DE2253134C3 - Salze substituierter 2-Anilinonicotinsäuren mit Lysin - Google Patents
Salze substituierter 2-Anilinonicotinsäuren mit LysinInfo
- Publication number
- DE2253134C3 DE2253134C3 DE19722253134 DE2253134A DE2253134C3 DE 2253134 C3 DE2253134 C3 DE 2253134C3 DE 19722253134 DE19722253134 DE 19722253134 DE 2253134 A DE2253134 A DE 2253134A DE 2253134 C3 DE2253134 C3 DE 2253134C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- lysine
- salts
- anilinonicotinic
- acid
- acids
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 title claims description 11
- UUMMTMQODCACRH-UHFFFAOYSA-N 2-anilinopyridine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1 UUMMTMQODCACRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- -1 2-methyl-3-chloro-anilino Chemical group 0.000 claims description 6
- GBEYOWVXSWBVBN-JEDNCBNOSA-N azane;(2S)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound [NH4+].NCCCC[C@H](N)C([O-])=O GBEYOWVXSWBVBN-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 6
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 5
- 229960002895 Phenylbutazone Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFSVGKRARHIICJ-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyphenol Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1O JFSVGKRARHIICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N Clonixin Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003754 Fetus Anatomy 0.000 description 1
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960000916 Niflumic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic Effects 0.000 description 1
Description
COOH
20
(ID
in der R die obige Bedeutung aufweist, mit Lysin
25 Gegenstand der Erfindung sind Salze substituierter 2-Anilinonicotinsäuren mit Lysin der allgemeinen
Formel I
[H3N-(CH2J4 — CHNH2 — COOH] *
in der R entweder einen 3-Trifluormethyl- oder einen 2-Methyl-3-chlor-anilinorest bedeutet.
Diese Salze sind löslich und besitzen, eine bemerkenswerte
entzündungshemmende Aktivität, die mit einer gegenüber bekannten Derivaten der Nifluminsäure
[2-(3-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure] beträchtlich verringerten Nebenreizwirkung kombiniert
ist. Die pharmakologische Wirkung der neuen Salze ist erheblich stärker, zum Teil mehr als doppelt so
stark wie die Wirkung der ihnen zugrunde liegenden Säuren. Die Salze sind auch wirksamer und weniger
toxisch als das bekannte Mittel Phenylbutazon. Dies ergab sich bei der pharmakologischen Prüfung aus
den nachfolgenden Versuchen insbesondere über die analgetische und die akute inflammatorische Wirkung.
Toxikologische Prüfung
1. LD50 (vgl. Litchfield und Wilcoxon,
J. Pharmacol, exp. Therap., Bd.96 [1949], S.99)
Wirkstoff
2-(3-Trifluor-
methylanilino)-
nicotinsäure
Lysinsalz der
2-(3-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure
2-(3-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure
Versuchstier LD50 ED50 Therapeutischer
(mg/kg) Index
Maus, ρ. ο. 480
Ratte, ρ. ο. 460
Maus, ρ. ο. 515
Ratte, p.o. 472 31,6 14,94
|
35
Wirkstoff |
Versuchstier | LD50 | KD50 | Thera |
| peu | ||||
| tischer | ||||
| (mg'kg) | Index | |||
| <0 Lysinsalz der | Maus, ρ. ο. | 435 | ||
| 2-(2-Methyl- | Maus, i. ν. | 170 | ||
| 3-chloranilino)- | Ratte, p. o. | 610 | ||
| nicotinsäure | Ratte, i. v. | 146 | ||
| 45 Phenylbutazon | Ratte, p. o. | 380 | 47,9 | 7,93 |
50
2. Subakute Toxizität von Lysinsalz der
2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicoti;nsäure
bei Ratten (nach den FDA-Normen USA)
Die Tests wurden an Wistarratten beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von etwa 15Og
während 90 Tagen mit Dosen von 7,5,15,0 und 30,0 mg/
kg p. o. täglich durchgeführt. Es wurden keine humoralen, klinischen oder anatompathologischen Veränderungen
beobachtet.
3. Teratogenese von Lysinsalü der
2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicol:insäure
Die Tests wurden an Wistarratten mit einer Dosis von 7,5, 15,0 und 30,0 mg/kg p. o. sowie an Kaninchen
mit einer Dosis von 15,0 mg/kg subcutan durchgeführt.
An den durch Spontangeburt geborenem Tieren sowie auch in den durch Kaiserschnitt gewonnenen Foeten
wurden keine Konstitutionsanomalitäten beobachtet.
3 4
Pharmakologische Prüfung
A. 2-(3-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure und ihr Lysinsalz
1. Analgetische Wirkung (Kontorsionsmethode von K ο s t e r et al., vgl. Fed. Proc, Bd. 18 [1959], S. 412)
Parameter
Freie Säure Lysinsalz
33 mg/kg p. o. 1OO mg/kg p. o. 300 mg/kg p. o. 33 mg/kg p. o. 100 mg/kg p. o. 300 mg/kg p. o.
% Verringerung der
Kontorsionen, η = 6
Kontorsionen, η = 6
0 52,7 79,1
113 (49,13—259,90)
36,66 63,53 98,26
58,50 (30,31—112,90)
2. Akute antiinflammatorische Wirkung (Carrageenin-Pfotenödem, vgl. W i η t e r et al., Proc. Soc. exp. Biol.
Med., Bd. 111 [1962], S. 544)
Parameter
Freie Säure Lysinsalz
50 mg/kg p. o. 100 mg/kg p. o. 200 mg/kg p. o. 22,5 mg/kg p. o. 45 mg/kg p. o. 900 mg;kt; p. o.
% Verringerung, η - 6 43,12
ED50 85,50
57,57 64,66
(37,17—196,65) 42,60
38,70
38,70
57,70 ύ2,10
(15,48—96.75)
3. Geschwürerregende Wirkung
Der Test wurde an Ratten durchgeführt. Der Grad der Geschwürbildung wurde 7 Stunden nach Verabreichung
des Wirkstoffes nach der Methode von Pauls et al., vgl. Gastroenterology, Bd. 8 (1947),
S. 774, bewertet und der Index d-;r Geschwürbildung aus dem Geschwürbildungsgrad, bezogen auf den
Prozentsatz befallener Tiere, dividiert durch 100, berechnet (vgl. M a r t i η e ζ et al., La Semana Medica,
Bd. 142 [1973], S. 721).
| 30 | Wirkstoff | Dosis | Anzahl | Index | mikro |
| der Ver | skop. | ||||
| (mg/kg | suchstiere | makro- | |||
| p.o.) | skop. | ||||
| Freie Säure | 50 | 6 | 1,50 | 1,50 |
| 122 | 6 | 3,33 | 2,00 | |
| 300 | 6 | 3,16 | 1,66 | |
| Lysinsalz | 50 | 6 | 1,25 | 0,83 |
| 122 | 6 | 1,38 | 0,97 | |
| 300 | 6 | 1,25 | 0,83 |
B. 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure und ihr Lysinsalz
1. Analgetische Wirkung
a) Kontorsionsmethode (vgl. K ο s t e r et al., 1. c.)
Parameter
Freie Säure, mg/kg p.o. 10 20 40
Lysinsalz, mg/kg p. o.
2,5 5 10
2,5 5 10
Acetylsalicylsäure, mg/kg p. o. 33,3 100 300
Mittelwert der Kontorsionen, »i = 6
Potenz
Potenz
37,66 31,50 22,50 45,67 29 14,50 58,17 30,17 11,67
5,87 (4,34—7,96) 23,61 (18,9—29,5) 1
b) Thermische Methode (vgl. Grotto und
Suiman, Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 165
[1967], S. 152),durchgeführt an Mäusen, p.o.
ED50 Lysinsalz: 15,0 mg/kg.
ED50 Acetylsalicylsäure: 75,0 mg;/kg
60
c) Heißplattenmethode (vgl. W ο ο I f e und McDonald, J. Pharmacol, and Exper. Therap., 65 113,10).
Bd.80 [1944], S.300), durchgeführt an Mäusen, p.o. ED50 Lysinsalz: 23,50 (13,43—41,12)mg/kg.
ED50 Propoxyphenol: 15,50 (8,71—27,90) mg/kg.
2. Antithermische Wirkung (vgl. Winder und
Mitarb., J. Pharmacol, and Exper. Therap., Bd. 133 [1961], S. 117), durchgeführt an Ratten
ED50 Lysinsalz: 15,0 mg/kg (5,77—39,0).
ED50 Acetylsalicylsäure: 58 mg/kg (29,74 und
3. Antiinflammatorische Wirkung
a) akut (vgl. W i η i e r et al., 1. c.)
Parameter Freie S;lure, mg/kg p. o. Lysinsalz. mg/kg p. o. Phenylbutazon, mg/kg p. o.
4; 90 180 22.5 45 90 45 90 !80
% Verringerung, η = 6 40.8 69,95 75,75 51,6 57,22 78,98 51,39 56,6 72,22
Potenz 1,11(0,71 — 1,73) 2,31(1,34-3,99) 1
b) chronisch (vgl. Algodon Pellets, M e i e r et al., Experientia, Bd. 6 [1950], S. 469)
Parameter Freie Saure, mg/kg ρ. ο. Lysinsalz. mg/kg ρ. ο. Phenylbutazon, mg/kg p. o.
30 60 120 12 24 48 15 26 45
% Verringerung, n = 6 32,47 62,91 69,29 9,28 43,46 56,99 29,62 69,48 75,38
Potenz 0,40(0,32—0,49) 0,63 (0.51 ^),78) 1
4. Geschwürerregende Wirkung (vgl. Pauls Beispieil
et al.. I. c: M a r 11 η e ζ el al., 1. c.) ^ Z(J |56 m| einer wäßrjgen Lösung von Ammonium-
Durchgeführt an Ratten 7 Stunden nach Verab- lysinat (entsprechend einer Konzentration von 18,2 g
reichung des Lysinsalzes der 2-(2-Methyl-3-chIorani- Lysinbase) wurden 54,8 g 2-(3-Trifluormethy!anilino)-
lino)-nicotinsäure. Der Grad der Geschwürbildung nicotinsäure (Nifluminsäure) gegeben. Darauf wurde
wurde gewertet nach der Methode von Pa u 1 s und Benzol zugefügt und das Wasser abgetrennt. Es
Mitarb, und der Geschwürbildungsindex nach Mar- 30 kristallisierte das Lysinsalz der Säure aus.
t i η e ζ und Pico. , „no/
Bei einer Dosis von 50 und 100 mg/kg war der Ausbeute 1»2_184 r
Index 0 und bei einer Dosis von 200 mg/kg 0,65. P
, ... .. , . . . , ., , Die spektralphotometrische Wertbestimmung ergab
5. Weitere pharmakologische Versuche 3J ejnen /ntej, ^n 65>5% 2-(3-Trifluormethylanilino)-
Bis zur Dosis von 8 mg/kg i. v. wurden beim Hund nicotinsäure, was einem Reinheitsgrad von 99% ent-
keine elektrocardiographischen Atmungs- oder Arte- spricht. Das Lysin wurde durch sein Rotationsver-
rialdruckveränderungen festgestellt. mögen bewertet, sein Reinheitsgrad war 99%.
Die erfindungsgemäßen Salze werden dadurch hergestellt, daß man eine 2-Anilinonicotinsäure der all- 40 B e i s ρ i e 1 2
gemeinen Formel II
gemeinen Formel II
y\ 26,3 g2-(2-MethyI-3-chloranilino)-nicotinsäurewur-
( η— COOH den in 100 ml Wasser suspendiert und dann tropfen-
(II) weise mit 31 ml einer basischen Lysinlösung 48% ver-
!\N )— R 45 setzt. Darauf wurde die Lösung lyophilisiert.
Fp. des Salzes: 205 bis 2100C (Zersetzung).
in der R die obige Bedeutung aufweist, mit Lysin Die Salze können zusammen mit üblichen pharma-
oder Ammoniumlysinat in an sich bekannter Weise zeutischen Hilfsmitteln als Antiphlogistica und Anti-
umsetzt. pyretica verwendet werden.
Claims (3)
- Patentansprüche: 1. Salze substituierter 2-Anilinonicotinsäuren mit Lysin der allgemeinen Formel 1COO[H3N - (CH2U - CHNH2 - COOH]*in der R entweder einen 3-Trifluormethyl- oder einen 2-Methyl-3-chlor-anilinorest bedeutet.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Salze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Anilinonicotinsäure der allgemeinen Formel IIoder Ammoniumlysinat in an sich bekannter Weise umsetzt.
- 3. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AR23873471 | 1971-10-28 | ||
| AR23873471 | 1971-10-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2253134A1 DE2253134A1 (de) | 1973-05-03 |
| DE2253134B2 DE2253134B2 (de) | 1976-02-12 |
| DE2253134C3 true DE2253134C3 (de) | 1976-10-07 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1792711C3 (de) | Verwendung von Alkanolaminderivaten | |
| DE1493920C3 (de) | Aminoäther und deren pharmakologisch nichtgiftige Salze und quaternäre Ammoniumverbindungen mit Methyljodid sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2431178C2 (de) | Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| DE2203373B2 (de) | Neue 2- eckige klammer auf (2- alkylbenzofuran-3-yl)-methyl eckige klammer zu -delta hoch 2 -imidazoline | |
| DE2250327C2 (de) | Phenoxyibuttersäurederivate, ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
| DE2164636B2 (de) | N-(PhenoxyalkyD- a -methylphenäthylamine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2164637C3 (de) | N-(Phenoxyalkyl)-a-methylphenäthylamine bzw. -aminole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2818351C2 (de) | N-[2-(&alpha;-Naphthoxy)-isobutyryl]-aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2253134C3 (de) | Salze substituierter 2-Anilinonicotinsäuren mit Lysin | |
| DE2446100C3 (de) | Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2463023C2 (de) | S-Triazolo-[5,1-a]-isochinolinderivate, deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CH645368A5 (de) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate sowie verfahren zu deren herstellung. | |
| DE3313582A1 (de) | Zubereitung fuer die topische applikation, die als aktives agens thiamorpholinon oder eines seiner derivate enthaelt | |
| DE1934392C3 (de) | Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2253134B2 (de) | Salze substituierter 2-anilinonicotinsaeuren mit lysin | |
| DE2038628B2 (de) | N,N'-Di(carboxyalkyl)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE2332733A1 (de) | Psychotherapeutisch wirksame 2-aminothiazolabkoemmlinge und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2213028B2 (de) | Dl-3-formylaminothiacyclopentan-2- on-, verfahren zu dessen herstellung und dl-3-formylamino-thiacyclopentan-2-on und andere acylderivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2800015A1 (de) | Neue chromderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1232966B (de) | Verfahren zur Herstellung von (+)-Enantiomorphen von Indolverbindungen | |
| DE3113087A1 (de) | Verfahren zur herstellung von piperazin-derivaten und damit in zusammenhang stehende pharmazeutische ansaetze | |
| DE2166270B2 (de) | Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol | |
| DE1770250C2 (de) | l-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsäureanhydride, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate | |
| DE1695835B2 (de) | 2-Benzyloxybenzamide, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT395971B (de) | Verfahren zur herstellung von fablosen bisphenolen |