DE2258088A1

DE2258088A1 - Optisch aktive isoindolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2258088A1
Application number: DE2258088A
Authority: DE
Inventors: Giovanni Biasoli; Franco Buzzetti; Federico Tumminello
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1970-11-05
Filing date: 1972-11-27
Publication date: 1974-04-18
Also published as: DE2154525A1

Description

Optisch aktive Isoindolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Zusatz zu Patent .......
(Patentanmeldung P 21 54 525.5 - unsere Nr. 17 459) Das Hauptpatent ,...... (Patentanmeldung P 21 54 525.5) beschreibt Isoindolinderivate der-allgemeinen Formel: in der R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel steht, wobei n gleich 1 oder 2 ist und R2 sowie R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Diese Verbindungen haben sich als stark schmerzlindernd und entzündungshemmend sowie wenig toxisch erwiesen. Die Isoindolinderivate der vorstehenden Formel, in der R nicht Wasserstoff bedeutet) sind racemische Verbindungen.
Es wurde nun gefunden, daß diese racemischen Verbindungen in die entsprechenden optisch aktiven Isomeren zerlegt werden können, und daß die auf diese Weise erhaltenen rechtsdrehenden Isomeren eine stärkere schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirksamkeit ausweisen als die entsprechenden racemischen Verbindungen. Unter dem Begriff "rechtsdrehend" oder "(+)" wird eine Verbindung verstanden, deren verdünnte Lösung (die 1 oder 2 S einer derartigen Verbindung enthält) in Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur von 250C bei Verwendung einer Lichtquelle mit einer Wellenlänge von etwa 589 m eine positive Drehung aufweist.
Dementsprechend wird unter dem Begriff "linksdrehend" oder (-) eine Verbindung verstanden, deren verdünnte Lösung eine negative Drehung unter den gleichen Bedingungen aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die optisch aktiven, rechtsdrehenden Isoindolinderivate der allgemeinen Formel I nach dem Hauptpatent, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1, n, R2 und R die ange-3 gebene Bedeutung haben, sowie die Salze der Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff ist, mit optisch aktiven oder inaktiven Basen. Diese optisch aktiven Derivate werden dadurch erhalten, daß man die entsprechenden racemischen Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff ist, mittels einer optisch aktiven Base in einem geeigneten Lösungsmittel zerlegt, die optisch aktiven Salze trennt, vorzugsweise durch wiederholte fraktionierte Kristallisao tion, und anschließend gewünschtenfalls die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I), worin R1 : Wasserstoff bedeutet, aus den entsprechenden Salzen nach herkömmlichen Verfahren freisetzt und gewünschtenfalls die auf diese Weise erhaltenen optisch aktiven Verbindungen, worin R1 Wasserstoff bedeutet, nach herkömmlichen Verfahren verestert oder mit optisch inaktiven Basen in Salze umwandelt. Die bei dem vorliegenden Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten racemischen Isoindolinderivate werden nach dem Hauptpatent erhalten.
Füradieses Trennungsverfahren können beispielsweise die folgenden optisch aktiven Basen verwendet werden: Chinin, Chinidin, Cinchonin, Cinchonidin, gphedrinv Brucin, Morphin, Yohimbin, Benzedrin, Menthylamin, Dehydroabiethylamin, a-Methylbenzylamin, a-(i-Naphthyl)-äthylamin, 2-Aminobutan.
Folgende Lösungsmittel können beispielsweise verwendet werden: Methanol, äthanol, Isopropanol, Butanol, Wasser, Aceton, Methyläthylketon, Athylacetat, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran.

Die Daten über die Wirksamkeit eines dieser optisch aktiven Produkte im Vergleich zu der entsprechenden racemischen Verbindung werden in der Tabelle aufgeShrt, in der, als Bezugsgrundlage, ferner Phenylbutazon angegeben wird, für dessen schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirksamkeit der herkömmliche Wert von 1 angesetzt ist.

Verbindung Schmerzlindern- Entztlndungs

de Wirksamkeit hemmende

Wirksamkeit

(w/ \ C1H-C00H

ß t CH-COOH CH

0 3

racemis che

Verbindung 100 20

rechtsdrehendes Isomer 200 40

linksdrehendes Isomer 10 2

Phenylbutazon 1 1

Die schmerzlindernde Wirksamkeit wurde nach dem Phenylchinon-Test bei Mäusen bestimmt, der von Siegmund beschrieben wurde Siegmund u.a., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Band 95, s. 729 (1957)).

Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde nach dem Carrageenin-Odem-Test bei Ratten bestimmt, der von Winter beschrieben wurde Winter u.a., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Band 111, S. 544 (1962)).
Diese Daten werden durch klinische Tests gestützt, die beim Menschen vorgenommen wurden. Diese Arzneimittel werden als Tabletten, Suppositorien und in Ampullen verabreicht.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1 - Zerleun mit (-)c-Methylbenzylamin 28,1 g d,1-1-Oxo-2-[p-(α-methylcarboxymethyl)-phenyl]-isoindolin (0,1 Mol) und 12,1g (-)-Methylbenzylamin (0,1 Mol) wurden erhitzt und in 2500 ml wasserfreiem Äthanol gelöst; das dabel erhaltene Salz wurde einen Tag bei Raumtemperatur zum Kristallisieren stehengelassen. Der Niederschlag wurde nun filW iert-, in wasserfreiem Äthanol gewaschen und unter Vakuum bei 500C getrocknet. Die Kristalle der ersten Kristallisation wurden erhitzt und in 62 Volumen wasserfreiem Äthanol gelöst und anschließend einen Tag bei Raumtemperatur zum Kristallisieren stehengelassen0 Nach dem Filtrieren wurden die Kristalle der zweiten Kristallisation mit wenig wasserfreiem Äthanol gewaschen und unter Vakuum bei 5000 getrocknet. Die Kristallisation des Salzes wurde noch viermal wiederholt, wie vorstehend beschrieben, bis der Ea)20-Wert der aus dem Salz freigesetzten Säure D + 740 (1 % in DMF) betrug. Um die optisch aktive Säure freizusetzen, wurde das Salz in Wasser suspendiert, anschließend angesäuert, mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen und schließlich unter Vakuum bei 600C getrocknet.
Man erhielt auf diese Weise 7 g (+)-l-Oxo-2-Cp- (a-methylcarboxymethyl)-phenyl)-isoindolin (40 %); Schmelzpunkt 208 - 21000, [20]D20 = + 740 (1 g, in DMF).
Beispiel 2 - Zerlegung mit (+)a-Methylbenzylamin Das aus 28,1 g d,1-1-Oxo-2-[p-(α-methyl)-carboxymethylphenyl)-isoindolin und 12,1 g (+)-a-Methylbenzylamin (0,1 Mol) erhaltene Salz wurde wiederholt aus wasserfreiem Äthanol kristallisiert, wie in Beispiel 1 beschrben, bis der [a]D20-Wert der freien optisch aktiven Säure - 74? (1 % in DMF) betrug. Ausbeute und Verhalten waren die gleichen wie in Beispiel 1 im Hinblick auf das rechtsdrehende Enantiomer beschrieben wurde.
Beispiel 3 - Zerlegung mit Chinin Eine Lösung von 42,2 g Chinin (0,13 Mol) in 850 ml warmem Aceton wurde zu einer Lösung von 36,5 g d,1-1-Oxo-2-(p-(α-methylcarboxymethyl)-phenyl)-isoindolin (0,13 Mol) in 3650 ml warmem Aceton gegeben. Das Gemisch wurde einen Tag lang kristallisiert, das dabei erhaltene Salz wurde bei 0 - 50C filtriert, mit wenig eiskaltem Aceton gewaschen und unter Vakuum bei 500C getrocknet. Die Kristalle der ersten Kristallisation wurden erhitzt und in 100 Volumen Aceton gelöst und anschlieRend einen Tag zum Kristallisieren bei 0 - 50C abgestellt. Danach wurden die neu erhaltenen Kristalle filtriert, mit wenig eiskaltem Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die Kristallisiation des Salzes wurde so lange wiederholt, bis der Ca120 -Wert der (cL)D aus dem Salz freigesetzten Säure - 740 betrug. Nach der sechsten Kristallisation der Salze wurde eine Säure in einer Ausbeute von 36 % erhalten, die diesen Drehwert aufwies.
Die Säure wurde aus dem Salz durch Ansäuern der wässrigen Suspension des Salzes mit Salzsäure und Filtrieren der ausgefällten Säure erhalten und ergab (-)-1-0xo-2(p-(-methylcarboxymethyl)-phenyl]-isoindolin; Schmelzpunkt = 208 -21000; [α]D20 = - 740 (1 % in DMF).

Claims

P a t e n t a n s qr ü c h e

Isoindolinderivate der allgemeinen Formel in der R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel steht, wobei n gleich 1 oder 2 ist und R2 sowie R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, nach Patent ....... (Patentanmeldung P 21 54 525.5), dadurch gekennzeichnet, daß sie optisch aktiv und rechtsdrehend sind> sowie die Salze der Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, mit optisch aktiven oder inaktiven Basen.
2. (+)-1-Oxo-2-[p-(α-methylcarboxymethyl)-phenyl)-isoindolin.
3. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Isoindolinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemischen Derivate der Formel (I), worin R1 = Wasserstoff bedeutet, mit optisch aktiven Basen in Salze umwandelt, die so erhaltenen Salze -trennt und anschließend gegebenenfalls die optisch aktiven Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R1 = Wasserstoff bedeutet, auf übliche Weise aus ihren Salzen freisetzt und gegebenenfalls die erhaltenen optisch aktiven Derivate der Formel (I), worin R1 Wasserstoff bedeutet, auf übliche Weise verestert oder mit optisch inaktiven Basen in Salze umwandelt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als optisch aktive Base Chinin, Chinidin, Cinchonin, Cinchonidin, Ephedrin, Brucin, Morphin, Yohimbin, Benzedrin, Menthylamin, Dehydroabiethylamin, <z-Methylbenzylamin, cL-( l-Naphthyl)-äthylamin oder 2-Aminobutan verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methanol, äthanol, Isopropanol, Butanol, Wasser, Aceton, Methyläthylketon, Xthylacetat, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet.