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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Aza-thioxanthenderivaten Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Aza-thioxanthenderivaten
und ihren Säureadditionssalzen der allgemeinen Formel I
worin Ri, R2, Ra, R6 und R; Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten und R1
und R5 je für eine niedere Alkylgruppe oder zusammen für eine Alkylenkette stehen,
die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff atom oder durch ein mit einer niederen Alkylgruppe
substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein kann, oder zwei der Substituenten
Ri. R2 und R3 für Wasserstoff und der dritte zusammen mit R.1 für eine 2 bis 4 Kohlenstoffatome
in gerader Kette enthaltende Alkylenkette steht, wobei R5 eine niedere Alkylgruppe
bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-Aza-thioxanthon der
allgemeinen Formel Il
worin R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung
der allgemeinen Formel III
worin R, bis RS obige Bedeutung besitzen. Me ein zweiwertiges Metall bedeutet und
Hal für Chlor. Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 9-Hydroxy-4-aza-thioxanthenderivat
der allgemeinen Formel IV
worin R, bis R7 obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, dieses anschließend mit
wasserabspaltenden Mitteln behandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel I gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre stereoisomeren Formen
trennt und/oder in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren
wird beispielsweise wie folgt ausgeführt: Mit Äther oder Tetrahydrofuran überschichtete
Magnesiumspäne werden mit der Lösung eines basisch substituierten Halogenalkylderivates
in Äther oder Tetrahvdrofuran versetzt.
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Erfindungsgemäß werden als basisch substituierte Halogenalkylderivate
solche Verbindungen, worin der Abstand zwischen der Aminogruppe und dem Halogenatom
3 Kohlenstoffatome beträgt, z. B. Dimethylaminopropylchlorid, 3-Dimethylaminobutylchlorid,
Diäthylaminopropylchlorid, Diäthylaminopropylbromid, ;-Chlorpropyl-piperidin, y-Jodpropylpiperidin,
y-Chlorpropyl-pyrrolidin, y-Brompropylpyrrolidin, 1-(;"-Chlorpropyl)-4-methyl-pipel-azin,
-,--Chlorpropyl-morpholin, 2-Methyl-3-piperidinopropylchlorid, 1-Methyl-4-chlor-piperidin,
1-Metliyl-piperidyl-(3)-methylchlorid, 1-Methyl-pyrrolidyl-(3)-methylchlorid. 1-Methyl-piperidyl-(2)-äthylchlorid
oder 1-Methyl-pyrrolidyl-(2)-äthylchlorid verwendet.
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Die Bildung der Grignardverbindung wird vorzugsweise durch Zusatz
einer kleinen Menge Äthylenbromid, Äthylbromid oder Methyljodid und einer Spur Jod
gefördert. Das Reaktionsgemisch wird gegebenenfalls zur Vervollständigung der Reaktion
am Rückfuß erhitzt.
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An Stelle von Magnesiumspänen kann auch Kupfer-Magnesium-Legierung
(nach G i 1 m a n) verwendet werden.
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Die so bereitete Grignardlösung wird darauf mit einem 4-Aza-thioxanthonderivat
der Formel II versetzt und das Gemisch zweckmäßig noch einige Zeit gerührt oder
erwärmt. Anschließend hydrolysiert man das Reaktionsgemisch in der Kälte z. B. mit
wäßriger Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit einem mit Wasser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittel. vorzugsweise mit Chloroform, Methylenchlorid oder Diäthyläther.
Das als Zwischenprodukt erhaltene 4-Aza-9-hydroxy-thioxanthenderivat kann durch
Kristallisation gereinigt und mit anorganischen oder organischen Säuren in geeignete
Salze übergeführt oder direkt weiterverarbeitet werden.
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Die Wasserabspaltung erfolgt vorteilhaft durch Erhitzen mit starken
Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Sie gelingt aber auch mit anderen wasserabspaltenden
Agenzien, z. B. Acetanhydrid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Zinkchlorid.
Das Endprodukt wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt und gegebenenfalls
in die stereoisomeren Formen getrennt und loder gewünschtenfalls in Säureadditionssalze
übergeführt.
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Die verfahrensgemäß hergestellten 4-Aza-thioxanthenderivate sind bei
Raumtemperatur ölig oder kristallin. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen
oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden,
die gewünschtenfalls in ihre stereoisomeren Formen getrennt werden können.
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Die erfindungsgemäß hergestellten neuen 4-Azathioxanthenderivate sind
auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung
als Heilmittel geeignet, indem sie sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem
auszeichnen. So sind histaminhemmende, narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative,
antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden, wobei diese Wirkungen
je nach den Substituenten bzw. der Struktur der basischen Seitenkette variieren
können. Sie sollen deshalb therapeutisch verwendet werden. Außerdem dienen sie auch
als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.
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Das Verfahrensprodukt 1: 9-[1'-Methyl-piperidyliden-(4')]-4-aza-thioxanthen
wurde auf histamin-, acetylcholinhemmende und auf narkosepotenzierende Wirkung untersucht
und mit dem aus B. H e 1 1 w i g, Moderne Arzneimittel [1956], S. 89, bekannten
2: N-Methyl-piperidyl-(3)-methyl-phenothiazin (Pacatal) verglichen. A. Histamin-
und acetylcholinhemmende Wirkung Histamin- und acetylcholinhemmende Wirkung wurden
am isolierten Meerschweinchendünndarm bestimmt. Als Einheit für die histaminhemmende
Wirkung wurde das 1-Methyl-4-amino-N'-phenyl-N'-(2'-thenyl)-piperidin, ein im Handel
unter dem Namen »Sandosten« bekanntes Antihistaminikum, gewählt. Als Bezugssubstanz
für die acetylcholinhemmende Wirkung wurde Atropin = 1 angenommen. B. Narkosepotenzierung
Es wurde die von Taeschler und Cer-1 e t t i (J. Pharmacol. exper. Therap.. 120,
S. 179 [1957]) beschriebene Methode verwendet. Den Versuchstieren (Maus) wurden
die zu untersuchenden Substanzen 10 Minuten vor der Verabreichung eines Narkotikums
injiziert. Die narkosepotenzierende Wirkung der untersuchten Substanz wird zahlenmäßig
durch die effektive Dosis (ED5o) in mg'kg ausgedrückt. Diese Dosis ist dadurch definiert,
daß sie bei der Hälfte der Versuchstiere eine Narkose von mindestens 2 Minuten Daucr
bewirkt, wenn ihnen eine unterschwellige Dosis eines Narkotikums verabreicht wird
(20 mg/kg Pentothal intravenös). C. Toxizität Es wurde die mittlere letale Dosis
DL5o (d. h. diejenige Dosis, bei der 50°1o der Tiere [Maus] ad exitum kommen) nach
intravenöser Verabreichung der Präparate bestimmt.
| i Nar- |
| Toxi- |
| kose- Acetgq- z'tät |
| Histaminhemmung p°ten- cholin- DL;" |
| Verbindung zierunghemmung mg kg |
| EDrn Atropin -- 1 Maus |
| mglkg i. v. |
| Sandosten =1 2 - |
| i. v. |
| 1 3 12 2.6 0,013 5,4 |
| 2 0,25 1 18,0I 0,013 27,3 |
| (Vergleichs- |
| substanz) |
Aus den Resultaten der Tabelle geht hervor, daß das Verfahrensprodukt 1 eine zwölfmal
stärkere histaminhemmende und eine etwa siebenmal stärkere narkosepotenzierende
Wirkung besitzt als die Vergleichssubstanz
2. während die acetylcholinhemmende
Wirkung in der gleichen Größenordnung liegt.
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Toxizität Obwohl Substanz 1 toxischer ist als Substanz 2, ist 1 dem
Vergleichspräparat 2 überlegen. Die pharmakologische Analyse des Wirkungsspektrums
des Verfahrensproduktes hat gezeigt, daß seine therapeutisch erwünschten Wirkungen
in Größenordnungen liegen, die für das Verfahrensprodukt einen therapeutischen Index
errechnen lassen, der dem der Vergleichssubstanz eindeutig überlegen ist, d. h.,
zur Erzielung der gleichen therapeutischen Wirkung ist vom Verfahrensprodukt ein
kleinerer Bruchteil der toxischen Dosis notwendig als bei der Vergleichssubstanz
2. So muß von Substanz 1, die fünfmal toxischer ist als 2. zur Erzielung der gleichen
pharmakologischen Wirkung wie 2 nur ein Zwölftel der Dosis (Histaminhemmung) und
nur ein Siebentel der Dosis (Narkosepotenzierung) angewendet werden.
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Daraus folgt, daß bei Erzielung der gleichen histaminhemmenden Wirkung
auch die unerwünschte acetylcholinhemmende Wirkung um ein Zwölftel verringert wird.
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Die als Ausgangsmaterialien zur Verwendung gelangenden 4-Aza-thioxanthonderivateder
Formel Il, worin R6 und/oder R7 niedere Alkylgruppen bedeuten. sind neu und werden
in der folgenden Weise hergestellt: Ein in 2- und/oder 4-Stellung durch niedere
Alkylgruppen substituiertes 5-Cyan-6-halogen-pyridin. worin Hal Chlor oder Brom
bedeutet, wird bei erhöhter Temperatur mit einem Alkalithiophenolat kondensiert,
das erhaltene 5-Cyan-6-phenyl-mercapto-pyridinderivat der allgemeinen Formel V
zum 5-Carboxyderivat hydrelysiert und anschließend cyclisiert. Die Herstellung dieser
Ausgangsstoffe gehört nicht zum Gegenstand der Erfindung.
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In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in
Celsiusgraden und sind korrigiert. Beispiel 1 a) 9-(3'-Dimethylaminopropyl)-4-aza-thioxanthydrol
2.5 g aktivierte Kupfer - Magnesium - Legierung (87% Mg. 130/0 Cu. nach G i 1 m
a n) werden mit 15 ccm Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,3 ccm Äthylenbromid
versetzt. Sobald die Reaktion kräftig in Gang gekommen ist, läßt man eine Lösung
von 11.3 g Dimethylaminopropylchlorid in 20 ccm Äther zutropfen und erhitzt anschließend
3 Stunden unter Rückfluß. Darauf versetzt man das auf 30' abgekühlte Gemisch portionsweise
mit insgesamt 5 g 4-Aza-thioxanthon (F. 234') und anschließend noch mit 10 ccm Tetrahydrofuran.
Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß. Das erkaltete
Reaktionsgemisch wird darauf in 250 ccm einer 10%igen Ammoniumchloridlösung gegossen.
Man filtriert ungelöste Metallrückstände ab und schüttelt das Filtrat mit Chloroform
aus. Nach Trocknen des Chloroformextrakts über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel
verdampft und der Rückstand mit Petroläther verrieben, wobei sich mit schmierigen
Anteilen durchsetzte Kristalle abscheiden. Man dekantiert vom Lösungsmittel ab und
kristallisiert aus Aceton und Essigsäureäthylester um. 9-(3'-Dimethylaminopropyl)-4-aza-thioxanthydrol,
F. 128 bis 129'. Ausbeute 630/0. b) 9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-4-aza-thioxanthen
45g des erhaltenen 9-(3'-Dimethylamino-propyl)-4-aza-thioxanthydrols werden in 45
ccm konzentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend dampft
man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, macht die
wäßrige Lösung mit Natronlauge alkalisch und schüttelt mit Chloroform aus. Nach
Trocknen des Chloroformextrakts über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels
wird der Rückstand in Hexan aufgenommen. Ungelöste Flocken werden abfiltriert und
die Lösung wieder eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Methanol gelöst, die
Lösung mit Bromwasserstoffsäure auf ein pH von 5,8 gestellt und im Vakuum eingedampft.
Der zum größten Teil kristalline Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei
sich das Isomere A des 9 - (Y- Dimethylamino -propyliden) - 4 - aza - thioxanthens
als Hydrobromid abscheidet. Es schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 223
bis 225°. Ausbeute 57%.
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Das Isomere B des 9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-4-aza-thioxanthens
wird wie folgt isoliert: Die nach Abtrennung des Isomeren A erhaltene äthanolische
Mutterlauge wird eingedampft. Der Rückstand wird darauf mit Chloroform und verdünnter
Natronlauge durchgeschüttelt, die Chloroformphase über Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Das zurückbleibende 01 wird in Äthanol gelöst und mit der
berechneten Menge Fumarsäure versetzt. Nach Zusatz von Äther kristallisiert das
Isomere B des 9-(3'-Dimethylaminopropyliden)-4-aza-thioxanthens als saures Fumarat.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Salz bei 151 bis
153° (Zersetzung). Ausbeute 10%. Beispiel 2 a) 9-[1'-Methyl-piperidyl-(4')]-4-aza-thioxanthydrol
3 g aktivierte Kupfer - Magnesium - Legierung (87% Mg, 13% Cu, nach G i 1 m a n)
werden mit 15 ccm Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,4 ccm Äthylenbromid versetzt.
Sobald die Reaktion kräftig in Gang gekommen ist, läßt man eine Lösung von 15 g
1-Methyl-4-chlor-piperidin in 30 ccm Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt anschließend
2 Stunden unter Rückfluß. Darauf versetzt man das auf 40' abgekühlte Gemisch portionenweise
mit 8 g 4-Aza-thioxanthon (F. 234'). Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt
man noch 1 Stunde unter Rückfluß. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in
300 ccm einer 10%igen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert ungelöste Metallrückstände
ab und schüttelt das Filtrat mit Chloroform aus.
Nach Trocknen des
Chloroformextrakts über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel verdampft und der
ölige Rückstand mit Äther aufgekocht. Man dekantiert von Harzen ab und behandelt
die Lösung mit Tierkohle. Beim Abkühlen des Filtrats scheiden sich sehr langsam
mit viel schmierigen Anteilen durchsetzte Kristalle ab, die zweimal aus Aceton umkristallisiert
werden. 9-[l'-Methyl-piperidyl-(4')]-4-aza-thioxanthydrol, schmilzt bei 174 bis
175°. Ausbeute 55010. b) 9-[1'-Methyl-piperidyliden-(4')]-4-aza-thioxanthen (Verbindung
1) 4,5 g des erhaltenen 9-[1'-Methyl-piperidyl-(4')]-4-aza-thioxanthydrols werden
in 45 ccm 850%iger Schwefelsäure 25 Minuten auf 140° erhitzt. Anschließend gießt
man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, macht die Lösung mit Kaliumhydroxyd alkalisch
und extrahiert die wäßrig-alkalische Lösung mit Methylenchlorid. Nach Trocknen des
Methylenchloridextrakts über Kaliumcarbonat dampft man das Lösungsmittel ab und
kristallisiert das zurückbleibende 9-[1'-Methyl-piperidyliden-(4')]-4-azathioxanthen
zweimal aus Aceton um. F. 166 bis 167°. Ausbeute 880'o. Beispiel 3 a) 3-Methyl-9-(3'-dimethylamino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol
6 g aktivierte Kupfer - Magnesium - Legierung (87(I;o Mg. 130'o Cu, nach G i 1 m
a n) werden mit 20 ccm Äther und 20 ccm Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,5
ccm Äthylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion kräftig in Gang gekommen ist, läßt
man eine Lösung von 27 g Dimethylaminopropylchlorid in 30 ccm Äther während 20 Minuten
zutropfen und erhitzt anschließend noch 2 Stunden unter Rückfluß. Darauf versetzt
man das auf 30° abgekühlte Gemisch portionsweise mit insgesamt 12 g 3-Methyl-4-aza-thioxanthon
(F. 150 bis 151°). Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 1 Stunde unter Rückfluß
erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 600 ccm einer 100%igen Ammoniumchloridlösung
gegossen. Man filtriert ungelöste Metallrückstände ab und extrahiert das Filtrat
mehrmals mit Chloroform. Nach Trocknen der vereinigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbonat
wird das Lösungsmittel eingedampft, der Rückstand mit Hexan aufgekocht, die Lösung
von ungelösten Harzen dekantiert und mit Tierkohle behandelt. Beim Abkühlen des
Filtrats kristallisiert 3-Methyl-9-(3'-dimethylamino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol.
Es schmilzt nach Kristallisation aus Aceton bei 145 bis 146,5°. Ausbeute 80%. b)
3-Methyl-9-(3'-dimethylamino-propyliden)-4-aza-thioxanthen 11 g 3 - Methyl - 9 -
(3' - dimethylamino - propyl)-4-aza-thioxanthydrol werden in 100 ccm konzentrierter
Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man dampft anschließend die Lösung im
Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert
die Lösung dreimal mit Chloroform. Nach Trocknen der vereinigten Chloroformextrakte
über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Hexan
aufgenommen. Die filtrierte Lösung wird darauf wieder eingedampft. das zurückbleibende
Öl in Äthanol gelöst, die Lösung mit Bromwasserstofisäure auf ein pH von 5,8 gestellt
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus Isopropanol-Äther kristallisiert das
Isomere A des 3-Methyl-9-(3'-dimethylamino - propyliden) - 4 - aza - thioxanthens
als Hydrobromid aus. Das Salz wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. F. 188
bis 189°. Ausbeute 47%.
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Das Isomere B des 3-Methyl-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-4-aza-thioxanthens
wird wie folgt isoliert: Die nach Abtrennung des Isomeren A erhaltene Isopropanol-Äther-Mutterlauge
wird eingedampft, der Rückstand mit Chloroform und verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt.
die Chloroformphase über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende
UI wird in der vierfachen Menge Äthanol gelöst, mit der berechneten Menge Fumarsäure
versetzt und so lange erwärmt, bis alles gelöst ist. In der Kälte kristallisiert
das Isomere B des 3-Methyl-9-(3'-dimethylamino-propyliden)-4-azathioxanthens als
saures Fumarat. Das Salz wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert. F. 183 bis 185°.
Ausbeute 16%.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl-4-aza-thioxanthon wird
wie folgt hergestellt: 76,2 g 2-Methyl-5-cyan-6-chlor-pyridin und 72 g trockenes
Natriumthiophenolat werden in 600 ccm Dioxan 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch werden die ausgeschiedenen Salze durch Filtration
entfernt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid
aufgenommen, die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand, da; 2-Methyl-5-cyan-6-phenylmercapto-pyridin, wird
anschließend aus Methanol umkristallisiert. F. 80 bis 81 -.
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90 g der erhaltenen Verbindung werden in 800 ccm konzentrierter Schwefelsäure--'#L'fisser
(1 : 1)16Stunden auf 140° erhitzt. Man gießt das Gemisch auf Eiswasser und stellt
mit Natronlauge auf pH 4, wobei sich das 2-Methyl-5-carboxy-6-phenylmercapto-pyridin
abscheidet. Die Verbindung schmilzt bei 180 bis 181'.
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25 g 2 - Methyl - 5 - carboxy - 6 - phenylmercaptopyridin werden mit
200 g Polyphosphorsäure 1 Stunde auf 120° und anschließend 15 Minuten auf 150° erhitzt.
Zum erkalteten Reaktionsgemisch werden unter gutem Rühren 8Ö0 ccm Eiswasser gegeben.
Die ausfallende Substanz wird abfiltriert, in n-Natronlauge suspendiert, wieder
abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. 3 - Methyl
- 4 - aza - thioxanthon, schmilzt bei 150 bis 151°. Beispiel 4 3-Methyl-9-[1'-methyl-piperidyliden-(4')]-4-aza-thioxanthen
In der gleichen Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, wird die Grignardverbindung
aus 2,7 g Kupfer-Magnesium-Legierung und 13,4 g 1-Methyl-4-chlorpiperidin in 40
ccm Tetrahydrofuran hergestellt. Die Grignardverbindung versetzt man darauf bei
etwa 30° portionsweise mit 6 g 3-Methyl-4-aza-thioxaiithon (F. 150 bis 151°)
und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ccm
einer
10%igen Ammoniumchloridlösung gegossen, ungelöste Metallrückstände werden abfiltriert
und das Filtrat mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen des Chloroformextrakts
über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther
aufgekocht. Man filtriert von Harzen ab und dampft die Lösung wieder ein. Der gelbe,
viskose Rückstand, das 3-Methyl-9-[1'-methyl-piperidyl-(4')]-4-aza-thioxanthydrol,
wird direkt weiterverarbeitet, indem man die Verbindung mit 60 ccm 85%iger Schwefelsäure
während 25 Minuten auf 140° erhitzt. Man gießt dann auf Eiswasser, macht mit konzentriertem
Ammoniak alkalisch und extrahiert die wäßrige Lösung mit Chloroform. Nach Trocknen
des Chloroformextrakts über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel verdampft und
der kristalline Rückstand nach Behandeln mit Tierkohle aus Äthanol umkristallisiert.
3-Methyl-9-[1'-methylpiperidyliden-(4')]-4-aza-thioxanthen kristallisiert in haarfeinen
Nadeln vom F. 195 bis 196°. Ausbeute 52%.
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Das Monohydrochlorid schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei
300 bis 303 J unter Zersetzung. Die Herstellung des Ausgangsmaterials, 3-Methyl-4-aza-thioxanthon,
ist im Beispiel 3 beschrieben. Beispiel 5 a) 1,3-Dimethyl-9-(3'-dimethylamino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol
In der gleichen Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, wird die Grignardverbindung
aus 5 g Kupfer-Magnesium-Legierung und 22,5 g Dimethylaminopropylchlorid in 40 ccm
Äther und 20 ccm Tetrahydrofuran hergestellt. Das auf 40° abgekühlte Reaktionsgemisch
versetzt man portionenweise mit insgesamt 10g 1.3-Dimethyl-4-aza-thioxanthon (F.147
bis 148') und erhitzt 1 Stunde am Rückfluß. Die erkaltete Lösung wird darauf in
500 ccm einer l00ioigen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert von ungelösten
Metallrückständen ab und extrahiert die Lösung mit Chloroform. Nach Trocknen des
Chloroformextrakts über Kaliumcarbonat wird die Lösung eingedampft und der Rückstand
aus Aceton umkristallisiert. Das 1,3-Dimethyl-9-(3'-dimethylamino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol
schmilzt bei 121 bis 122,5°. Ausbeute 91%. b) 1,3-Dimethyl-9-(3'-dimethylamino-propyliden)-4-aza-thioxanthen
11,8 g 1,3-Dimethyl-9-(3'-dimethylamino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol werden mit
100 ccm konzentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man dampft anschließend
die Lösung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser. stellt mit Kalilauge alkalisch
und schüttelt dreimal mit Äther aus. Nach Trocknen der vereinigten Ätherextrakte
über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methanol
gelöst, die Lösung mit Bromwasserstoffsäure auf ein pH von 5,5 gestellt und im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ccm Äthanol aufgekocht, wobei
das Isomere A des 1,3-Dimethyl-9-(3'-dimethylamino-propyliden)-4-aza-thioxanthen-hydrobromids
kristallisiert. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 240 bis 243°
(Zersetzung). Ausbeute 63()/o.
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Das Isomere B wird wie folgt erhalten: Beim starken Einengen der äthanolischen
Mutterlauge kristallisiert zuerst ein Gemisch der Isomeren AundB. Man filtriert
ab und versetzt das Filtrat mit Äther, wobei das Isomere B des 1,3-Dimethyl-9-(3'-dimethylamino-propyliden)-4-aza-thioxanthen-hydrobromids
kristallisiert. Es wird aus Aceton, dann aus Äthanol-Äther umkristallisiert. F.
208 bis 212° (Zersetzung). Ausbeute 200/0.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,3-Dimethyl-4-aza-thioxanthon
wird folgendermaßen hergestellt a) 59 g 2,4-Dimethyl-5-cyan-6-chlor-pyridin und
43,5 g trockenes Natriumthiophenolat werden in 300 ccm Dioxan 15 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum
eingedampft. Man nimmt den Eindampfrückstand in Methylenchlorid auf, trocknet die
mit Wasser gewaschene Lösung über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand
wird aus Melhanol umkristallisiert, wobei das 2.4 - Dimethyl - 5 - cyan - 6 - phenylmercapto
- pyridin vom F. 90 bis 91' erhalten wird.
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b) 54g 2,4-Dimethyl-5-cyan-6-phenylmercaptopyridin werden mit 550
ccm konzentrierter Schwefelsäure-Wasser (1 : 1) 15 Stunden auf 140° erhitzt. Man
läßt dann bei 5° während 30 Minuten eine Lösung von 28 g Natriumnitrit in 28 ccm
Wasser zutropfen. läßt dann auf Raumtemperatur steigen, erwärmt 1 Stunde bis auf
55` und hält die Lösung noch 2 Stunden bei dieser Temperatur. Nun wird die abgekühlte
Lösung mit 2000 ccm Eiswasser verdünnt und mit Ammoniak auf ein pH von 4 gestellt.
Das ausfallende 2,4-Dimethyl-5-carboxy-6-phenylmercapto-pyridin wird filtriert und
aus Methanol umkristallisiert. F. 193 bis 195°.
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c) 52 g 2.4 - Dimethyl - 5 - carboxy - 6 - phenylmercapto-pyridin
werden mit 250 g Polyphosphorsäure 1 Stunde auf 120°, dann 15 Minuten auf 150° erhitzt.
Das Gemisch wird anschließend in 2000 ccm Wasser eingerührt. Nach dem Abkühlen wird
die ausfallende Substanz abfiltriert, in verdünnter Natronlauge suspendiert, wieder
filtriert und getrocknet. 1,3-Dimethyl-4-aza-thioxanthon, schmilzt nach Kristallisation
aus Äthanol bei 147 bis l48 Beispiel 6 a) 1.3-Dimethyl-9-[1'-methyl-piperidyl-(4')]-4-aza-thioxanthydrol
Eine Grignardlösung aus 3 g Kupfer-Magnesium-Legierung. 15 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin
in 35 ccm Tetrahydrofuran (Herstellung s. Beispiel 2) versetzt man bei 40° portionsweise
mit insgesamt 8 g 1,3-Dimethyl-4-aza-thioxanthon (F. 147 bis 148°) und erhitzt anschließend
1 Stunde unter Rückfluß. Die erkaltete Lösung wird darauf in 300 ccm einer 10%igen
Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert ungelöste Metallrückstände ab und
schüttelt das Filtrat mit Chloroform aus. Nach Trocknen des Chloroformextrakts über
Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft und das rohe 1,3-Dimethyl-9-[10-methyl-piperidyl-(4')]-4-aza-thioxanthydrol
aus Aceton kristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 204 bis 206°. Ausbeute
65%.
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b) 1,3-Dimethyl-9-[1'-methyl-piperidyliden-(4')]-4-aza-thioxanthen
6 g 1,3 - Dimethyl - 9 - [V- methyl - piperidyl - (4')]-4-aza-thioxanthydrol werden
mit einer Mischung aus
12 ccm Wasser mit 36 ccm konzentrierter Schwefelsäure
45 Minuten auf 140- erhitzt. Dann gießt man auf Eiswasser, stellt mit Ammoniak alkalisch
und filtriert das ausgefallene 1.3-Dimethyl-9-[1'-methyl - piperidyliden - (4')]
- aza - thioxanthen ab. Die Verbindung wird getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.
F. 212 bis 213-. Ausbeute 93°r0.
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Das Monohydrochlorid schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol-Äther
oder Isopropanol bei 287 bis 289- (Zersetzung).
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Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 1.3-Dimethyl-4-aza-thioxanthons
ist im Beispiel 5 beschrieben.
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Beispiel 7 a) 9-(3'-Piperidino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol 1,82 g
mit Jod aktivierte Magnesiumspäne werden mit 5 ccm Tetrahydrofuran überschichtet
und mit 0,2 ccm Äthylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion kräftig in Gang gekommen
ist. läßt man die Lösung von 13,0 g ;,-Chlorpropyl-piperidin in 20 ccm Tetrahydrofuran
zutropfen und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Darauf versetzt man das auf 30 bis
40= abgekühlte Reaktionsgemisch portionsweise mit insgesamt 10.65 g 4-Aza-thioxanthon
(F. 234-) und noch mit 15 ccm Tetrahydrofuran. Zur Vervollständigung der Reaktion
erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in 150
ccm einer 100:oigen Ammoniumchloridlösung eingerührt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Nach Trocknen des Methylenchloridextraktes über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel
verdampft und der Rückstand, das 9-(3'-Piperidino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol,
aus Aceton umkristallisiert. F. 142 bis 144=. Ausbeute 870;o.
-
b) 9-(3'-Piperidino-propyliden)-4-aza-thioxanthen l0 g der erhaltenen
Verbindung werden mit l00 ccm konzentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.
Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser,
macht die wäßrige Lösung mit Kalilauge alkalisch und schüttelt mit Äther aus. Nach
Trocknen des Ätherextrakts über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels
wird das zurückbleibende Öl in Äthanol gelöst und mit der für die Überführung in
das Monohydrochlorid berechneten Menge Salzsäure versetzt. Dann dampft man im Vakuum
ein und löst den Rückstand in heißem Aceton. worauf beim Erkalten der Lösung das
9 - (Y- Piperidino - propyliden) - 4 - aza - thioxanthenhydrochlorid kristallisiert.
F. 219 bis 221` (Zersetzung) aus Isopropanol. Ausbeute 82%.
-
Beispiel 8 a) 9-(3'-Pyrrolidino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol In gleicher
Weise. wie im Beispiel 7, a) beschrieben, erhält man aus y-Chlorpropyl-pyrrolidin
und 4-Azathioxanthon durch Grignardierung und anschließende Hydrolyse das gewünschte
Produkt. F. 113 bis 115- nach Umkristallisieren aus Aceton. Ausbeute 820l0. b) 9-(3'-Pyrrolidino-propyliden)-4-aza-thioxanthen
Man verfährt in gleicher Weise, wie im Beispiel 7. b) beschrieben, indem man 9-(3'-Pyrrolidino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol
mit konzentrierter Salzsäure erhitzt. 9 - (3' - Pyrrol idino - propyl Iden) - 4
- aza - thioxanthen-hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol
bei 228 (Zersetzung). Ausbeute 780o.
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Beispiel 9 a) 9-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyl]-4-aza-thioxanthydrol
In gleicher Weise, wie im Beispiel 7, a) beschrieben, erhält man aus 1-(y-Chlorpropyl)-4-methyl-piperazin
und 4-Aza-thioxanthon durch Grignardierung und anschließende Hydrolyse das 9-[3'-(4"-Methyl-piperazino)
- propyl] - 4 - aza - thioxanthydrol als braungefärbtes Öl. Zur Reinigung filtriert
man die Lösung dieses Öls in Methylenchlorid durch eine Säule von Aluminiumoxyd,
wobei einige Harze entfernt werden. Die erhaltene hellbraune viskose Base löst man
darauf in Äthanol und versetzt die Lösung mit einer äthanolischen Lösung der berechneten
Menge Fumarsäure, wobei sofort das saure Fumarat des 9-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyl]-4-aza-thioxanthydrols
kristallisiert. Es schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 178 bis 180- (Zersetzung).
Ausbeute 76%.
-
b) 9-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyliden]-4-aza-thioxanthen Man
erhitzt 15 g des erhaltenen sauren Fumarats mit 100 ccm Eisessig und 100
ccm konzentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß und verfährt weiter. wie im
Beispiel 7. b) beschrieben. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 244 bis 247- (Zersetzung)
nach Umkristallisieren aus c'5%igem Äthanol. Ausbeute 740-0.
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Beispiel 10 a) 9-(3'-Morpholino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol In gleicher
Weise, wie im Beispiel 7, a) beschrieben. erhält man aus y-Chlorpropyl-morpholin
und 4-Azathioxanthon durch Grignardierung und anschließende Hydrolyse die gewünschte
Verbindung. F. 141 bis 142- nach Umkristallisieren aus Aceton. Ausbeute 780/0.
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b) 9-(3'-Morpholino-propyliden)-4-aza-thioxanthen Man verfährt in
gleicher Weise, wie im Beispiel 7, b) beschrieben, indem man 9-(3'-Morpholinopropyl)-4-aza-thioxanthydrol
mit konzentrierter Salzsäure erhitzt. Das cis-trans-Isomerengemisch des 9-(3'-Morpholino-propyliden)-4-aza-thioxanthenhydrochlorids
schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei etwa 160 bis 180' (Zersetzung).
Ausbeute 68%.
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Beispiel 11
a) 9 ;[1'-Methyl-piperidyl-(3')]-methyl',-4-aza-thioxanthydrol
2,43 g mit Jod aktivierte Magnesiumspäne werden mit 5 ccm Tetrahydrofurau überschichtet
und mit
0.3 ccm Äthylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion kräftig
in Gang gekommen ist, läßt man die Lösung von 16,2 g 1-Methyl-piperidyl-(3)-methylchlorid
in 30 ccm absolutem Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rückfluß. bis das
Magnesium gelöst ist (1 bis 2 Stunden). Dann kühlt man ab, trägt darauf bei 10 bis
20- 10,65 g 4-Aza-thioxanthon ein und rührt noch 20 Minuten bei Zimmertemperatur.
Dann rührt man das Gemisch in 300 ccm 10"/oige Ammoniumchloridlösung ein, schüttelt
mit Methylenchlorid aus, trocknet den Extrakt über Kaliumcarbonat und dampft ein.
Der Rückstand, das 9 ;[1'-Methylpiperidyl-(3')]-methyll-4-aza-thioxanthydrol. wird
aus Äthanol umkristallisiert. F. 201 bis 202'. Ausbeute 84"i0.
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b) 9 ; [1'-Methyl-piperidyl-(3')]-methylenl-4-aza-thioxanthen Die
Lösung von 10 g 9 1,[1'-Methyl-piperidyl-(3')]-methyll-4-aza-thioxanthydrol in 100
ccm Eisessig wird mit 40 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt und 1 Stunde unter
Rückfluß erhitzt. Man dampft im Vakuum ein. löst den Rückstand in Wasser, macht
die Lösung alkalisch und schüttelt mit Äther aus. Nach Trocknen des Ätherextrakts
über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthanol
gelöst und die Lösung mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt. Man erwärmt
kurz, bis die Fumarsäure gelöst ist, und kühlt ab, wobei sofort die neuralen Fumarate
(cis-trans-Isomerengemisch) kristallisieren. F. 231 bis 232 (Zersetzung) nach Umkristallisieren
aus Methanol. Ausbeute 92%.
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Beispiel 12 a) 9 ,[1'-Methyl-pyrrolidyl-(3')]-methyl;-4-aza-thioxanthydrol
Man erhält die Verbindung aus 1-Methyl-pyrrolidyl-(3)-methylchlorid und 4-Aza-thioxanthon
in gleicher Weise, wie im Beispiel 11. a) beschrieben. F. 177 bis 178° nach Umkristallisieren
aus Isopropanol-Petroläther (2 : 1). Ausbeute 8001o.
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b) 9-; [1'-Methyl-pyrrolidyl-(3')]-methylenl-4-aza-thioxanthen Man
erhält die Verbindung aus 9@[1'-Methyl-pyrrolidyl-(3')]-methyll-4-aza-thioxanthydrol
in gleicher Weise, wie im Beispiel 11, b) beschrieben. Das cistrans-Isomerengemisch
der sauren Oxalate schmilzt nach Kristallisation aus einem Gemisch von 850,1/o Methanol
und 15% Wasser bei 217 bis 219° (Zersetzung). Ausbeute 75°I0.
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Beispiel 13 a) 9-; [1'-Methyl-piperidyl-(2')]-äthyll-4-azathioxanthydrol
Man erhält die Verbindung aus 1-Methyl-piperidyl-(2)-äthylchlorid und 4-Aza-thioxanthon
in gleicher Weise, wie im Beispiel 11, a) beschrieben. Die Verbindung ist ein viskoses
01 und wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
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b) 9-{[1'-Methyl-piperidyl-(2')]-ät'hylidenl-4-aza-thioxanthen Man
erhält die Verbindung aus 9-([l'-Methylpiperidyl-(2')]-äthyll-4-aza-thioxanthydrol
in gleicher Weise. wie im Beispiel 11, b) beschrieben. Das rohe Isomerengemisch
wird in Methanol gelöst und mit der für das Monohydrobromid berechneten Menge Bromwasserstoffsäure
versetzt. Dann dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol.
wobei das Hydrobromid des Isomeren A auskristallisiert. Es schmilzt nach zweimaligem
Umkristallisieren aus Methanol bei 227 bis 229°. Ausbeute 24%.
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Die Mutterlaugen werden aus Athanol kristallisiert, wobei ein Gemisch
erhalten wird, in dem das Hydrobromid des Isomeren B angereichert ist. Dieses wird
mit verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid geschüttelt und die Methylenchloridlösung
nach Trocknen über Kaliumcarbonat eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst
und die Lösung mit der für das neutrale Fumarat berechneten Menge Fumarsäure versetzt.
worauf nach Zusatz von Äther die neutralen Fumarate kristallisieren. Nach mehrmaligem
Umkristallisieren aus einem 1 : 1-Gemisch von 950,loigem Äthanol mit Äther wird
das neutrale Fumarat des Isomeren B rein erhalten. F. 161 bis 164° (Zersetzung).
Ausbeute 17(I1o. Beispiel 14 a) 9@[1'-Methyl-pyrrolidyl-(2')]-äthyll-4-aza-thioxanthydrol
Man erhält die Verbindung aus 1-Methyl-pyrrolidyl-(2)-äthylchlorid und 4-Aza-thioxanthon
in gleicher Weise, wie im Beispiel 11, a) beschrieben. F. nach Umkristallisieren
aus Aceton 140 bis l42°. Ausbeute 82010.
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b) 9 ;[1'-Methyl-pyrrolidyl-(2')]-äthylidenl-4-aza-thioxanthen Man
erhält die Verbindung aus 94[l'-Methylpyrrolidyl-(2')]-äthyl}-4-aza-thioxanthydroi
in gleicher Weise. wie im Beispiel 11, a) beschrieben. Das rohe Isomerengemisch
wird in Methanol gelöst und mit der für das Monohydrobromid berechneten Menge Bromwasserstoffsäure
versetzt. Dann dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol
um, wobei das Monohydrobromid des Isomeren B nach dreimaligem Umkristallisieren
rein erhalten wird. F. 205 bis 206°. Ausbeute 17%. -Die Mutterlaugen werden eingedampft.
Man löst den Rückstand in Wasser, stellt die Lösung alkalisch und nimmt die abgeschiedenen
Basen in Methylenchlorid auf. Der nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Abdampfen
des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung
mit der für das neutrale Fumarat berechneten Menge Fumarsäure versetzt. worauf
das neutrale Fumarat des Isomeren A kristallisiert. Es schmilzt nach mehrmaligem
Umkristallisieren aus Methanol bei 196 bis 197°. Ausbeute 15%.
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Beispiel 15 a) 9-(2'-Methyl-3'-piperidino-propyl)-4-azathioxanthydrol
Man erhält die Verbindung aus 2-Methyl-3-piperidino-propylchlorid und 4-Aza-thioxanthon
in gleicher Weise. wie im Beispiel 11, a) beschrieben. Die Verbindung ist
ein viskoses 0I, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
b)
9-(2'-Methyl-3'-piperidino-propyliden)-4-aza-thioxanthen Man erhält die Verbindung
aus 9-(2'-Methyl-3'-piperidino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol in gleicher Weise, wie
im Beispiel 11, b) beschrieben. Das Rohprodukt wird zuerst im Hochvakuum destilliert;
bei 0.05 mm Hg geht von 200 bis 220° (Badtemperatur) ein gelbes. viskoses Öl über.
Man löst es in Methanol, versetzt die Lösung mit der für das Monohydrochlorid berechneten
Menge Salzsäure, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Äther.
Das Kristallisat wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Das Monohydrochlorid
des Isomeren A schmilzt bei 235 bis 237-. Ausbeute 20oio.
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Die Mutterlaugen werden eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser
gelöst, die Lösung alkalisch gestellt und die ausfallende Substanz in Methylenchlorid
aufgenommen. Der nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels
verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst; beim Abkühlen kristallisiert das
Isomere B des 9-(2'-Methyl-3'-piperidino-propyliden)-4-aza-thioxanthens aus. F.
nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol 122 bis 124°. Das daraus hergestellte
Hydrochlorid des Isomeren B schmilzt nach Kristallisation aus Athanol-Äther bei
207 bis 208°. Ausbeute 24oio.
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Beispiel 16 a) 9-(3'-Dimethylamino-butyl)-4-azathioxanthydrol Man
erhält die Verbindung aus 3-Dimethylaminobutylchlorid und 4-Aza-thioxanthon in gleicher
Weise, wie im Beispiel 11, a) beschrieben. F. nach Umkristallisieren aus Aceton
145 bis 158-. Ausbeute 81 (1,'".
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b) 9-(3'-Dimethylamino-butyliden)-4-azathioxanthen Man erhält die
Verbindung aus 9-(3'-Dimethylamino-butyl)-4-aza-thioxanthydrol in gleicher Weise,
wie im Beispiel 11, b) beschrieben. Das cis-trans-Isomerengemisch der neutralen
Fumarate schmilzt nach Kristallisation aus Methanol bei 185 bis 192°. Ausbeute 890i0.