei 149-153 C. :

Beispiel 2

835g l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo [a,d]cyelohepten (Isomerengemisch lsi) werden in Λ000 ml Methanol gelöst. In diese Lösung werden innerhalb von 60 Minuten 920 g 30$ige wässerige Wasserstoffperoxidlösung zugetropft, und das Ganze wird noch Sk Stunden bei Zimmertemperatur gerührt* Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 6OOO ml Eiswasser und 1200 ml 25#ige wässrige Ammoniaklösung gegossen und mit J χ 2000 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mehrmals mit Wasser gewaschen, bis kein Wasserstoffperoxid mehr nachweisbar ist, filtriert und mit? methanolischer Salzsäure sauer gestellt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, in I500 ml Methanol aufgelöst und filtriert. Der Rückstand wird mit noch 500 ml Methanol nachgewaschen und die kombinierten Filtrate werden mit βθΟΟ-7000 ml Aether versetzt. Nach dem Stehenlassen bei -2°C erhält man das 1-Chlor-5-(3-diraethylamiriopropylideh)-5H-dibenzo ί ä,d]cyelohepten-N-oxid-hydrochlorid in krist'a|.lirie2* Form vom Schmelzpunkt

909846/123 8

Die Umsetzung der beiden Reaktionskomponenten kann auch wie folgt durchgeführt werden:

500 g r-Ghlor-S-Ö-dlinethylaminopropyLideny-SH-clibenzo-{a,d]cyclohepten (lsomerengemisch Γ:1) werden in 2500 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 0-5⁰C abgekühlt. Innerhalb von 60 Minuten werden 55Og wässrige Wasserstoffperoxidlösung zugetropft und das Ganze wird noch ca. 60 Stunden bei 20⁰C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 55OO ml Eiswasser und 680 ml 25^-ige wässrige Ammoniaklösung gegossen und zweimal mit je 2000 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mehrmals mit je 1000 ml Wasser gewaschen bis kein Wasserstoffperoxid mehr nachweisbar ist, mit methanolischer Salzsäure sauer gestellt und unter vermindertem Druck bei 5O⁰G eingeengt. Der Rückstand wird noch zwei- bis dreimal mit je 500 ml absolutem Benzol eingeengt und anschliessend ca. 2 bis 3 Stunden bei 4o°C unter stark vermindertem IDruOk getrocknet. Der gelbe, viskose Rückstand wird zur iKr^sfealllsation in 20JOO^mI ^absolutem Methanol gelöst und mit 5000 ml absolutem Aether versetzt. Nach Zusatz von Entfärbungskohle wird das Ganze filtriert. Die Lösung wird mit weiteren 2000 ml absolutem Aether versetzt (die Lösung soll klar sein; eventuell soll nochmals filtriert werden). Nach dem Animpfen und Kratzen lässt man die Lösung mindestens 48 Stunden =bei .-2⁰C stehen. Nach Filtrieren und Waschen mit ^ftether erhält man das i^Chl9r^5-(2-äim«thylaminoprQ|3!*li₎denlr.

^§H-dIben2o{a;ii]cyclcäiepfeen-N-oxid-hydrochloria in kristalliner vom Schmelzpunkt 175-176⁰C. Aus der Mutterlauge kann durch 909846/1:238

'1009406

Einengen und erneutes Kristallisieren ein zweites Kristallisat vom Schmelzpunkt l69-173°C gewonnen werden.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Chlor-5-p-dimethyl-; aminopropyliden)-5H-dibenzo{a,d]cyclohepten kann wie folgt ·.-.-hergestellt werden: .

17 g Magnesium und 85 g Dimethylaminopropylchlorid werden nach der im Beispiel 1"angegebenen Arbeitsweise miteinander umgesetzt. Die entstandene Grignardverbindung wird dann mit einer Lösung von 52 g l-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten~5-on in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Die Aufarbeitung geschieht in derselben Weise wie in Beispiel 1 bei der Herstellung von l-Chlor-10, ll-üihydr-o-5- (3-dimethylaminopropyl) -5-hydroxy-5H-dibenZO[a,d]cyclohepten angegeben. Man erhält l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Schmelzpunkt 13^-136%. Das daraus hergestellte -Hydrochloric schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aether bei 226-227⁰CU

tÖ9846/1238

10 g l-Chlor-S-ij-diraethylaininopropylJ-^-iiydroxy-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in 50 ml absolutem Äethanol und 11 ml ^O^iger äthanolischer Salzsäure 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft, in Wasser aufgenommen, mit Aether gewaschen und mit 2-n Natronlauge alkalisch gestellt. Diese Lösung wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält l-Chlor-5-(3-diniethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyÖlohepten als ein zähes OeI. Diese Verbindung stellt ein Gemisch der beiden Isomeren im Verhältnis cirka 1:1-dar. Das nach dem Behandeln mit methanolischer Salzsäure herstellbare Hydrochlorid schmilzt, nach dem Umkristallisieren aus Aethanol/Aether, bei 208-210°C.

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Beispiel 3 -

Ersetzt man im Beispiel 2 als Ausgangsmaterial das ■ l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzp[a_Jd]syclohepten durch eine äquivalenten Menge l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a_jrd]cyclohepten_i so erhält man unter sonst gleichen Bedingungen als Endprodukt das 1-Chlor-r 10, ll-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyiiden)-5H-dibenzo[a_i d] eyclohepten-N-oxid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt I65-I68 C, ' -

Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-Chlor-10,11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]eyelohepten kann wie folgt hergestellt werden:

10 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-diraethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzoEa,d]cyclohepten werden mit 50 ml Aethanöl und 11 ml 30^iger UthanolischeKSalzsäure 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft und anschliessend aus Methanol/Aether umkristallisiert. Man erhält l-Chlor-10,ll-dihydfo-5-{3-dimethylaminppropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochloridj das bei 208-210°C schmilzt. Diese Verbindung stellt ein Gemisch der beiden geometrischen Isomeren ©t+^ im iTerKältnis lsi -dar;

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1903406

Beispiel K .

• 8,3 g l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-aibenzoCa/d] cyclohepten werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 9,05 S 30^iger wässeriger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Das Ganze wird ¹H Stunden bei 50⁰C gerührt. Nach Zerstörung des Ueber- Schusses abwasserstoffperoxid durch Zusatz von Platinschwarz wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit 30$iger methanolischer Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton. Man erhält l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-. dibenzo C a, d] cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid, das bei 179-l8l°C schmilzt.

Das als Aus gangsprodukt verwendete l-OhlOr-5-' (3-< aminopropyl)-5H-diiDenz;o[a,d] cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:

200 ^g l-Ohlor^5H-dibenzx>ia^älcyclohepten-^-pn werden in 1000 ml Dioxan ^gelöst und mit eimer lösung von β9 g Natriumborhydrld-in^iOp iinl ^Wasser warset^t. Das iGanze wird nach "12-!stündigem Hühren bei Zimmerteniperatür unter vermindertera Druck eingeengt und ider. "Riickstana wird zwischen Wasser und Aether verteilt. IMie ^Äetherlösiang wlzM gewasehen, getrocknet xmd elnge-

toepten wi&& iatts.
dann 1

■■"... 19094Q6

70 g l-Chlor-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,dlcyolohepten werden in 250 ml absolutem Benzo„l gelöst und zusammen mit I05 ml Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Petrölather gewaschen. Man erhält l_J5-Dichlor-5H-dibenzo[a_Jd]cyclohepteri, das bei l43-i^°C schmilzt.

5,6 g Magnesiumspäne werden in 100 ml absolutem Tetrja-- ' hydrofuran suspendiert und mit einer Spur Jod und Methyljodid versetzt. Zu diesem Gemisch wird innerhalb zirka 20 Minuten eine Lösung von 26 g Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rückflussbedingungen eingetropft. Das Ganze wird noch 3 Stunden welter gekocht. Nach Abkühlen auf 20 C wird innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 25*2 g 1,5-Dichlor-5H-dibenzoEa,d]cyclohepten in 250 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird anschliessend 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, abgekühlt und mit 200 ,ml gesättigter Ammoniumchloridlösüng hydrolysiert. Das Ganze wird filtriert und mit Methylenehlorid nachgewaschen. Das Piltrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-diben2o[a_Jd]cyclohepten als ein zähes OeI, das bei ca. l60°C/0,01 mm siedet. Das Maleinsäuresalz schmilzt bei 146-147⁰C.

•λ ■>

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ι. .

Beispiel 5

5 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepterii-N-oxid-hydroGhlorid werden in 20 ml absolutem Methanol gelöst und mit 2 ml 24$iger (Gew. pro Volumen) methanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Aether versetzt.Es kristallisiert das l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo [ä,dlcyclohepten-N-oxid-hydrochiorid, das bei 163-I65 C schmilzt..

Das als Ausgangsverbindung verwendete l-Ch-lor-lO, lldihydro-5- (3-dimethylaminöpropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a_Jd]cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werdens

40 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-diinethylaminopropyl}.-

5-hydroxy-5H-dibenzo [ a, d] cycloheptene—:—____—_——_

werden in 1000 ml Methanol gelösu, mit 6l ml 30^iger wässeriger Wasserstoffperoxidlösung versetzt und 160 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Durch vorsichtige Zugabe von Platinschwarz wird anschliessend der üeberschuss an Wasserstoffperoxid zerstönt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Nach dem Zusatz von^Aether fällt das Hydrochlorid von 1-Chlor-10,ll-dihydro-5-O-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]eyelohepten-N-oxid kristallin aus, Schmelz-

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pünkt 164-166°C.

Beispiel 6

Wird im Verfahren nach Beispiel 5 als Ausganssmaterial anstatt l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzoCa_i'd]cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid das « l-Clilor-5-(3-dim«thylarainopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzoCa,d]cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid eingesetzt, so erhält man unter sonst gleichen Bedinglangen das Hydrochlorid von l~Chlof-5~(3-dlinethylaminopropylidenj-SH-dibenzoiiajd^yclohepten-N-oxid;, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aether bei 172-174⁰C schmilzt ο

Das in der obigen Reaktion als Ausgangsmaterial eingesetzte l-Chlor~5-(3-dimethylaminopropyl)-=5⁼hJdfo^xF^=>5H"diberizo ·■·■ [aidlcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt* werdens ■ ■ '"_ -

2 g l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-^:5-hy⁽äroxy-5H-dibenzofajdJcyGlohepten werden In 60 ml Methanol gelöst und mit 2,1 g 3C^iger wässeriger WasserstoffperoxidlösuBg versetzt. Das Ganze wird 35 Stunden bei 50⁰C gerührt. Nach Abkühlen auf -10⁰C scheiden sich Kristalle aus. Diese werden filtriert und mit Aether gewaschen. Man erhält l-Ghlor-5-(3-dimethylainlnQpropylJ~ 5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d3cyclohepten-Hⁱ-ösIdi das bei ΐ6ΐ^ΐ65°0 unter Zersetzung schmilzt. Diese Verbindung wird in Aether gelöst

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und mit methanolischer Salzsäure versetzt. Man erhält 1-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzoCa_i d]cyclohepten-N-oxidr-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Aether bei 174-177°C schmilzt. /

' Beispiel 7

3 g l-Fluor-10,ll-dihydro^5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in einer Argonatmosphäre in 30 ml Methanol gelöst und mit 3*5 g 30/Siger wässeriger Wässerst off per oxidlösung versetzt* Das Ganze wird unter Rühren 2k Stunden bei 50⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen auf 0°C wird durch Zugabe von Platinschwarz der Ueberschuss an Wasserstoffperoxid zerstört. Die Lösung wird filtriert, mit methanolischer Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol/Aether kristallisiert, die gebildeten Kristalle abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 10O⁰C getrocknet. Man erhält l-Fluor-10,ll-dihydrp-5'(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a, d]cy^lohepten-N-pxidhydrochlorid, das bei l66-l68°C schmilzt. Die Verbindung stellt ein Gemisch der beiden of- und £-Isomeren im Verhältnis von ca. 1:1 dar. . ■■■-. V _; . ; ', '-' ■■"'..-

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Fluor-10,11-•dihydro-5Ti3-diniethylaminoppopylidon}«5H-aibgn2ofaräH^ kann wie"folgt hergestellt Werden:

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U,8 g pulverisiertes Phtalöäure-anhydrid, l8,5 g o-Fluorphenylessigsäure und 0,.5^g frisch · geschmolzenes; Natriumacetat werden 3 Stunden auf 235-240 C geheizt und das entstehende Wasser abdestilliert.Das heisse Reaktionsgemisch wird in eine. Reibschale geleert und pulverisiert. Das rohe Produkt wird aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält o-Fluorbenzylidenphtalid, das bei l48-151°C schmilzt.

72,6 g o-Fluorbenzylldenphtalid, 55,0 g roter Phosphor und 450 ml Jodwasserstoffsäure (d=l, 75) werden in einer Argon-Atmosphäre 2k Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 500 ml Wasser versetzt und filtriert. Der Rückstand wird mit 2 η Natronlauge auf 8o°C erwärmt und wieder filtriert. Die alkalische Lösung wird sauer gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet·und eingeengt. Der zurückbleibende rohe Peststoff wird aus Aceton/tiefsiedendem Petroläther umkristallisiert. Man erhält weisse Kristalle von 2-(o-Fluörphenäthyl)benzpesäijre, die bei 93-94⁰Cschmelzen. ,

280 g Polyphosphorsäure wird auf 120⁹C erhitzt. Es werden nun 70,0 g 2t(o-Pluorphenäthyl)benzoesäure in einer Argon-Atmosphäre auf einmal hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wird anschliessönä 3 Stunden bei 150⁰C gehalten. Das heisse lieaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aether aus züge werden mit Wasser, 2 η Natriuij^oiroxid und ^

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wiederum mit Wasser bis zu neutraler Reaktion gewaschen; über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält ein. "gelbes OeI, das beim Stehen allmählich kristallisiert. Es wird 1-Fluor-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on erhalten, das bei 64-65 C schmilzt.

19,1 g Gilman-Legierung und eine Spur Jod werden in 150 ml absolutem Aether suspendiert und mit 88 g Dimethylaminopropylchlorid in 200 ml Tetrahydrofuran wie im Beispiel 1 umgesetzt. Der entstandenen Suspension wird bei 20°C innerhalb 1 Stunde... eine Lösung von 50 g l-Pluor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 250 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Ganze wird noch 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und nach dem Erkalten mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Reaktionsgemische wird abfiltiriert, mit Methylenchlorid nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet,, und unter¹ verminderteni Druck eingedampft. Man erhält rohes 1-Fluor-lO,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a>dJcyelohepten, dass aus hochsiedendem Petroläther kristallisiert. Schmelzpunkt 115-117°.

15 g l-Pluor-lQ,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 100 ml absolutem Aethanol und 12 ml 30#iger äthanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vef-

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mindertem Druck eingedampft. Die Aufarbeitung erfolgt in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 angegeben. Man erhält 1-Fluor

cyclohepten, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol/Aether bei 187-200° schmilzt. Die Verbindung stellt ein Gemisch der beiden α- und ß-Isomeren dar.

Beispiel 8

0,2 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-"N-hydroxy-N-methyl-aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit einer Lösung aus 0,97 g Methyljodid in 5 ml Aceton während 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen= Mach Eindampfen unter vermindertem Drück erhält man als Reaktionsprodukt das rohe 1-Chlor-10, ll-dihydro-5- (3-dlmethylaminOpropyliden) -5H-dlbenzo fa, djcyclöhepten-N-oxid-hydrojodid welches aus Methanol-Aether kristallisiert wird. Smp. 10j5-104°C (Zers.). Dieses Produkt geht nach dem Neutralisieren mit Natriumhydroxidlösung und Umsetzung der freigesetzten Basen mit äthanolischer Salzsäure in das entsprechende iiydroehlorid über. Das Hydrochlorid schmilzt bei 165-168°C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l-Chlor-lOill-dihydro-5-(^-N-hydroxy-N-methyl-aminopropylidenJ-SH-dibenzofaid]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werdens

Zu l4 g Gilmanlegierung in lÖÖ ml- absolutem Aether wird nach Zugabe einer Spur Jod oder Methyljodid eine Lösung von

•45*6" g l-Chlor-3-methoxypropan in 300 ml absolutem Aether innerhalb ca. 30 Minuten unter RUckflussbedlngungen eingetropft. Das

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Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden weiter erhitzt. Nach Abkühlen auf 20°C wird eine Lösung von 48,5 g l-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzola,dJcyclohepten-5-on in l6o ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten zugegeben. Das Ganze wird anschliessend 12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun unter Kühlung mit 150 ml gesättigter Ammoniumchloridiösung hydrolysiert, filtriert, mit Chloroform nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft* Das erhaltene, rohe l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-methoxy>ropyl]-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten sahmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether/Petroläther bei 8O-8l°C»

53>3 g 1-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-methoxypropylj-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in 250 ml Methanol und 53 ml 30%ige/-methanolischer Salzsäure 1 Stunde unter Rückflussbedinr gungen^erhitzt. -Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft, in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und wieder eingedampft. Man erhält !-Chlor-■ 10, ll-dihydro-5- (3-methoxypropyliden)-5H-diben*zo[a,dJ cyclohepten als ein gelbes OeI.

48,5 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-{3-methoxypropyliden)-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten werden in I50 ml Methylenchlorid gelöst, auf 10c abgekühlt und innerhalb I5 Minuten mit einer Lösung von 30 g Bortrichlorid in 150 ml Methylenchlorid Verset2St. Das ' Reaktionsgemisch wird noch I9 Stunden bei Zimmertemperatur ge-

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rührt. Das Ganze wird dann auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen erhält man l-Chlor-lO/ll-dihydro-5_(3_chlorpropyliden)-5H-dibenzQ[a,d]cyelohepten als gelboranges OeI, welches langsam auskristallisiert. Schmelzpunkt 51-53 C.

Ein Gemisch von 20 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-chlor- __ propyliden)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene 8o ml absolutem Methanol

und 30 g Methylamin wird in einem Autoklaven unter einem Stick- -stoffdruck von 6 Atmosphären 12 Stunden bei 120 erhitzt. Die Lösung wir anschliessend unter vermindertem Druck eingedämpft und der gelbe, ölige Rückstand mit methanolischer Salzsäure behandelt. Es fällt l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a_id]cyclohepten-hydrochlorid aus. Nacli Umkristallisieren aus Methanol/Aether schmilzt diese. Verbindung bei 209-210⁰C. Sie besteht aus einem Gemisch der σ<— und ß-Tso~ & meren im Verhältnis von ca, 3s2.

Aus dem oben erhaltenen 1-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-methyiaminopropyliden)-5H-dibenzoCa,dJ eyelohepten-hydrochlorld wird ' die freie Base durch Neutralisieren mit wässeriger Natrium- ' hydroxidlösung gewonnen. Die freie Base wird in 300 ml Aether gelöst und innerhalb ^5 Minuten mit einer Lösung von 6,65 g Benzoylperoxid in 90 ml Aether und 30 ml Chloroform bei -5%

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tropfenweise versetzt. Das Ganze ^wird 3 Stunden bei -5 bis 0⁰C gerührt,wobei sich allmählich ein Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert und mit Aether nachgewaschen. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure, dann mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält als Rückstand öliges l-Chlor-lCll-dihydro-5-(3-N-benzoyloxy-N-methyl-aminopropyliden)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten.

10 g 1-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-N-benzoyloxy-N-methylaminopropyliden)-5H-dibenzoCa^d]cyclohepten werden zusammen mit 150 ml Aethanol und einer Lösung von 2 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser eine Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Ganze filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt, mit Aether extrahiert, getrocknet und eingedampft. Man erhält l-Chior-10,ll-dihyäro-5-(3-N-hydroxy-N-methyl-aminopropyliden)-5H-dibenzo[&,d3 cyclohepten, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 109-112°C schmilzt. Die Verbindung besteht aus einem Gemisch der geometrischen Isomeren im Verhältnis von ca. 1:2»

Beispiel 9

l-Ghlor.-lO, ll-cö.tQrdro^5- (3*N-hydr oxy^iT-m© thyl-aminopropy 1) 5ii-dibenzo[a,4)cyclohepten wird mit einer lösung von Methyljodid

• in Aceton bei Zimmertemperatur behandelt. Man erhält als Reaktionsprodukt das -l-Chlor-lOjll-dihydro-S-Cj-dimethyläminopropylO-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid-hydrojodid. Dieses geht nach dem Neutralisieren mit Natriumhydroxidlösung und Behandeln der freigesetzten Base in äthanolischer Lösung mit einer Lösung von Oxalsäure in Aether in das entsprechende Oxalat Über. Das Oxalat schmilzt bei 125-128°C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l-Chlor-lO^ll-dihydro-5-(3-N-hydroxy-N-methy1-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 55 g Bromcyan in 500 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 102,5 g l»Chlor-10,ll-dihydro-5^(3-dimethylaminopropyl)-5H~äibenzo[a,d]cyclohepten in 500 ml Methylenchlorid eingetropft. Das Ganze wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend auf Eiswasser gegossen. Die Methylen- ^ chloridphase wird mit 2-n Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand stellt ein gelbes OeI dar, dass aus Aether kristal-r lislert wird. Man erhält l-Chlor-lO^l-dihydro-^^-N-cyan-N-ine thy 1-aminopropy 1) -5H-dibenzo [ a, d ] eye lohep ten. Schmelzpunkt 6-9-71°C* Diese Verbindung kann nach Auflösung in Benzol/Aether an 500 g Silicagel chromatographisch weiter gereinigt werden.

9840/123 δ

"\-.;"'/ί'Λ ;,'■ "1-909Λ06-

Ein Gemisch von 650 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-N--cyan- N-methyl-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,dIcyelöllepten,'_% 000 ml Eisessig, 2 000 ml Wasser und Γ 000 ml konzentrierter Salzsäure

wird -

- 2¹I- Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck■ eingeengt/mit 20 000 ml eiskaltem Wasser verdünnt und mit5000 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Ganze wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und die entstehende Fällung in Methylerichiorid aufgenommen. Durch Einengen der Methylenchloridlösung enstent ein braun-rotes OeI, das durch Zugabe von-methanolischer Salzsäure in das kristalline l-Chlor-10_Jill-dihydrö-5-(3-niethyl- · aminopropyl)-5H-dibenzo[a,dJ eyelohepten-hydrochlorid übergeht« Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol/ Aether bei l68-l69°C. Die freie Base wird aus dem Hydrochlorid durch Neutralisieren mit Natriumhydroxidlösung gewonnen.

Das oben erhaltene l-Chior-10, ll-dihydro-5-(3-inethylaminoprepyl)-5H-dibenzo[a,d]eyelohepten wird, nach der im Beispiel 8 angegebenen Arbeitsweise, mit Benzoylperoxid behandelt und das erhaltene l-Chlor-lOjiil-dihydro-S-i^-N-benzoyloxy-N-methyl·- aminopropyl)-5H-dibenzoEa,d]cyclohepten mit äthanolischer Kalilauge nach den Angaben des Beispiels 8 gekocht. Man erhält dal l-Chlor-iOjll-dihydrQ-S- (3-N-hydroxy--N-methyl-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als RristalXlties Pulver vom Schmelzpunkt 1O4-1O5°C. - r- -_:- Jv^: .:.- ;---"

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- · - - '.'." ■·' ■ Beispiel IQ ^;: / -: ■" ■ -. .".,.Λ -O-.-; -■.

1,8 g NjN-DlmethylhydroxyläJtiin^hydrochlorld werden la 10 ml Nitromethan gelöst un<3 mit 1,6 g 95^~iger Natrium*· methylatlosimg, sowie einer sLösung γόη 1 g Ι^σίιΐοϊ'-ΙΌ^ΪΙ^Ϊ» hydro-^^O-kForcpFopylid^^ in ^ liil

Nitrottiettoan versetzt. Man rührt ansöhll^ssend i;4>Sttj3ntden bei 50-55⁰G ^¹¹^ engt unter vermindertem Druck ein· Der ftucksfranci wird In Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, gev trocknet> mit methanolischer Salzsäure angesäuert und wieder unter vermindertem Druck eingeidämpft. Die Kristallisation äiis Methanol-Aether gibt l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(j5-diinethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid-hydröchlörid, Smp»

Die Üiersteilung des fUisgangsmateriäl JcBJtiti wie föl#% durchgeführt werden: . ; ~

Zu 14 g Mlmahleg^rung iil lot) ml absöiüfeem Äe1>her v; wird nach Zugabe einer Spur iod .öäer Methyljödld eine Eösung von 45,6 g l-Chlor-3-methoxypropan in 300 ml absolutem Aether innerhalb ca. 30 Minuten unter RUckflussbedingungen eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden weiter erhitzt. Nach Abkühlen auf 20⁰C wird eine Lösung von 48,5 S l-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzofa,d]cyclohepten-5-on in ΐβθ ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten zugegeben. Das Ganze wird anschliessend 12 Stunden unter RUckflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun unter Kühlung mit I50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, filtriert, mit Chloroform nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

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Das erhaltene, rohe l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzofa,d]cyclohepten schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether/Petroläther bei 8Ö-8l°C.

Das 1-Chlor-lO,ll-dihydro-5-(j5-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird mit Bromwasserstoff in Eisessig in üblicher Weise umgesetzt. Unter gleichzeitiger Wasserabspaltung erhält man das l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(^-brompropylidenJ-SH-dibenzofaidJcyclohepten, das nach üblicher Aufarbeitung bei 65-67⁰C schmilzt. Das Produkt besteht aus einem Isomerengemisch (ca 60j£ α-Isomeres).

Beispiel 11

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

l-Chlor-543-diraethylaminopröpyliden)-5H dibenzoEaidJcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid 28,05 S

Milchzucket· 110 g

Maisstärke 57*95 8 ,

Talkvun 3»*0 g

Magnesiumstearat 0 * 6 g

200,00 g

Die Ingredienzien werden innig raiteinander yermi.seht und zu Tabletten von je 200 mg gepresst. Anschliessend werden sie rail; Aethylcöllulose^ und Ciuibowax^^ überzogen.

Claims

Patentansprüche

Ι. "Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet und die gestrichelten Bindungen hydriert sein können, , und von Isomeren und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

CH-CH₂-CH₂-N;

CH3 ^[3

in der R und die gestrichelten Bindungen die oben gegebene Bedeutung haben,

Oder dass man eine Verbindung,_;d0Ji allgemeinen Formel

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19084G6

III

in der E und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben und eines der Symbole Y, und Yp ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet, . "

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydrätisiert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CHCH^GH₄-Z IV»

CHCH₂CH₂N(CH₃)^A

in denen R und die ge^triahelten Bindungen die oben gegebene Bedeutung haben, Z ein Halögenatöm oder einen substituierten Sul^nyloXyrest und A das Äniön

einer Säure darstellen, . : mit Dimethylhydroxylamin umse*zit,

oder dass'man eine Verbindung der allgemeinen Formel

VII.

CKCH₂CH₂F^ ^J

in der R und die gestrichelten Bindungen die oben gegebene Bedeutung haben,

mit einem Methylierungsmittel umsetzt* worauf man, in beliebiger Reihenfolge, erwünsehtenfalls die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemis.eh isoliert uij€--eridjfo§jQh\t^^ Base in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet., dass man eine Ausgangsverbindung einer der Formel/» II-VII' eih-

gekennzeichnet, dass man l-Chlor-5-(3-dimet-hylaminopropyliden) SH-dibenzoEa^dlcyclohepten oxidiert, oder-dass man .l-Qhlor-5-(3-dimethyIaminopropyl} -5-hydroxy-5H-dibjenzq[ a, d] cyclohepten-N-oxid oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydra.ti siert, erwünsehtenfalls die geometrischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünsehtenfalls-eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

H. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2i dadurch gekennzeichnet, dass man l-Chlor-10,ll-dihydro~5-(3-~dlniethyl-

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aminopropylidenJ-^H-dibenzora^dlcyclohepten oxidiert, oder dass man l-Chlor-lO, ll-dihydro-5- (^-dimethylaminopropylj-^r.hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydratisiert, erwünschtenfalls die geometrischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

5· Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Chlor-5-(3~dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten oxidiert, erwünschtenfalls die geometrischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch, isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditions salz überführt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekenn·* zeichnet, dass man l-Chlor-lÖ_ill-dihydro-5r(3-dimethylaininopropy1)-5H-dibenzoCa,dleyelohepten oxidiert, und erwünschtenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz.. tiberführt.."'■'

7'· Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit keit auf das Nervensystem, dadurch^ekennzeiohnet₉dass man eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formeln ·

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·in der R ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet und die gestrichelten Bindungen hydriert sein können, oder ein Isomer oder Säureadditionssalz dieser Verbindung als wirksamen Bestandteil mit. zur therapeutischen Verabreichung geeigneten^ nicht-toxischen, inerten, an sich in solchenPräpa— "

. ■■"■■■ ^: · ■■'-.: .- /oder ν-.":"■ - :;_-':_ v,- .-:---'- raten übliGhen festen unor flüssigen Trägern tmd/oder Excipientien

8. Pharmazeutisches Präparat "-mit Wirksamkeit auf das Nervensystem» dadurch gekennzeichnet, dass es eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel

in der R ein Chlor- oder Fluorafcom bedeutet und die gestrichelten Bindungen hydriert sein können,

oder ein Isomer oder Säureadditionssals dieser Verbindung und einen pharmazeutischen Träger enthält.

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9. Verbindungen der allgemeinen Formel

III

in der R ein Chlor- oder Fluoratom, eines der Symbole Y₁ und Yp ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, und SäureaddiitionssaJtze dieser Verbindungen.

1. V*

10. Tricyelische Verbindung der allgemeinen Formel

in der R ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet und die getrichelten Bindungen hydriert sein können, sowie Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

11. Tricyelische Verbindungen gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Chloratom darstellt.

12. l-Chlor-5-(3-diniethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-N-oxid, geometrische Isomere dieser Verbindung und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

15· l-Chlor-lOjll-dihydro-S-(3-climethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid, geometrische Isomere dieser Verbindung und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Ik. l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-N-oxid, geometrische Isomere dieser Verbindung und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

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15. l-Chlor-lOjll-dihydro-S-i^-dimethylatninopropylJ-SH dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid und Säureadditionssalze dieser Verbindung.

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