DE3313582A1 - Zubereitung fuer die topische applikation, die als aktives agens thiamorpholinon oder eines seiner derivate enthaelt - Google Patents

Zubereitung fuer die topische applikation, die als aktives agens thiamorpholinon oder eines seiner derivate enthaelt

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DE3313582A1
DE3313582A1 DE19833313582 DE3313582A DE3313582A1 DE 3313582 A1 DE3313582 A1 DE 3313582A1 DE 19833313582 DE19833313582 DE 19833313582 DE 3313582 A DE3313582 A DE 3313582A DE 3313582 A1 DE3313582 A1 DE 3313582A1
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Description

-4-Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine Zubereitung bzw. Zusammensetzung (nachstehend der Einfachheit halber stets als "Zubereitung" bezeichnet) für die Haut, die als aktives Agens Thiamorpholinon oder eines seiner Derivate enthält.
Die aktiven Agentien, die der Haut eine gute Elastizität und eine gute Weichheit verleihen können, stellen allge-■ mein als "Feuchthaitemittel" bezeichnete Agentien dar, die darüber hinaus das Austrocknen der Zubereitungen, insbesondere der Cremes bei der Lagerung und während ihres Gebrauchs verhindern können.
15
Nur sehr wenige Feuchthaltemittel mit Ausnahme jedoch des Natriumlactats sind in der Lage, diese doppelte Wirkung, insbesondere eine gute Hydratation (Anfeuchtung) der Haut zu bewirken.
20
Beispiele für andere Feuchthaltemittel, die am häufigsten verwendet werden, sind das Natriumpyrrolidoncarboxylat, Polyole, wie Glycerin, Sorbit und Propylenglykol, sowie andere Substanzen, wie Harnstoff.
Diese hygroskopischen Substanzen erlauben, selbst wenn sie in der Lage sind, die Feuchtigkeit der umgebenden Luft zu absorbieren und den Wassergehalt der Zubereitungen aufrechtzuerhalten, größtenteils nur die Erzielung eines mittelmäßigen und zeitlich begrenzten Effektes auf die Weichheit und Elastizität der Haut.
Nach zahlreichen Arbeiten über verschiedene Klassen von Verbindungen wurde nun gefunden, daß diese besonders erwünschten Eigenschaften erzielt werden können durch Verwendung von Thiamorpholinon oder eines seiner Substitutionsderivate .
Es hat sich nämlich gezeigt, daß Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, der Haut Weichheit und eine ausgezeichnete Elastizität verleihen können, die über einen
langen Zeitraum besonders anhaltend sind. 5
Vergleichsversuche, die mit der in der FR-PS 78 25 149 beschriebenen Vorrichtung durchgeführt wurden, haben in der Tat die ausgezeichneten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zubereitungen bestätigt.
10
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist als neues industrielles Produkt eine Zubereitung (eine Zusammensetzung bzw. ein Mittel) für die topische Applikation, die (das) in einem geeigneten kosmetischen Vehiculum als aktives Agens, das auf die Elastizität und die Weichheit der Haut einwirkt, mindestens eine Verbindung der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) enthält:
worin bedeuten:
R1 und R„, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen niede
ren Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest
mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, einen Carbamylalkylrest, einen Carboxyalkylrest oder einen Alkoxycarbonylalkylrest, wobei die Alkylreste
* 1 bis 17 Kohlenstoffatome enthalten und der AIk
oxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,
ρ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder den Rest -COOR1-, worin R^darstellt ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder mehr Heteroatome, wie ein Sauerstoffatom, oder einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 18
Kohlenstoffatomen und
η die Zahl 0 oder 1.
Zu Beispielen für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehören insbesondere:
1) 3-Thiamorpholinon
2) i-Oxo-3-thiamorpholinon
3) 2-Methyl-3-thiamorpholinon
4) 2-Methyl-1-oxo-3-thiamorpholinon
5) 2,2-Dimethyl-3-thiamorpholinon
6) 2,2-Dimethyl-1-oxo-3-thiamorpholinon
7) 4-Ethyl-3-thiamorpholinon
8) 3-Thiamorpholinon-5-carbonsäure
9) i-Oxo-S-thiamorpholinon-S-carbonsäure
10) 2-Methyl-3-thiamorpholinon-5-carbonsäure
11) 2-Methyl-1-oxo-3-thiamorpholinon-5-carbonsäure
12) 2,2-Dimethyl-3-thiamorpholinon-5-carbonsäure
13) 2,2-Dimethyl-1-oxo-S-thiamorpholinon-S-carbonsäure 14) 4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-thiamorpholinon
15) 4-(2-Hydroxy-ethyl)-i-oxo-3-thiamorpholinon
16) 4-(2-Hydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon
1 7) 4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon 18) n-Octyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat 19) n-Decyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
20) n-Dodecy1-3-thiamorpholinon-5-carboxylat
21) 2-Ethyl-hexyl-3-thiamorpholinon-5-carboxylat
22) n-Tetradecyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
23) n-Hexadecyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
24) 2-Hydroxy-propyl-3-thiamorpholinon-5-carboxylat
25) (2,3-Dihydroxy)-propyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
26) 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-3-thiamorpholinon
27) 4-(Methoxycarbonylmethyl)-3-thiamorpholinon
28) 4-(Ethoxy-2-carbonyl-ethyl)-3-thiamorpholinon
29) 4-(Ethoxy-1-carbonyl-ethyl)-3-thiamorpholinon
30) 4-(Carboxymethyl)-3-thiamorpholinon 31) 4-(2-Carboxy-ethyl)-3-thiamorpholinon
32) 4-(1-Carboxy-ethyl)-3-thiamorpholinon
33) 4-(Carbamylmethyl)-3-thiamorpholinon.
Bestimmte dieser Verbindungen sind bekannt, insbesondere !5 sind die obengenannten Verbindungen (1)', (2), (3), (5) und (7) von H. Lerh et CoI. in "J. Med. Chem.", 1963, 6_, S. 136, beschrieben, sowie die Verbindung (8), die in FR-PS 1 288 907 beschrieben ist.
Die übrigen Verbindungen sind neu und nachstehend werden ihre verschiedenen Herstellungsverfahren angegeben.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten im allgemeinen 0,1 bis 20, vorzugsweise 2 bis 12 Gew.-% mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in verschiedenen Formen, beispielsweise in Form von Lotionen, Gesichtspflegecremes, Körpermilchen, Abschmink-Milchen oder -Cremes, Sonnenschutzmilchen oder -cremes, Make-up, getönten Cremes, Make-up- unterlagen, Cremes gegen Falten oder für die Kontur der Augen, Masken, flüssigen Seifen, Schaumbädern und dgl.vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch in Assoziation mit dem aktiven Agens der Formel (I) ein konventionelles kosmetisches Agens, wie z.B. Glycerin, Harn-
stoff. Salicylsäure, Pyrrolidoncarbonsäure, Milchsäure oder eines der Salze dieser Säuren,enthalten.
Die von der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) umfaßten neuen Verbindungen, in denen der Rest R-von einem Wasserstoffatom verschieden ist, werden nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten:
DHNa, THF 2) X-R3 >
X = Cl oderßr
Diese Methode besteht darin, das Natriumsalz eines gegebenenfalls substituierten Thiamorpholxnons (1) (erhalten durch Einwirkung von Na'triumhydrid auf Tetrahydrofuran) mit einem Alkylierungsmittel (X-R3) zu behandeln.
Allgemein wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 50°C in einer inerten Atmosphäre durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R4 H oder Alkyl bedeutet und R3 von einem Wasserstoffatom verschieden ist, können ebenfalls nach dem folgenden Reak tionsschema erhalten werden:
R.
1·
ch;
R,
(3)
(5)
R.
(6)
R =
» «Ott
-9-
Diese Methode besteht darin, daß man ein gegebenenfalls substituiertes Aziridin (3) in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei Umgebungstemperatur mit einem oc-Mercaptoester (4) reagieren läßt. Nach ° dem Verschwinden des Ausgangs-Mercaptans wird die Mischung zum Sieden erhitzt, um die Cyclisierungsreaktion zu bewirken oder zu beenden. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum eliminiert und das dabei erhaltene N-substituierte Thiamorpholinon (6) wird entweder durch Destillation oder durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.
Die Thiomorpholinoncarbonsäuren (R. = -CO2H) können nach einer der beiden Methoden gemäß dem nachstehend angegebenen Reaktionsschema erhalten werden:'
f 1 HO2C - CH - CH2 SH + X - C -
L L
NH2 , Kl . R2 (7) (8)
R=
Bei der ersten Methode läßt man in einem alkalischen Milieu (pH ~/ 9) das Cys te inhydr ochlor id (7) mit 1 Äquivalent eines gegebenenfalls mono- oder disubstituierten α-halogenierten Esters (8) in einem polaren wäßrigalkoholischen Medium vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 50 C, die man für eine Zeitspanne von etwa 10 bis etwa 20 Minuten aufrechterhält, reagieren.
Anschließend wird die Mischung auf pH ^ 1 angesäuert, dann unter vermindertem Druck eingeengt, die Thiamorpholinoncarbonsäure (10) wird dann mit Chloroform extrahiert und anschließend durch ümkristallisation gereinigt. 5
Bei der zweiten Methode zur Herstellung der Thiamorpholinoncarbonsäuren (10) verwendet man als Ausgangsprodukt ein gegebenenfalls mono- oder disubstituiertes S-(2-Carboxy-alkyl)cystein (9), das cyclisiert wird durch Erwärmen auf eine erhöhte Temperatur von etwa 170°C in Lösung in o-Dichlorbenzol bis zur Eliminierung der theoretischen Menge Wasser.
Die gegebenenfalls substituierten S-(2-Carboxy-alkyl)-cysteine (9) stellen bekannte Verbindungen dar, die in den FR-PS 1 472 021 und 69 01404 bereits beschrieben sind.
Die Ester der in 2-Stellung gegebenenfalls mono- oder disubstituierten Thiamorpholinoncarbonsäuren werden hergestellt durch Veresterung der Thiamorpholinoncarbonsäuren, entweder durch Behandeln des Natriumsalzes mit einem Alkylhalogenid oder durch direkte Behandlung der Säure in dem Veresterungsalkanol.
Die Verbindungen der Formel (I), worin η = 1, oder die Sulfoxide werden nach bekannten Methoden hergestellt, wobei man bei O0C 1 Äquivalent Wasserstoffperoxid auf ein Thiamorpholinon der Formel (I), worin η = 0, in Gegenwart einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Ameisensäure, einwirken läßt.
Nachstehend werden zur Erläuterung mehrere Beispiele der Herstellung der aktiven Agentien der Formel (I), sowie mehrere Beispiele für diese Agentien enthaltende Zubereitungen angegeben, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs darauf beschränkt ist.
* # » ο «in
* Λ ο * η ·
-11-Beispiel 1
2-Methyl-1-oxo-3-thiamorpholinon (Verbindung 4) Zu einer Lösung von 9 g 2-Methyl-3-thiamorpholinon in einer Mischung von 50 cm3 Ameisensäure und 10 cm Essigsäureanhydrid, die auf O0C abgekühlt worden ist,
3
tropft man 7 cm Wasserstoffperoxid (mit 110 VoI,-Teilen O2) zu. Nach 18-stündiger Reaktion wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Produkt wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird auf eine Silicagelkolonne aufgegeben.
Das erwartete Sulfoxid wird mit einem Ethylacetat/-Methanol (1:1)-Gemisch eluiert, dann aus Ethanol umkristallisiert. Die dabei erhaltenen weißen Kristalle haben einen Schmelzpunkt (F.) von 136°C.
Analyse : : C 5H9 NO2S 78
ber.: C 40 ,78 H 6,16 N 9,52 S 21, 85
gef.: 40 ,91 6,31 "9,45 21,
Beispiel 2 (Verbindung 6)
2,2-Dimethyl-1 -οχο-3-thiamorpholinon
Dieses Produkt wird unter Anwendung der Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 hergestellt, indem man von 2,2-Dimethyl-3-thiamorpholinon ausgeht. Nach zwei Kristallisationen in Ethanol erhält man weiße Kristalle, deren Schmelzpunkt 165°C beträgt.
Analyse B
* 		44 C6H11 NO 2 S N 8, 69 S 19 ,89
ber.: c 44 ,70 H 6 ,88 8, 86 20 ,12
gef.: 3 ,63 6 ,90
Beispiel
3-ThiamorFholinon-5-carbonsäure (Verbindung 8) Eine Suspension von 179,5 g (1 Mol) S-Carboxymethylcystein in 500 cm o-Dichlorbenzol, die unter einer inerten Atmosphäre stark gerührt wird, wird auf 170 C ge-
-12-
bracht. Man erhöht die Temperatur des Ölbades allmählich, bis das azeotrope Wasser/o-Dichlorbenzol-Gemisch destilliert.
Das Erwärmen wird beibehalten, bis die theoretische Menge, d.h. 18 cm , Wasser eliminiert sind.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, dann wird der stark gefärbte Feststoff abgesaugt, mit Hexan gewaschen und dann getrocknet. Dann löst man ihn in 4,5 Methanol in Gegenwart von Tierkohle. Die Mischung wird abgesaugt, dann wird das FiItrat auf etwa 1,5 1 eingeengt und dann auf O0C abgekühlt. Durch Filtrieren werden nach dem Trocknen 115g beigefarbene Kristalle, deren Schmelzpunkt 188°C beträgt, isoliert. Analyse : C5H7NO3S
ber.: c 37,26 H 4,38 N 8,69 O 29,78 S 19,89 gef.: 37,24 4,33 8,76 29,95 19,88
Beispiel 4
1-Oxo-3-thiamorpholinon-5-carbonsäure (Verbindung 9)
t W ■! —■ WII » !■——■■ I !■ Il I. ■! II ■!■ —■!■ I -Il ■ I I I ■ ■ I 1ImJ-II-^ ■ I - ■
1 g der in Beispiel 4 erhaltenen 3-Thiamorpholinon-5-carbonsäure wird 2 Tage lang bei 00C in einer Mischung von 15 cm Essigsäure, 3 cm^ Essigsäureanhydrid, 10 cm·* Chloroform und 0,65 cnr Wasserstoffperoxid stehen gelassen.
Nach dem Einengen dieser Reaktionsmischung kristallisiert das erwartete Sulfoxid. Es wird abgesaugt, dann aus einem Wasser/Ethanol (1:3)-Gemisch umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1 g weiße Kristalle, deren Schmelzpunkt 180°C beträgt.
Analyse •
*		 C5 H7NO 4S 3/ 98 N 7 ,91 S 18 /10
ber.: C 33 /89 H 4, 04 7 ,98 18 ,00
gef.: 33 /73
-13-Beispiel 5
2-Methyl-3-thiamorpholinon-5-carbonsäure (Verbindung 10) Zu einer auf 60 C erhitzten Lösung von 52,65 g Cysteinhydrochlorid in 200 cm Ethanol und 175 cm Wasser, die unter einer inerten Atmosphäre gerührt wird, gibt man eine 5 M Kaliumhydroxidlösung zu, um den pH-Wert auf 9 zu bringen; dieser pH-Wert wird während der gesamten Dauer der Reaktion beibehalten. Anschließend werden 40 g Ethyl-2-chlor-propionat zugetropft.
Nach 20-stündiger Reaktion wird durch Zugabe von Chlorwasserstoff säure auf pH 1 angesäuert. Das Reaktionsmilieu wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, dann wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über Calciumchlorid getrocknet und dann eingeengt.
Die 2-Methyl-3-thiamorpholinon-5-carbonsäure wird aus einem Isopropyläther/Isopropylalkohol-Gemisch umkristallisiert.
Man erhält 20 g weiße Nadeln, deren Schmelzpunkt 185
bis 188° C beträgt. 5, 18 N 7, 99 S 18, 30
Analyse : C6H9NO3S 5, 33 7, 96 18, 10
25 ber.: C 41,13 H
gef.; 41,17
Beispiel 6'
2-Methyl-1-oxo-S-thiamorpholinon-S-carbonsäure (Ver-
bindung 11)
Die Oxidation wird wie in Beispiel 4 durchgeführt. Man erhält das erwartete Sulfoxid nach der ümkristallisation aus Ethanol in einer Ausbeute von 50 %, wobei es in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, dessen Schmelzpunkt 194°C beträgt.
Analyse : C 6H9 NO4 S 4 ,"74 N 7, 33 S 16, 80
ber.: C 37 ,70 H 4 ,85 7, 23 16, 81
gef.: 37 ,43
Beispiel 7
2,2-Dimethyl-3-thiamorpholinon-5-carbonsäure (Verbindung
12)
Zu einer Mischung von 19,55 g Cysteinhydrochlorid, 21,7 g Ethyl-2-brom-2-methyl-propionat in 125 cm Ethanol und 20 cm Wasser, die bei Umgebungstemperatur (gewöhnlicher Temperatur) unter einer inerten Atmosphäre gerührt wird, tropft man 3 Äquivalente Kalilauge (5 N) zu, um den pH-Wert bei cd 9 zu halten.
Die Mischung wird anschließend auf eine Temperatur von 50°C gebracht. Nach 8 Stunden ist die Reaktion beendet und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure wird der pH-Wert auf 7 gebracht. Durch Eindampfen unter Vakuum wird der Alkohol abdestilliert und der pH-Wert der wäßrigen Lösung wird auf 1 gebracht. Aus dieser auf O0C abgekühlten Lösung kristallisieren 14 g eines Feststoffes, der aus einem Isopropyläther/Isopropylalkohol-Gemisch umkristallisiert wird. Die dabei erhaltenen weißen Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 2O8°C. Analyse : C7H1 NO3S
ber.: C 44,42 H 5,85 N 7,40 S 16,94 gef.: 44,50 6,15 7,25 16,99
Beispiel 8
2", 2-Dimethyl-1-oxo-3-thiamorpholinon-5-car bonsäure
(Verbindung 13)
Zu einer bei gewöhnlicher Temperatur (Umgebungstemperatur) gerührten Lösung von 14,2 g 2,2-Dimethyl-3-thiamorpholi-• non-5-carbonsäure (erhalten gemäß Beispiel 7) in einer
ο 3
Mischung von 76 cm Ameisensäure-und 17 cm Essigsäure gibt man 1 Äquivalent Wasserstoffperoxid zu. Nach 18
-15-
Stunden, nachdem die Reaktion beendet ist, wird das Reaktionsmilieu unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird aus einem Wasser/Ethanol-Gemisch umkristallisiert.
Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 11g weiße Kristaille, deren Schmelzpunkt 212 C.beträgt.
Analyse : C7H11NO^1S
7"U1
4'
ber.: C 40, 97 H 5, 40 N 6, 83 S 15, 62
gef.: 40, 92 5, 37 7, 08 15, 74
Beispiel 9
4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 14) Zu einer bei gewöhnlicher Temperatur (-Umgebungstemperatur) gerührten Lösung von 12Og (1 Mol) Ethylthioglykolat in 300 cm absolutem Ethanol unter einer'inerten Atmosphäre tropft man eine Lösung von 87 g (1 Mol) N-(2-Hydroxy-ethyl)aziridin, verdünnt in 100 cm Ethanol, zu. Die Reaktion ist exotherm und die Temperatur der Reaktionsmischung wird bei einem Wert unter 50 C
gehalten. Etwa 1/2 Stunde nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Das Ethanol wird danach eliminiert und die erhaltene
Flüssigkeit wird unter vermindertem Druck destilliert., Kp./O,1 bis 0,3 mm = 165 bis 170°C.
Das 4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-thiamorpholinon ist eine viskose, hygroskopische, hellgelbe Flüssigkeit, deren Elementaranalyse in hydratisierter Form die folgende ist: Analyse: CgH11NO2S, 0,25 H2O
ber.: C 43,48 H 6,99 N 8,45 0 21,73 S 19,35
gef,: 43,37 6,96 8,44 21,37 19,36
35
-16-Beispiel 10
4-(2-Hydroxy-ethyl)-1-oxo-3-thiamorpholinon (Verbindung 15) Dieses SuIfoxid wird hergestellt, indem man eine Woche lang 1 Äquivalent Wasserstoffperoxid auf 4-(2-Hydroxyethyl)-3-thiamorpholinon (erhalten in Beispiel 9), gelöst bei O0C in einem Essigsäure/Essigsäureanhydrid-Gemisch, einwirken läßt. Nach dem Einengen der Mischung wird die ■ erhaltene Flüssigkeit in der minimalen Menge eines Isopropyläther/Isopropylalkohol-Gemisches gelöst. Aus dieser Lösung, die auf -25°C gebracht worden ist, werden gelbe Kristalle isoliert, deren Schmelzpunkt 45°C beträgt.
Analyse : C 6H11 NO 3 S N 7, 80 S 18, 08
ber.: C 40, 66 H 6 ,26 7, 73 18, 16
gef.: 40, 73 6 ,28
Beispiel 11
4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 17) Zu dem Natriumsalz des 3-Thiamorpholinons, hergestellt durch Umsetzung des letzteren mit Natriumhydrid in zum Sieden erhitztem Tetrahydrofuran, gibt man nach dem Abkühlen 1,1 Äquivalent Epichlorhydrin zu. Die Reaktionsmischung wird dann 4 Stunden lang auf 50°C gebracht, dann wird sie nach dem Abkühlen filtriert, eingeengt und auf eine Silicagelkolonne aufgegeben.
Das 4-(2,3-Epoxy-propyl)-3-thiamorpholinon wird mit einem Ethylacetat/Methanol (1:1)-Gemisch eluiert. Nach dem Einengen der Elutionsphasen und nach der Bestimmung der Struktur wird das Epoxid hydrolysiert* indem man es auf einem Wasserbad in Gegenwart von einigen Tropfen Chlorwasserstoffsäure in eine wäßrige Lösung überführt. Nach der CCM-Bestimmung der Gesamtumwandlung des 4-(2,3-Epoxy-propyl)-3-thiamorpholinons in 4-(2,3-Dihydroxypropyl) -3-thiamorpholinon wird die Lösung unter vermin-
-17-
dertem Druck eingeengt. Die dabei erhaltene gelbgefärbte Flüssigkeit wird im Exsikkator getrocknet und die erwartete Struktur wird durch die Massenspektrographie bestätigt: Molekularion m/e:191 (Basispeak m/e:102).
Beispiel 12
n-Octyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat (Verbindung 18) Methode A
Zunächst stellt man das Natriumsalz der 3-Thiamorpholinon-5-carbonsäure, erhalten gemäß Beispiel 4, her, indem man eine Mischung von 3,2 g (0,02 Mol) dieser Säure und von 1 g (O,o1 Mol) Natriumcarbonat in 20 cm Dimethylformamid (DMF) auf eine Temperatur von etwa 70 C
bringt. ·
Nach einigen Minuten ist die Mischung homogen und man gibt dann 3,8 g (0,02 Mol) n-Octylbromid zu. Dann bringt man die Temperatur der Reaktionsmischung eine Stunde lang auf
2Q 120°C, nach dem Abkühlen wird das Natriumbromid abfiltriert. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltene Flüssigkeit wird in einem Methylenchlor id/Ethylacetat (95:5)-Gemisch in Gegenwart von Silicagel gerührt, um die gefärbten Verunreinigungen zu eliminieren. Nach dem Filtrieren wird die Lösung unter Vakuum eingeengt und das erwartete Produkt kristallisiert aus. Auf diese Weise erhält man 5 g eines pastösen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt 45 C beträgt.
Analyse : C13H23NO3S
ber.: C 57, B 11 H 8, 48 N 5, 12 S 1 1 ,73
gef.: 57, 10 8, 43 5, 12 1 1 ,79
Methode
Unter einer inerten Atmosphäre bringt man eine gerührte
Mischung von 9 g (0,05 Mol) S-Carboxymethylcystein in 35
einem Überschuß (0,1 Mol) n-Octanol 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 170°C.
w « ··· W « ν W
-18-
Nach dem Abkühlen wird die Mischung in der minimalen Menge Toluol gelöst und die Lösung wird auf eine Silicagelkolonne aufgegeben. Dann eluiert man mit einem Methylen-
chlorid/Ethylacetat (95:5)-Gemisch. 5
Nach dem Einengen der Elutionsphasen erhält man den erwarteten Ester, dessen Eigenschaften identisch sind mit denjenigen des Esters, wie er nach der obigen Methode
A erhalten wurde.
10
Beispiele 13 bis 18
Unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in der Methode B des Beispiels 12 und unter Verwendung der gleichen Mengenanteile erhält man auch· die folgenden Ester:
Beispiel 13
n-Decyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat (Verbindung 19) Ausgehend von dem n-Decylalkohol erhält man beigefarbene pastöse Kristalle, deren Schmelzpunkt 48 C beträgt.
Analyse : C 15 H27 NO 3S N 4 ,6.5 S 10, 64
ber.: c 59, 77 H 9, 03 4 ,60 10, 66
gef.: 59, 90 9, 01
Beispiel 14
n-Dodecyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat (Verbindung 20) Ausgehend von n-Dodecanol erhält man einen beigefarbenen amorphen Feststoff, dessen Schmelzpunkt 5O°C beträgt.
Analyse •
•		 C17 H31 NO 3S N 4 • S 9/ 73
ber.: c 61 /97 H' 9/ 48 4 ,25 9, 87
gef.: 61 /75 9, 48 /28
η μ *
-19-Beispiel 15
2-Ethyl-hexyl-3-thiamorpholinon-5-carboxylat (Verbindung
21)
Ausgehend von 2-Ethylhexanol erhält man eine farblose Flüssigkeit, die durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird.
Analyse : Ci3H22NO3S
ber.: C 57,11 H 8,48 N 5,12 S 11,73 gef.: 56,96 8,53 4,99 11,68
Beispiel 16
n-Tetradecyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat (Verbindung
22) : "
Ausgehend von n-Tetradecanol erhält man Kristalle, die durch Chromatographie an Silicagel und anschließende Umkristallisation aus Petroläther gereinigt werden.
Der erwartete Ester liegt in Form eines beigefarbenen Feststoffes vor, dessen Schmelzpunkt 66°C beträgt.
Analyse : C .H35NO3S
ber.: c 63,92 H 9,87 N 3,92 S 8,97
gef.; 64,04 9,86 3,89 8,94 25
Beispiel 17
n-Hexadecyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat (Verbindung 23) Ausgehend von n-Hexadecanol erhält man den erwarteten Ester, den man durch Chromatographie an Silicagel reinigt.
Nach dem Einengen der Elutiorisphasen liegt der Ester in Form eines weißen Pulvers vor, dessen Schmelzpunkt 75°C beträgt.
Analyse : c 2iH39NO3S
ber.: C 65,40 H 10,19 N 3,65 S 8,31 gef.: 65,50 10,12 3,59 8,29
VO* WVV* WW * W Ο I V V Ö fa
uwto*ti*wvwdv*-rfw· ·
vow W # W W · · · ·
-20-Beispiel 18
(2,3-Dihydroxy)-propyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
(Verbindung 25)
Dieses Produkt wird nach der Methode A des Beispiels hergestellt.·
Man behandelt das Natriumsalz der 3-Thiamorpholinon-5-carbonsäure in DMF mit 1 Äquivalent 3-Chlor-1,2-propandiol 8 Stunden lang bei 120°C.
Nach dem Abkühlen wird das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltene Flüssigkeit wird mit Tierkohle in Methanol behandelt. Nach dem Filtrieren wird die Methanolphase eingeengt und das erwartete Produkt wird gereinigt, indem man es über Silicagel laufen läßt, und mit einem Ethylacetat/Methanol (9:1)-Gemisch eluiert.
Nach dem Einengen der Elutionsphasen erhält man eine gelbgefärbte, sehr viskose Flüssigkeit, deren RMN- und Massenspektren der erwarteten Struktur entsprechen (Molekularion bei m/e:235, Basispeak bei m/e: 116).
Beispiel 19
4-(Ethoxycarbony!methyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 26) Zu einer Lösung von 5 g 3-Thiamorpholinon in 100 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran, die unter Ausschluß der QQ Feuchtigkeit der Luft gerührt wird, gibt man 1,1 Äquivalent Natriumhydrid und bringt die erhaltene Mischung eine Stunde lang zum Rückfluß.
Anschließend tropft man bei gewöhnlicher Temperatur (Um-„_ gebungstemperatur) 1,1 Äquivalent Ethylchloracetat zu. Die Reaktionsmischung wird anschließend 1 Stunde lang auf 50°C erhitzt, dann werden die Mineralsalze abgesaugt und mit THF gewaschen. Das Filtrat wird unter ver-
mindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird dann in der minimalen Menge Methylenchlorid gelöst, um die verbliebenen Spuren an Natriumchlorid zu eliminieren. Die Methylenchloridphase wird filtriert und das Lösungsmittel wird unter Vakuum rektifiziert.
Das 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-3-thiamorpholinon stellt eine bei gewöhnlicher Temperatur (Umgebungstemperatur) gelbgefärbte Flüssigkeit dar.
Analyse 1CgH13NO3S, 0,25 H3O
ber.: C 46,27 H 6,50 N 6,75 O 25,06 S 15,42 gef.: 46,38 6,43 6,81 25,09 15,46
Beispiel 20
· 4-(Carboxymethyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 30) Zu einer Lösung von 2 g des Esters des Beispiels 19 in 50 cm3 Eth;
Kalilauge zu.
in 50 cm Ethanol gibt man 1,1 Äquivalent alkoholische
Die Mischung wird 1 Stunde lang unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das kristallisierte Kaliumsalz abgesaugt, mit ein wenig reinem Ethanol gewaschen und getrocknet.
Auf diese Weise erhält man 1,68 g Salz, das man anschließend in Suspension in Isopropanol rührt und dem man die stöchiometrische Menge Chlorwasserstoffsäure, gelöst in Isopropanol, zugibt.
Nach einer Stunde wird die Mischung filtriert, dann wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Die erwartete Säure wird in der Wärme in 1,2-Dichlorethan gelöst, dann wird die Lösung filtriert, um die Spuren an Kaliumchlorid zu eliminieren,und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck rektifiziert. Auf diese Weise erhält man 1,30 g 4-(Carboxymethyl)-3-thiamorpholinon in Form von beige gefärbten Kristallen, deren
V ·
•»
-22-
Schmelzpunkt 138°C beträgt.
Analyse : cgH9NO3S
ber.: c 41,14 H 5,14 N 8,00 O 27,43 S 18,29
gef.: 41,11 5,15 8,04 27,50 18,26
Beispiel 21
4-(Carbamy!methyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 33) Die Umsetzung wird wie im Falle der Herstellung des 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-3-thiamorpholinons (Beispiel 19) durchgeführt, wobei man jedoch das Ethylchloracetat durch Chloracetamid ersetzt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das erwartete Produkt durch Kristallisation in Ethylacetat und dann durch Waschen der erwarteten Kristalle mit Aceton gereinigt.
Bei dem 4-(Carbamy!methyl)-3-thiamorpholinon handelt es sich um einen weißen Feststoff, dessen Schmelzpunkt 145°C beträgt.
Analyse : c 6 HioN2°2S
ber.: c 41,38 H 5,75 N 16,09 O 18,36 S 18,40 gef.: 41,40 5,81 16,11 18,50 18,33
Beispiel 22
Geschmeidig machende und hydratisierende (anfeuchtende)
Schminkunterlage (Tagescreme)
autoemulgierbares Glycerin-stearat 3,00 g
Cetylalkohol ' 0,50 g
Stearylalkohol 0,50 g
Vas'elineöl 13,0.0 g
Sesamöl . 10,00 g
Stearinsäure 3,00 g
2-Methyl-3-thiamorpholinon 5,00 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,30 g
Antioxidationsmittel-Parfüm ausreichende Menge steriles entsalzes Wasser ad 100,00 g
-23-
Beispiel 23
Geschmeidig machende und hydratisierende (anfeuchtende) Körpermilch
Sorbitansesquioleat 2,00 g
Oxyethylenglycerinstearat 2,00 g
Cetylalk'ohol 1,00 g
Vaselineöl 10,00 g
4-(2-Hydroxyethyl)-3-thiamorpholinon 10,00 g
Parfüm 1 ,00 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,30 g
steriles entsalztes Wasser ad 100,00 g
Beispiel 24
■
Behandlungsampulle für das Gesicht
reine Gelatine in.Form von Körnchen 2,00 g 3-Thiamorpholinon 20,00 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,10 g
Imidazolin/Harnstoff-Copolymeres
(vertrieben unter dem Handelsnamen
GERMALL 115" von der Firma Societe SUTTON) 0,30 g
Parfüm ' 0,20 g
steriles entsalzes Wasser ad 100,00 g
Beispiel 25 Hydratisierende (anfeuchtende) Maske für trockene Haut
Carboxyvinylpolymeres (Carbopol 940)
vertrieben von der Firma Societe GOODRICH) 0,75 g
Soda 0,30 g
4-(2-Hydroxyethyl)-3-thiamorpholinon 15,00 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,20 g
Glycerin .2,0Og
Propylenglykol 3,00 g
nc Parfüm . ausreichende Menge
entsalztes Wasser 100,00 g
H«tt - w - W
· * I« HH „ »
-24-Beispiel 26
Hydratisierende (anfeuchtende) Lotion
S-Thiamorpholinon-S-carbonsäure 15,00 g
^ Polyethylenglykol 1,00 g
Allantoin 0,05 g
Puffer pH 7 ausreichende Menge
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,10 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05 g
10 Parfüm ausreichende Menge
steriles entsalztes Wasser ad 100,00 g
Beispiel 27 *- ■
Abschminkcreme Polyoxyethylen-cetyläther Cetylalkohol autoemulgierbares Glycerinstearat Mineralöl Isopropylmyrxstat Lanolin
Carboxyvinylpolymeres (Carbopol 941,
vertrieben von der Firma Societe Goodrich)
Triethanolamin Methyl-p-hydroxybenzoat 3-Thiamorpholinon-5-carbonsäure Parfüm
entsalztes Wasser ad
Beispiel 28
Pflegecreme in Form einer hydratisierenden (anfeuchtenden)
Wasser-in-öl-Emulsion
Sorbitansesquioleat 3,00 g
Mineralöl 17,00 g
Isopropylmyristat 10,00 g
Extrakt von Lanolinalkoholen (AMERCHOL
L 101, vertrieben von der Societe AMERCHOL) 5,00 g
Vaseline 15,00 g
2,00 g
1 ,00 g
2,00 g
18,00 g
5,00 g
3,00 g
0,40 g
0,40 g
0,30 g
5,00 g
0,30 g
100,00 g
-25-
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,30 g
3-Thiamorpholinon 0,50 g
Parfüm 0,30 g
steriles entsalztes Wasser ad 100,00 g
Beispiel 29
Pflegecreme in Form einer hydratisierenden (anfeuchtenden)
Öl-in-Wasser-Emulsion
Polyoxyethylen-stearyläther Polyoxyethylen-cetyläther autoemulgierbares Glycerinmonostearat Perhydrosqualen Mineralöl Stearinsäure Carboxyviny!polymeres (Carbopol 941) Triethanolamin Parfüm Methyl-p-hydroxybenzoat 4-(2-Hydroxyethyl)-3-thiamorpholinon entsalztes Wasser
Beispiel 30
25 Hydratisierende (anfeuchtende) Gesichtscreme
mit 20 Mol Ethylenoxid oxyethyleniertes
Sorbitanmonostearat 1,00 g
Cetylalkohol 1,00 g
Perhydrosqualen 10,00 g
30 kaltgepreßtes Sesamöl · 5,00 g
Stearinsäure 2,00 g
4-(2-Hydroxyethyl)-3-thiamorpholinon 3,00 g
3-Thiamorpholinon 3,00 g
Konservierungsstoffe 0,3 g
Antioxidationsmittel ausreichende Menge
Parfüm ausreichende Menge
entsalztes Wasser ad 100,00 g
2,00 g
2,00 g
4,00 g
10,00 g
15,00 g
2,00 g
0,40 g
0,40 g
0,30 g
0,30 g
2,00 g
ad 100,00 g
-26-Beispiel 31
Hydratisierende (anfeuchtende) Sonnencreme für das Gesicht
Magnesiumlanolat 3,4 g
Lanolinalkohol 2,8 g
Perhydrosqualen 15,0Og
Isopropylmyristat 10,00 g
kaltgepreßtes Sesamöl 10,0Og
Vaselinöl 8,8 g
4-(2-Hydroxyethyl)-3-thiamorpholinon 3,00 g
3-Benzyliden-campfer 3,00 g
Konservierungsstoff ausreichende Menge
Parfüm ausreichende Menge
Antioxidationsmittel ausreichende Menge
entsalztes Wasser ■ ad 100,00 g
Beispiel 32
Hydratisierendes (anfeuchtendes) Emulsionsfluid nach der Sonne
polyolxyethyleniertes Stearat (vertrieben
unter der Handelsbezeichnung MYRJ 49 von
der Societe ATLAS) 0,8 g
autoemulgierbares Glycerinstearat 1 ,2 g
Stearylalkohol 1,00 g
Vaselineöl 8,00 g
Sojaöl 3,00 g
Lanolinalkohol " 3,00 g
4-(2-Hydroxypropyl)-3-thiamorpholinon 10,00 g Antioxidationsmittel ausreichende Menge
Parfüm ausreichende Menge
Konservierungsmittel ausreichende Menge
entsalztes Wasser ad 100,00 g
-27-Beispiel 33
Hydratisierende (anfeuchtende) Handcreme
mit 10 Mol Ethylenoxid polyoxyethylenierter
Cetylather 2,00 g
autoemulgierbares Glycerinstearat · 2,00 g
Cetylalkohol 1,00 g
Vaselineöl . 5,00 g
Isopropylmyristat 5,00 g
Lanolin . 3,00 g
4-(2,3-Dihydroxypropyl)-thiamorpholinon 6,00 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,3 g
Parfüm 0,3 g
entsalztes Wasser .ad 100,00 g
- '
Beispiel 34
Hydratisierende (anfeuchtende) Nacht-Nährcreme 3,4 g
Magnesiumlanolat 3,8 g
Lanolinalkohol 20,00 g
Perhydrösqualen 5,00 g
Isopropylmyristat 10,00 g
kaltgepreßtes Sesamöl 8,8 g
Vaselineöl 0,3 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,3 g
Parfüm 3,00 g
4-(2-Hydroxyethyl)-Ι-οχο-3-thiamorpholinon 2,00 g
Polygewebeextrakt 100,00 g
steriles entsalztes Wasser ad
Beispiel 35 Hydratisierende (anfeuchtende) getönte . Creme
Magnesiumlanolat 4,25 g
Lanolinalkohol 4,25 g
Paraffinöl 30,5 g
Purcellinöl 4,00 g
Ozokerit 3,00 g
2-Ethylhexyl-3-thiamorpholinon-5-carboxylat 5,00 g Siliconöl 2,00 g
Eisenoxid + Titanoxid 4,00 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,3 g
entsalztes Wasser ad 100,00 g

Claims (5)

DB. EFRG DIP L.-IN G. STAPF DIP'-.-!1"--. FHHWABE DR. DR. G-^f-K-AlH p a r C-. ν τ λ ν vv λ L ι ε 8 M CiNCIi £N SO · M AU ERKIRC H E RS T fl. 45 Anwaltsakte 32 738 14. April 1983 L·OREAL 75008 Paris/Frankreich Zubereitung für die topische Applikation, die als aktives Agens Thiamorpholinon oder eines seiner Derivate enthält Patentansprüche
1. Zubereitung für die topische Applikation, dadurch gekennzeichnet , daß sie in einem geeigneten kosmetischen Vehiculum als aktives Agens mindestens eine Verbindung der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) enthält:
(0)
-S-1
6 5
R.
H -R.
(D
worin bedeuten:
R. und R^i die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R-, ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen,
einen Carbamylalkylrest, einen Carboxyalkyl-
rest oder einen Alkoxycarbonylalkylrest, wobei
die Alkylreste 1 bis 17 Kohlenstoffatome enthalten und der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,
2g R ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest mit
1-4 Kohlenstoffatomen oder den Rest -COOR5,
worin R1. darstellt ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder mehr
on Heteroatome, wie ein Sauerstoffatom, oder
einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2
bis 18 Kohlenstoffatomen und
η die Zahl 0 oder 1.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Agens ausgewählt wird aus der Gruppe:
1) 3-Thiamorpholinon
2) 1-0xo-3-thiamorpRolinon
3) 2-Methyl-3-thiamorpholinon
4) 2-Methyl-1-oxo-3-thiamorpholinon
5) 2,2-Dimethyl-3-thiamorpholinon
6) 2,2-Dimethyl-1-oxo-3-thiamorpholinon
7) 4-Ethyl-3-thiamorpholinon
8) 3-Thiamorpholinon-5-carbonsäure
__ 9) i-Oxo-S-thiamorpholinon-S-carbonsäure
00
10") 2-Methyl-3-thiamorpholinon-5-carbonsäure
11) 2-Methyl-1-oxo-S-thiamorpholinon-S-carbonsäure
12) 2,2-Dimethyl-3-thiamorpholinon-5-c.arbonsäure
·-* *> Λ Λ It ft φ * «
-3-
13) 2^-Dimethyl-i-oxo-S-thiamorpholinon-B-carbonsäure
14) 4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-thiamorpholinon
15) 4-(2-Hydroxy-ethyl)-Ι-οχο-3-thiamorpholinon
16) 4-(2-Hydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon
17) 4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon
18) n-Octyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
19) n-Decyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
20) n-Dodecyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
21) 2-Ethyl-hexyl-3-thiamorpholinon-5-carboxylat 22) n-Tetradecyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
23) n-Hexadecyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
24) 2-Hydroxy-propyl-3-thiamorpholinon-5-carboxylat
25) (2/3-Dihydroxy)-propyl~3-thiamorpholinon-5-carboxylat
IQ 26) 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-3-thiamorpholinon
27) 4-(Methoxycarbonylmethyl)-3-thiamorpholinon
28) 4-(Ethoxy-2-carbonyl-ethyl)-3-thiamorpholinon
29) 4-.(Ethoxy-1-carbonyl-ethyl) -3-thiamorpholinon
30) 4-(Carboxyitiethyl)-3-thiamorpholinon 31) 4-(2-Carboxy-ethyl)-3-thiamorpholinon
32) 4-(1-Carboxy-ethyl)-3-thiamorpholinon
33) 4-(Carbamylmethyl)-3-thiamorpholinon.
3. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ng dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Agens in einem Mengenanteil zwischen 0,1 und 20 %, vorzugsweise zwischen und 12 % vorliegt.
4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Agens mit einem konventionellen kosmetischen Agens, wie Harnstoff, Glycerin, Salicylsäure, Pyrrolidoncarbonsäure, Milchsäure oder einem der Salze dieser Säuren assoziiert ist.
5. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, . 35
dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Lotion, einer Creme, einer Milch, einer Seife oder eines Schaumbads vorliegt.
DE19833313582 1982-04-15 1983-04-14 Zubereitung fuer die topische applikation, die als aktives agens thiamorpholinon oder eines seiner derivate enthaelt Granted DE3313582A1 (de)

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