DE2245940A1 - Schwefelhaltige ringverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung

Darmstadt

i5. September Xi??2

Schwefelhaltige Ringverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue schwefelhaltige Ringverbindungen der allgemeinen Formel I

Z-CHR¹R²

worin

Z die Gruppe

I² Alkyl rait 1-4 C-At 1 Η, Alkyl j Alkoxy, llkaaoyl, Monoalliylaaiso, Dialkylaaixio oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 C~Atom@n₉ F. Cl, Br₅ J, OE, KH₉ oder KO₃₉ die eine der Gruppen Y 'S und

die andere CHL. O oder S bedeute»,,-worin
R^ auch ia Form eines funlstionellen

Derivats., vorliegen kann_s sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

Il

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I boi guter Verträglichkeit eine hervorragende antiphlogistische Wirkung besitzen und insbesondere die chronisch fortschreitenden Kraukheitsprozesse an den Gelenken günstig beeinflussen. Fernor treten analgetische und antipyretische Wirkungen auf. Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel, insbesondere zur Erzielung von antiphlogistischen Wirkungen in Lebewesen, und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderen Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin

12 3
Z, It ι It , It und Y die oben angegebene Bedeutung haben.

Ferner sind Gegenstand der Erfindung die Verbindungen der nachstehenden bevorzugten Formeln Ia bis Ik, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch:

Ia It eine freie oder veresterte Carboxylgruppe mit insgesamt 1-20 C-Atomen, eine gegebenenfalls mono— oder disubstituierte C0NH₂-Gruppe, CN oder R⁴,

R⁴ -CHO, -CHOH-SO₃M¹, -CHOH-OA, -CH(OA)₂, -CII(OAc)₂, -CHOH-SA, -CU(SA)₂, -CH=NOU, S=CIIOA, =CHOAc, =CH0Ar, -CH₂OH, -CH₂OAc oder -CH₂OA,

M ein Aequivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls,

A Alkyl mit 1 - 8, vorzugsweise 1-4, C-Λ torn en.,

Ac Acyl mit 1 — 18, vorzugsweise Alk;,;. ioyl ia.it

2-10, Alkylsulfonyl mit 1 - ü, Arylsulfonyl

mit 6-10 oder Aroyl mit 7 - 10 C-Atomeη und

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22Λ5940

Ar gegebenenfalls substituiertes Aryl mit

insgesamt 6-10 O-Atomen

bedeuten, worin zwei Reste A zusammen auch eine gegebenenfalls durch 0 unterbrochene Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen bedeuten können;

Ib R COOIt , C0NHIi°, CON(A)₀₅ CHO oder CH₀OH,

It H oder eine gegebenenfalls 1-2 C-C-Mehr-

fachbindungen enthaltende und/oder durch Q ein- oder mehrfach unterbrochene und/oder verzweigte und/oder durch Cl, OM, SH und/oder NH₂ ein- oder mehrfach substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl- öder ÄraIky!gruppe mit jeweils bis zu 20 C-Atomen und

Q 0, S, NH, gegebenenfalls durch OH substituiertes N-Alkyl mit 1—6 C-Atomen, N-Ar oder N-Aralkyl mit 7-10 C-Atomen

bedeuten;

Ic R¹ COOR⁶, CHO oder CILOH,

R H, A oder Dia Iky !aminoalkyl mit TbIs zu

10 C-Atomen
bedeuten;

Id R¹ COOH, COOCH 'oder COOC„H_r
bedeutet;

Ie . R² CH₃ oder C₂H₅
bedeutet;

If R² CH₃ bedeutet;

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Ig R³ H₁ CH₃, C₂H₅, CH₃O, CH₃CO, P, Cl, Br, J, OH,

NH₂ oder NO₂ bedeutet;

Ih R³ H bedeutet;

Ii R¹ COOH, COOA, CHO oder CH₀OH,

2 **

R CH₀ und

R U, C₃H₅, Br oder J bedeuten;

Ij R¹ COOH, COOA, CHO oder CH₃OH, R² CH₀ und R³ H bedeuten;

Ik II¹ COOH oder COOA, R² CH₁₁ und

q O

R H bedeuten.

Definitionsgemäß sind in den Verbindungen der Formeln I bzw. Ia auch Derivate von Aldehyden (R = funktionalisierte CHO-Gruppe) eingeschlossen, die sich von-der Enolfora derselben ableiten, demzufolge eine zusätzliche Doppelbindung besitzen und der Formel Z-CR -H entsprechen, z. B. die Enoläther (R¹ β =CH0A bzw. =CH0Ar) und Enolester (R¹ β «CHOAc).

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Definitionsgemäß umschließen die Verbindungen der Formel I die besonders bevorzugten Thianthrene der Formel II, weiterhin die Thioxanthene der Formeln Im und In und die Phenoxathiine der Formeln Io und Ip:

HR¹R²

Λ 9

HRP

HR¹R^

Ip

1 9

!HR R

CHR¹R²

Von den Thioxanthenen sind diejenigen der Formel Im, von den Phenoxathiinen diejenigen der Formel Io bevorzugt.

Die Bezifferung der einzelnen Stellungen dieser Formeln erfolgt nach den Angaben in "The Ring Index", Second Edition, I960 (Nr. 3449, 3607 und 3408).

Der Rest R steht bevorzugt in einer der beiden ^Mme.ta"-Stellungen, also in 7- oder 8~Stellung in II, Io und Ip, in 6- oder 7-Stellung in Im und In.

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22Λ59Λ0

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II

Z-X
II

worin

X einen in die Gruppe -CIlIt¹Ii² umwände lbaren liest bedeutet und

12 3
Z₁R ,R ,R und Y die bei Formel I angegebene

Bedeutung hüben,

i 2
den Rest X in die Gruppe -CIDt R umwandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IHa bzw. HIb

.CMt¹R²

CHR¹R²

worin

die eine der beiden Gruppen E den Rest B , die andere den

Rest Y-E²,

E¹ einen mit E² als E¹E² abspaltbaren nest und

H oder ein Aequivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetall

bedeuten und

12 3
R |R ,R und Y die bei Formel I angegebene-

Bedeutung haben

i 2
mit einem E-E -abspaltenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IVa bzw, IVb

CHR¹R²

IV

CHR¹R²

IVb

worin

R¹,R², R³ und Y die bei Formel I angegebene Bedeutung haben

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mit Schwefel in Gegenwart eines Katalysators behandelt oder daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel V

1 9

worin

die Gruppen G gleich oder verschieden sind und in die Gruppe Y umwandelbare Reste bedeuten, eine dieser Gruppen
auch Y bedeuten kann und

R\ R'

und Y die bei Formel I angegebene Bedeutung haben

die Gruppen G in die Gruppen Y umwandelt und daß man gegebenenfalls in einem erhaltenen Produkt der Formel I ein- oder mehrstufig einen oder beide der Reste R¹ und/oder R³ in einen oder

1 S '

zwei andere Reste R und/oder R umwandelt.

In den vorstehenden Formeln "bedeutet R vorzugsweise eine freie, aber auch eine funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte COOII-Gruppe, worin der Alkohol-Teil vorzugsweise 1 - 14 C-Atome hat, ferner eine freie oder funktionell abgewandelte ClIO- oder' CII_n011-üruppe. Man kann vermuten, daß die

freien Carbonsäuren, Aldehyde bzw. Alkohole der Formel I (R¹ = COOH, CHO bzw. CH₂OIl) die eigentlich physiologisch wirksamen Verbindungen sind und daß die entsprechenden funktioneilen Derivate unter physiologischen Bedingungen, vorzugsweise bei pH-Werten zwischen 1 und 8, in die freien Carbonsäuren, Aldehyde bzw, Alkohole umgewandelt (z.B. hydroIyT siert) werden können. Daher ist die Art der funktionellen Abwandlung der Gruppe R¹ nicht kritisch, so lange sie nur 'unter physiologischen Bedingungen spaltbar und physiologisch unbedenklich ist. Selbstverständlich ist es jedoch möglich, durch geeignete Auswahl der funktioneilen Gruppe zusätzliche physiolo-

9 81S/1182 · .

gische Effekte zu erzielen, ζ. Β. Depoteffekte durch Verwendung langkettiger oder schwer verseifbarer Alkoholreste bzw. Acylres te in Estern; Loslichkeitsverbesserutigen durch Einbau polarer Gruppen (O-Atome, N-Atome).

Insbesondere bedeutet R COOU oder COOIt , speziell COOH, COOCH₃ oder COUC₂H₅.

Der Rest R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff; Alkyl, ζ. Β. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isoamyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Äthylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-ündecyl, n-Dodocyl» n-Tridecyl, n-Tetradecyl; Alkenyl, z. B. Vinyl, Allyl, Crotyl; Alkinyl, z.B. Propargyl; HydroxyaIky1, ζ. B. 2-Uydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl;. Alkoxyalkyl, ζ. B. 2-Methoxyäthyl, 2-Üthoxyäthyl, 3-0xa-5-hydroxypentyl, 3-Oxa-ö-methoxypentyl, 3-Oxa-5-butoxy-pentyl, S^-üioxa-e-hydroxy-octyl, 3,6-üioxa-8-methoxy-octyl, 3,ö-Bioxa-S-äthoxy-octyl, 3-0xa-5-äthoxypentyl; Aminoalkyl, ζ. B. 2-AminoaVthyl, 3-Aminopropyl; Dialkylaminoalkyl, ζ. B. 2-Bimethylamiuoäthyl, 2-üiäthylaminoäthyl, 2-Di-n-propylamiuoäthyl, 3-üiiaethylaiainopropyl, 3-Diäthylaminopropyl, 2-Methyl-3-diäthylaminopropyl; 4-Dimethylaminobutyl, 4-Biäthylaminobutyl; Cycloalkyl, ζ. Β. Cyclopentyl, Cyclohexyl; Cycloalkyl-alkyl, ζ. B. 2-Cyclohexyläthyl, 3-Cyclohexylpropyl; Aza-cycloalkyl, z. B. N-Methylpiperidyl-(4); Aza-cycloalkyl-alkyl und verwandte Reste, z. B. (N-Methylpiperidy1-3)-methyl, 2-(N-Methylpiperidyl-2)-äthyl_l 2-Pyrrolidinoäthyl, 2-Piperidinoäthyl, 2-Honopiperidinoäthyl,

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2-Morphol.inoäthyl, 2-Thiomorpholinoäthyl, 2-(N-Methylpiperazino)-äthyl, 2-(N-A'thylpiperazino)-äthyl, 2-(N-Phenylpiperazino)-äthyl, 2-(N-2-Hydroxyäthylpiperazino)-äthyl, 2-(N-Methylhomopiperazino)-äthyl, 2-(N->Benzylpiperazino)-ätliyl, 2-Pyrrolidinopropyl, 3-Pyrrolidinopropyl, 2-Piperidinopropyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(N-Methylpiperazino)-propyl, 3-(N-Methylpiperazino)-propyl, 3-(N-A'thylpiperazino)-propyl, 3-(N-Phenylpiperazino)-propyl, 2-Morpholiuo-propyl, 3-MorpUolino-propyl, 3-Thioinorpholino-propyl, 2-Methyl-3-pyrroli<iinopropyl, 2-Methyl-3-piperidino-propyl, 2-Methyl-3-morpholino~ propyl; Mercaptoalkyl, z. B. 2-Mereaptoäthyl; Alkylmercapto~ alkyl, z.B. 2-Methylmercaptoäthyl, 2-Xthylmercaptoäthyl, 3-Methylinercaptopropyl, 3-iithylmercaptopropyl; Aryl, z. 3. Phenyl, o-Toiyl, m-Tolyl, p-Tolyl, p-A'thy !phenyl, i-Naphthyl, 2-Naphthyl; Aralkyl, z. B. Benzyl, p-Methylbenzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl. Ferner kann R⁵ ζ. B. Z-CHR²~CU₉ bedeuten.

Der Rest R steht auch für andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen. Als solche seien beispielsweise genannt: Säurehalogenide (R¹ = GOF, COGl, COBr); Orthoester (R¹ = C(OA)₃); Säureanhydride (R = COOAcyl, worin Acyl den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 28 C-Atomen, vorzugsweise den Rest Z-CUR²-C0 bedeutet); Nitrile (R¹ = CN); Säureamide (R¹ = CONH₂, CONHA, CON(A)₂ oder CONHAr); Hydroxamsäuren (R¹ = CONHOH); Säure hydrazide (R¹ = CONHNH₂ oder CONHNlIA); Säureäzide (R¹ = CON₃); Iminoäther (R¹ = C(OA)=NH); Säureaiaidine (R¹ = C(=NH)NH₂); Säurehydrazidine (R¹ =. C(NH₂)=NNH₂ bzw. C(NHNHg)=NH); Thiosäuren (R¹ = CSOH bzw. COSH); Thiosäureester (R¹ = CSOA bzw. COSA); Thiosäureamide (R¹ = CSNH₂, CSNHA oder CSN(A)₂). In den genannten Resten haben die Gruppen A, die gleich oder verschieden sein können, die angegebene Bedeutung.

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Unter den bevorzugten substituierten Amiden seien z. B. genannt: N-Monoalkylamide, z. B. Methylamide, Aethy!amide, n-Propylamide, Isopropylamide, n-Butylamide, Isobutylamide; N,N-Malky!amide, z. B. Oimethylamide, Methyläthylamide, Diäthylamide, Di-n-propylumide, Diisopropylamide, Di-n-butylamide, Diisobutylamide; N-Mono-aryl- und N-Mono-aralkyliiittide, z. B. Anilide, N-Benzylauide; N-Hydroxyalkylumide, z. B. N-2-Hydroxyäthylamide; Ν,Ν-Bis-hydroxyalkyl-aiiiide, ζ. Β. Ν,Ν-Bis-2-hydroxyäthyl-amide; heterocyclische Amide wie Pyrrolidide, Piperidide, Morpholide, Thiomorpholide, Piperazide, N'-Alkyl-piperazide, z. B. N'-Methyl-piperazide, N*-AethyI-piperazide, N'-Hydroxyalkyl-piperazide, z. B. N'-2-Hydroxyäthylpiperazide.

Die Verbindungen der Formel I umschließen ferner die Aldehyde

2 ' ■ ■

Z-CHIt -CHO, ferner die von diesen abgeleiteten Metall-, insbesondere Alkalimetall- bzw. Erdalkalimetallbisulfit-, vorzugsweise Natriumbisulfit-Additionsverbindungen Z-CHI^-CHOH-SOgM¹, die Halbacetale Z-CH11²-CHOH-OA, die Acetale Z-Cffil²-CH(0A)₂, die Acylate Z-CHR²-CH(OAc)₂, die Hemimercaptale Z-CHI1²-CHOA-SA, die Mercaptale Z-CUI1²-CH(SA)₂, diö Oxime Z-CHR²-CU=NOH, die Enoläther Z-CR²=CHOA bzw. Z-CIl »CHOAr, die Enolester Z-CIl =CH0Ac, ferner auch die Schiff sehen Basen Z-Cmi²-CH=NAr, die Hydrazone Z-CHU²-CH=N-NH-Il' (worin Il* bevorzugt H, Ar, CONII₂, CONHAr, COOA, CSNH₂ oder den liest eines Girard-Ileagens bedeutet) und die Azine Z-CHR²-CH=N-NaCH-CHIl²-Z.

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Diese funktioneilen Derivate, von denen die Bisulfitverbindungen und die Acetale bevorzugt sind, sind in der Kegel stabiler als die meist sehr reaktionsfreudigen freien Aldehyde und lassen sich daher leichter zu stabilen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten als diese.

In den Verbindungen der Formel I bedeutet It ferner CH₂OH, worin die OH-Gruppe funktionell abgewandelt, z. B. mit einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphaticeheη, aromatischen oder heterocyclischen substituierten oder unsubstituierten Carbonsäure oder Sulfonsäure verestert sein kann» Bevorzugte Carbonsäuren sind Fettsäuren mit 1 - 18, vorzugsweise 1-6, C-Atomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeria-nsäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Isocapronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Laurinsaure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, ferner Crotonsäure, Ölsäure, Cyclohexancarbonsäuren Cyclohexylessig- und -propionsäure, Benzoesäure, Phenylessig- und -propionsäure, Picolinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure oder Furan-2-carbonsäure. Besondere Bedeutung komrat solchen Estern zu, die eine wasserlöslichmachende Gruppe, wie eine Carboxyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe aufweisen, da sie - besonders in Form ihrer Estersalze - zur Herstellung von wässerigen Lösungen verwendet werden können. Die so erhältlichen Halbester bzw. Hydroxy- oder Aminoester leiten sich z. B. ab von Dicarbonsäuren wie Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Glutar-, Diinethyl™ glutar-, Adipin-, Pimelin-, Acetondicarbon-, Phthal-, Tetrahydrophthal-, Hexahydrophthal- oder Diglykolsäure, Hydroxycarbonsäuren wie Glykolsäure oder Aminocarbonsäuren wie Diäthylaminoessigsäure oder Asparaginsäure. Bevorzugte Sulfonsäureester

sind solche, die abgeleitet sind von Alkylsulfonsäuren mit 1-6 C-Atomen, z. B. Methan- oder Aethansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren mit 6 - 10 C-Atomen, z. B-. Benzol-, p-Toluol-,

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1- und 2-Naphthalinsulfonsäure. Die OU-üruppe in I (il = CH₀OH) kann auch mit einer anorganischen Säure wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure verestert sein sowie auch eine von einem solchen Ester abgeleitete Estersalz- (z. D. Natriumsalz-) gruppe bedeuten.

R kann weiterhin eine verätherte CHgOH-Gruppe bedeuten, bevorzugt Alkoxy mit i - 12, vorzugsweise 1-4, C-Atomen, wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy sowie auch Amyloxy, Isoamyloxy, n-Heptyloxy, n-Hexyloxy, n-Octyloxy, n-üecyloxy, n-l)odecyloxy, ferner Alkenyloxy oder Alkinyloxy mit vorzugsweise bis zu 12, insbesondere bis zu 4, C-Atomen, wie Vinyloxy, Allyloxy, Propargyloxy oder Butenyloxy, Aryloxy mit vorzugsweise 6-12 C-Atomen, z. B. Phenoxy, ο-, m- oder p-Tolyloxy, i- und 2-Naphthyloxy, sowie Äralkoxy mit vorzugsweise 7-12 C-Atoraen, wie Benzyloxy, p-Methylbenzyloxy, i- und 2-Phenyläthoxy oder 1- oder 2-Naphthylmethoxy. Dabei kann der Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest weiter ein- oder mehrfach substituiert sein, insbesondere durch Hydroxy, niederes Alkoxy mit 1-4 C-Atomen wie Methoxy, Aethoxy oder n-Butoxy, Halogen wie F, Cl, Br oder J, Amino, substituiertes Amino wie Monoalkylamino oder Dialkylamino (worin die Alkylgruppen vorzugsweise i - 4 C-Atome besitzen), heterocyclische Reste wie Pyrrolidino, Piperidino, Homopiperidino, Morpholino, Thiomorpholine, N-Alkylpiperazino (worin die Alkylgruppe 1-4 C-Atome besitzt), N-Phenylpiperazinö, N-(Hydroxyalkyl)-piperazino, Mercapto oder AIky!mercapto (mit i - 4 C-Atomen).

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224b94Ü

A steht bevorzugt für Methyl und Äthylj dieser Rest kann ferner z. B. Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl oder Isooctyl bedeuten.

In den Aeetalen, Hemiraercaptalen, Mercäptalen, Säureamiden und Thiosaureaiaiden der Formel I können zwei Reste A zusammen auch insbesondere -CH₂CH₂-, -(C1I₂)₃-, -(CH₂)^-, -(CH₃)5- oder -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-, ferner z. B. -CH₂CH(CH₃)-, -CH(CHg)-UH(CH₃) oder -CH₀CH(C₀H,,)- bedeuten.

Ac steht bevorzugt für Acetyl, ferner für Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl. Ac kann ferner z. B. bedeuten: Forinyl, Valeryl_t Isovaleryl, Caproyl, Trimethylacetyl, lleptauoyl, Cctauoyl, Decanoyl, Methansulfouyl, Hexansulfonyl, Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, i- oder 2-Naphthalinsulfonyl, Benzoyl, Toluyl, i- oder 2-Naphthoyl.

Ar bedeutet insbesondere Phenyl, aber auch durch i - 3 weitere Substituenten wie Methyl, Aethyl, Methoxjc, Aethoxy, F, Cl, Br, substituiertes Phenyl, beispielsweise o-, m- oder insbesondere p-Tolyl, ο-, ία- oder p-Aethyiphenyl, o~_s m~ oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Aethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, ο-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-J3romphenyl, i- oder 2-Naphthyl.

steht insbesondere für Na, aber auch z. B. für K oder ein Aequivalent eines Ca- oder Mg-Atoms.

Der Rest R hat vorzugsweise 1-3 C-Atome. Er steht insbe sondere für CH„ und C₀H-.

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/V 224 5 340

3
Der Rest Il bedeutet vorzugsweise H, ferner z. B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek»-Butyl, tert.-Butyl, Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, Isopropexy, n-Butoxy^ Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Poriayl, Acetyl, Butyryl, Isobutyryl, Methylainino, Aethylamino, n-Propylamina» Isopropylainino, n-Butylaaino, Isobutylamino, sek.-Butylamino, tert.-Butylamino, üimethylamino, Methylathylaaino» Diätliylamino, Formamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, Isobutyramido.

Zweckmäßig stellt man die schwefelhaltigen Ringverbindungen der Formel I her, indem man

a) eine Verbindung der Formel Ilaa (II,'X « H oder If)

worin

M MgIIaI oder ein Aequivalent

eines Metallatoms oder metallorganischen Restes und Hal Cl, Br oder J

bedeutet

mit einer Verbindung der Formel VIa

X Hai oder eine gegebenenfalls

H² worin

VTa

reaktionsfähig funktionalisierte Hydroxy- oder Aainogruppe
bedeutet

oder mit einem Des-lix -Derivat einer solchen Verbindung oder

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eine Verbindung der Formel Hab (il, X = X ) mit einer Verbindung der Formel M-GlUi¹R² (VIb) oder

eine Verbindung der Formel Hac (U₁ X = -CHIl¹M) mit einer Verbindung der Formel X R (VIc) oder einem Des-HX -Derivat einer solchen Verbindung oder eine Verbindung der Formel Had (H₁ X = -CHR¹X¹) oder ein Des-HX -Derivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel M-R (VId) oder

eine Verbindung der Formel Hae (II, X = -CIDl²M) mit einer Verbindung der Formel X R (VIe) oder einem Des-HX -Derivat einer solchen Verbindung oder eine Verbindung der Formel Haf (il, X = -CHR²X¹) oder ein Des-HX -Derivat einer solchen Verbindung mit einer

Verbindung der Formel M-R¹ (Vif)

unter HX - bzw. MX -abspaltenden Bedingungen umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel Hb (H, X = X )

worin

X eine zur Gruppe -CHR R' oxydier- .

bare Gruppe ist, insbesondere der

1 2 Gruppe -CHR R entspricht, jedoch

anstelle von R einen zu R oxydierbaren Substituenten enthält

mit einem dehydrierenden bzw. oxydierenden Mittel behandelt oder

c) eine Verbindung der Formel Hc-(II, X=X)

worin

3 12

X eine zur Gruppe -CHR R reduzierbare Gruppe ist, insbesondere der

' 12

Gruppe -CIlR¹R entspricht, jedoch

zusätzlich mindestens eine reduzierbare Gruppe und/oder Mehr= fachbindung enthält

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22A59A0

mit einem reduzierenden Mittel behandelt oder

d) eine Verbindung der Formel Hd (II, X » X⁴)

worin

X⁴ dem Rest -CHIt¹R² entspricht, jedoch zusätzlich eine thermolytisch oder solvolytisch entfernbure Gruppe enthält

mit einem thermolysierenden oder solvolysierenden Mittel behandelt oder

2 i

e) eine Verbindung der Formel He (il, X = CHR X ) oder ein

Des-HX -Derivat einer solchen Verbindung mit CO und/oder einem Metallcarbonyl gegebenenfalls in Gegenwart eines Reduktionsmittels und/oder eines Katalysators umsetzt oder

f) ein Halogenid der Formel Hf (II, X « CO-CHR²HaI) mit einer starken Base behandelt oder

g) eine Verbindung der Formel Hg (il, X = -CHR²-X⁵)

worin

X⁵ -CO-R⁵ oder -C(=NOH)-R⁵

bedeutet

mittels HN₃ bzw. eines sauren Katalysators umlagert oder

h) ein Epoxid der Formel Hh (II, X = -CR⁷-CHR⁸ oder

-CR⁷-CR⁸-COOH) °

O^ worin

7 8 der eine der Reste R bzw. R die Gruppe

2
R , der andere H bedeutet

katalytisch oder thermisch spaltet oder

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2245SA0

i) eine Verbindung der Formel Ili (II, X = -CrV-CID^-OR⁹)

worin

9
R H, A oder Ac

bedeutet
mit HX abspaltenden Mitteln behandelt oder

j) eine Verbindung der Formel Hj (II, X = -CO-R²) mit einer Verbindung der Formel VII

Ar₃P=CH-OR¹⁰ worin

_VII R¹⁰ A oder Ar

bedeutet

umsetzt oder

k) eine Verbindung der Formel Hk (II, X= -CHR²-CH„X⁶)-

worin

X Hai oder eine Diazotiiixicgruppe

bedeutet

9
mit einer Verbindung der Formel R OH "bzw« ArOH oder einem Metallderivat einer solchen Verbindung umsetzt»

Die vorstehend genannten Formeln Ilaa bis Ilaf sowie Hb bis Hk entsprechen sämtlich der Formel H₈ wobei X die jeweils bei einzelnen Formeln angegebene Bedeutungen hat.

In den vorstehend genannten Verbindungen bedeutet M neben MgCl, MgBr oder MgJ vor allem ein Aequivalent eines Alkalimetall-(z. B. Li-, Na-, K-), Erdalkalimetall- (z. B. Mg-, Ca-), Cu-, Cd- oder Zn-Atoms oder eines metallorganischen Restes wie Mg-Z, Cd-Z oder Zn-Z. Der Begriff "metallorganischer Rest" umfaßt auch bororganische Reste, z. B. 9-Borabicyclo[3,3,i]nonyl-(9). Im Rest X werden unter gegebenenfalls reaktionsfähig funktionalisierten Hydroxy- oder Aminogruppen insbesondere solche Reste verstanden, die unter den Reaktionsbedingungen analog Cl, Br oder J als HX abgespalten werden können, z. B. NH₂ , NHA, NHAr, OH, ASO₃O-,

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(ζ. B. Methansulfonyloxy), ArSO₃O- (ζ. B. Benzolsulfoiiyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy), AcO

(z. B. Acetoxy, Benzoyloxy) oder eine verätherte OH-üruppe mit insbesondere 1-7 C-Atomen (ζ. B. Methoxy, Benzyloxy).

Die einzelnen Verfahrensvarianten werden im folgenden erläutert:

a) Verbindungen (i) sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung von gegebenenfalls in 2-Stellung substituierten Thianthreneti, Thioxanthenen bzw. Phenoxathiinen (II, X = H) mit Verbindungen (VIa)₁ in denen X vorzugsweise Cl odor Br bedeutet, unter den Bedingungen einer FriedeI-Crafts-Alkylierung. Als Ausgangsstoffe eignen sich insbesondere einerseits Thianthren, Thioxanthen und Phenoxathiin, Alkylderivate dieser Verbindungen, z. B. 2-Alkylthianthrene wie 2-Methylthianthren, 2- oder 3-Alkylthioxanthene wie 2-Methylthioxanthen oder 3-Methylthioxanthen, 2- oder 3-Alkylphenoxathiine wie 2- oder 3-Methylphenoxathiin, Alkoxyderivate, ζ. B. 2-Alkoxythianthrene wie 2-Methoxythianthren, 2- oder 3-Alkoxythioxanthene wie 2- oder 3-Methoxythioxanthen, 2- oder 3-Alkoxyphenoxathiine wie 2- oder 3-Methoxyphenoxathiin, andererseits 2-Halogencarbon-

2
säuren H -CHlIaI-COOH wie 2-Chlor- oder 2-Brom-propionsäure und deren funktioneile Derivate, ζ. Β. deren Ester, Nitrile

2 oder Amide, ferner 2-Halogenalkohole Il -CHHal-CHgOH, z. B. 2-Chlor- oder 2-Broiapropanol, bzw. deren Ester oder Aether. Ferner eignen sich die Des-rHX -Derivate der Verbindungen (VIa), z. B. die entsprechenden ungesättigten Verbindungen wie Allylalkohol bzw. dessen Ester und Aether oder Epoxide wie Propylenoxid. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen nach Methoden, die in der Literatur angegeben sind. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Lewis-Säuren wie AlCl₃, AlBr₃, BF₃ und dessen Aetherat, BCl₃, BBr₃, ZnCl₃, ZnBr₃₁ FeCl₃, SbCl₅ oder Mineralsäuren wie W, H₃SO₄, U₃PO₄ oder deren Anhydride wie P₃O₅. Vorzugsweise verwendet man ein inertes Lösungsmittel wie

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Hexan, i,2-üichloräthan, 1,1,2-Trichlorathan, Trichloräthylen, CSg oder Nitrobenzol. In der Regel arbeitet man zunächst unter Kühlung und bringt die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa O und 100 , zweckmäßig bei Raumtemperatur zum Abschluß, wobei Reaktionszeiten zwischen etwa i und iüü Stunden erforderlich sind.

Eine Variante dieser Methode besteht darin, daß man die Verbindung II (X = H) mit einer Halogenfettsäure in Gegenwart eines Schwermetalloxids wie Fe₃O₃ und eines Metallhalogenide wie ICBr auf Temperaturen von etwa 100 bis 250° erhitzt.

Weiterhin sind die Verbindungen (i) erhältlich durch Umsetzung, metallorganischer Verbindungen der Formeln Ilaa (X = M), VIb,

Ilac, VId, Ilae bzw. VIf mit Halogenverbindungen oder deren Analogen der Formeln VIa, Hab, VIc, Had, VIe bzw. Ilaf bzw. den Des-HX -Derivaten, insbesondere den Üeliydrolialogenderivaten dieser Verbindungen unter Bedingungen, unter denen MX abgespalten wird und die den aus der Literatur bekannten Bedingungen für metallorganische Synthesen entsprechen«

Typische Ausgangsstoffe für diese Reaktion sind zum Beispiel folgende:

Z-M (Ilaa, X a M): 2-Thianthrenyl-lithium, 2-Thianthrenyl-

magnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, Bis-(2-thianthrenyl)-cadmium, 2- oder 3—

- . Thioxänthenyl-lithium, 2- oder 3-Phen-

oxathiinyl-lithium;

Z-X¹ (Ilab)s 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Hydroxy-

thianthren, -thioxanthen oder -phenoxathiin, 3-Chlor-, 3-Brom- oder 3-Hydroxy~ thioxanthen oder -phenoxathiin;

403818/1182

Z-CHR M (IIac):

22A5940

die in α-Stellung z.B. durch Ka oder einen MgX -Rest metallierten Derivate von 2-Thianthrenyl-, 2- oder 3-Thioxanthenyl-, 2- oder 3-Phenoxathiinyl-essigsäure, 2-Thianthrenylacetaldehyd, 2-(2-Thianthrenyl-äthanol, sowie die entsprechenden Thioxanthene und Phenoxathiin-Derivate:

Z-CHR¹X¹ (Had):

Z-CHR²M (Ilae):

die in α-Stellung halogenieren Derivate; der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. 2-Thianthrenyl-chlor-, -brom- oder -jodessigsäure, 2- oder 3-Thioxanthenyl-chlor-, -brom- oder -jodessigsäure, 2- oder 3-Phenoxathiinyl-chlor-, -brom- oder -jodessigsäure und deren funktioneile Derivate, ferner Derivate des 2-Thianthrenyl-bromäthanals, des 2- oder 3-Thioxanthenylbrom-äthanals, des 2- oder 3-Phenoxathiinylbrom-äthanals, 2-(2-Thianthrenyl)-2-bromäthanol, 2-(2- oder 3-Thioxanthenyl)-2-brora-äthanol und 2-(2- oder 3-Phenoxathiinyl)-2-brom-äthanol sowie deren Aether und Ester;

l-(2-Thianthrenyl)-äthyllithium, -magnesiumchlorid oder -magnesiumbromid, l-(2- oder 3-Thioxanthenyl)-äthyllithium_t -magnesiumchlorid oder -magnesiumbromid, l-(2- oder 3-Phenoxathiinyl)-lithium, -magnesiumchlorid oder -magnesiumbromid;

409818/1 182

Z-CHR²X¹ (Ilaf): 2-(l-Chloräthyl)-thianthren, 2-(l-

Brom-äthyl)-thianthren, 2-(l-Hydroxyäthyl)~ thianthren, 2-Vinyl-thianthren, 2- oder 3-(l-Chloräthyl)-thioxanthen, 2- oder 3-(l-Bromäthyl)-thioxanthen, 2- oder 3-(l-Hydroxyäthyl)-thioxanthen, 2» oder 3-Vinyl-thioxanthene 2- oder 3- (!-Chloräthyl)-phenoxathiin, 2- oder 3-(l-Brom- äthyl)-phenoxathiin, 2- oder 3-(I-Hydroxyäthyl)-phenoxathiin, 2- oder 3~Vinylphenoxathiin«

X-CIIRK (Via); ^-»Halogencarbonsäuren, 2-llalogenalkanöle,

2-*Halogenalkanole und deren funktioneile Derivate j vorzugsweise die Brom·» und «Iodverbindungen, z»B«, 2-Clilorpropionsäure, 2~Bronipropionsäureäthy!ester, 2-Brompropionitrilj 2-Brompropionaldehyd-diäthy!acetal, 2-Chlor-

propanol, 2~Brorapropyl-methylätlier, ferner

' 1
die Des-HX -Derivate dieser Verbindungen,

wie Propylenoxid, Allylalkoliol;

die von 2-llalogencarbonsäuren b

Salzen und funktioneilen Derivaten, von

2 M-ClIR R (Vlb)i die von 2-llalogencarbonsäuren bzw. deren

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2245340

2-Halogenaldehyd-üerivaten oder von 2-Halogenalkohol-üerivaten abgeleiteten Qrignard-Verbindungen und Organolithium- , verbindungen, z. B. das Lithiumsalz der 2-Lithiuin-propionsäure;

X¹H² (VIc): Alkylhalogenide, z. B. Mothylchlorid,

-bromid oder -jodid, Aethylchlorid, -bromid oder -jodid, n-Propylchlorid, -bromid oder -jodid, n-Butylculorid, -bromid oder -jodid, ferner auch die entsprechenden Alkohole und deren reaktionsfähige Ester, z. B. die Schwefelsäure- und Sulfonsäureester, wie die p-Toluolsulfonate, z. B. Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfotisäureätliy!ester;

MR (VId) ι die von den vorstehend genannten Haloge

niden VIc abgeleiteten Grignard- und Organolithiumverbindungen, z. B. Methyllithium, Methy!magnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, Butyllithium;

XR (VIe): Kohlensäurederivate wie Orthokohlensäure-

tetraäthylester, CO₂, üiätliylcarbonat, Chlorameisensäureäthylester; Ameisensäurederivate, wie Aethylformiat, Orthoameisensäureäthylester; Derivate des Formaldehyds z. B. MethyIaI, Chlormethy1-methylather; Bromine thyl-benzyläther;

MR (VIf): Salze der Cyanwasserstoffsäure, z. B.

NaCN, KCN; Cu₃(CN)₂.

409818/1182

Diese Ausgangsstoffe sind größtenteils bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. So erhält man die Halogenverbindungen z. B. durch direkte Halogenierung der halogenfreien Grundkörper oder durch Umsetzung der entsprechenden Hydroxyverbindungen mit SOCl₀, HBr oder PBr₀, die Jodverbiudungen z. B. auch aus den Broinverbindungen mit KJ. Die metallorganischen Verbindungen sind z. B. durch Metallierung der ent~ sprechenden Wasserstoff- oder Halogenverbindungen erhältlich, z. B. mit metallischem Na, Li oder Mg, NaU, NaNlI₂, Alkyl- oder Aryl-Li-Verbindungen, z. B. Butyllithium oder Phenyllithium.

Als Lösungsmittel für diese Umsetzungen eignen sich z.B. Aether wie Diäthyläther, Diisopropyläther, i,2~Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, oder deren Gemische untereinander, oder mit Kohlemvasserstoffen wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, ferner Amide wie Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Diinethylsulfoxid (DMSO). Die Reaktionstemperaturen bewegen sich in der Regel zwischen etwa - 20° und 180°, vorzugsweise zwischen 0 und 70 , die Reaktionszeiten zwischen 0,5 und 72 Stunden. Es ist möglich, den Reaktionsgemischen Lewis-Säuren zuzusetzen, z. B. AlCl₃, FeCl₀, ZnCl₀. Ferner kann man die Reaktion in einem niedrig™ siedenden Lösungsmittel (wie Diäthyläther) beginnen₉ dasselbe dann durch ein höhersiedendes (z. B. Benzol) ersetzen und die Umsetzung, z. B. durch Kochen, darin zum· Abschluß .bringen«,

I o/ I j © £

if

Einige Varianten dieser metallorganischen Umsetzungen seien im besonderen erwähnt:

So werden Carbonsäuren der Formel I (R* = COOII) durch Umsetzung von Verbindungen Ilae mit CO₂ erhalten, .Hierzu kann man einen trockenen C0₂~Stroin in die gekühlte Lösung der metallorganischen Verbindung einleiten oder man kann diese Lösung auf festes CO₀ gießen. Bevorzugt verwendet man die Grignardverbindungen·

Z-CHR -IJgHaI, die man mit einem großen Ueberschuß eines Gemisches von llagnesiumspänen und Magnesiumpulver herstellt, und leitet schon während der Grignardierung einen kräftigen C0„-Strow durch das Reaktionsgemisch.

Es ist auch möglich, eine metallorganische Verbindung insbesondere der Formel Ilaa, aber auch der Formeln VIb, Ilae, VId, Ilae bsw. VIf zu verwenden, worin M einen bor-organischen Rest, insbesondere einen 9-Bora-bicyclo-(3,3,l)~nonyl~(9)-Rest bedeutet. Diese Ausgangsstoffe sind z.B. erhältlich durch Umsetzung der entsprechenden Organolithiumverbindungen mit 9~Borabicyclo-(3,3,l)-nonan in einem Aether bei Temperaturen zwischen etwa -10 und + 20° und nachfolgendes Ansäuern; sie werden in der Regel nicht isoliert. Die eigentliche Umsetzung dieser Organoborverbindungen mit den Verbindungen der Formeln via, aber auch Hab, VIc₁ Had, Vie bzw. Haf erfolgt zweckmäßig unter Zusatz eines niederen tert.-Alkanols und eines Ueberschusses eines niederen Alkalimetall-tert.-alkoxids, vorzugsweise K-tert.-butylat oder -pentylat, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und + 20°',

Aldehyde bzw. deren Derivate der Formel I (R - gegebenenfalls funktionell abgewandelte Aldehydgruppe) sind erhältlich durch Umsetzung der metallorganischen Verbindungen der Formel Ilae z:* mit Ameisensäuredez'ivaten, · ,

409818/118*2

·*· ΙεΤό ^mm

Die Reaktion von Verbindungen Ilae mit Ameisensäureestern der Formel HCOOA führt direkt zu Aldehyden der Formel Z-CHR^J~CHO. Da die Reaktion aber leicht über die Aldehydstufe hinausgeht, arbeitet man vorteilhafterweise mit einem Ueberschuß an Ester und bei tiefen Temperaturen von -100 bis -50°.

Orthoameisensäureester der Formel HC(OA)_Q reagieren mit den Verbindungen Ilae unter Bildung von Acetalen der Formel.

Z-CHR -CH(OA)₀; bei saurer Aufarbeitung des Reaktionsgemisches

2 gelangt man zu den freien Aldehyden Z-CHR -CHO. Die Umsetzung wird am besten mit äquimolaren Mengen der Reaktionspartner durchgeführt; man läßt zunächst mehrere Stunden in der Kälte reagieren und erwärmt 'anschließend auf 50 - 80°, eventuell unter Ersatz eines tiefsiedenden inerten'Losungsmittels wie Aether durch ein höher siedendes Lösungsmittel wie Benzol.

Man erhält Schiffsche Basen der Formel Z-CHR-CH=NAr, wenn man die metallorganischen Reagentien Ilae mit N-(Älkoxymethylen)-arylaminen der Formel AO-CH=NAr , z.B. Aethoxyraethylenanilin, umsetzt, Diese Reaktion verläuft sehr milde und ist gewöhnlich nach halbstündigem Kochen der 'Komponenten in ätherischer Lösung beendet. Durch Zersetzen der Reaktionsgemische mit Eis und SaIz-

ο säure gelangt man direkt zu den Aldehyden Z-CHR -CHO.

Weiterhin kann man substituierte Formamide, vornehmlich Formyl-" raonoalkylaniline der Formel CHO-NAAr oder Formyldiarylamine der Formel CHO-NAr₂ mit metallorganischen Reagentien der Formel Ilae umsetzen. Man arbeitet gewöhnlich bei Raumtemperatur, verwendet die Formamide im Ueberschuß .und zersetzt die intermediär!gebildeten Aldehydammoniake durch saure Aufarbeitung unter Bildung der gewün'schten Aldehyde. Bevorzugte Formamide sind N-Methylformanilid und N-Phenyl-formanilid.

4 0 9 818/1182

b) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können

ferner Verbindungen der Formel Z-X (lib) mit einem d drierenden bzw. oxydierenden Mittel behandelt werden.

Geeignete Ausgangsstoffe der Formel Hb sind beispiels-

2
weise solche, in denen der Rest X folgende Bedeutungen hat (E bedeutet II oder einen beliebigen organischen liest, vorzugsweise A_t Ar, CN oder COOH; da derjenige Teil des Moleküls, der den Rest R trägt, oxydativ entfernt wird, ist die Bedeutung des Restes Il nicht kritisch):

²¹¹, -CHR²-ClIOH-CHOH-R¹¹ , -Clfll²-CH0H-C0-H^li ,

²CHll¹² (worin R¹²

R¹¹, -CHR²-CH₂-ll¹² (worin R¹² eine Borwasserstoff-,

Boralkyl- oder Aluminiumalkylgruppe, ein Alkalimetall oder

2 13 eine Erdalkalimetallhalogenid-Gruppe bedeutet) odor -CIt =11

(worin R¹³ =CH₂, (OH₁CH₃) oder die Gruppe -U-CH₂- bedeutet).

Gemäß den in der Literatur beschriebenen Oxydatioiismethoden können als Oxydationsmittel beispielsweise verweudet werden: Luft oder Sauerstoff, bevorzugt unter Zusatz von Katalysatoren wie Mn, Co, Fe, Ag, V_o0_r; Silberoxid, eventuell auch zusaataeri mit Kupferoxid; H₂O₂, bevorzugt in Gegenwart von Alkalien; organische Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Ferphthalsäure; Kaliumpermanganat in wässeriger oder acetonischer Lösung und/oder saurem, neutralem oder alkalischem Medium, gegebenenfalls unter Zusatz von MgSO₄; Chromsäure oder CrO₃₁ z. B. in Essigsäure oder Aceton oder in wässerig-acetonischer Lösung in Gegenwart von Schwefelsäure; UNO« und deren Salze; HNO₃ und deren Salze, z. B. 2 bis 68 #ige Salpetersäure, gegebenenfalls unter Druck (bis zu iOO at); Stickoxide;

A09818/ 1 1Sf2

224 5 9 4 O

HClO oder deren Salze, ζ. B. NaClO; MnO₀, ζ. B. in verdünnter Schwefelsäure oder in Suspension in inerten organischen Lösungsmitteln, z. B. Petroläther; Pl)O₀;. Bleitetra—

Ci

acetat, z. B. in Essigsäure oder Benzol, evtl. unter Zusatz von etwas Pyridin; SeO₀; N-Halogenaaiide, z. B. N-Brom-

Ci

succiniinid, z. B. in Essigsäure/Natriumacetat oder in Pyridin; m-Nitrobenzolsulfonsäure; H₅JO₆ und deren Salze; Ozon; NaBiO₃; ein Gemisch von Schwefel und einem wasserfreien primären oder sekundären Amin, wie Morpholin.

Als Lösungsmittel für diese Oxydationen eignen sich beispielsweise Wasser bzw. wässerige Alkalilaugen; Carbonsäuren wie Essigsäure; Alkohole wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder tert.-Butanol; Aether wie Diäthylather, THF, üioxan; Ketone wie Aceton; Kohlenwasserstoffe wie Benzol; Amide wie I)MF oder Hexamethylphosphorsauretriamid; Sulfoxide wie UMSO. Ferner sind Gemische dieser Lösungsmittel, insbesondere Gemische von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel geeignet. Die Temperaturen bei der Oxydation 1:
nach der angewandten Methode.

peraturen bei der Oxydation liegen zwischen -30 und 300 , je

Charakteristische Oxydationsmethoden sind beispielsweise die folgenden:

2
2-Oxo-carbonsäuren der Formel Z-CHIi -CO-COOH können oxydativ,

z. B. mit wässerig-alkalischem H₀O₀, zu den Carbonsäuren der Formel Z-CHR -COOH decarbonyliert werden» Eine Deoarbonylie™ rung ist auch in schwefelsaurer oder .salzsaurer Lösung in Gegenwart eines Oxydationsmittels möglich« In alkalischer Lösung arbeitet man zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und 25°. Die 2-Oxocarbonsäuren sind beispielsweise erhältlich durch

4 09818/1182

Reaktion von 2-Acyl-thianthrenen bzw. 2- oder 3-Acylthiojcunthe-

2 nen bzw. 2- oder 3-Acyl-phenoxathiinen der Formel Z-CO-R mit Acetylglycin zum entsprechenden Azlacton und alkalische Hydrolyse.

Ungesättigte Verbindungen der Formeln Z-CHR—OHaCH-R¹¹ (z. B. mit R = CN: erhältlich durch Umsetzung einer Carbonylver-

2
bindung Z-CO-R mit Acrylnitril in Gegenwart von Triphenylphosphin in Cyclohexanol) bzw. Z-CHR-C=CR können z. B.

oxydativ in Aldehyde der Formel Z-CHR'-CHO oder in Carbon-

2
säuren der Formel Z-ClDt -COOH übergeführt werden, je nach Wahl des Oxydationsmittels und der Bedingungen* Eine Oxydation mit KMnO₄ oder OsO. führt zunächst zu den 1,2-Glykolen

Z-OHR²-CHOH-CHÜH-R *, die z. B. mit 11,,JO,, zu den Aldehyden

oo

gespalten werden können. Oxydation der olefinischen Doppelbindung mit Ozon z. B. in CH₂Cl₂ oder Aethylaoetat führt zu Ozoniden, die reduktiv mittels Zink in Essigsäure oder durch katalytisch^ Hydrierung an Palladiuw/calciuincarbonat zu Aldehyden (I, R = CHO) gespalten, andererseits mit stärkeren Oxydationsmitteln in Carbonsäuren (I₁R = COOH) umgewandelt werden können·

Verbindungen der Formel lic, die Reste mit funktionellen Gruppen on benachbarten C-Atomen tragen, z. B. 1,2-Diole, 1,2-Ketole, 2-Hydroxycarbonsäuren oder 1,2-Hydroxyamine, lassen sich z. B. mit Bleitetraacetat, mit NaBiO₃ oder mit H₅JO₆ zwischen den die funktionellen Gruppen tragenden Kohlenstoffatomen unter Ausbildung einer Aldehydfunktion aufspalten. Die Bleitetraacetat-Oxydation wird zweckmäßig mit der berechneten Menge Oxydationsmittel in einem inerten Lösungsmittel wie Essigsäure, Chloroform, Tetrachloräthan, Benzol oder Nitrobenzol bei Temperaturen zwischen 0 und 60° durchgeführt.

/,09 818/1 182

3Ά

Oxydiert man mit Perjodsäure, so wird zweckmäßig in wässerigem Medium gearbeitet; als Lösungsvermittler für das Glykol sind Emulgatoren, üioxan, Essigsäure oder tert.-Butanol geeignet. Die lieaktionstemperatur bewegt sich zweckmäßig zwischen 0 und 15 .

2 12 Verbindungen der Formol Z-CHIt -CH₃-Ii lassen sich oxydativ in die entsprechenden Verbindungen der Formel I umwandeln. Hierzu braucht man die als Ausgangsmaterialien benötigten Bor- oder metallorganischen Verbindungen nicht rein zu isolieren, sondern man kann sie in dem Reaktionsgemische in dem sie entstanden sind, direkt oxydieren«

In einer Ausführungsform dieser Verfahrensweise setzt man zunächst ein Aethylenderivat der Formel Z-CH =CH_O mit Diboran um. Hierzu fügt man beispielsweise eine B_O1L.-Lösung oder ein komplexes Borhydrid, wie NaBH., und eine Lewis-Säure,, wie BFg-Aetherat, zu einer Lösung des Olefins in z. B. THF oder Di- oder Triäthylenglykoldimetliylather bei Temperaturen zwischen etwa -80° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels hinzu und oxydiert, gegebenenfalls nach Zersetzung des überschüssigen-komplexen Hydrids mit Wasser, das entstandene trisubstituierte Boran. Je nach dem verwendeten Oxydationsmittel und den Oxydationsbedingungen kann man verschiedene Produkte der Formel I erhalten. Oxydiert man z. B. mit H₃O₂ unter Zusatz einer Base, wie NaOH, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 60°, so erhält man Alkohole (I, Il = CH₂OH). Eine Oxydation mit einem Ueberschuß an CrO₀, vorzugsweise in wässeriger Essigsäure bei etwa 0 - 40 , führt nach Reaktionszeiten von etwa 1-48 Stunden dagegen zu den Carbonsäuren (I, Il = COOH). Anstelle des Diborane kann man auch Aluminiumalkyle einsetzen, die sich in analoger Weise addieren und oxydativ spalten lassen.

40981 8/1182

Ferner kann man die aus den Halogeniden der Formel

2
Z-CHR -CH₂-HaI mit Alkalimetallen, vorzugsweise Li, oder Erdalkalimetallen, vorzugsweise Mg, erhältlichen Metall- bzw. Metallhalogenidverbindungen der Formel

2
Z-ClIR -CH₀-M zur Ueberführung in Verbindungen der Formel I

i
(R = gegebenenfalls funktionell abgewandelte ClLjOH-Crruppo) mit einem Oxydationsmittel behandeln. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Methode leitet man Sauerstoff durch eine Lösung der entsprechenden ürignard-Verbindung der Formel

2 '

Z-CHR -CH₀-MgHaI in einem inerten Lösungsmittel wie Aether, TlIF oder Dioxun bei Temperaturen zwischen etwa 40 und 100 ; nach der üblichen Aufarbeitung erhält man Alkohole der Formel Z-CHR²-CH₂OH.

Eine Modifikation dieser Verfahrensvariante besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel Z-CR =R mit Schwefel und einem wasserfreien Amin bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei mindestens 100 , bis zur Bildung eines Thioamids behandelt. Das Reaktionsgemisch sollte mindestens 2, vorzugsweise mindestens 3 Moläquivalente Schwefel in feinverteilter Form enthalten; es sollten mindestens 2 Moläquivalente Amin verwendet werden. Alle primären oder sekundären aliphatischen oder alicyclischen Amine, wie primäre oder sekundäre Kohlenwasserstoffamine mit bis zu 12 C-Atomen, können in dieser Reaktion verwendet werden, z. B. Methylamin, Dimethylamin, Aethylamin, üiäthylarain, n-Butylarain, n-Hexylarain, n-Octylamin usw.; ferner cyclische Amine, die durch Alkylgruppen substituiert sein und in der Ringstruktur Sauerstoff enthalten können, wie Piperidin, Morpholin usw. Vorzugsweise wird Morpholin verwendet, da es die Durchführung der Reaktion bei Normaldruck ermöglicht. In dem Reaktionsgemisch ist kein Lösungsmittel notwendig. Gegebenenfalls kann

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jedoch Pyridin oder überschüssiges Aiain, DMF usw. verwendet werden. Die für diese Reaktion notwendige Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab; gewöhnlich sind 4 bis 48 Stunden ausreichend. Das erhaltene Thioamid der Formel Z-CHR -CSNR ⁴ (worin der Rest R N dem verwendeten Amin R NH entspricht) kann gewünschtenfalls zu der entsprechenden Carbonsäure (I; R = COOH) hydrolysiert werden; man braucht es nicht notwendigerweise aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren.

c) Verbindungen der Formel I sind ferner durch Reduktion von Verbindungen der Formel Hc erhältlich.

Typische Verbindungen der Formel Hc sind z. B. solche der Formeln Hca, Heb oder IIcc

Z-CR^1-=R¹⁰ worin

15 2
_TT R einen R entsprechenden Alkyliden-

rest mit bis au 4 C-Atomen bedeutet;

Z-CR²=R¹⁶ worin Heb

R¹⁶ ^CHR¹⁷ _ä (Η,-CH CHR¹¹ )

0-0

oder -0-CH_n- und

17
R eine veresterte oder verätherte

OH-Gruppe
bedeutet;

1 P 1 R

Z-CHE-B worin

18

_TT R einen hydrogenolytiscli entfernbaren

JLXCC

Rest,, insbesondere OH,- OAc, Hai, SH, NH₂Si Aralkyloxy oder Aralkylamine mit jeweils bis zu 10

C-Atomen
bedeutet.

409818/118 2

Die Reduktion dieser Ausgangsstoffe kann zweckmäßig durch katalytische Hydrierung oder auf chemischem Wege erfolgen.

Die Ausgangsstoffe können z.B. in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff bei Drucken zwischen 1 und etwa 200 at und bei Temperaturen zwischen etwa —80 und 200°, vorzugsweise zwischen 20 und 100 behandelt werden. Man hydriert zweckmäßig in Gegenv/art eines inerten Lösungsmittels wie Wasser, wässeriger Natronlauge,niederen Alkoholen, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, n-Butanol, Estern wie Aethylacetat, Aethern wie TIIF oder Dioxan, Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure. Man kann auch Losungsmittelgemischö anwenden. Zur Hydrierung können die freien Verbindungen lic oder auch die entsprechenden Salze, beispielsweise die Hydrochloride oder Natriumsalze, eingesetzt werden. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren. Die Edelmetallkatalysatoren können auf Trägern (z.B. auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat) als öxidkatalysatoren oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Bevorzugt werden Platin und Palladium verwendet, ferner z.B. Ruthenium oder Rhodium. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Als Katalysator ist ferner Kupfer-Chrom-Oxid verwendbar; hiermit gelingt gleichzeitig eine Reduktion eventuell vorliegender Estergruppen zur Alkoholstufe·

409818/118

Bei der Hydrierung von MGhrfachbindungen arbeitet man vorzugsweise .bei Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht. Man kann grundsätzlich in saurem, neutralem oder basischem Bereich arbeiten.

Weiterhin ist als Reduktionsmethode für die Verbindungen lic . die Umsetzung mit nascierendera Viasserstoff geeignet. Diesen kann man beispielsweise durch Behandeln von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z„B» die Systeme Zink/Säure, Zink/Alkalilauge, Eisen/Säure, Zinn/Säure verwenden. Als Säuren eignen sich Z₀B. Salzsäure oder Essigsäure, Beispielsweise kann man ein Gemisch von Zink mit Essigsäure vorteilhaft zur Reduktion von Ozoniden Höh (R ° « H, -CH J^CHR ) zu Aldehyden (I,-R = CIIO) verwenden. Auch Natrxura oder ein anderes Alkalimetall in einem niederen Alkohol wie Aethanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol oder auch Phenol ist zur Erzeugung des nascierenden Viasserstoffs verwendbar«, Ferner kann man eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch-wässeriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Methanol verwenden. Auch Natrium- oder Aluminiumamalgam in wässerig-alkoholischer oder wässeriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden^ wobei man zweckmäßig eine wässerige und eine Benzol- oder,Toluolpliase verwendet. Bei dieser Reduktionsraethode arbeitet man bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 150 , vorzugsweise zwischen 20 tmd dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

409818/118-2

Weiterhin können als Reduktionsmittel Metallhydride, insbesondere komplexe Metallhydride angewendet werden. Das ist besonders dann von Vorteil, wenn gleichzeitig eine Reduktion der Gruppe it auf die Aldehyd- oder Alkoholstufe gewünscht wird. Als derartige Hydride eignen sich z. B. Lithiumaluminiurahydrid, ferner Natriumborhydrid, z. B. in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder von Lithiumbromid, ferner Calciumborhydrid, Magnesiumborhydrid, Natriumaluminium« hydrid, Lithium- und Natriumalkoxyaluminiumhydride, z. B. LiAl (OU₂H₅J₂H₂, LiA 1( OC₂II₅)₃U, LiAl (O-tert .-C₄Hg)₃H, NaAl(0C₂H₅)₃H, Natriumtrialkoxyborhydride, z. B. Natriumtrimethoxyborhydrid. Weiterhin sind Diulkylaluminiumhydride, z. B. Diisobutylalurainiumhydrid als Reduktionsmittel geeiguet. Diese Reduktionen werden zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, z. B. eines Aethers wie Diäthyläther, THF, Dioxan, i ,2-üiinethoxyäthan oder Diglynie. Natriumborhydrid kann auch in wässeriger oder wässerigalkoholischer Lösung eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt

zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -80 und +100 _f insbesondere zwischen 20° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, wobei man unter einem inerten Gas (z. B. Ng oder Argon) arbeiten kann. Die Zersetzung der gebildeten Metallkomplexe kann auch auf übliche Art, z. B. mit feuchtem Aether oder einer wässerigen Ammoniumchloridlösung, erfolgen. Eine Reduktion ungesättigter Ester vom Typ Z-C(=R )-C00A mit LiAlH. führt je nach den Bedingungen zu verschiedener* Produkten, z. B. zu Aldehyden (I, R¹ a CHO) oder Alkoholen · (I, R¹ = CH₂OlI).

Ein weiteres bevorzugtes Reduktionsmittel, das insbesondere zur Entfernung einer tertiären OH-Gruppe in einer Ausgangs-

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i 2
Verbindung der Formel Z-CH R -OH geeignet ist, ist Zinn(ll)ehlorid, das insbesondere in Form seines Dihydrate in wässeriger, wässerig-alkoholischer oder wässerig-saurer Lösung, z. B. in Gegenwart von Essigsäure und/oder Salzsäure, zur Anwendung kommt. Dieses Reagenz wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa 0 utld i20 angewendet. Es eignet sich als Reduktionsmittel in dem folgenden bevorzugten Syntheseweg für die Säuren und Ester der Formel Ii

Ein Thianthren- bzw. Thioxantheti- bzw. Phenoxathiin-derivat der Formel Z-H wird nach Friedel-Crafts mit Aethoxalylchlorid zum entsprechenden Glyoxylsaureathylester der Formel Z-CO-COOC₀H₁- umgesetzt. Dieser wird mit einer metallorgani-

2
sehen Verbindung der Formel R M in den entsprechenden tertiären Hydroxyester der Formel Z-CR (OH)-COOC₂H₅ übergeführt, der mit Zinn(II)Chlorid zum gewünschten Ester

2
Z-CHR -COOC₀Ht- reduziert werden kann. Falls man unter hydro-

lysierenden Bedingungen arbeitet, erhält man die Carbonsäuren der Formel Z-CHR²COOH.

Ein anderes Reduktionsmittel ist Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls unter Zusatz von Phosphor und/oder Lösungsmitteln wie Essigsäure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und Siedetemperatur. Insbesondere Oxogruppen können damit zu CH_O-Gruppen reduziert werden. Es ist auch möglicli_s Jodwasserstoff in situ zu erzeugen, indem man z. B. ein Gemisch aus KJ, rotem Phosphor und Phosphorsäure als Reduktionsmittel verwendet, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen iOO und 150 „ Mit dieser Methode können insbesondere tertiäre Hydroxygrup™

i 2 pen in Verbindungen der Formel Z-CR R -OH entfernt werden.

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Weitere geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumdithionit in alkalischer oder amaioniakalischer Lösung; Eisen(ll)hydroxid; Schwefelwasserstoff und dessen Abkömmlinge, insbesondere Metallhydrogensulfide, Metallsulfide und -polysulfide; SO₂ und dessen Abkömmlinge, z. B. Bisulfite und Sulfite.

Es ist ferner möglich, in Verbindungen der Formel lic eine oder mehrere Carbonylgruppen nach den aus der Literatur bekannten Methoden von Clemmensen oder WoIff-Klsinner zu Clip-Gruppen zu reduzieren.

Die Reduktion von Clemmensen kann z. B. durchgeführt werden durch Behandlung der Carbonylverbindung mit einem Gemisch von Zink und Salzsäure, amalgaiaiertem Zink und Salzsäure oder Zinn und Salzsäure. Man arbeitet z. B. entweder in wässerig-alkoholischer'Lösung oder in heterogener Phase mit einem Gemisch von Wasser und Benzol oder Toluol. Die umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen und 130°, insbesondere bei Siedetemperatur. Im übrigen kann man entweder das Metall vorlegen und die Säure zutropfen oder umgekehrt die Säure vorlegen und das Metall portionsweise zugeben.

Die Reduktion nach Wolff-Kishner wird. z. B. durch Behandlung der Carbony!verbindungen mit Hydrazin im Autoklaven bzw. Bombenrohr bei Reaktionstemperaturen zwischen 100 und durchgeführt. Als Katalysator wird vorteilhaft Natriumalkoholat verwendet. Die Reduktion kann auch variiert werden, indem man Hydrazinhydrat als Reduktionsmittel anwendet und die Umsetzung in einem Alkohol oder in einem hochsiedenden, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Diätliylenglykol oder Triäthylenglykol, und/oder in Gegenwart einer starken Base, z. B. NaOH, KOH oder K-tert.-butylat, vornimmt. Das

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Reaktionsgemisch wird in der Regel etwa 3-4 Stunden gekocht. Anschließend wird das Wasser abdestilliert und der Rückstand einige Zeit auf Temperaturen bis zu etwa 200° erhitzt. Dabei erfolgt die Zersetzung des gebildeten Hydrazone, und die CO-Gruppe wird in eine CKL-Gruppe umgewandelt.

Es ist weiterhin möglich, llal-Atome durch Wasserstoff zu ersetzen, indem man die entsprechenden Hai-Verbindungen in die zugehörigen Organometall-, z. B. Grignard-_S Verbindungen umwandelt und diese mit Wasser oder verdünnten Säuren hydrolysiert.

Es ist mit Hilfe der genannten Methoden möglich, mehrere reduzierbare Gruppen in einem gegebenen Ausgangsstoff zu reduzieren, wobei die Verbindungen der Formel lic als Zwischenstufen der Reaktion durchlaufen werden, aber nicht isoliert zu werden brauchen» Ferner kann eine in dem Ausgangsstoff vorhandene Gruppe R und/oder It zu einer anderen Gruppe R und/oder It reduziert werden.

d) Verbindungen der Formel I sind ferner durch ThermoIyse oder Solvolyse von Verbindungen der Formel Hd erhältlich.

Als zusätzliche thermolytisch oder solvolytisch entfernbare Gruppen in den Resten X kommen insbesondere Carboxylgruppen in Frage, die durch Decarboxylierung entfernbar sind.

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Weiterhin können Acylgruppen, insbesondere Acetylgruppen, durch Behandeln mit starkem Alkali abgespalten werden (Säurespaltung). Außerdem ist es z. B. möglich, in 2-0xocarbonsäuren die Oxogruppe in Form von Kohlenmonoxid zu entfernen oder aber aus diesen Säuren CO₂ unter Bildung des zugrunde liegenden Aldehyds bzw'. Aldehydderivats abzuspalten.

Zur Decarboxylierung geeignete Ausgangsverbindungen/

12 1

entsprechen z. B. der Formel Z-CIl It -COOH, worin Il vorzugsweise eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte COOH-Gruppe bedeutet. Derartige Malonsaurederivate sind beispielsweise erhältlich durch Kondensation eines Essigsäureesters der Formel Z-CH₂-COOiV mit einem OxalsäurediaIkylester zu dem entsprechenden 3-Oxo-bernsteinsäure-diester; Decarbonylierung dieser Verbindungen führt zu Malonestern, die in Form ihrer Natriumderivute mit einer Verbindung

ο
der Formel Ii -Hai alkyliert werden können. Die so erhaltenen

Dieester der Formel Z-CIl (COOA)₀ könuen anschließend, ge-

Ct

gebenenfalls partiell, verseift werden.

Eine Decarboxylierung dieser Ausgangsstoffe kann, wie in »der Literatur beschrieben, beispielsweise durch trockenes Erhitzen oder durch Erwärmen in Lösungsmitteln, wie".Wasser, Aethanol, üioxan oder Xylol auf Temperaturen zwischen 50 und 300° erfolgen. Zweckmäßig erhitzt man bis zum Ende der COg-Entwicklung, wobei man auch unter vermindertem Druck arbeiten kann. Es ist jedoch auch möglich, CO₂ durch Erhitzen

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mit Säuren, ζ. B. einem Gemisch aus wässeriger Salzsäure und Essigsäure, abzuspalten, wobei man unter einem Inertgas wie Stickstoff arbeiten kann.

Zur Säurespaltung eignen sich insbesondere Ketoester der Formel Z-CR Ac-COOA, worin Ac. vorzugsweise Acetyl oder Benzoyl bedeutet. Diese Ketoester sind zum Beispiel erhältlich durch Kondensation von Estern der Formel AcOA, insbe- · sondere Essigsäure- bzw. Benzoesäure-alkylestern, mit Estern der Formel Z-CH₂COOA bzw. Cyaniden der Formol Z-CH₂CN. Die erhaltenen Ketoester bzw. Ketonitrile der Formeln Z-CH(COOA)-Ac bzw. Z-CH(CN)-Ac können anschließend wie vorstehend beschrieben alkyliert werden, wobei man Verbindungen der Formeln Z-CR²(COOA)-Ac bzw. Z-CR²(CN)-Ac erhält. Gewünschtenfalls können weitere funktionelle Abwandlungen an der Ester- bzw. Nitrilgruppe vorgenommen werden. Die Säurespaltung der so

1 2 erhaltenen Verbindungen der Formel Z-CR R -Ac erfolgt in der Regel durch Behandeln mit einer starken Base wie NaOH, KOH oder Ca(OH)₂ in Lösungsmitteln wie Wasser, niederen Alkoholen wie Methanol oder Aethanol, Aether η wie DiäthylätJier, THF, Dioxan, Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Gemischen derselben. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa -iO und 200°. Will man die freien Carbonsäuren der Formel I (R = COOH) erhalten, dann erhitzt man vorzugsweise einige Stunden auf Temperaturen zwischen etwa 60 und 100°, gewünschtenfalls unter einem Inertgas wie Stickstoff-

Weiterhin gelingt es, Verbindungen der Formel I durch Decarbonylierung entsprechend substituierter 2-Oxo-carbonsäuren der

2
Formel Z-CHR -CO-COOH, die durch Einwirkung von Lewis-Säuren

(z.B. BF₃) auf Glycidester der Formel Z-CR²-CH-COOA und nach-

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folgende Verseifung erhältlich sind, herzustellen. So ist es zum Beispiel möglich, eine solche 2-0xosäure durch Erwärmen in konzentrierter Schwefelsäure zu einer Säure der Formel I (R = COOH) zu decarbonyliereu.

Die 2-Oxo-carbonsäuren spalten bei Temperaturen zwischen 100 und 300° unter Aldehydbildung CO₂ ab. Die Decarboxylierung wird durch Zusatz von Aminen begünstigt; kolloidales Platin, Osmium oder Ruthenium katalysieren ebenfalls den Zerfall. So kann man die Decarboxylierung in Gegenwart primärer, sekundärer oder tertiärer Basen, in der Regel bei deren Siedepunkt, durchführen. Arbeitet man in Gegenwart primärer Amine, z. B. von Anilin, so entstehen unter Abspaltung von H₀O und CO₀ die Schiffschen Basen der Aldehyde; bei saurer

JU dt

Aufarbeitung können die Aldehyde in Freiheit gesetzt werden. In einer weiteren Ausführungsform kann man die Bisulfitver-

bindungen der 2-0xo-carbonsäuren Z-CHR -CO-COOU bei Temperaturen zwischen 100 und 300° decarboxylieren, wobei man die Bisulfitverbindungen der entsprechenden Aldehyde erhält.

e) Verbindungen der Formel I sind ferner durch Carbonylierung von Verbindungen der Formel lie oder deren Des-HX -Derivaten, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reduktionsmittels und/oder eines Katalysators, erhältlich.

Als Ausgangsstoffe für die Carbonylierung eignen sich bei-

2 2 spielsweise Verbindungen der Formeln Z-CHR -Cl, Z-CHR -Br,

Z-CHR²-J, Z-CH11²-OH sowie Z-CR²=CH₂, wie i-(2-Thianthrenyl)-äthylchlorid, -bromid oder -jodid, i-(2-Thianthrenyl)-äthanol, 2-Vinylthianthren und entsprechende 2- oder 3-Thioxanthenyl- bzw. 2- oder 3-Phenoxathiinyl-derivate.

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Die Carbonylierung kann, wie in der Literatur beschrieben, durch Einwirkung von gasförmigem CO, vorzugsweise unter Drucken bis zu 700 at und bei Temperaturen bis zu 300° unter Zusatz eines Schwermetallkatalysators erfolgen. Es ist auch .möglich, das CO in Form eines Schwer.metallcarbonyls auf das Ausgangsmaterial der Formel He einwirken zu lassen. Weiterhin ist es möglich, das zur Carbonylierung erforderliche CO in situ aus einem Gemisch von Ameisensäure und einer Mineralsäure, insbesondere konzentrierter Schwefelsäure, direkt zu erzeugen. Falls man in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie gasförmigem Wasserstoff arbeitet, erhält man Aldehyde der Formel I (R¹ = CHO).

Einige typische Verfahrensvarianten der Carbonylierung sind die folgenden:

Verbindungen der Formeln Z-CHR²-Hal, Z-CHR²-0H oder Z-CH=R¹⁵ können zweckmäßig mit einem Schwermetaücarbonyl wie Nickelcarbonyl umgesetzt werden, wobei man in einer Ausführungsform

vorzugsweise von den Halogenderivaten Z-CHR -Hai ausgeht, ein Alkalimetall-tert.-alkoholat als Katalysator zusetzt und in einem niederen tert.-Alkanol als Lösungsmittel arbeitet. Man verwendet mindestens ein und vorzugsweise 3 - 20 Moläquivalente Schwermetallcarbonyl. Als Lösungsmittel dienen bevor- , zugt tert.-Butanol, tert^entanol, 2-Methyl-2-pentanol, 3-Methyl-3-pentanol usw. Als Alkalimetallalkoholate eignen sich insbesondere die Natrium-, Kalium- und Lithiumderivate der genannten tert.-Alkanole, wie Natrium-, Kalium- und Lithiuratert.-butylat usw. Das Reaktionsgemisch sollte mindestens 1 und vorzugsv/eise 2-5 Moläquivalente des Alkalimetallalkoholats enthalten. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen

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etwa O und etwa 120°, vorzugsweise zwischen 30 und 100°, Reaktionszeiten von 1 Stunde bis zu etwa 4 Tagen sind für die Umsetzung erforderlich. Unter diesen Bedingungen werden die tert.-Alkylester der entsprechenden Carbonsäuren der Formel I (R = COOH) erhalten, die nicht isoliert zu werden brauchen, sondern in situ zu*den freien Säuren verseift werden können.

In einer anderen Ausführungsform setzt man die Verbindung Ue,

15 2

vorzugsweise Z-CH=R oder Z-CHR -OH, mit dem Schweriaetall-carbonyl, vorzugsweise Nickelcarbonyl, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie TIIF, üioxan, Aceton in Gegenwart von Wasser um, wobei eine anorganische Säure wie HCl, HnSO., HBr, HJ, H₀PO- anwesend sein kann, üie Reaktionetemperaturen liegen z. B. zwischen etwa 20 und etwa 100 ; die Umsetzung kann durch Bestrahlung, z. B. mit einer Quecksilberdampflumpe beschleunigt werden. Je nach den Bedingungen benötigt man für die Reaktion etwa 2 Stunden bis zu 2 Tage.

Bei der Verwendung von Ameisensäure/Schwefelsäure als Carbonylierungs-Reagenz geht man zweckmäßig von Vinylverbindungen der Formel Z-CH=CH₀ oder den Carbinolen der Formel

Z-CHR -OH aus. üie Ausgangsstoffe werden z. B. bei Temperaturen von etwa 0-40 mit einem Gemisch von Ameisensäure und konzentrierter Schwefelsäure, das 0 - 50 # Essigsäure oder Trifluoressigsäure enthalten kann, umgesetzt, wobei gewöhnlich Reaktionszeiten zwischen 1 Minute und 4 Stunden erforderlich sind. Die Gemische sollten mindestens 2 und vorzugsweise 5 bis 20 Moläquivalente Ameisensäure enthalten. .

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Eine Carbonylierung mit gasförmigem CO erfolgt zweckmäßig unter iOO bis 700 at Druck in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßig einem niederen Alkohol wie Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, n-Pentanol, n-Hexanol oder einem Cycloalkanol wie Cyclohexanol, Als Katalysatoren eignen sich z. B. Nickel- oder Xobaltcarbonyle oder -halogenide, Palladiumdiclilorid, Rhodiumtrichlorid (vorzugsweise in Form des Trihydrats) oder eine \^rerbindung der Formel (R¹⁹ P)₀PdCl₀, worin R¹⁹ für eine Alkyl-,

O Cd Cl

Cycloalkyl—, Aryl- oder Aralkylgruppe mit vorzugsweise bis zu iO C-Atomen steht, z. B. Bis-triphenylphosphin-palladiumdichlorid. Bei dieser Reaktion können bis zu 10 Gewichtsprozent einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise einer starken Säure, wie HCl, HBr, H₂SO₄, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure us\t. anwesend sein.

Man kann ferner Verbindungen der Formel He, insbesondere

15 ungesättigte Verbindungen vom Typ Z-CH=R sowie Halogenide

2
der Formel Z-CHR -Hai in Gegenwart von Schwermetallkataiysatoren, insbesondere Kobalt-Katalysatoren, wie beispielsweise Kobalt(il)acetat, pulverförmigem Kobalt oder vorzugsweise Dikobaltoktacarbonyl, mit einem Gemisch aus CO und H₂ zu Aldehyden der Formel I (R = CHO) umsetzen. Hierbei arbeitet man vorzugsweise unter Drucken zwischen etwa iO und etwa 250 at und bei Temperaturen zwischen etwa O und 200 _f gegebenenfalls unter Zufügung eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Aethers wie Diäthyläther, THF, i,2-Dimethoxyäthan und/oder eines Ketons wie Aceton.

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f) Halogenketone der Formel Z-CO-CHIi Hal, herstellbar durch

2 Halogenierung von Ketonen der Formel Z-CO-CH₀H , aus Diazo-

2
ketonen der Formel Z-CO-CR^4-N₂ mit Halogenwasserstoff in Aether oder durch Friede1-Crafts-Acylierung von Verbindungen der Formel Z-H mit llalogenacylhaliden CHIl²HaI-COHaI (z. D. 2-Chlorpropionylchlorid), können nach der in der Literatur beschriebenen Methode von Faworskij, beispielsweise in siedendem Toluol oder Xylol in Gegenwart einer starken Hase, wie NaOH, oder durch Erhitzen in wässerig-äthanolischer Silber-?

2 nitratlösung in Säuren der Formel Z-CHR -COOH umgelagert werden*

g) Zu den Amiden der Formel I (R = CONHR ) gelangt man, indem man eine Carbonylverbindung der Formel Hg (X « COR ) nach den Angaben der Literatur mit HN-,, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder Chloroform und in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. U. konzentrierter Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen etwa - 40 und +100 einem Schmidt-Abbau unterzieht.

Amide der Formel I sind ferner erhältlich, indem man ein Oxim der Formel Hg (X⁵ = C(=N0H)-R⁵), wie in der Literatur näher beschrieben, mit einem sauren Agens, z. B. konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid oder Benzolsulfochlorid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen und 180 einer Beckmann-Umlagerung unterwirft.

h) Die Umwandlung von Epoxiden der Formel Hh₁ im einzelnen der Formeln Ilha bis Ilhd

ZCR²-CH_O ZCH-CR² ZCR²-CH-C00H ZCH-CR²-COOH

V V V V

Ilha Hhb Ilhc Ilhd

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in Verbindungen der Formel I (R = CHQ) läßt sich grundsätzlich nach den in der Literatur beschriebenen Umlagerungsreaktionen unter katalytischen oder thermischen Bedingungen durchführen, wobei aus den Carbonsäuren Ilhc bzw. IIhd CO₂ abgespalten wird. Für katalytisch gesteuerte Umlagerungen wird das Epoxid in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem Katalysator zur Reaktion gebracht. Als Lösungsmittel für die Umlagerungsreaktionen können sowohl inerte Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, CCl., Acetonitril, Aether, THF, Dioxan, Alkohole, ζ. B. Aethanol, Propanol, Butanol oder Säuren, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, als wasserfreie Lösungsmittel wie auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Umlagerung kann auch an der Grenzphase von zwei nicht mischbaren Lösungsmitteln erfolgen, wobei die eine Phase den Katalysator, die andere die umzulagernde Verbindung enthält: Als Katalysator verwendet man vorzugsweise: Mineralsäuren wie H₃SO₄, HCl, HBr, HF, HClO.; organische Säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure; Lewis-Säuren wie BF₃, AlCl₃, ZnCl₂, MgBr₂, FeCl₃, SnCl₃. Zum Beispiel kann man die Umlagerung durch Erhitzen einer Lösung des Epoxide in THF mit 25 5»iger Schwefelsäure oder mit BF₃, p-Toluolsulfonsäure oder ZnCl₃ als Katalysator in wasserfreiem Benzol durchführen. Man kann die Umlagerung auch mit Hilfe wasserabspaltender Mittel, wie Polyphosphorsäure, durchführen; Polyphosphorsäure kann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.

Die Epoxide können auch thermisch, z. B. durch Destillation oder durch Erhitzen in einer geschlossenen Apparatur, umgelagert werden. Hierbei kann die Glasoberfläche der Apparatur die Funktion des Katalysators übernehmen; man kann

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die Umlagerung auch beschleunigen, indem man geringe Mengen eines Katalysators, z. B. ZnCl₂, zusetzt. Für die Umlagerung der Epoxide kann man weiterhin Festlcörperkatalysatoren, z. B. Kupfer, Kupferbromid, Magnesiumsilicate, Aluminiumoxide, Chromoxid-Wolframoxid-Kontakte verwenden, wobei mau bei Temperaturen zwischen iOO und 300 und Drucken zwischen vermindertem Druck und 200 at arbeitet. Die Carbonsäuren Ilhc bzw. Ilhd werden thermisch zweckmäßig unter verminderten Druck unter Zusatz von Kupfer- oder Kupferbroinid-Katalysatoren gespalten. Man kann die Umwandlung je nach der Stabilität des Epoxids und der Art des Katalysators in der Gas- oder Flüssigkeitsphase durchführen. Kurzes Erwärmen der Epoxide mit konzentrierter NaIISOo-Lösung liefert direkt die entsprechenden Natriumbisulfit-Additionsverbindungen der Aldehyde der Formel I (U¹ = CHOH-SO₃Na).

Die Epoxide der Formeln 11ha bzw. Ilhb sind z. B. erhältlich

2 " ' durch Umsetzung von Ketonen der Formel Z-CO-Il mit Alkylmagnesiumlialogeniden, Hydrolyse zu den Carbinoltm, Dehydratisierung zu Aethylenderivaten der Formel

7 8
Z-CR =CHIt und Epoxidierung mit Persäuren, z. B. Perbenzoesäuren. Die Epoxide können auch aus den Chlorhydrinen der Formel Z-CR⁷(OH)-ClIIl-Cl durch Behandlung mit Basen unter HCl-AbspaItung hergestellt werden. Diese Chlorhydrine sind ihrerseits aus Chlor-ketonen der Formel Z-UO-CMqCl durch Umsetzung mit Methyl- bzw. Aethylmagnesiumjodid oder durch Reduktion erhältlich. Man kann auch Chlormethylketone der

2
Formel U -COCH₀Cl mit Organometallverbindungen Z-M umsetzen, wobei man das Epoxid in der Regel nicht isoliert.

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«ι*

So erhält man ζ. B. aus 2~Thianthrenylinagnesiumbromid durch Reaktion mit Chlormethyläthylketon das 2-(2-Thianthrenyl)-butanal. Auch in anderen Fällen ist die Isolierung der Epoxide Hh oft nicht erforderlich,, So kann man zum Beispiel aus 2-Chlor-2-(2-thianthrenyl)-propanol durch Behandlung mit Basen das entsprechende Epoxid herstellen,¹ das ohne Isolierung in situ durch Behandlung mit Säure in das 2-(2-Thianthrenyl)-propanal umgelagert wird.

Die Epoxysäuren Ilhc und Ilhd sind vorteilhaft durch Kondensation der Ketone Z-CO-R mit Chloressigsäureäthylester und anschließende alkalische Verseifung erhältlich; es ist zweckmäßig, sie nicht zu isolieren, sondern das alkalische Verse if ungsgeiaisch anzusäuern und bis zum Ende der Decarboxylierung zu erhitzen, wobei man die gewünschten Aldehyde (I, H = CHO) erhält. Die Epoxysäuren (bzw. ihre Ester) können auch durch Epoxidierung der Acrylsäuren

ο
Z-CR =CH-COOH (bzw. ihrer Ester) hergestellt werden.

1 i

i) Aldehyde der Formel I (R -CHO) können durch HX -Abspaltung aus Verbindungen der Formel Hi hergestellt werden, insbesondere durch die unter Umlagerung verlaufende Dehydratisierung von Glykolen der Formel Z-CR (OH)-CHR -OH, bevorzugt Z-CR²(OH)-CH₂OH, aber auch Z-CH0H-CHR²-0H, die durch Säuren, Metallhalogenide, Lewis-Säuren oder Festkörper-Katalysatoren katalysiert wird. Als Säuren verwendet man vorteilhaft HCl, HBr, H₃SO₄, H₃PO₄, H₃SO₃, HClO₄,

HCOOH, CH₀COOH, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure. ο

409818/118 2

Als Lewis-Säuren eignen sich ζ. 13. ZnCl₂, BCl₃₁ BFg, SnCl₂. Als Festkörper-Katalysatoren dienen z. B. aktivierte Tonerde, Lithiumphosphate, Chroinoxid-Katalysatoren, Chromoxid-Wolframoxid-Kontakte. Anstelle von Säuren können auch saure Ionenaustauscherharze verwendet werden, an deren Oberfläche die Umwandlungsreaktion stattfinden kann, üie Wasserabspaltung kann ohne oder mit Zusatz eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden; es ist auch möglich, einen Ueberschuß der Säure, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, als Lösungsmittel zu verwenden. Als weitere Lösungsmittel eignen sich z. B.Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol, Xylol, Tetrahydronaphthalin, Dekahydronaphthalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol; Aether wie Anisol, THF, Dioxan, Diäthyläther, Diisopropyläther, i,2-üimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther; Alkohole wie Aethanol, Propanol, Butanol; ferner DMF, Diaethylsulfon, DMSO, Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Aethylmorpholin, Wasser oder deren Gemische. Die Reaktion kann in wasserfreien Lösungsmitteln oder in Gegenwart von Wasser ausgeführt werden. In manchen Füllen ist der Zusatz von Wasser günstig, um den Katalysator zu lösen. Arbeitet man unter wasserfreien Bedingungen, so kann man das während der Reaktion entstehende Wasser durch geeignete Zusätze, z. B. Molekularsiebe (wie oberflächenaktive Aluminium-silicate) binden, oder es z. B. durch einen Wasserabscheider bei Verwendung von Toluol als Lösungsmittel entfernen. Vorzugsweise arbeitet man im Temperaturbereich zwischen -iO und 200 , besonders zweckmäßig beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels. Außer dem gewünschten Aldehyd kann bei der Umlagerung als Nebenprodukt auch das entsprechende isomere Keton entstehen; die Abtrennung des Aldehyds bietet keine Schwierigkeiten

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und gelingt beispielsweise über die Bisulfit-Verbindung.

Außer den Glykolen der Formel Hi (X¹ = OH, R⁹ = H) können ihre Monoester bzw. Monoäther der Formel Hi (X = OH, It = Ac bzw. A) ebenfalls durch säurekatalysierte Umlagerung in die entsprechenden Aldehyde (I, Tt = CHO) übergeführt werden. Die Monoäther sind durch Grignardsynthese aus

ο
Ketonen der Formel Z-CO-H mit Chlormethylalkyläthern der Formel ClCH₂-OA leicht zugänglich. So entsteht zum Beispiel aus 2-Methoxy-l-methyl-i-(2-thianthrenyl)-äthanol durch Kochen mit Ameisensäure oder wasserfreier Oxalsäure das 2-(2-Thianthrenyl)-propanal. Die Umwandlung der Ester bzw. Aether Hi (χ¹ = OH, It⁹ = Ac bzw. A) in die Aldehyde I (R = CHO) kann grundsätzlich nach den für die Diole Hi

1 9
(X = OH, R = H) beschriebenen Methoden durchgeführt werden.

Ferner können aus Verbindungen der Formel Z-CR^(QH)-CH₂OA durch Wasserabspaltung Enoläther der allgemeinen Formel

2
Z-CR =CH0A hergestellt werden. Die Dehydratisierung erfolgt

z. B. mit P₂O₅ in Pyridin, mit Polyphosphorsäure, Molekularsieben, wasserentziehenden Oxiden oder durch azeotrope Entwässerung.

Weiterhin kann man Verbindungen der allgemeinen Formel Hi (X = Hai) durch Dehydrohalogenierung in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführen. Als halogenwasserstoffabspaltende Reagenzien eignen sich organische oder anorganische Basen, wie sie allgemein für diesen Zweck verwendet werden, z. B. Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Lutidin, Chinolin, N-Methylpiperidin, tert.-Butylamin, Kollidin, i,5-Diazabicyclo[3,4,0]nonen-(5), Dimethy!anilin, Tetraäthyl-

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SO

ammoniumchlor id, 1,4-Diazabicyclo[2,2, 2]octan, DMF₁ Kaliuintert.-butylat in DMSO, NaIICO₃, Li₂CO₃, LiHr₁ LiCl, MgBr₃₁ NaJ, KOU, NaOH, NaNH₃, Ag₂O, ClI₃COONa, C₃Ii₅ONa oder Al₃O₃. Als Lösungsmittel verwendet man entweder einen Ifebersehuß der genannten flüssigen Basen oder die in der Literatur für Dehydrohalogenlerungsreaktionen-beschriebenen Lösungsmittel wie DMSO; Aceton; Aether wie Diäthyläther, TID*¹, Dioxan; Acetonitril; Alkohole wie Methanol, Aethanol oder tert.-Butanol; Wasser oder Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel. So erhält man beispielsweise aus 2-(2-Thianthrenyl)-2-chlor-l~propanol durch Behandlung mit Pyridin oder i,5-üiazabicyclo[3,4,0]nonen-(5) unter Erwärmen oder aus 2-(2~Thianthrenyl)-2-broia-l-propanol mit Dimethylanilin 2-(2-Thianthrenyl)-propanal. Als Nebenprodukte entstehen teilweise die entsprechenden Epoxide, welche durch Behandlung mit Säuren wie oben beschrieben in die Aldehyde übergeführt werden können.

j) Es ist ferner möglich, Verbindungen der Formel I zu erhalten, indem man Ketone der Formel Hj mit Triphenylphosphinalkoxyraethylenen der Formel AroP=ClI-OA umsetzt. Diese können aus Triphenylphosphin und Alkyl- oder Arylhalogenmethyläthern unter Zusatz von Base hergestellt werden, und zwar in der Regel in situ; dabei isoliert man sie nicht, sondern setzt das Iteaktionsgemisch direkt mit den Ketonen Hj um. Zweckmäßig werden inerte wasserfreie Lösungsmittel, z. B. Aether, THF, Dioxan, Benzol, verwendet. Zur Freisetzung der Triphenylphosphin-alkoxy- oder aryloxymethylene benutzt man vorteilhaft starke Basen, wie C^HgLi, n-C.HoLi, K-tert.-butylat, Na0C_oH_r. Man führt die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa -GO und 100 aus. So erhält man z. B. aus 2-Acetyl-thianthren durch Umsetzung mit Triphenylphosphin-methoxymethylen das i-Methoxy~2-(2-thianthre~ nyl)-propen.

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— 40" —

k) Weiterhin gelangt man zu Verbindungen der Formel I (H * gegebenenfalls funktionell abgewandelte CH_o0H-Gruppe) indem man eine Halogenverbindung der Formel Z-CHiI -CH₀HaI (llk,

fs
X = Hal) der Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse unter™ wirft oder mit Metallsalzen bzw» Metallalkoholate!! der Formel R⁹OM¹ umsetzt.

So erhält man beispielsweise Alkohole der Formel I -(H CH₀OH), indem man eine Halogen-Verbindung der Formel

Z-CHH -CH₂HaI in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung oder Suspension, eventuell unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, wie eines Alkohols, Glykols oder Polyglylcoläthers, verseift. Als Verseifungsmittel benutzt man vorzugsweise Alkalien wie NaOH oder KOH; man kann aber auch Aufschlemmungen von Ca(OH)₀, Pb(OH)₀ oder AgOH einsetzen. Die Verseifung wird' gewöhnlich bei höherer Temperatur vorgenommen, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Man kann das Halogenid Hk aber auch in nicht-wässerigem Milieu umsetzen, indem man seine Lösung in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Aether, THF, Acetonitril oder Benzol, mit suspendiertem AgOIi oder Pb(OH)₂ in der Siedehitze rührt.

Man gelangt zu Aethern der Formel I (R = verätherte CHpOH-Gruppe), wenn man eine Verbindung der Formel Z-CHR -CH₂HaI mit Alkalimetallalkoholaten oder -phenolaten umsetzt. Vorteilhaft stellt man das Natriuinalkoholat durch Lösen der notwendigen Natriummenge in dem betreffenden Alkohol her und benutzt einen Ueberschuß des Alkohols als' Lösungsmittel. Vferden die weniger reaktionsfähigen Chloride oder Bromide der Formel Hk (X = .£1 oder Br) eingesetzt,

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so kann man etwas KJ hinzufügen. Das Ileakt ions gemisch wird dann zweckmäßig gekocht, bis es neutral geworden ist. Aryläther werden z. B. gewonnen, indem man eine alkoholische Alkalimetallalkoholatlösung mit einem Aequivalent des betreffenden Phenols versetzt und im übrigen weiterarbeitet, wie es für die Alkylather beschrieben worden ist. Bei der Darstellung der Aryläther kommen zu sätzlich Wasser oder wässerige Alkohole als Lösungsmittel in Frage. Man kann die Alkalimetallalkoholate oder -phenolate aber auch in Suspension mit Halogen-Verbin-

2
düngen der Formel Z-CUR -CH₂UaI umsetzen und verwendet in diesem Falle inerte Lösungsmittel wie Aether, TUI'¹, Aceton oder Benzol.

In analoger Weise gelangt man zu Estern der Formel I (R = veresterte CH_o0H-Gruppe), indem man die Substanzen der Formel Hk in wässeriger, wässerig-alkoholischer oder alkoholischer Lösung mit Alkalimetallsalzen der zu veresternden Carbonsäuren oder Sulfonsäuren kocht· Ein Zusatz von Triäthylamin beschleunigt die Umsetzung.

Will man Acetate der Formel Z-CHU²-^OCOCU₃ erhalten, so besteht eine bevorzugte Arbeitsweise darin, daß man

2
ein Halogenid der Formel Z-CHIl -ClI₂HaI mit wasserfreiem Natriumacetat in Essigsäure kocht. Zur Herstellung von Estern der Formel I (Il = veresterte CU₂OU-GrUpPe) kann man auch eine Halogen-Verbindung der Formel Z-CUIt in einem inerten Lösungsmittel, wie Aether, Aceton, Chloroform, THF oder Benzol, mit einer Suspension des Silberoder Bleisalzes der zu veresternden Säure kochen. Diazonium verbindungen der Formel Hk (X = eine Diazoniumgruppe) ent stehen bei der Behandlung von Aminen der Formel

Z-CHIi -CU₂NHL mit salpetriger Säure oder ihren Derivaten

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wie beispielsweise Alkylnitriten oder NOCl. Sie werden nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden in Gegenwart von Wasser zu Alkoholen der Formel I (R = CH₂OH.) gespalten. In diesem Falle arbeitet man besonders vorteilhaft, indem man eine wässerige Lösung von NaNO,, mit einer mineral- oder essigsauren Lösung des Amins bei Temperaturen von 0 — 100 zusammenbringt und die Reaktion durch Erwärmen zu Ende führt. Die Umsetzung der Amine mit Alkylnitriten kann vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Aether, Benzol, THF, in absoluten Alkoholen wie Methanol oder Aethanol oder in Wasser-Alkohol-Gemischen durchgeführt werden, wobei man bei Verwendung von Alkoholen auch zu Aetliern der Formel I (R = verätherte OH-Gruppe) gelangen kann. Wird die Reaktion in Gegenwart von Säuren, wie Essigsäure, durchgeführt, so erhält man als Reaktionsprodukte auch Ester der Formel I (R = veresterte OH-Gruppe).
Die Verbindungen (i) sind ferner erhältlich, indem man aus einer Verbindung der Formel HIa oder IHb ein Spult-

i 2
stück der Formel E -E abspaltet. Die eine der beiden Gruppen E in HIa (bzw. HIb) ist eine phenolische Hydroxy- oder eias Mercaptogruppe; sie kann auch in Form eines davon abgeleiteten Metallsalzes (Phenolats oder Tiiioplienolats) vorliegen, vorzugsweise in Form eines Natriumsalzes. Die andere der beiden Gruppen E kann die gleiche Bedeutung haben; sie kann aber auch ein Halogenatom, vorzugsweise Cl oder Br, oder eine Aminogruppe oder eine funktionsIlsierte, z. B. verätherte oder veresterte OH- oder SH-Gruppe bedeuten. Die abzuspalten-

i 2
de Verbindung E -E ist dementsprechend je nach der Natur der Gruppe E verschieden; sie kann z. B. Wasser, Ammoniak, Halogenwasserstoff wie HCl oder HBr, Schwefelwasserstoff bedeuten. Je nach der Konstitution der Ausgangsverbindungen

i **
verwendet man als E -E"-abspaltende Mittel verschiedene Reagentien. Soll Wasser abgespalten werden, so eignen sich Dehydratisierungsmittel, wie ZnCl₂, P₃O₅, Polyphosphorsäure.

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Halogenwasserstoff wird zweckmäßig unter Einwirkung von Basen, wie NaOH, KOH, Ca(OH)₂ oder K₃CO₃ abgespalten, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Schwermetalls wie Kupfer, vorzugsweise in Pulverform. Die Abspaltung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten, vorzugsweise hochsiedenden Lösungsmittels vorgenommen werden, z.B. in Gegenwart von Xylol oder Tetralin. Bevorzugt ist es jedoch, in Abwesenheit eines Lösungsmittels zu arbeiten. Die Reaktionstemperaturen bewegen sich zwischen etwa 0 und etwa 250 und liegen vorzugsweise zwischen 80 und 220 .

Es ist auch möglich, so zu arbeiten, daß das Ausgangsmaterial (lila) bzw. (UIb) nicht isoliert wird, sondern In dem Reaktionsgemisch in situ entsteht. So kann man z.B. von'einer Verbindung ausgehen, die sonst der Formel ITIa bzw. XIIb entspricht, worin jedoch beide Gruppen E Aminogruppen bedeuten, die anschließend diazotiert und verkocht werden; als nicht isoliertes Zwischenprodukt entsteht dabei ein Diphenol (IHa bzw. IHb, beide Gruppen E = OH) , das durch Erhitzen in saurer Lösung dehydratisiert wird. Ferner ist es z.B. möglich, o-Mercaptophenol oder 1,2-Dimercaptobenzöl mit einer 3-Chlor-4-nitrophenyl- oder 3-Nitro-4~ehlarphenylfettsäure in Gegenwart einer Base umzusetzen, wobei als Zwischenprodukte Verbindungen der Formel IHa bzw· Illb (Y = S; eine Gruppe E bedeutet OH oder SH, die andere Gruppe Σ ) durchlaufen werden.

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— stir —

Die Verbindungen (l) sind weiterhin erhältlich, indem man Substanzen der Formel IVa bzw. IVb mit Schwefel in Gegenwart eines Katalysators behandelt. Als Katalysatoren eignen sich insbesondere Lewis-Säuren, wie AlCl₃. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei höheren Temperaturen, insbesondere zwischen 100 und 250°. Die Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B₀ eines chlorierten Kohlenwasserstoffs wie Tetrachloräthan'*' ist möglich.

Weiterhin sind die Verbindungen (i) erhältlich, indem man die Gruppe(n) G in einer Verbindung (V) in die Gruppe(η) Υ umwandelt. Beispielsweise können Thioxanthene (V; eine der Gruppen G bedeutet S, die andere CO) oder die entsprechenden Carbinole nach einer der oben angegebenen Methoden zu Thioxanthene» (l) reduziert werden, z. B. nach den oben erläuterten Methoden von Clemmeiisen oder Wolff-Kishner oder durch Hydrierung an CuCr₃O.. Eine Reduktion von Sulfoxiden (V, eine oder beide der Gruppen G bedeuten SO) ge~ lingt z. B. mit Schwefelsäure, Jodwasserstoff/Phosphor, NaBBL/Kobalt(ll)chlorid, Triphenylphosphin in CCl₄, Zinkstaub oder Schwefel

Mono-sulfoxide der Formel V (eine Gruppe G bedeutet SO, die andere Y) entstehen intermediär z. B« bei der Umsetzung von Sulfinsäuren entsprechend der Formel IHa bzw. HIb, worin eine Gruppe E SO₀U, die andere H bedeutet, mit Schwefelsäure» Sulfone der Formel V (eine oder beide der Gruppen G bedeuten SO₂) können z.B. mit LiAlH, reduziert werden. Allgemein gelingt die Reaktion von V zu I bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa' 200 . Gegebenenfalls kann man in einem erhaltenen Produkt der Formel I einen oder beide Reste R und/oder Il in andere Reste R und/oder R umwandeln.

Insbesondere ist es möglich, einen Rest H ζ. Β. durch Behandeln des Produkts mit solvolysierenden, thermolysierenden, veresternden, umesternden, amidierenden, dehydratisiereriden, acetalisierenden, aeylierenden, veräthernden, reduzierenden, oxydierenden oder salzbildenden Mitteln in einen anderen Rest It umzuwandeln.

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Funktionelle Derivate der Carbonsäuren der Formel I (R = GOOll), sowie funktionell Derivate der Alkohole der Formel I (K = CH₂OU), insbesondere die Ester dieser Verbindungen (R = veresterte COOH- bzw. CHnOH-Gruppe, insbesondere R = COOA bzw. CH₂OAc) können nach in der Literatur beschriebenen Methoden zu den freien Carbonsäuren bzw. den freien Alkoholeu solvolysiert, insbesondere hydrolysiert, bzw. thermolysiert werden. Eine Hydrolyse kann in saurem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 200 , vorzugsxveise zwischen Raum- und Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels durchgeführt werden. Als saure Katalysatoren eignen sich z. B. Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure, als basische z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser; niedere Alkohole; Aether wie THF, Dioxan; Amide wie DMF; Sulfone wie Tetramethylensulfon; oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische. Zur Verseifung behandelt man die Ester vorzugsweise etwa 1 - 48 Stunden mit K₃CO₃ in Methanol, Aethanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 80 Falls sauer verseift wird, eignet sich auch Essigsäure als Lösungsmittel.. Man kann die Säure- bzw. Alkoholabkömmlinge z. B. auch in Aether oder Benzol und unter Zusatz von starken Basen wie Kaliumcarbonat oder ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen mit Alkalien wie KOU und/oder NaOH oder Erdalkalien oder durch Erhitzen mit Wasser unter Druck auf Temperaturen von 150 - 200° in Carbonsäuren bzw. Alkohole der Formel I (R¹ = COOH bzw. CH₂OH) umwandeln.

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Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verseifung von Amiden (I, R¹ = CONH₀, CONlIA bzw. CON(A)₀) bzw. Thioamiden (I, R = QSN(A)₀). Man hydrolysiert die Thioamide bzw. Amide bevorzugt durch Erhitzen mit wässeriger Mineralsäure, z. B. Salzsäure, oder mit alkoholischen Alkalien. Partielle Hydrolyse der Thioamide, z. B. Erhitzen mit einem Gemisch aus einem niederen Alkohol und Wasser, führt zu den Amiden.

Durch trockenes Erhitzen von insbesondere tertiären Alkylestern der Formel I (R = COO-tert.Alkyl) auf Temperaturen zwischen etwa 50 und 350° erhält man Säuren der Formel I (R = COOH). Man kann die Thermolyse auch in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Wasser, DMF, Aethylenglykol, Glycerin, DMSO, Cyclohexanol, bevorzugt unter Zusatz katalytischer Mengen von Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, ausführen«,

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Hydrolyse von Nitrilen (I, R = CN), die in saurem (z. B. mit HCl oder H₀SO. in Wasser, einem niederen Alkohol, wässerigem Dioxan oder Essigsäure) oder alkalischem (z. B. mit KOH in wässerigen niederen Alkoholen oder in Cyclohexanol) Medium ausgeführt werden kann. Partielle Hydrolyse der Nitrile, z_a B. Behandeln mit konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur oder mit H₀O₀ in alkalischer Losung, führt zu den Amiden (I, R¹ = CONH₂).

In einer Verbindung der Formel I (R = funktionell abgewandelte Aldehydgruppe) kann die Aldehydgruppe durch Behandeln mit solvolysierenden Mitteln in Freiheit gesetzt werden.

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So kann man aus llalbacetalen oder Acetalen durch Uydrolyse die freien Aldehyde erhalten. Die Ifalbacetale (z. B. solche der Formel Z-CHt -ClIOH-OA) und Acetale (z. B. solche der Formel Z-CHIt²-Cll(0A)_o) werden in der Regel sehr leicht durch Wasser in Gegenwart von Säuren hydrolysiert. Zur Spaltung verwendet man in der Regel verdünnte oder konzentrierte Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure. Die Spaltung kann bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +100 , vorzugsweise zwischen 4-20 und +80 , ohne oder in Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels ablaufen. So kann iaan die Acetale durch Zusatz von Aceton, Aethanol, TlIF oder Essigsäure in Lösung bringen, bevor man sie spaltet. Man kann die Acetale auch mit Säuren in Gegenwart von Anhydriden umsetzen. Als Säureanhydride, die vorzugsweise im äquivalenten Molverhältnis angewendet werden, sind z. B. Acetanhydrid, Benzoesaureanhydrid und Phthalsäureanhydrid geeignet. Man kann auch Acetylbromid verwenden· Die Hydrolyse der Acetals mit wässeriger NaIISO„-Lösung ffinrt über die Aldehyde zu deren Bisulfit-Additionsverbin'dungen Z-CHß²-CHOH-SO₃Na.

Aldehyde der Formel I (ll = CHO) lassen sich ferner durch Spaltung von Hemithioacetalen (z. B. solchen der Formel Z-CHR -CHOA-SA) oder Thioacetalen (Mercaptalen; z. B. solchen der Formel Z-CHIt -CH(SA)₂) herstellen. Die Aufspaltung der Hemithioacctale gelingt z. B. mit Raney-Nickel, diejenige der Mercaptale mit HgCl₂ in Aceton, THF oder Dioxan. Man kann auch Gemische von HgCl₂ CdCO₃ oder von HgCl₂ und UgO zur Spaltung verwenden.

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Schiffsche Basen, ζ. 13. solche der Formel Z-CHiI -CH=NAn, können durch kurzes Erwärmen mit verdünnten Säuren, z. B. den oben angegebenen Mineralsäuren oder Oxalsäure, gegebenenfalls unter Zusatz von Lösungsmitteln wie Aethanol oder Essigsäure, gespalten werden« Die Schiffscheu Basen können auch mit NaIISO₀ gespalten werden, wobei man das gebildete Amin ArNH₀ durch Destillation oder Extraktion entfernt und den Aldehyd als Bisulfit-Additionsverbindung isoliert oder ihn aus dieser wie unten beschrieben in Freiheit setzt. Die Aldehyde können auch durch Hydrolyse ihrer Kondensationsprodukte mit Verbindungen vom Säureataidtyp, wie Carbonsäureamiden, Sulfonsäureamide^ Urethanen, Harnstoffderivaten, durch Behandlung mit Säuren in Freiheit gesetzt werden.

Aldehyde der Formel I (R = CUO) können ferner durch Hy-

2 drolyse von Hydrazonen der Formel Z-CHH -CU=N-NHR¹ bzw.

2 Azinen der Formel (Z-CHR -CH=N)_n erhalten werden. Allgemein wird die Spaltung dieser Derivate bevorzugt durch Säurehydrolyse vorgenommen. Zur Zerlegung kann eine verdünnte Lösung von Oxalsäure oder Phthalsäure verwendet werden. Man kann auch schweflige Säure in der Hitze zur Spaltung der Oxime verwenden. Zur Spaltung eignen sich auch wässerige Mineralsäuren, wobei man die zu spaltenden Verbindungen durch Zusatz von Aethanol, THF, Essigsäure oder Dioxan in Lösung bringt. Hydrazone kann man auch spalten, indem man sie mit anderen Carbonylverbindungen, z. B. p-Nitrobenzaldehyd, 2,4-Dinitrobenzaldehyd oder Brenztraubensäure, behandelt; in dem entstehenden Glei'chgewichtsgemisch wird der Aldehyd in Freiheit gesetzt, während sich das entsprechende, in der Regel schwerer lösliche Derivat der zugesetzten Carbonylverbindung bildet. Man verfährt zweckmäßig so, daß man das Hydrazon

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SO

und die Carbonylverbindung in wässeriger Suspension oder in alkoholisch-wässeriger Lösung unter Rückfluß erhitzt. Liegen die Aldehyde in Form ihrer Girard-Derivate T oder P vor, so kann man sie durch spaltung mit Salzsäure oder Schwefelsäure bei Temperaturen von O bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. Wasser, gegebenenfalls im Gemisch mit Methanol oder Aethanol, in Freiheit setzen; der gebildete Aldehyd wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. CHCl₃, aus der wässerigen Phase extrahiert.

Oxime der Formel Z-UUK -CU=NOH lassen sich auch oxydativ durch Behandlung mit salpetriger Säure bzw. Amylnitrit oder FeCl₃ in Gegenwart von Säuren spalten*

Bisulfit-Additionsverbindungen der Formel Z-CHU²-CHOH-S0₃M¹ lassen sich durch Behandlung mit Basen oder Säuren unter Freisetzung der Aldehyde spalten. Die Spaltung kann bereits beim Erwärmen in wässeriger Lösung erfolgen; vorteilhafter erwärmt man mit verdünnten wässerigen Säuren, wie HCl oder U₂SO₄, mit Bicarbonaten wie NaIICO₃, mit Carbonaten wie Na₂CO₃ oder mit Laugen wie NaOU. Die Spaltung kann ebenfalls durch Zugabe einer anderen Carbonylverbindung, die eine größere Affinität zu Bisulfit besitzt, z. B. Formaldehyd, herbeigeführt werden.

Aldehyde der Formel I (Il = CHO) können weiterhin durch

2 Spaltung von Enoläthern der Formeln Z-CR =CH0A bzw.

2
Z-CR =CnOAr erhalten werden. Die Enοlather sind ζ. Β. mit verdünnten Mineralsäuron, wie HCl oder H₂SO₄, spaltbar.

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Die Spaltung kann auch mit Essigsäure oder NaHCO₀ durehgeführt werden. Bei empfindlichen Enoläthern genügt schon das Erhitzen in Wasser auf 100 unter erhöhtem Druck. Die Spaltung kann auch mit Hydröxylaminhydrochlorid oder Semicarbazid-Hydrochlorid ausgeführt werden, wobei man die Aldehyde in Form der Oxime oder Semicarbazone isoliert.

Aether der Formel I (R = CH₀OA bzw. CH₀OAr) können nach

dt Ct

den aus der Literatur bekannten Aetherspaltungs-Methoden in Alkohole der Formel I (ll = CH₀OH) umgewandelt werden. Zum Beispiel kann man die Aether spalten durch Behandeln mit Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff in wässeriger oder essigsaurer Lösung, durch Erhitzen mit Lewis-Säuren wie

o oder Bortrihalogeniden oder durch Verschmelzen iait Pyridin- oder Anilin-Hydrohalogeniden bei ca. 200 .

Aus anderen Verbindungen der Formel I können Ester der Formel I (it = veresterte COOH- oder CH_o0H-Gruppe) nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Säure der Formel I (R = COOH) mit dem betreffenden Alkohol oder einen Alkohol der Formel I (lt¹ = CH₃OH) mit der betreffendes Säure, insbesondere Carbonsäure, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H₂SO. H₃PO., Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzol— sulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und vorzugsweise Siedetemperatur umsetzen. Der Alkohol (bzw. die Carbonsäure) wird bevorzugt im Ueberschuß eingesetzt. Bevorzugte Alkohole

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sind solche der Formeln R⁵OH und R⁶OlI (worin H⁵ und II⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben, aber nicht H bedeuten). Weiterhin kann man in Gegenwart wasserbindender Agentien arbeiten, z. B. von wasserfreien Schweraetallsulf a ten oder von Molekularsieben. Man kanu auch das Reaktionswasser azeotrop entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol) Wer chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform oder i,2-Dichioräthan) zusetzt. Unter milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von Carbodiimidcn (z. IJ. N,N¹-Dicyclohcxylcarbodiimid) bindet, wobei man inerte Lösungsmittel wie Aether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Benzol, CH₂Cl₂ oder CHCl^ verwendet und Basen wie Pyridin zusetzen kann. Die Methylester (bzw. Aethyl- oder Benzylester) können auch durch Umsetzen der freien Säuren mit Diazomethan (bzw. Diazoäthan oder Phenyldiazomethan) in einem inerten Lösungsmittel wie Aether, Benzol oder Methanol hergestellt werden. Man kann Ester der Formel I (R = veresterte COÖH-Gruppe) auch durch Anlagerung der Carbonsäuren (I, R = COOH) an Olefine (z. B. Isobutylen, Cyclohexen) oder an Acetylene erhalten, vorzugsweise in Gegenwart von Katalysatoren (z. B. ZnCl₂, BKo, H₀SO., Arylsulfonsäuren, Pyrophosphorsaure, Borsäure,

⁴ ο

Oxalsäure) bei Temperaturen zwischen etwa O und etwa 200 , Drucken zwischen 1 und 300 at und in inerten Lösungsmitteln wie Aether, THF₁ Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol.

Weiterhin kann man Ester der Formel I (R = veresterte COOH-Gruppe) herstellen durch Umsetzen von Metallsalzen der Carbonsäuren der Formel I (R = COOIl)₁ vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei- oder Silbersalze, mit Alkylhalogeniden, z. B. solchen der Formeln R Cl oder R Cl, gegebenen-

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falls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Aether, Benzol, DMF oder Petroläther, oder mit Alkylchlorsulfiten, z. B. solchen der Formel A-OSOCl und nachfolgende Theraolyse der erhaltenen Addukte.

Man kann auch Säurehalogenide, Anhydride oder Nitrile der Formel I (it¹ = COCl, COBr, COOAc, CO-O-OO-Cin^-Z oder ON) durch Umsetzung mit einem Alkohol, z. B. einem Alkohol der Formel It OH oder It OH, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder einer Base \vie NaOH, KOH, Na

\ i " K₃CO₃ oder Pyridin, in Ester der Formel I (li = verestert es COH) umwandeln. Vorzugsweise verwendet man einen lieberschuß des betreffenden Alkohols und arbeitet bei Temperaturen zwischen 0 und Siedetemperatur. Tert.-Alky!ester sind z. B. aus den Säurechloriden und Kalium-tert«-alkoholaten in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erhältlich. Alkohole der Formel I (il = CH₂OH) oder deren Alkalimetallalkoholate können mit den Halogeniden oder Anhydriden der zu veresternden Säuren ohne oder unter Zusatz von säurebindenden Mitteln wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Pyridin umgesetzt werden. Als Lösungsmittel kommen inerte.organische wie Aether, THF oder Benzol in Frage. Man kann auch die überschüssigen Halogenide oder Anhydride als Lösungsmittel benutzen. Bei einer bevorzugten Arbeitsweise gibt man den Alkohol der Formel I (lt = CH₃OH) in Pyridinlösung mit dem Halogenid bzw. Anhydrid der zu veresternden Säure zusammen.

Weiterhin ist es möglich, Alkohole der Formel I (R = OH^OH) mit Ketenen zu verestern. Man arbeitet vorzugsweise in

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- -ββ· -

inerten Lösungsmitteln wie Aether, Benzol oder Toluol und unter Zusatz von sauren Katalysatoren wie z. B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. So kann man beispielsweise aus 2-(2rThianthreiiyl)-propanol und Keten das 2-(2-Thianthrenyl)-propyl-acetat herstellen.

Weiterhin kann man Ester der Formel I (R = veresterte COOH-Gruppe) durch Umesterung anderer Ester der Formel I (R =

20 20
COOR ; R = ein beliebiger organischer Rest, vorzugsweise.

A) mit einem Ueberschuß des betreffenden Alkohols oder durch Umsetzung der Carbonsäuren I (R = COOH) mit beliebigen anderen Estern des betreffenden Alkohols, die vorzugsweise im Ueberschuß eingesetzt werden, herstellen. Analog sind Ester der Formel I (R = veresterte CH_o0H-üruppe) erhältlich

i" durch Umesterung von Alkoholen der Formel I (R » CHoOH) mit einem Ueberschuß eines niederen Alkylesters (z. B. der Formel AcOA) oder durch Umesterung von anderen Estern der Formel I (R = veresterte, vorzugsweise mit einer niederen Carbonsäure veresterte ClLjOH-Gruppe) mit einem Ueberschuß der zu veresternden carbonsäure. Man arbeitet nach den in der Literatur beschriebenen Umesterungsmethoden, insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, z. B. Natriumäthylat oder Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen etwa 0° und Siedetemperatur. Vorzugsweise arbeitet man so, daß nach Einstellung des Gleichgewichtes ein Reaktionspartner dem Gleichgewicht durch Destillation entzogen wird. So kann man z. B. 2-(2-Thianthrenyl)-propanol mit Buttersäuremethylester unter Abdestillieren von Methanol in 2-(2-Thianthreny1)-propy1-butyrat überführen.

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Von Interesse sind unter den Estern der Formel I (R = verestertes COOIl) solche, die unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbar sind, z. B. die Vinyl-, tert.-Butyl-, Tetrahydro-2-furyl- und Tetrahydro-2-pyranyl-ester, die z. B, durch Umsetzung der freien Carbonsäuren mit Acetylen, Isobutylen, 2,3-Dihydrofuran und 2,3-Bihydropyran erhältlich sind, insbesondere unter Zusatz von Katalysatoren wie ZnCl₀j BF₃₁ H₃SO₄, Arylsulfonsäuren, Pyrophosphorsäure, Borsäure oder Oxalsäure bei etwa 0 - 120° in inerten Lösungsmitteln wie Aether, THF, Dioxan, Benzol oder Xylol.

Weiterhin kann man Ester der Formel I (K = verestertes COOH) erhalten, indem man Verbindungen der Formel I, worin R eine Thioester-, Iminoäther-, Oximinoäther-, Hydrazonäther-, Thioamid-, Amidin-, Amidoxiia- oder Amidhydrazongrup« pierung bedeutet, mit Wasser oder verdünnten wässerigen Basen oder Säuren, z. B. Ammoniak, NaOH, KOH, Na₃CO₃, K₃CO₃, HCl, H₂SO., unter Zusatz des betreffenden Alkohols und Abspaltung von Schwefelwasserstoff, Ammoniak, Aminen, Hydrazlcderivaten oder Hydroxylamin solvolysiert. Während z. B. die meisten Iminoätherhydrochloride in wässeriger Lösung schon bei Raumtemperatur sofort in die Ester und Ammoniumcliloride zerfallen, erfolgt die Solvolyse anderer Derivate, z. B. der Amidoxime oder Thioamide, erst bei höheren Temperaturen bis zu 100°.

Säuren der Formel I (R = COOH) können in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durch Behandeln mit anorganischen Säurehälogeniden, z. B. SOCl₃ oder SOBr₃,

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in die entsprechenden Säurehalogenide I (R = ζ. B. COCl oder COBr) umgewandelt werden. Hydrochloride der Iminoäther (I, K¹ = C(=NH)0A) sind aus den Nitrilen (I, R¹ = CN) mit Alkoholen A-OH in Aether in Gegenwart von HCl erhältlich.

Es ist ferner möglich, die Säuren de"r Formel I (R = COOH) bzw. ihre funktionelleu Derivate, vorzugsweise ihre Halogenide und Ester (I, R = COCl₁ COBr bzw. veresterte COOH-Gruppe) durch Behandeln mit amidierenden Mitteln, z. B. mit Ammoniak oder Aminen der Formeln A-NH₂ oder (A)₂NH (bzw. mit Hydroxylamin) in die entsprechenden Amide (bzw. Hydroxamsäuren) umzuwandeln. Als Amine kommen z. B. in Betracht: Monoalkylamine, z. B. Methylamin, Aethylamin, n-Propylamin, Isopropylaiflin, n-Butylamin, Isobutylamin; Dialkylamine, z. B. üimethylamin, Methyläthylaiain, Biäthylamin, Di-n-propylainin, Diisopropylamin, Di-n-butylaniin, Diisobutylamin; ferner auch Aryl- und Aralkylamine, ζ. Β. Anilin, Benzylamin; Hydroxyalkylaraine, z. B. Aethanolamin, Diethanolamin; ferner cyclische Amine wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin, N-Alkylpiperazine, z. B. N-Methyl- oder N-Aethylpiperazin; N-Hydroxyalkylpiperazine, z. B. N-2-Hydroxyäthyl-piperazin. Bei der Herstellung der Amide ist der Zusatz eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols wie Methanol oder Aethanol oder eines chlorierten Kohlenwasserstoffs wie CHCl₃, sowie die Anwendung von Druck (bis zu etwa 200 at) möglich, aber nicht erforderlich. Üie Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa -20 und +150, vorzugsweise zwischen 0 und 100 . Eine Variante der Amidierung besteht darin, daß man die Säure I (R = COOH) zunächst mit einem Chlorameisensäureester ClCOOA in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin in das gemischte Anhydrid der Formel Z-CHR -CO-O-CO-OA umwandelt und dieses dann mit dem Amin weiter umsetzt.

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Weiterhin kann man Amide der Formel I (R = CONH₂) ge- ₍ wünschtenfalls zu den Nitrilen .(1,It = CN) dehydratisieren, z. B. mit Dehydratisierungsmittcln wie P_o0_e, I³OCl₀, p-Toluolsulfochlorid/Pyridin, bei Temperaturen zwischen etwa O und 200°, vorzugsweise 20 und 100°. Erhitzen der Carbonsäuren I (R = COOIi) mit niederen Alkansäureanhydriden

1 2

führt zu den Säureanhydriden I (lt = -CO-O-CO-CHR -Z).

Aldehyde der Formel I (R = CHO) können gegebenenfalls durch Behandlung mit acetalisierenden Mitteln, z. B. mit Alkoholen, in Halbacetale (z. B. solche der Formel Z-CHR -CHOH-OA) bzw. Acetale (z. B. solche der Formel Z-CHR -CH(OA)₂) übergeführt werden. Beispielsweise bringt man den Aldehyd mit einem Alkohol der Formel A-OH, z. B. Methanol, Aethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, mit einem Glykol der Formel H0-C_mH_2m-0H (m = 2, 3 oder 4), z. B. Aethylenglykol, Propan-1,2-diol, Propan-1,3-diol, Butan-i,2-diol, Butan-2,3-diol, Butan-l,4-diol, oder mit einem Phenol der Formel Ar-OH unter Zusatz eines Katalysators zur Reaktion. Die Kondensation der Aldehyde mit mehrwertigen Alkoholen oder Phenolen führt zu cyclischen Acetalen; z. B. erhält man mit 1,2-Glykolen Abkömmlinge des 1,3-Dioxolans, mit 1,3-Glykolen Abkömmlinge des 1,3-Dioxans. Als Katalysatoren verwendet man zweckmäßig Säuren, z.B. Mineralsäuren wie HCl, H₃SO₄, H₃PO₄; Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure; ferner sind z. B. geeignet: NaHCO₃, P₃O₅; CaCl₂; FeCl₃; ZnCl₂; Jod; wasserfreies CuSO₄; Kationenaustauscher. Das Reaktionswasser kann zweckmäßig durch aceotrope Destillation unter Verwendung eines Schleppmittels, z. B. Benzol, Toluol, Petroläther, entfernt werden. Eine vorteilhafte Ausführungsform zur Herstellung der Dimethyl- bzw. Diäthylacetale besteht z. B. darin, daß man gasförmigen Chlorwasserstoff (etwa bis zu 1 ⁶Jo) in die methanolische oder äthanolische Lösung des Aldehyds einleitet.

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Acetale der Formel Z-CIDt -CH(OA)₂ können auch durch Umsetzung der Aldehyde mit Orthoameisensäureestern der Formel HC(OA)₃ in Gegenwart von sauren Katalysatoren hergestellt werden. Im allgemeinen läßt man diese Stoffe in dem entsprechenden Alkohol der Formel A-OU reagieren. Als Katalysator verwendet man zweckmäßig kleine Mengen Mineralsäuren, aromatische Sulfonsäuren, FeCl₃, NH₄Cl, NH₄NO₃, KHSO₄ oder die Hydrochloride von Basen, z* B. Pyridinhydrochlorid, wobei man das Reaktionsgemisch am besten kurz erhitzt und dann einige Zeit bei Raumtemperatur stehen läßt. An Stelle der Orthoameisensäureestcr kann man auch Formimidoestersalze, z. B. Formimidoesterhydrochloride verwenden. Die Umsetzung der Aldehyde mit Orthokieselsäureestern der Formel Si(OA)₄ in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Säuren oder sauer reagierenden Substanzen führt ebenfalls zu den gewünschten Acetalen. Ferner kann man für die Acetalisierung auch eine Kombination eines Alkohols der Formel A-OH mit Dimethylsulfit in Gegenwart eines sauren Katalysators verwenden; während der Reaktion wird SO« frei, so daß der Ablauf der Umsetzung durch Beobachtung der Gasentwicklung verfolgt werden kann.

Eine weitere Methode zur Herstellung von Acetalen ist die Umacetalisierung eines niederen Acetals (Dimethyl- oder Diäthylacetals) in Gegenwart eines sauren Katalysators und eines höher siedenden Alkohols, z. B. eines Glykole der Formel HO-OlIg -OH. Das sich einstellende Gleichgewicht kann durch die Entfernung des niederen Alkohols zu Gunsten des Acetals des höher siedenden Alkohols verschoben werden. Zur Ausführung der Reaktion genügt es, das niedere Acetal

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mit einem Ueberschuß des höher siedenden Alkohols unter Zusatz eines sauer wirkenden Katalysators, z. B. HCl, U₃SO₄, p-Toluolsulfonsäure, FeCl₀ oder BF₀, einige Zeit zu kochen.

ο ο

Zwei- und mehrwertige Alkohole reagieren mit niederen Acetalen besonders glatt, so daß sich dieses Verfahren zur Herstellung cyclischer Acetale besonders gut eignet« Es ist auch möglich, die Acetalherstellung mit Orthoaraeisensäureestern und die ümacetalisierung zu einer Operatioix zu vereinigen. Unter den Bedingungen der Ümacetalisierung kann auch ein Austausch der Carbonylverbindungen eintreten; so kann man zum Beispiel einen Aldehyd der Formel Γ (if = CEO) mit Acetondimethylketal oder Butanol-äthylenketal in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in das entsprechende Dimethyl- bzw. Aethylenacetal überführen; das frei werdende Aceton bzw, Butanon wird aus dem Gleichgewicht entfernt»

Hemithioacetale (z. B. solche der Formel Z-CHIt -CHOA-SA) bzw. Thioacetale (z. B. solche der Formel Z-CHR -CH(SA)₀) werden erhalten durch Umsetzung der Aldehyde I (il = CKO) mit Mercaptoalkanolen (z. B. solchen der Formel HS-ClI₀ -OH,

Iu «5 Ja

bevorzugt mit 2-Mereaptoäthanol), Mercaptanen (z. B. solchen der Formel A-SH, bevorzugt mit Methyl- oder Aethylmercaptan, aber auch mit n-Propyl-j Isopropyl-, -η-Butyl-, Isobutyl-, n-Amyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octylmercaptan) oder Dithiolen (z. B. solchen der Formel HS-C H₂ -SH, bevorzugt mit Aethan-i,2-dithioI, aber auch mit Propan-I,2-dithiol, Propan-i,3-dithiol, Butan-i,2-dithiol, Butan-2,3-dithiol, Butan-l,4-dithiol). Vor— und nachstehend sind die Mercaptoalkanole, Mercaptane und Dithiole im Begriff der acetalisierenden Mittel eingeschlossen. Die Kondensation der Aldehyde mit diesen Stoffen verläuft schon bei Räumtempera-

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22459Λ0

tür rasch; allgemein kommt der Temperaturbereich zwischen -70° und +200° für die Umsetzung in Betracht. Die Reaktion, insbesondere mit niedrig siedenden Mercaptanen, kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels vorgenommen werden, z. ü. in Gegenwart eines Kohlenwasserstoffs wie Benzol, Toluol oder Xylol. Als Katalysator ist Bortrifluorid-ätherat, mit oder ohne Zusatz von Essigsäure, bevorzugt.

Kerner kann man Aldehyde der Formel I (K « CHO) durch Behandlung mit acylierenden Mitteln, z. B. Säureanhydriden, in die entsprechenden Acylate (z. B. solche der Formel

ο
Z-ClDl -CH(OAc)₂) umwandeln. Aus den Acylaten läßt sich bei höherer Temperatur und in Gegenwart von sauren Katalysatoren ein Mol Säure H-OAc unter Bildung der entsprechenden Enolacy la te (z. B. der Formel Z-CR =ClI-0Ac) eliminieren.

Die freien Aldehyde der Formel I (E = CHO ) lassen sich ferner durch Umsetzung mit Metallbisulfit-Lösungen in beständige, oft kristalline Additionsverbindungeti der Formel Ζ-αΠ^-ΰΗΟΗ-ΒΟ,.Μ¹ (M¹ = vorzugsweise Na) überführen. Iu allgemeinen verfährt man so, daß man die Substanz in Aether löst und mit einer konzentrierten wässerigen NallSOo-LÖsung behandelt. Es ist manchmal nützlich, einen Alkohol, z.B.· Methanol oder Aethanol, als zusätzliches Lösungsmittel zu verwenden oder zur quantitativen Fällung gegen Ende der Reaktion zuzusetzen. Die Bisulfitlösung kann durch Zusammengeben von i Mol Na₀SO₀ und i Mol Essigsäure frisch hergestellt werden. Eine andere Ausführungsform besteht darin, daß man den Aldehyd und eine wässerige Na₂SO₃-Lb'sung zusaramengibt, SO₂ einleitet und. die frei werdende Natronlauge

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laufend neutralisiert. Auch die Einwirkung von SO₀ auf wässerige Aldehydlösungen oder -suspensionen unter steter Zugabe von NaOH führt zu den Bisulfitverbinduugen. Die Bisulfit-Verbindungen sind meist in überschüssiger NaIISO₀-

ti

Lösung schwer löslich; sie lassen sich daher gut abtrennen und in der Hegel durch Umkristallisation aus wässerigem Aethanol reinigen.

Die Aldehyde der Formel I (R = ClIO) können ferner nach in der Literatur beschriebenen Methoden in andere funktionelle Derivate umgewandelt werden, z. B. in Oxime, Semicarbazone, Phenylhydrazone und substituierte Pheny!hydrazone.

Man erhält Aether der Formel I (R = verätherte CHgOH-Gruppe, vorzugsweise CH₂OA) aus Alkoholen der Formel I (R = CH₂OH), indem man die entsprechenden Alkalimetallalkoholate mit Alkylhalogeniden, Alkylmethansulfonaten oder Alley 1-p-toluolsulfonaten umsetzt. Die Alkalimetallalkoholate erhält man, indem man den Alkohol der Formel I (R = CH₂OH) in einem inerten Lösungsmittel wie Aether, THF, Dioxan oder Benzol mit fein verteiltem Na, NaNH₂ oder NaH bis zur Beendigung der Wasserstoff- bzw. Ammoniakentwicklung rührt. Anschlies— send wird das Alkylhalogenid, am besten das jeweilige Jodid, zugefügt und das Gemisch mehrere Stunden gekocht.

Man gelangt ferner zu Aethern der Formel I (R = verätherte CHgOH-Gruppe), indem man Alkohole der Formel I (R = CH₂OH) in einem inerten Lösungsmittel wie Aether, Benzol oder· Toluol

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unter Hinzufügen katalytischer Mengen von Lewis-Säuren, wie AlCl₃₁ HF₃ oder FeCl₃ mit Diazoalkanen reagieren läßt. Die zugefügte Katalysatormenge richtet sich in der Regel nach der Reaktionsgeschwindigkeit: langsamer werdende Umsetzungen können durch Nachgabe weiterer Katulysatormengen wieder beschleunigt werden.

Schließlich kann man Alkohole der Formel I (R¹ β C auch in die entsprechenden Aether Überführen, indem man sie an Olefine addiert. Als Olefine werden bevorzugt solche Kohlenwasserstoffe verwendet, die durch Viasserabspaltung aus einem tertiären Alkohol entstanden sind. Die Anlagerung wird in Gegenwart von sauren Katalysatoren wie z. B. Mineralsäuren, Tetrafluorborsäure, Perchlorsäure oder BF₀ ausgeführt. In manchen Fällen leisten auch basische Katalysatoren, z. B. Alkalimetallalkoholate, gute Dienste. Als Lösungsmittel kann man einen Ueberschuß des Olefins verwenden, in der Regel aber werden inerte Lösungsmittel wie THF, üioxan, Benzol oder Toluol verwendet. Bevorzugte Temperatur ist die Siedetemperatur der jeweiligen Lösungsmittel.

Weiterhin kann man funktioneile Derivate von Verbindungen der Formel I (z. B. R = funktionell abgewandelte COOH- oder CHgOH-Gruppe) durch weitere Abwandlungen in andere funktionelle Derivate gleichen Typs überführen. Beispielsweise kann man Ester, die im Alkoholteil weitere reaktionsfähige Gruppen enthalten, in andere Ester umwandeln. So ist es z. B. möglich, Halogeiialkylester (z. B. 2-Chloröthylester) von Säuren der Formel I (R = COOH) mit Natriuia-

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alkoholaten zu Alkoxyalkylestern oder mit Dialkylaminen zu Dialkylaminoalkylestern umzusetzen, zAveckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder Chloroform, bei Temperaturen zwischen O und 15O₉ vorzugsweise 20 und iOO , gegebenenfalls auch unter Druck«

Weiterhin ist es möglich, in einem erhaltenen Produkt der Formel I einen Rest R (vorzugsweise eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte COOH- oder CHO-üruppe) durch- Behandeln mit reduzierenden Mitteln in einen anderen Rest R (vorzugsweise eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte CHO- oder CHpOH-Gfruppe) umzuwandeln«, "

Für derartige Reduktionen geeignet sind ζ.. Bo Verbindungen

i der Formel I, in denen der Rest R die nachstehende Bedeutung hat: -COOH, -COoI₉ -CN, -CUOA₅ -CO-SA₅ -C₃ -CHO, -COHaI, -CO-O-Ac₉ -CO-O-CO-CHR²-^_s -CON₃, -CIl(OA)₂.

2 So sind beispielsweise Aldehyde der Formel Z-CHIi -CHO er-

2 hältlich aus Säurechloriden Z-CHR -COCl durch katalytisch© Hydrierung nach der Methode von Rosenmund (zweckmäßig bei Normaldruck an Pd/BaS0₄-Katalysatoren in Benzol, Toluol oder Xylol als Lösungsmittel), durch Umsetzung mit Chinolin und NaCN nach der Methode von Reissert oder mit Lithiumtri-tert.-alkoxyaluminiumhydriden wie Lithium-tri-tertebutoxyaluminiumhydridj aus Nitrilen Z-CKR^J-CN durch Reduktion mit SnCl_o/HCl nach der Methode von Stephen oder mit Dialkylaluminiuffihydriden wie DiisobutylaluminiumhydrId₅

2
aus Estern der Formel Z-CHR -COOA mit DiaIkylaluminium- hydriden oder Lithium-tri-tert.-alkoxyaluminiumhydriden

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aus ungesättigten Estern.vom Typ Z-C(=R )-COOA (wie 2-(2-Thianthrenyl)-acrylsäureäthylester) oder aus Säureimidazoliden bzw. -3,5-dimethyl-pyrazoliden bzw. -carbazoliden (wie N-[2-(2-Thianthrenyl)-propionyl]-imidazol bzw. -3,5-dimethyl-pyrazol bzw. -carbazol) oder aus Säureaziri-

diden der Formel Z-C1IR²-CON:^T ² mit LiAlII₄ oder aus

I₀

Phenyliiüidchloriden des Typs Z-CHH -OCI=N-C,.EL mit Tetrachlorzinn(ll)säure.

2
Alkohole der Formel Z-ClDt -CH₂OII erhält man beispielsweise aus Sauren der Formel Z-OHR -COOH bzw. Estern der Formel Z-CH11²-COOA mit LiAlH₄; aus Aldehyden der Formel Z-ClBt -ClIO mit einer Reihe der verschiedenartigsten Reduktionsmittel, z. B. Eisenpulver in wässeriger Essigsäure, LiAlH₄, NaBH., Aluminiuin-alkoholaten, wie Aluminium-isopropylat (nach der Methode von Meerwein-Ponndorf, z. D. in Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 110 ); aus Säure-

2
aziden der Formel Z-CHR -CON₃ mit NaBH₄; aus SäureChloriden

der Formel Z-Cint²-COCl mit NaAlH. oder LiAlH.; aus Säure-

amiden der Formel Z-OHR-CONH₂ mit Alkalimetallen in niederen Alkoholen, z. B. mit Na in Aethanol; aus gemischten Kohlensäureestern der Formel Z-CHR²-C0-0-C0-OA mit LiAHI₄.

Aether der Formel Z-CHR-CH₂OA sind z. B. durch Reduktion entsprechender Ester der Formel Z-CHR -CO-OA mit Diboran, das man in situ aus NuBH./BF„ oder LiAlH./bF„ gewinnen kann, erhältlich.

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Nähere Einzelheiten der Iteduktionsmethoden sind oben (Abschnitt c.) beschrieben.

ο Weiterhin kann man Aether bzw. Ester der Formel Z-CHIl -

2i 21
CH₂OR , worin It einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest,

z. B. Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, p-Methylbenzyl, 2-Picolyl oder Carbobenzoxy bedeutet, reduktiv spalten, wobei Alkohole der Formel I (R = CII₂OH) gebildet werden. Bevorzugt ist eine Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Gegenwart eines Pd-Katalysators, z. B. Pd-Kohle.

Umgekehrt ist es auch möglich, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I einen Rest R , insbesondere eine CH₂OH- oder CHO-Gruppe, zu einem anderen Rest R , insbesondere einer CHO- oder COOH-Gruppe, zu oxydieren.

Alkohole der Formel Z-CHR^-CH_nOH und Aldehyde der Formel

Z-CHR -CHO können leicht mit einer Vielzahl von Oxydationsmitteln in die entsprechenden Carbonsäuren der Formel Z-CHR -COOH umgewandelt werden. Unter diesen Oxydationsmitteln seien erwähnt: Chromsäure bzw. deren Salze, z. B. Natriumdichromat, vorzugsweise in wasserig-sclwefeisaurem Medium und/oder unter Zusatz von Aceton, Essigsäure und/oder Benzol als Lösungsmittel; Silberoxid, das zweckmäßig in situ aus Silbernitrat und NaOH bereitet werden kann, vorzugsweise in wässerig-alkalischem Milieu; KMnO₄, z. B. in Pyridin; NiO₂, z. B. in THF in Gegenwart einer Base wie Na₂CO₃.

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Ebenfalls möglich ist eine Oxydation von Alkoholen der

2
Formel Z-GHIl -ClJ₂OlI zu den entsprechenden Aldehyden, die nach in der Literatur ausführlich beschriebenen Methoden durchgetührt werden kann.

Beispielsweise kann man diese Alkohole katalytisch unter Wasserstoffabspaltung oder unter Zuhilfenahme von Oxydationsmitteln dehydrieren.

Die katalytische Dehydrierung wird zweckmäßig unter vermindertem Druck in der Dampfphase durchgeführt. Als Katalysatoren eignen sich in erster Linie Kupfer-, Silber- und Zinkverbindungen. Die Heaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen iOO und 450°. Man kann die Dehydrierung auch in Gegenwart von Wasserstoffacceptoren durchführen. Als solche kommen vor allem aromatische Nitroverbindungen, z. D. Nitrobenzol oder m-Dinitrobenzol, in Betracht. Als Katalysator dient z. B. Kupferpulver. Die Reaktion wird durch Erhitzen der Iieaktionspartner in einen inerten Lösungsmittel, z. U. Xylol, unter Durchleiten von Luft durchgeführt .

Die Oxydation kanu ferner z. B. mit Chromsäure durchgeführt werden. Man arbeitet in wässeriger Lösung oder einem anderen inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100 Auch der Chromsäure-Pyridin-Komplex eignet sich als Oxydationsmittel. In das Healctionsgemisch kann man Stickstoff oder Kohlendioxid einleiten, um die WelterOxydation des gebildeten Aldehyds zu unterdrücken. Eine Variante der CrO«- Oxydation ist die Dehydrierung mit tert·-ButyIchromat, die in überschüssigem tert.-Butanol oder in einem inerten Verdünnungsmittel wie Petroläther, Benzol oder CCl. durchgeführt wird.

t* 0 9 8 1 8 / 1 1 8 2

- Ψ3Γ- .

Weitere Oxydationsmittel zur Oxydation der Alkohole I (R¹ = CH₂OH) zu den Aldehyden I (ll¹ = ClIO) sind MnO₂, das in verdünnter Schwefelsäure zur Anwendung kommt, aber auch in inerten organischen Lösungsmitteln (z. B. Petroläther oder Acetonitril) suspendiert gebraucht werden kann; PbO_n; Bleitetraacetat, das man in Essigsäure oder auch in Benzol, eventuell unter Zusatz von etwas Pyridin verwendet; SeO_n; N₃O₄, am besten in CHCIo oder CCl.; N-Halogenamide, wie z. B. N-Bromsuccinimid, die in Essigsäure/Natriumacetat oder in Pyridin angewendet werden können; konzentrierte HNO₃ oder m-Nitrobenzolsulfonsäure; l-Chlor-benzotriazol.

Unter Verwendung sehr schwerflüchtiger Carbonylverbindungen als Wasserstoffacceptoren, z. B. Diphenyl-carbaldehyd, Benzochinon oder Phenanthrenchinon, kann man Alkohole der

ο
Formel Z-CHIl -CH₀OH auch nach der Methode von Oppenauer in die Aldehyde umwandeln. Hierbei wird der Alkohol zunächst mit der berechneten Menge Aluminiuin-isopropylat oder Aluminium-phenoxid in das Alkoholat übergeführt und dann mit einem Ueberschuß des hochsiedenden Wasserstoffacceptors versetzt; der gebildete Aldehyd kann z. B. unter vermindertem Druck aus dem Redox-Gleichgewicht herausdestilliert werden.

Auch die anodische Oxydation kann zur Dehydrierung von Alkoholen der Formel I (R = CH₂OH) herangezogen werden.

Eine bevorzugte Oxydationsmethode besteht darin, die Alkohole Z-CHR²-CH₂0H mit DMSO in die Aldehyde I (R¹ = CHO) zu überführen. Man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie Acetanhydrid oder, noch

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milder, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter Zusatz einer geeigneten Säure wie Trifluoressigstiuro oder H„PO., indem man die Komponenten bei Temperaturen zwischen 0 und 50 , vorzugsweise bei Raumtemperatur, etwa 0,5 bis 24 Stunden aufeinander einwirken läßt.

Weiterhin kann man in einem erhaltenen Produkt der Formel Γ einen liest It durch Subs ti tut ionsreakt ionen und/oder weitere Umwandlungen der eingeführten oder bereits vorhandenen

3 Substituenten in einen anderen liest Π umwandeln·

Beispielsweise ist es möglich, durch Halogenierung, Alkylierung, Nitrierung usw. ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkanoyl-, Monoalkylaraino-, üialkylamino-, Acylamino-, Amino- Oder Nitrogruppe in den Benzolriug des heteroaromatischen Moleküls einzuführen. Eine Aminogruppe kann diazotiert Und der erhaltene Diazoniumrest in andere funktioneile .ürdftpen weiter umgewandelt werden.

So kann man nach in der Literatur beschriebenen Methoden einen der folgenden Substituenten einführen:

a) Chlor, *

beispielsweise durch direkte Umsetzung mit elementarem Chlor in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, vässeriger Natronlauge, Aether, Tetrachlormethan, Essigsäure, ohne oder unter Zusatz spezifischer Katalysatoren wie

z. B. FeCl₀, AlCl₀, SbCl« oder SttCl., voranigswtiiiae

no ■

zwischen -10 und 100 oder durch Umsetzung in stark salzsaurer Lösung mit H₃O₂ oder mit NaClO₃, wobei die

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Chlorierung durch das in statu nascendi entstehende Chlor bewirkt wird oder durch Umsetzung mit SO₀Ol₀ in einem inerten Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, in Gegenwart von radikalbildenden Katalysatoren, z. B. Peroxiden, bei vorzugsweise 80 - 180°;

b) Brom,

beispielsweise durch direkte Umsetzung mit elementarem Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, wässeriger Natronlauge, Schwefelkohlenstoff, Essigsäure, Chloroform, Tetrachlormethan oder Uioxan, insbesondere unter Zusatz von Katalysatoren, die als Bromüberträger wirken, z. B. Eisenspäne, AlCl₃, AlBr₃, FeCl₃, Jod oder Pyridin, vorzugsweise zwischen -30° und 90°, oder durch Umsetzung mit unterbromiger Säure, Acylhypobromiten, N-Brom-imiden, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid oder anderen broinabgebehden Mitteln, wie l,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin, in inerten Lösungsmitteln, wie Nitrobenzol oder Schwefelkohlenstoff, vorzugsweise bei -10 bis 150°;

c) Jod,

beispielsweise d*urch direkte Umsetzung mit elementarem Jod, insbesondere in Gegenwart von Salpetersäure in Chloroform oder von HgO in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkohol, Essigsäure oder Benzol, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Ό und 120°, oder durch Umsetzung mit Jod-Alkalimetalljodidlösungen in Gegenwart von Carbonaten, Acetaten, Alkalimetallhydroxid-Lösungen, Ammoniak oder Aminen, oder durch Umsetzung von Mischungen aus Alkalimetalljodiden und Oxydationsmitteln, wie Alkalimetalljodaten, Alkalimetallniträten oder H₂O₂,

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JfO

in inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Essigsäure oder Aethanol, wobei das freiwerdende Jod in statu nascendi reagiert, oder durch Umsetzung mit ClJ in verdünnter Essigsäure, vorzugsweise bei 50° bis 100°, oder nach Mercurierung beispielsweise in wässerigem oder essigsaurem Medium mit Quecksilber-II-acetat zur Hg-O-COCH,,-Verbindung und Austausch des metallorganischen Restes gegen Jod, z. B. durch Umsetzung mit Jod oder Jod-A lka 1 iiue ta 1 lhydr oxid-Lö sunge η;

d) Nitro,

beispielsweise mittels folgender Agentien: ein Gemisch aus wasserfreier Salpetersäure mit BF₀; Metallnitrate, wie Cu-, Fe-, Mn-, Co-, Ni-nitrat, im Gemisch mit Essigsäure oder Acetanhydrid; Metallnitrate, wie Ag-, Ba-, Na-, K-, NH.- oder Pb-nitrat, im Gemisch mit Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie AlCl₃, FeCl₃, BF₃ oder SiCl₄; Alkylnitrate, wie Aethylnitrat, im Gemisch mit konzentrierter Schwefelsäure, HBF₄ oder Lewis-Säuren, wie BCl₃, SnCl., PCl₀, AlCl₀₁ SiCl., SbCl,. oder FeCl_Q; Nitrylfluorid, -chlorid, -broinid, -perchlorat oder -tetrafluoroborat, bevorzugt in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie AlCl₃, FeCl₃, ZrCl₄ oder AlBr₃, in Lösungsmitteln wie Schwefelkohlenstoff, n-Pentan oder CHCl₃; Stickoxide, wie N₃O₅, N₃O₄ oder N₃O₃, in Gegenwart von konzentrierter H₃SO₄, Ht¹ oder Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie BF₃, AlCl₃ oder FeCl₃, gegebenenfalls in Lösungsmitteln, wie Tetramethylensuifon oder Essigsäure; konzentrierte Salpetersäure; Gemische aus konzentrierter Schwefelsäure mit konzentrierter bzw. wasser-

4 0 9 8 1 8 η 1 8 2

freier Salpetersäure; Alkalimetallnitrate, wie Natriuin- oder Kaliuninitrat, im Geraisch mit konzentrierter Schwefelsäure; Gemische aus konzentrierter Salpetersäure mit Pyroschwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, Essigsäure l)zw. Acetanhydrid; Mischungen aus Salpetersäure, Schwefelsäure und Essigsäure; Acetyl- oder Benzoylnitrat; Nitrosulf onsäure, hersiellbar durch Einleiten von SO₂ in rauchende HN0„; Nitrosylschwefelsäure; Nitroguanidin; hochkonzentrierte Salpetersäure in Gegenwart wasserentziehender Mittel, wie Po°5 ^oder wasserfreier Flußsäure, gegebenenfalls in Lösungsmitteln, wie Nitrobenzol oder Polychloräthatien. Eine spezielle Nitrierungsreaktion Gesteht darin, daß man die zu nitrierende Substanz in einem Lösungsmittel wie CHCl₃, CH₂Cl₂ oder CCl. löst, mit konzentrierter Schwefelsäure unterschichtet und dann wasserfreie Salpetersäure in CHCl₃, CII₂Cl₂ bzw. CCl₄ zusetzt. Man arbeitet allgemein bei nicht zu hohen Temperaturen, um Nebenreaktionen zu vermeiden, in der Regel zwischen -20° und +100°, vorzugsweise zwischen -10 und +80°;

e) Alkyl, Alkanoyl, Amino, Alkyl- oder Dialkylamino oder Acylamino:

beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Chlor-, Brom-, Jod-, Hydroxy- oder Acyloxyverbindungen

3 1
vom Typ R -X , wie z. B. Methylchlorid, Aethyljodid, n~Propylbromid, n-Butanol, Aethylacetat, Aeetylclilorid, oder -bromid, Acetanhydrid, Hydroxylamin, Chloramin,

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Diäthylchloramin oder Acethydröxuinsäure, nach den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion, wie sie in der Literatur näher beschrieben sind. Als Katalysatoren benutzt man zweckmäßig Lewis-Säuren, wie AlCl₀, AlHr₁., SnCl₁,

«J U H-

ZnCl₀, FeCl.,, SbCl_r, HF oder Polyphosphorsäure und als

Ci O Ο

Lösungsmittel η-Hexan, i,2-Dichloräthan, Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Tctraraethylensulfon oder Nitroäthan«, Man führt die Reaktion vorzugsweise zwischen 0° und 200°

3 1 durch. Anstelle der Verbindungen it -X kann man auch die entsprechenden ües-HX -Derivate, z. B. Olefine, Keton, einsetzen.

In erhaltenen Verbindungen der Forael I, die reduzierbare

Substituenten H (z. ü. Nitro-, Alkanoyl- oder Acy!aminogruppen oder Hal-Atoine) enthalten, können diese nach in der Literatur beschriebenen Methoden zu anderen Substituenten (z. B. Amino-, Alkyl- oder Alky!aminogruppen oder U) reduziert werden. Es ist möglich, die reduzierbaren Gruppen katalytisch zu hydrieren oder auf chemischem Wege zu reduzieren, wobei man sich zweckmäßig einer der oben (Abschnitt c) beschriebenen Methoden bedient.

Zur Reduktion von NO₂- zu NHp-Gruppen eignen sich neben der katalytischen Hydrierung insbesondere Metalle (z. B. Eisen, Zink) mit Säuren (z. Ii. HCl, CH₃COOU) oder SnCl₃. Alkanoylgruppen können durch katalytische Hydrierung oder nach den Methoden von Wolff-Kishner bzw. clemmenseu zu den entsprechenden Alkylgruppen reduziert werden. Einwirkung von LiAlH₄, z. ü. in siedendem THI¹, auf Acy !aminoverbindungen führt zu den entsprechenden Alky!aminoverbindungen.

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Es ist weiterhin möglich, Chlor-, Brom- oder Jodatome, die im Rest R enthalten sind, durch Wasserstoff zu ersetzen, indem man die entsprechenden Halogenverbindungen in die zugehörigen Organoinetall-, z. B. Grignardverbindungen umwandelt und diese mit Wasser oder verdünnten Säuren hydrolysiert.

Verbindungen der Formel I, die im liest It eine freie Hydroxy-, Amino- oder Monoalkylaininogruppe enthalten, können zu entsprechenden Alkoxy-, Monoalkylamino- oder Dialky!aminoverbindungen alkyliert bzw. zu den entsprechenden Acy!aminoverbindungen acyliert werden. Die Alkylierung kann nach in der Literatur beschriebenen Methoden durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel erfolgen. Für die O-Alkylierung werden die Ausgangsstoffe zweckmäßig zunächst durch Zugabe einer Base, z. B. NaOH oder K₂CO₃, in die entsprechenden Phenolate umgewandelt. Als Alkylierungsmittel eignen sich z. B. Alkylhalogenide, wie Methylchlorid, —bromid oder -jodid, Aethylchlorid, -bromid oder —jodid, n-Propylchlorid, -bromid oder -jodid, Isopropylchlorid, -bromid oder -jodid, n-Butylchlorid, -bromid oder -iodid oder die entsprechenden Dialkylschwefelsäure- oder Alkylsulfonsäureester, z. B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, p-Toluolsulfonsäure-methylester. Auch Diazoverbindungen wie Diazomethan kommen für die O-Alkylierung in Frage. Aminoverbindungen können auch mit den entsprechenden Alkoholen, z, B. Methanol oder Aethanol, in Gegenwart von Raney-Nickel oder reduktiv mit Formaldehyd oder Acetaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff oder Ameisensäure alkyliert werden. Arbeitet man in Gegenwart von Wasserstoff, so ist die Anwesenheit eines der obengenannten Katalysatoren zweckmäßig.

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Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Wasser bzw. wässerige Natronlauge; Alkohole wie Methanol, Aethanol, n-Butanol; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol; Aether wie THF; Amide wie DMF; oder deren Gemische. Die Alkylierungen erfolgen zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa -10 und etwa +150°, insbesondere zwischen Uaum- und Siedetemperatur. Falls Ausgangsstoffe mit freier Carboxylgruppe (E a COOH) verwendet werden, so kann diese gleichzeitig verestert werden, sofern das Reaktionsgemisch nicht stark alkalisch gehalten wird.

Eine Acylierung erfolgt zweckmäßig mit Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten. Als Carbonsäurederivate kommen beispielsweise Carbonsäureester, -anhydride (ζ. Β* Acetan- ι hydrid) oder -halogenide, wie -chloride, -bromide oder -jodide (ζ. B. Acetylchlorid, -bromid oder -jodid) in Frage. Man kann einen Ueberschuß des Carbonsäure-üeriyats als Lösungsmittel verwenden, oder man arbeitet in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, TUF₁ Dioxan oder Chloroform. Bei der Acylierung fügt man vorzugsweise eine Base zu, wie NaOU, KOU, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Pyridin, Triethylamin.

In Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere Diazoniumgruppierungen enthalten, können diese nach in der Literatur beschriebenen Methoden gegen Fluor, Chlor, Brom, Jod, NO₂, OH oder Alkoxy ausgetauscht werden. Die Diazoniumverbindungen sind erhältlich nach in der Literatur beschriebenen Methoden durch Diazotlerung entsprechender Aminoverbindungen, ζ. B. in salzsaurer oder bromwasserstoffsaurer wässeriger Lösung durch

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Zugabe der berechneten Menge eines anorganischen Nitrits, vorzugsweise NaNO₃ oder KNO₃₁ bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +10 , oder in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Diäthylather, Diisopropylather, THF, Dioxan, i,2-l)imethoxyäthan, i,2-Diäthoxyäthan, Diglyme oder Diäthylenglykoldiäthyläther durch Zugabe eines organischen Nitrits, wie n-Butylnitrit, n-Amylnitrit oder Isoamylnitrit bei Temperaturen zwischen -20° und +5°.

Zur Einführung eines Fluoratoms diazotiert man beispielsweise in wasserfreier Flußsäure und erwärmt anschließend oder man setzt die Diazoniumsalze mit HBF. zu den schwer

löslichen Diazoniumtetrafluoroboraten um, die isoliei-t und thermisch, z. B. durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, in die gewünschten Fluorverbindungen umgevirandelt werden können.

Die Diazoniumgruppe wird gegen Chlor bevorzugt in heißer wässeriger Lösung in Gegenwart von Cu₂Cl₂ nach der Methode von Sandmeyer ausgetauscht. Der Austausch gegen Brom kann beispielsweise in wässeriger Lösung in Gegenwart von Cu₀Br₀ nach Sandmeyer oder durch Umsetzung mit Brom in das Diazoniumperbromid und nachfolgendes Kochen in Lösungsmitteln, wie Wasser oder niederen Alkoholen erfolgen. Es gelingt auch, die Diazoniumbromide mit HgBr₂ in die Diazoniumquecksilber-bromide zu überführen und diese thermisch zu den gewünschten Bromverbindungen zu zersetzen.

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Der Austausch einerDiazoniumjodidgruppe gegen Jod gelingt schon durch gelindes Erwärmen. Man kann auch Katalysatoren, wie CuJ₁ CuBr oder CuGl, zur Beschleunigung der Reaktion zusetzen (wie in der Literatur beschrieben)·

Weiterhin gelingt es, die Diazoniumsalzgruppierung, beispielsweise durch Erwärmen in wässerig-alkoholischer Lösung, gegen die entsprechende Alkoxygruppe auszutauschen«

Durch Erwärmen, wenn nötig durch Kochen, kann man die wässerigen Lösungen der Diazoniumsalze auch zu den entsprechenden Phenolen hydrolysieren.

Weiterhin ist es möglich, Acylaminoverbindungen der Formel I

(ii = Acylamino) zu den zugrundeliegenden Aminoverbindungen

3 .■ '■■■'■

(I, R = NH„) unter den oben für eine Hydrolyse von Säureamidon angegebenen Bedingungen zu hydrolysieren, z. B. durch Erhitzen mit einer starken Säure wie HCl.

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Halogenverbindungen der Formel 1 (it = llal) können durch Reaktion mit Alkalimetall- oder Magnesiumalkoholaten in Gegenwart eines Kupfer(l)halogenids wie Cu₀Cl₂, Cu₃Br₃ oder CUgJo in einem heterocyclischen basischen Lösungsmittel wie Pyridin, Kollidin, Lutidinen wie 2,6-Lutidin, Chinolin, Isochinolin, Picolinen bei Temperaturen von vorzugsweise IiO - 220° in 0,5 bis 24 Stunden in die entsprechenden Azoxyverbindungen (I, Il = Alkoxy) übergeführt werden.

Eine basische (z. B. durch mindestens eine Arainogruppe substituierte) Verbindung der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, 1)1-äthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Yfeinsäure, Aepfölsäure, Aminocarbonsäuren, SuIfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pheny!propionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfon» säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren, Sch\vefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure.

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Andererseits können die freien Carbonsäuren der Formel I (It = COOH) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und DiKthylaiamonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Üibenzylathylendiatamonium-Salze. Umgekehrt können basische bzw. saure Verbindungen der Formel I aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder ICaliumhydrdxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäurcn wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.

Falls die Verbindungen der Formel I ein AsymmetrieZentrum enthalten, liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor.

Die Rucemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt. Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet. So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe oder eine optisch aktive Säure mit der Aminogruppe einer Verbindung der Formel 1 umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze der Verbindungen der Formel I (lt » COOH) .mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, 1-Phenyläthylaiain, i-Naphthyl-

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äthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern, oder diastereomere Salze von basischen Verbindungen der Formel I mit optisch aktiven Säuren, wie (+)- und (-)-Weinsäure, Dibeuzoyl-(+)- und -(-)-weinsäure, üiacetyl-(+)- und -(-)-weinsäure, Camphersäure, ß-Camphersulfonsäure, (+)- und (-)-Mandelsäure, (+)- und (-)-Aepfelsäure, (+)- und (-)-2-Pheny!buttersäure, (+)- und (-)-Dinitrodipiiensäure oder (+)- und (-)-Milchsäure bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere durch Veresterung von Verbindungen der Formel I (lt = COOH) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, 2-Octanol, hersteilen. Die erhaltenen Geraische diastereoinerer Salze bzw. Ester können durch selektive Kristallisation getrennt werden. Durch hydrolytische Zerlegung der isolierten diastereoraeren Verbindung erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen der Formel I.

Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Die Verbindungen der Formel I und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die par— enterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und' die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol,

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Polyätliylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen
Applikation dienen insbesondere Losungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tablet* ten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien,
für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder* Die
angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierung»-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten.

Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen
1 und 500 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.

Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Celsiusgraden
angegeben. "Uebliche Aufarbeitung" bedeutet: Man gibt, falls erforderlich, Wasser zu, extrahiert mit Aethylacetat, Aether oder Chloroform, trennt ab, wäscht den organischen Extrakt
mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und destilliert und/oder kristallisiert den Rückstand aus dem in Klammern angegebenen Lösungsmittel. DMF = Dimethylformamid, DIlSO = Dimethylsulf-
oxid, THF » Tetrahydrofuran.

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Beispiel 1

Ein Gemisch aus 10 g Thianthren, 1,5 g 2-Chlorpropionsäure, 0,015 g Fe₃O₃ und 0,07 g IfBr wird 15 Stunden auf 200° erhitzt. Das Heaktionsprodukt wird in Aether aufgenommen, mit Natronlauge extrahiert und schließlich mit Salzsäure aus der wässerigen Phase ausgefällt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°. Natriumsalz, P. 205 - 210°. Cyclohexylammoniumsalz, F. 226 - 229°. Trans^-carbäthoxycyclohexylaiamoniumsalz, F. 180 - 182°.

Anstelle der 2-Chlorpropionsäure können auch äquivalente. Mengen 2-Brom- bzw. 2-Jodpropionsäure verwendet werden.

Analog erhält man aus 2-Methylthianthren, 2-Aethylthianthren, 2-n-Propylthianthren, 2-Isopropylthianthren, 2-n~Butylthianthren» 2-Isobutylthianthren, 2-sek.-Butylthianthren, 2-tert.-Butylthianthren, 2-Methoxythianthren, 2-Aethoxythianthren, 2-n-Propoxythianthren ₉ 2-lsopropoxythianthren, 2-n-Butoxythianthren, 2-Isobutoxythianthren, 2-sek.-Butoxythianthren bzw. 2-tert.-Butoxythianthren mit 2-Chlorpropionsäure die entsprechenden 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäuren, z. B. '2-(7-Methyl-2-thianthrenyl)-propionsäure. Aus Thioxanthen erhält man 2-(2-Thioxantlienyl)' propionsäure, F. 170 - 172°. Aus Phenoxathiin erhält man 2-(2-Phenoxathiinyl)-propionsäure, F. 116 - 118°.

Beispiel 2

a) Eine Lösung von 21,6 g Thianthren in 300 ml Nitrobenzol tfird mit 18,1 g 2-Brompropionsäureäthylester und 26,7 g AlCl₀ 24 Stunden bei 25 gerührt. Man gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäureäthylester, Kp. 225 - 229°/0i² mm.

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An Stelle des AlCl₃ können auch äquivalente Mengen AlBr„, DF₃ oder dessen Aetherat, UCl₃, UBr₃, ZnCl₂ oder ZnBr₂, an Stelle des 2-Brom-propionsäureäthylesters auch äquivalente Mengen 2-Chlor-, 2-Jod-, 2-IIydroxy- oder 2-Acetoxypropionsäuroäthylester verwendet werden.

Analog erhält man aus Thianthren mit 2-Brompropionsäure-methylester 2-Drompropionsäure-n-propylester 2-Brompropionsäure-isopropylester 2-Brompropionsiiure-n-butylester 2-Brompropionsäure-isobutylester 2-Broiapropionsäure-n-pentylester 2-Brompropionsäure-n-hexylester

die entsprechenden Ester der 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure.

b) Zu einer Lösung von 7,3 g Diisobutylaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Hexan werden bei -70° 15,8 g 2-(2-Thlanthrenyl)-propionsäureäthylester innerhalb von 1 Stunde augetropft. Man rührt noch eine Stunde bei -70°, zersetzt mit wässeriger NH.Cl-Lösung, trennt die Hexanphase ab und extrahiert die wässerige Phase mit Aether. Die Aether/Hexan-Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der Utlckstand wird an Kieselgel mit Benzol/Hexan (9:1) chromatographiert. Man erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanal.

Beispiel 3

a) Zu einer Lösung von 21,6 g Thianthren in 200 ml Nitrobenzol gibt man 14 g gepulvertes wasserfreies AlCl₃ und tropft bei 20 - 25° 10 g 2-Chlor-propanol hinzu. Man rührt über Nacht bei 20°, erhitzt anschließend noch 3 Stunden auf dem Dampfbad, zersetzt durch Zugabe von Eis und treibt das Nitrobenzol mit Wasserdampf ab. Nach üblicher Aufarbeitung

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erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propanol. Kp. 212-215°/O,O5 ram. Salicylsäureester, F. 80 - 82°.

Analog erhält man aus 2-Fluor-, 2--Chlor-, 2-Brom- bzw. 2~Jodthianthi*en die entsprechenden 2-(7-Halcgen~2~thianthrenyl)· propanole, z.B. 2-(7~Brom-2-thianthrenyl)-propanol.

b) 2,74 g 2-(2-Thianthrenyl)~propanol werden in 150 ml-Acetonitril zusammen mit 10 g aktivem Mangandioxid 30 Stunden bei 25~ gerührt. Man filtriert und erhält nach üblicher Aufarbeitung 2-(2-Thianthrenyl)~propanal.

c) 27,4 g 2~(2-Thianthrenyl)-propanol werden in 200 ml DMSO und 200 ml Benzol zusammen mit 24,8 g' Dicyclohexylcarbodiinid, 6,4 g Pyridin und 3,1 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden bei 25° stehengelassen. Man verdünnt mit Benzol, filtriert den ausgefallenen Bicyclohexylharnstoff ab, wäscht das Filtrat mehrfach mit Wasser, dampft ein und erhält 2--(2-Thianthrenyl)·- propanal,

d) In eine Lösung von 27.4 g 2-(2-Thianthrenyl)~propanol in 200 ml absolutem CCl₄ läßt man unter Ausschluß von Feuchtigkeit bei 0° langsam eine Lösung von 9,1 g CrO₃, 13,5 g tert.-Butanol und. 15,1 g CH₃COOH in 150 ml absolutem CCl₄ zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Eintropfen

- der tert.-Butylchromatlösung 24 Stunden bei 25° stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)~propa" nal.

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Beispiel 4

a) Zu einer Lösung von 21,6 g Thianthren in 150 ml Trichloräthylen gibt man 14 g gepulvertes wasserfreies A1C1„ und tropft bei 0-5 eine Lösung von 8 g Propyleuoxid in 50 ml Trichloräthylen hinzu. Man rührt 12»Stunden bei 5 - 10°, zersetzt durch Zugabe von Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanol. Kp. 212 - 215°/O|O5

b) 6,4 g 2-(2-Thianthrenyl)-propanol werden in 40 ml 10 Jiiger mit 2,5 g Natriumdichromat-dihydrat 2 Stunden bei

60 gerührt. Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält nach chromatographischer Reinigung an KieseIgel 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

c) Aus 6,4 g AgNO„ und 1,6 g NaOH in 50 ml Wasser frisch bereitetes Silberoxid wird zu einem Gemisch von 5,4 g, 2-(2-Thianthrenyl)-propanol und 4 g NaOH in 40 ml Wasser gegeben. Man kocht zwei Stunden, filtriert das ausgefällte Silber ab, arbeitet das Filtrat wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 21,6 g Thianthren in 200 ml Trichlorethylen gibt man 14 g gepulvertes wasserfreies AlGl₃ und tropft unter Kühlung unterhalb +5° 7 g Allylalkohol in 20 ml Trichloräthylen zu. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, rührt noch 12 Stunden, zersetzt durch Zugabe von Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanol. Kp. 212 - 2i5°/°iQ^s am.

Mit 2-Buten-i-ol erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-i-butanol.

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Beispiel 6

a) Eine Lösung von 18,1 g 2-Brom-propionsäureäthylester in

20 ml THF wird bei 20° zu einer Bis-(2-thianthrenyl)-cadmiumlösung (erhalten durch Zutropfen von 29,5 g 2-Bromthianthren in 300 ml THF zu 2,5 g Mg-Spänen in 100 ml THF unter Rühren und Kochen, Zufügen von 20 g Cadmiumchlorid und 10 minütiges Kochen) zugegeben und 24 Stunden bei 20° stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2~(2-Thianthrenyl)-propionsäureäthylester, Kp. 225 - 229°/0,2 mm.

Analog erhält man, ausgehend von 2-Brom-thioxanthen, 2-Brora-7-methyl-thianthren, 2-Brom-7-äthylthianthren, 2-Brom-7-npropylthianthren, 2-Brom-7-isopropy!thianthren, 2~Brom-3:-n~ butylthianthren, 2-Brom-7-isobutylthianthren, 2-Brom-7-sek.~ butylthianthren, 2-Brom-7-ter.-butylthianthren, 2-Brom-7-' methoxythianthren, 2-Brom-7-äthoxythianthren, 2-Brom-7-npropoxythianthren, 2-Brom-7-isopropoxythianthren, 2-Brom-7-nbutoxythianthren, 2-Brom-7-isobutoxythianthren, 2-Brora-7-sek.~ butoxythianthren bzw. 2-Brom-7-tert_a,-butoxythianthren, über die entsprechenden Grignard- und Organocadmiumverbindungen die entsprechenden Ester, z. B. 2»(2~Thioxantheny^-propionsäureäthylester oder 2-(7-Methyl-2-t hianthrenyl)-propionsäureäthylester.

b) Zu einem Gemisch aus 2,43 g Acetylchlorid, 6,7 g Aluminiumchlorid und 40 ml 1,2-Dichloräthan wird bei 20 - 25° eine Lösung von 7,9 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäureäthylester in ml 1,2-Dichloräthan zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegossen und in der üblichen Weise aufgearbeitet. Man erhält 2-(7-Acetyl-2-thianthrenyl)-propionsäure-äthy!ester.

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Analog erhält man rait Propionylchlorid, Butyrylchlorid bzw. Isobutyrylchlorid:

2-(7-Propionyl-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7~Butyryl-2-thianthreayl)-proyionsaureäthylester 2-(7~Isobutyryl-2-thianthrenyl)-propionsaureathylester

so\rie aus 2-(2-Thianthrenyl)-propanol bzw. aus 2-Thioxanthenylpropionsäureäthylester:

2-(7-Acetyl-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7~Propionyl-2-thiaiithrenyl)-propanol 2-(7-Hutyryl-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-Isobutyryl-2-thianthrenyl)-propanol 2-(u-Acetyl-2-thioxauthenyl)-propionsaureathylester 2-(6-Propionyl-2-thioxanthenyl)-propionsaureathylester 2-( 6-Llutyryl-2-thioxanthe ny 1)-propionsaureathylester 2-(e-Isobutyryl-Z-thioxanthenyl)-propionsaureathylester.

c) Aus den genannten Estern erhält man durch mehrstündiges Kochen mit KOlI in Aethanol

2-(7-Acetyl-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Propionyl-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Butyryl-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Isobutyryl-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(6-Aoetyl-2-thioxanthenyl)-propionsäure 2-(6-Propionyl-2-thioxantheny1)-propionsäure 2-(6-Butyryl-2-thioxanthenyl)-propionsäure 2-(6-Isobutyryl-2-thioxanthenyl)-propionsäure.

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d) Ein Geraisch aus 10 g 2-(7-Acetyl-2-thianthrenyl)-propionsäure, 15 ml 60 feigem Hydrazinhydrat, 6,5 g pulverisiertem KOlI und 100 ml Aethylenglykol wird 6 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann wird in Wasser gelöst, mit Salzsäure angesäuert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(7-Aethyl-2-thianthrenyl)-propionsäure.

Analog erhält man durch Reduktion der entsprechenden 2-(7-Alkanoyl-2-thianthrenyl)~propionsäuren bzw. -propanole bzw. 2-(6-Alkanoyl-2-thioxanthenyl)-propionsäuren;

2-(7-n-Propyl-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-n-Butyl-2-thianthreny1)-propionsäure 2-(7-Isobutyl-2-thianthrenyl)-propionsäure 2~(7~Aethyl-2-thianthrenyl)-propanol 2~(7-n-Propyl-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-n-Butyl-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-Isobutyl-2-thianthrenyl)-propanol 2-(6-Aethyl-2-thioxanthenyl)-propionsäure 2-(6-n-Propyl-2-thioxanthenyl)-propionsäure 2-(6-n-Butyl-2-thioxanthenyl)-propionsäure 2-(6-Isobutyl-2-thioxanthenyl)-propionsäure.

Beispiel 7

a) Eine Lösung von 2-Thianthrenyl-lithium (erhalten aus 29,5 g 2-Bromthianthren und 1,4 g Lithium in 300 ml Aether) wird zu einer Lösung von 12,2 g 9-Borabicyclo-(3,3,l)-nonan in 100 ml THP bei 0° zugefügt. Man rührt 1 Stunde bei 0°, gibt 9,5 g Methansulfonsäure zu, rührt eine weitere Stunde,

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3?

22Λ59Α0

gibt dann eine Lösung von 18 g 2-Browpropionsäureäthylester (oder 22,8 g 2-Jodpropionsäureäthylester) in 50 ml Aether und darauf eine Suspension von 25 g KaHum-tort.-butylot in 100 ml tert.-Butanol hinzu. Man hält 24 Stunden bei 10°, säuert mit 500 ml tin Sulzsäure au, kocht ϋ Stunden, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält .2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

b) 6 g Thionylchlorid und 11 g 2-(2-Thianthrenyl)~propionsäure werden in 80 ml Benzol 24 Stunden bei 25 stehengelassen. Man dampft unter vermindertem Druck ein und erhält als Rückstand 2-(2-Thianthrenyl)-propionylchlorid.

c) 1 g rohes 2-(2-Thianthrenyl)-propionylchlorid wird mit

10 ml n-Propanol 3 Stunden auf 95° erwärmt. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-n-propylester.

d) 2,9 g rohes 2-(2-Thianthrenyl)-propionylchlorid werden in 30 ml absolutem TlIF gelöst und mit 1,12 g Kalium-tert·- butylat versetzt. Man rührt 30 Minuten bei 20 , saugt ab, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2— Thianthreny1)-propionsäure-tert.-butylester.

e) Eine Lösung von 1 g 2-(2-Thianthrcnyl)-propionylchlorid in 10 ml TIlF wird unter Kühlung tropfenweise zu 15 ml konzentrierter wässeriger N1L,-Lösung zugetropft. Man rtthrt noch 2 Stunden, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2~Thianthrenyl)-propionaiaid.

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f) Eine Suspension von 2,87 g 2™(2~Thianthrenyl)-propionsäureamid in 40 ml Pyridin wird bei Hauiütemperatur mit 2,85 g p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt und danach 45 Stunden bei 60° gerührt. Es wird auf Wasser gegossen, mit Aethylacetat extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2—(2-Thianthrenyl)-propionitril.

g) Zu einer Lösung von 3,13 g 2-(2-Thianthrenyl)~"propionylaziridin (erhältlich durch Umsetzung von 2-(2-Thianthrenyl)~ propionylchlorid mit Aethylenirain) in 80 ml absolutem Aether werden bei 0 während 20 Minuten 6 ml einer 1,1 molaren ätherischen LiAlH.-Lösung zugetropft_o Man rührt das Iteaktionsgemisch 1,5 Stunden bei 0 , hydrolysiert danach durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)~propanal«,

h) Zu einer Lösung von 3,06 g 2»(2»Thianthrenyl)-propionylchlorid in 10 ml absolutem Diglyrae wird bei -70 bis «80 unter Rühren und Einleiten von trockenem Stickstoff eine Lösung von 2,55 g Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxy-liydrid in 15 ml absolutem Biglyme innerhalb 1 Stunde zugetropft. Man läßt die Temperatur des Gemisches innerhalb einer Stunde auf 20° ansteigen. Bas Gemisch wird auf Eis gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2-Tliianthrenyl)-propanal.

i) 3,06 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionylchlorid werden an 1 g 2 #igem Pd-BaSO.-Katalysator in 50 ml.Toluol bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-· propane 1·'

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j) 15,3 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionylchlorid werden in 150 ml Aether gelöst und langsam zu einer Suspension von 2 g LiAIlJL in 100 ml Aether zugetropft. Man rührt 4 Stunden bei 25 , zersetzt mit Methanol, dann mit 15 ',oißor wässeriger Natronlauge, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)~propanol. Kp. 212 - 215°/0,05 οία.

Beispiel 8

a) Man bringt 2,95 g 2-Brom-thianthren mit 0,5 g Magnesiumspänen in 60 ml absolutem THF unter Zusatz einer Spur Jod und unter Erwärmen zur Reaktion, setzt portionsweise 10 g 2-jodpropionsaures Kalium hinzu und kocht 20 Stunden unter Rühren. Anschließend dampft man zur Trockene, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

b) 11,5 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure werden in 75 ml absolutem TlIF gelöst und mit 3,5 ml Triäthylamin versetzt. Bei -10° tropft man eine Lösung von 2,4 ml Chlorameisensäureäthylester in 16 ml IW in 15 Minuten zu, rührt 30 Minuten bei -10° und trägt in die Lösung, die das gemischte Anhydrid aus Monoathylcarbonat und der genannten Säure, 2-(2-Thianthrenyl)-4,6-dioxa-octan-3,5-dion, enthält, 1,9 g NaBH. ein. Man rührt anschließend 90 Minuten bei 25°, gibt 40 ml Wasser zu, extrahiert mit Aether, dampft ein und kocht den erhaltenen Rückstand 30 Minuten lang mit einer Lösung von 1 g KOH in 30 ml Aethanol. Nach Abdestillation des Aethanols, üblicher Aufarbeitung und Chromatographie an Al₃O₃ erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propanol. Kp. 212 - 2iö°/0,05 mm.

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Beispiel 9

Zu einer aus 0,26 g Mg-Spänen und 2,95 g 2-13roiathiaiitiireEi in 12 ml absolutem Aether bereiteten Lösung gibt man eine Lösung von 2,2 g 2-Chlorpropyl-methylather «in 8 ml absolutem Benzol, dampft den Aether ab und kocht den Rückstand 12 Stunden. Nach Zersetzen mit wässeriger NHLCl-LÖsung und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-^rriiianthrenyl)~propyl-methyläther<,

Beispiel 10

Zu einer aus 0,26 g Mg-Spänen und 2,95 g 2-Bromthlanthren in 12 ml absolutem Aether erhaltenen Lösung gibt man unter Kühren und Kühlen bei 0-5° eine Lösung von 0,6 g Propylenoxid in 1 ml absolutem Aether und läßt über Nacht stehen. Dann gibt man 8 ml Benzol zu, destilliert den Aether ab und kocht die benzolische Lösung 1 Stunde. Nach Zersetzen mit wässeriger NH.Cl-Lösung und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propanol, Kp. 212 - 215°/0,05 mm.

Beispiel 11

Man bringt unter Rühren 2,5 g jodpropionsaures Kalium mit 0,8 g Magnesiumspänen unter Zusatz von Spuren Jod durch 6-stündiges Kochen in 35 ml absolutem THF zur Reaktion, setzt 0,6 g 2-Brom-thianthren hinzu und kocht weitere 24 Stunden. Nach dem Eindampfen zur Trockene arbeitet man wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, P. 130 - 132°.

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Beispiel 12

Eine Lösung von 2,74 g 2-Thianthrenyl-essigsäure in 25 ml
Hexamethylphosphorsäuretriamid wird mit 5 ml einer 4n Lösung von Propylinagnesiumbroraid in Aether und dann mit 3 g Methyljoclid behandelt. Man erhitzt 15 Minuten auf 65°, gießt in verdünnte Salzsäure, extrahiert mit Hexan und dampft den Extrakt zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 2 g NaOH in 8 ml
Wasser eine Stunde gekocht. Man säuert mit HCl an, filtriert ab und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, P. 130 - 132°.

Beispiel 13

Zu einem 15 Minuten bei 20 gerührten Gemisch von 3,28 g
2-Thianthrenyl-essigsäure-tert.-butylester (erhältlich durch Reaktion des Säurechlorids mit K-tert.-Butylat), 0,3 g NaH
und 20 ml i,2-Dimethoxyäthan gibt man 1,5 g Methyljodid und rührt 12 Stunden lang bei 20 . Man verdünnt mit Aether, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-tert.-butylester. Das erhaltene Rohprodukt \Tird 30 Minuten auf 260° erhitzt, wobei 2-(2-Thiauthrenyl)-propionsäure erhalten wird, F. 130 - 132°.

Beispiel 14

Zu einem Gemisch aus 2,88 g 2-Thianthrenylessigsäure-methylester und 0,25 g NaH in 15 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden nach 15 Minuten langem Rühren bei 20 2,5g Methyljodid zugegeben. Man läßt einige Stunden stehen, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-methylester, Kp. 210 215°/0,2 mta.

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Beispiel 15

a) Zu 0,26 g NaH in 2 ml DMSO wird unter Stickstoff eine Lösung von 2,55 g 2-Thianthrenyl-acetonitril in 4 ml DNiSO unter Rühren und Kühlung zugetropft. Man rührt eine Stunde bei 25 ., tropft unter Rühren bei der gleichen Temperatur 1,5 g Methyljodid in 2 ml DMSO zu, rührt über Nacht bei 25°, versetzt mit verdünnter Essigsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionitril_o

b) 2,69 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionitril und 0,5 g absolutes Aethanol werden in 30 ml absolutem Aether gelöst und bei 0 mit HCl-Gas gesättigt. Das nach 8-tägigem Stehen bei 0° ausgeschiedene 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-iiainoäthyläther-hydrochlorid wird abfiltriert.

c) 1 g 2-(2-(Thianthrenyl)-propionsäure-iminoäthyläther-hydrochlorid wird mit 25 ml Wasser 1 Stunde gekocht» Nach übliche: Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)7Propionsäureäthylester, Kp. 225 - 229°/o>² mm»

Beispiel 16

a) Zu einer Lösung von 3,34 g 2-Thiaiithrenyl-bromacetonitril (erhältlich durch Bromierung von 2-Thianthreny!-acetonitril) in 40 ml absolutem THF wird eine Lösung von 1 g CH₃Li in 40 ml absolutem THP getropft. Anschließend kocht man noch eine Stunde, kühlt ab, zersetzt mit gesättigter NH.Cl-Lösung und extrahiert mit Aethylacetat. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propionitril„.

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b) ig 2-('2-Thianthrenyl)-propionitril wird in 15 ml Aethanol und 2 ml Wasser mit 2 g KOH 40 Stunden gekocht, eingedampft und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

c) i g 2-(2-Thianthrenyl)-propionitril.,wird mit 6 ml Essigsäure und 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Stickstoff gekocht. Man dampft ein, löst den Rückstand in verdünnter NaOH, wäscht mit Aether, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thiunthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

d) 1 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionitril wird mit 3 ml n-Uexanol und 0,1 g konzentrierter H₂SO. 48 Stunden gekocht. Man gibt 3 ml Wasser zu, kocht weitere 48 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure,

F. 130 - 132°.

Beispiel 17

a) In eine Lösung von i-(2-Thianthrenyl)-äthyllithium (erhältlich durch Zutropfen von 35 ml einer 20 #igen Lösung von η-Butyllithium in Hexan zu einer Lösung von 32,3 g 2-(1-Bromäthyl)rthianthren in 300 ml absolutem Aether bis -60° und halbstündiges Rühren bei -60°) wird bei·-20° ein trockener GOg-Strom eingeleitet. Nach 2 Stunden gießt man in Wasser, säuert an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

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2-(1-Bromäthyl)-thianthren ist erhältlich dux-ch Reduktion von 2-Aeetylthianthren mit NaBIL zu 2-(l-Hydroxyäthyl)-thianthre;

(Kp. 222-228°/0,6 nun) und anschließende Umsetzung mit wässeriger HBr-Lösung. ■■ ·

Analog erhält man aus

2- (1-Broinäthyl)~thioxanthen 2~(l~Broinäthyl)~7-methyi-thianthren 2- (1-Bromät hy 1)-7- ätliyl- thianthren 2- (1-Bromätiiy l)-7-n-propyl~ thianthren: 2-(1-Bromäthy1)-7-isopropyl-thianthren 2-(l-Bromäthyl)-7~n-butyl« thianthren 2-(1-Bromäthyl)~7~isobutyl~ thianthren 2~(l~Bromäthyl)-.7-sek.-butyl-thianthren 2- (1-Bromä-fchy 1) -7-tert. -butyl- thianthren 2-(l~Bromäthyl)-7-raethoxy~ thianthren 2-(l-Bromäthyl)-7-äthoxy-thianthren 2- (l-Bromäthyl)-7~n~propoxy- thianthren 2- (1-Bromät hy 1)-7-isopropoxy- thianthren 2-(l-Broinäthyl)-7-n-butoxy-thianthren 2-(l-Broraäthyl)-7~isobutoxy-thianthren 2-(l-Bromätliyl)-7-sek.-butoxy-thianthren 2-(l-Bromäthyl)-7-tert.-butoxy-thianthren 2-(1-BrompropyI)-thianthren 2-(1-Brorabuty 1)-thianthren ·. 2-(l-Brom-2-methyl-propyl)-thianthren 2-(1-BrompentyI)-thianthren, 2-(l-Brom-3-niethyl-butyl)-thianthren

über die entsprechenden Lithiumverbindungen die entsprechenden Carbonsäuren, z.B.

2-(7~Methyl-2-thianthrenyl)-propionsäure.

4 0 9 8 18/1182

b) 2,88 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure werden in 25 ml absolutem Benzol mit 1,5 g POCl₃ Ii5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktinnsgeinisch mit 12 ml konzentriertem wässerigem NIL₁ versetzt. Die Benzollösung wird abgetrennt und eingeengt. Man erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionaiüidY

Analog erhält man durch Umsetzung der Säuren der Formel I (H¹ = COOH) mit POCl₃ und anschließende Reaktion mit Methylamin, Benzylamin bz\r. Anilin die entsprochenden Amide, z. 13.

2-(2-Thianthrenyl)-propiousäure-raethylamid 2-(2~Thianthrenyl)-propionsäure-benzylainid 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-anilid.

Beispiel 18

Man erhitzt 1,2 g Magnesiumspäne und 1,2 g Magnesiumpulver unter Rühren in 60 ml absolutem Aether, leitet einen mäßigen trockenen CO₂-Strom ein, gibt ein Körnchen Jod dazu und tropft eine Lösung von 2,8 g 2-(1-Chloräthyl)-thianthren (erhältlich aus 2-(l-Hydroxyäthyl)-thianthren und SOCl₂) in 20 ml absolutem Aether zu. Man kocht noch 20 Minuten, kühlt ab, filtriert, dampft ein, gibt Wasser zu, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

Beispiel 19

a) Eine Lösung von 3,23 g 2-(1-Bromäthyl)-thianthren in 20 ml TUF wird lungsam unter Rühren zu einem Gemisch von 0,26 g Magnesiumpulver und 20 ml TlIF bei 45° zugegeben.

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— JTJTT —

Man'rührt noch 15 Minuten, filtriert, gießt die Lösung auf 1 kg festes Kohlendioxid, läßt auf 20° erwärmen, entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

Als Ausgangsmaterial lasseh sich auch äquivalente Mengen von l-(2-Thianthrenyl)-l-äthylmagnesiumjodid, l-(2-Thianthrenyl)-l-äthylmagnesiumchlorid, l-(2-Thianthrenyl)-1-äthyllithium, l-(2-Thianthrenyl)-l-äthylzink, l-(2-Thianthrenyl)-l-äthylcadmium, l-(2-Thianthrenyl)-läthylnatrium oder l-(2-Thianthrenyl)-l-äthy!kalium verwenden.

b) 2,88 g 2-(2~Thianthrenyl)-propionsäure werden mit 1,4 ml Triäthylamin in 26 ml Chloroform gelöst und auf -10° abgekühlt. Innerhalb 15 Minuten tropft man. eine Lösung von 1 ml Chlorameisensäureäthylester in 6 ml Chloroform hinzu, rührt 30 Minuten bei -10 bis -15° und leitet Ammonia! bis zur Sättigung ein. Nach einstündigem Rühren bei 0 bis -10° wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionamid.

Analog erhält man aus den entsprechenden Säuren der Formel ] (R = COOH) durch aufeinanderfolgende Umsetzung mit Chlorameisensäureäthylester und Ammoniak, Methylamin, Aethyiarain, n-Propylamin, n-Butylamin, Aethanolamin, Cyclohexylamin, Pyrrolidin, Piperidin bzw. Morpholin die entsprechenden Amide, z.B.

409818/118 2 '

2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-methylamid

-äthyluinid -n-propylaniid -n-butylamid -(2-hydroxyäthylainid) "-cyclohexylamid -pyrrolidid -piperidid -morpholidi

c) 3,5 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-(2-chloräthyleeter) (erhältlich durch Löse« von 2-(2-Thianthrenyl)-propionamid in 2-Ghloräthanol und 5-stündiges Einleiten von Hül-üas bei 100°) werden mit 1,5 g üiäthylandn in 12 ml absolutem Benzol 10 Stunden im Uohr auf 100° erhitzt. Das ausgefallene üiäthylamin-hydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Man erhält 2-(2-Thianthrenyl)~propionsäure~ (2-diäthylarainoäthylester).

Beispiel 20

2 g Orthokohlensäure-tetraäthylester werden zu einer Lösung von l-(2-Thianthrenyl)-l-äthylraagnesiumbromid (hergestellt aus 3,23 g 2-(i-Broraäthyl)-thianthren in 30 ml TlIF zugegeben und das Geraisch 4 Stunden, bei 25° gerührt. Man gibt langsam überschüssige halbkonzentrierte Salzsäure zu, kocht 24 Stunden, läßt abkühlen, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

Beispiel 21

Eine aus 3,23 g 2-(1-Bromäthyl)-thianthren hergestellte Grignard-Lö'sung in 20 ml TlU¹ wird lungsam zu einer Lösung

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aus 1,2 g .Chlorameisensäureäthylester in 20 ml THF zugegeben. Man gibt 15 ml konzentrierte Salzsäure zu, kocht 24 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

Beispiel 22

Eine Grignardlösung, bereitet aus 2,78 g 2-(l-Chloräthyl)-thianthren in 50 ml absolutem Aether, wird zu einer Lösung von 1,6 g N-Aethoxymethylen-anilin in 10 ml absolutem Aether zugetropft. Anschließend kocht man eine halbe Stunde, dampft den Aether ab, zersetzt den Rückstand mit Eis und Salzsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(-2~Thianthrenyl)-propanal.

Beispiel 23

3,23 g 2-(l-Bromäthyl)-thianthren werden mit 0,26 g Magnesiumspänen in 40 ml Aether in die Grignardverbindung übergeführt. Innerhalb von 15 Minuten tropft man 1,5 g Orthoameisensäuretriäthylester hinzu, rührt das Gemisch 10 Stunden bei 25°, ersetzt den Aether durch Benzol und erhitzt 3 Stunden auf 75°. Nach Zersetzung mit NHLCl-Lösung und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propanal-diäthy!acetal.

Beispiel 24

3,23 g 2-(l-Bromäthyl)-thianthren werden in 20 ml absolutem . Aether zusammen mit 0,26 g Mg-Spänen zur Reaktion gebracht. In die erhaltene Grignard-Lösung wird langsam eine Lösung von

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g Chlormethyl-methyl-äther in 10 ml absolutem Aether eingetropft. Man kocht 2 Stunden, gibt wässerige NH₄Cl-LÖsung zu, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Tliianthrenyl)· propy 1-iaethy läther.

Beispiel 25

a) 3,23 g 2-(i-Bromäthyl)-thianthren werden innerhalb 15 Minuten bei 60° unter Rühren zu einem Gemisch von 0,55 g NaCN und 4 ml UMSO zugegeben. Man erhitzt 6 Stunden auf 70°, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionitril.

b) 2,69 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionitril werden in 15 ml Schwefelsäure gelöst und über Nacht bei 25 stehengelassen. Man gießt auf Eiswasser, gibt Natronlauge bis pH 8 zu und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionamid.

c) 2,88 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionainid und 5 g KOH werden in 100 ml Aethanol unter N₂ 3 Stunden gekocht. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

d) Ein Gemisch von i g 2-(2-Thianthrenyl)-propionamid, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 2 ml Essigsäure wird 48 Stunden gekocht und nach Zugabe von Wasser wie Üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

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e) Zu einer Lösung von 1,65 g Diisobutylaluminiumhydrid in 35 ml absoultem Aether werden unter N₂ bei 25° 2,69 g 2-(2-Thianthrenyl)~propionitril in 35 ml absolutem Aether innerhalb 1 Stunde zugetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 25°, zersetzt mit wässeriger NH₄Cl-Lösung, arbeitet wie üblich auf und_v.erhält 2-(2-Thianthrenyl)~ propanal.

Beispiel 26 .

3,3 g 2-0x0-3-(2-thianthrenyl)-buttersäure (erhältlich durch Kondensation von 2-Acetylthianthren mit Acetylglycin zu 2-Methyl·- 4-[l-(2-thianthrenyl)-äthyliden]-5-oxazolon und alkalische Hydrolyse) werden in 28 ml 5 %iger Natronlauge gelöst. Man! kühlt auf 0° ab, tropft bei 5 - 10° unter Rühren eine Lösung von 15 ml 10 %igem EUO« zu, rührt 2 Stunden bei 5° und 24 Stunden bei 20°, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)~ propionsäure, F. 130 - 132°.

Beispiel 27

a) Ein Gemisch aus 2,74 g 2-(2-Thianthrenyl)-2-propanol (erhältlich aus 2-Acetylthianthren und GH₃MgJ mit anschließender Hydrolyse), 1 g Schwefel und 1,74 g Morpholin wird 18 Stunden gekocht. Man entfernt das überschüssige Morpholin unter vermindertem Druck und kocht den Rückstand mit 10 ml konzentrierter Salzsäure und 10 ml Essigsäure 4 Stunden. Man gießt in Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°. ..

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Als Ausgangsstoff kann man auch äquivalente Mengen an 2-(2-Propenyl)-thianthren oder 2~(2-Thianthi'cnyl)-l,2~ propylenoxid verwenden.

Analog erhält man aus 2~(7-Methyl~2~thianthrenyl)~2-propanol, 2-(7~Aethyl~2~thianthrenyl)-2~propanol bzw. 2-(2~Thianthrenyl)~2-butanol:

2-(7-Methy1-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Aethyl-2~thianthrenyl)-propionsäure bzw, 2-(2-Thianthrenyl)--buttersäure, F. 160 - 162°,

b) 23.8 g 2-(2-Thianthrenyl)~propionsäui*e werden in einem Gemisch aus 100 ml Dioxan, 5,6 g KOII und 40 ral Wasser gelöst und unter Rühren bei 5-7° tropfenweise mit einer Lösung von IG g Brom in 160 ml Dioxan versetzt (Dauer etwa 2 Stunden). Man dampft ?in, löst den Rückstand in 150 ml Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(7-Broro~2--thianthrenyl)~propion~ säure.

Analog erhält man aus den entsprechenden unsubstituicrten Verbindungen durch Brornierung die entsprechenden Browverbindungen der Formel I₁ z.B.

2-(7-Brom-2~thianthrenyl)~buttersäure.

c) Eine Lösung von 2,88 g 2-(2-Thianthrenyl)~propionsäure in der minimalen Menge Aether wird mit trockenem Chlor behandelt; der Verlauf der Chlorierung wird mittels Dünnschicht« Chromatographie verfolgt. Nach der Beendigung der Reaktion wir das Gemisch filtriert, das Filtrat eingedampft und der

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Rückstand·an Kieselgel chroraatographxert. Man erhält 2-(7-Chlor-2-thianthrenyl)-propionsäure.

Analog erhält man durch Chlorierung der entsprechenden unsubstituierten Verbindungen die Chlorverbindungen der Formel

d) Eine Lösung von 5,76 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure in 120 ml Essigsäure wird bei 25 - 30° mit 0,745 g Chlor behandelt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 2-(7-Chlor-2-thianthrenyl)-propionsäure.

e) Ein Gemisch von 3,23 g 2-(7-Chlor-2-thianthrenyl)-propionsäure, 3 g Natriummethylat, 1 g Cu₃J₃ und 30 ml Kollidin wird 6 Stunden gekocht, mit Salzsäure angesäuert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(7-Methoxy-2-thiantbrenyl)-propionsäure.

Analog erhält man mit Natriumäthylat, -propylat, -isopropylat, -n-butylat oder -isobutylat die entsprechenden 2-(7~Alkoxy-2-thianthrenyl)-propionsäuren.

f) Zu einem Gemisch aus 2,88 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, 1,25 g Jod und 20 ml Chloroform gibt man 0,7 ml 100 %ige Salpetersäure und kocht 4 Stunden. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 2-(7-Jod-2-thianthrenyl)-propionsäure.

Beispiel 28

Eine Lösung von 2,56 g 2-(2-Propenyl)-thianthren (erhältlich durch Reaktion von 2-Acetylthianthren mit CH₃MgJ, Hydrolyse

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und Wasserabspaltung) in 20 ml Aether wird mit einer Lösung von Diboran in TlIP behandelt, bis eine dünnschichtchromatographische Analyse das Ende der Reaktion anzeigt. Man behandelt anschließend das Gemisch bei 0° mit 2 g UrO₀ in

■J

10 ml Wasser und gibt innerhalb 30 Minuten 2 ml Essigsäure portionsweise zu. Nach 2-stündigem Rühren bei 20° wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

Analog erhält man aus 2-(2-Propenyl)-7-methyl-thianthren bzw. 2-(l-Buten-2-yl)-thianthren:

2-(7-Methy 1-2-tliianthrenyl)-propionsäure bzw. 2-(2-Thianthrenyl)-buttersäure, F. 160 - 162°.

Beispiel 29

2,56 g 2-(2-Propenyl)-thianthren werden in 5 ml Diglyme gelöst und mit 3 ml einer i-molaren Lösung von NaBH₄ in Diglyue versetzt. Zu dieser Lösung tropft man langsam unter Rühren und Einleiten von N„ eine Lösung von 0,56 g frisch destilliertem BF„-Aetherat in 1,2 ml Diglyme innerhalb von 30 Minuten ein. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit 0,7 ml Wasser. Danach werden 1,4 ml einer 3n NaOH-Lösung sowie 1,4 ml 30 JÜges H₂^ ^{bei 80} ~ 100° zugetropft. Man kühlt ab, versetzt mit Eiswasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanol, Kp. 212 - 215°/0»05 mm.

Beispiel 30

3,37 g 2-(i-Brom-2-propyl)-thianthren werden mit 0,26 g Mg-Späneη in 100 ml Aether umgesetzt. Man kühlt auf -5° ab, leitet 4 Stunden lang Sauerstoff ein und versetzt mit wässeriger NH₄0l-Löaung. Uebliche Aufarbeitung liefert 2-(2-Thianthrenyl)-propanol, Kp. 212 - 2i5°/o,O5 mm.

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Beispiel .31

3,14 g 4-(2-Thianthrenyl)-2-pentensäure (erhältlich durch Umsetzung von 2-Acetyl-thianthren mit Acrylnitril in Gegenwart von Trxphenylphosphin und nachfolgende Verseifung des erhaltenen 4-(2-Thianthrenyl)-2-pentensäure-nitrils) werden in 30 ml absolutem CH₂Cl₂ gelöst. Man leitet bei -70° solange ein 3 %iges Ozon/Sauerstoff-Gemisch ein, bis eine verdünnte Bromlösung von der Reaktionslösung nicht mehr entfärbt wird. Man dampft vorsichtig ein, rührt den Rückstand in 20 ml Essigsäure mit 1 g Zinkstaub 4 Stunden bei 25°, filtriert, arbeitet das Filtrat wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanal.

Beispiel 32

a) 1 g rohe 2-(2-Thianthrenyl)-acrylsäure (erhältlich durch Kochen ihres Aethylesters mit wässerig-äthanolischer KOH) wird in 25 ml Dioxan gelöst, mit 0,1 g PtO₂ versetzt und bei 20° und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoff-Aufnahme hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 2^-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

Anstelle des Dioxane kann auch Aethylacetat, anstelle des PtO„ auch 5 %iges Pd/C verwendet werden.

Analog erhält man durch Hydrierung von

2-(2-Thioxanthenyl)-acrylsäure 2-(2-Phenoxathiinyl)-acrylsäure 2-(7-Methyl-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-Äethyl-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-n-Propyl-2-thianthrenyl)-acrylsäure

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, 2-(7-Isopropyl-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-n-Butyl-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-Isobutyl-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-sek.Butyl-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-tert.-Butyl-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-Methoxy-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-Aethoxy-2-thianthrenyI)-acrylsäure 2-(7-n-Propoxy-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-Isopropoxy-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-n-Butoxy-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-Isobutoxy-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-sek.-Butoxy~2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-tert.-Butoxy-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-Fluor-2-thlanthrenyl)-acrylsäure 2-(7-Chlor-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-Brom-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-Jod-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(7-Hydroxy-2-thianthrenyl)-acrylsäure 2-(2-Thianthrenyl)-2-butensäure 2-(2-Thianthrenyl)-2-pentensäure 2~(2-Thianthrenyl)-3-methyl-2-butensäure 2-(2-Thianthrenyl)-2-hexensäure 2-(2-Thianthrenyl)-4-methyl-2-pentensäure

die entsprechenden Säuren der Formel I (R - COOH).

b) 1 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure wird in 15 ml methanolischer Salzsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft ein, arbeitet wie Üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäuremethylester, Kp. 210 - 215°/0,2 mm.

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41t

Analog (Reaktionszeiten bis zu 3 Tagen) erhält man aus den entsprechenden Säuren durch Umsetzung mit HCl in Methanol, Aethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, n-Pentanol, Isopentanol, n-Hexanol,. n-Hoptanol, n-Octanol, 2-Aethylhexanol, n-Nonanol, n-üecanol bzw. n-Dodecanol die entsprechenden Methyl-* Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, seic.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-llexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, 2-Aethylhexyl-, n-Nonyl-, n-üecyl- bzw. n-Dodecylester, z. B.

2-(2-Thianthrenyl)~propionsäure-äthylester,Kp.225~229°/o,2 mm

-n-propylester -isopropylester -n-butylester -isobutylester -sek.-butylester -n-pentylester -isopentylester -n-hexylester -n-heptylester -n-octyiester -2-äthyl-hexylester -n-nonylester -n-decylester bzw. -n-dodecylester sowie

2-(2-Thioxanthenyl)-propionsäure-methylester

-äthylester -n-propylester -isopropylester -n-butylester -is obuty1e s t er -sek.-butylester -n-pentylester -isopentylester -n-hexylester -n-heptylester -n-octylester

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-2-äthyl-hexylester -n-nonylester -n-decylester bzw. -n-dodecylester sowie

2-(2-Phenoxathiinyl)~propionsäure-methylester

-äthylester, Kp. 175-18O°/O,4 mm, -n-propylester -isopropylester -n-butylester -isobuty!ester -sek.-butylester r-n-pentylester -isopentylester -n-hexylcster -n-heptyloster ~n-octylester -2-äthyl-hexylester -n-nonylester -n-decylester bzw. -n-dodecylester

Mit 2-(2-Thianthrenyl)-propanol in Aether/HCl erhält man analog 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-[2-(2-thianthrenyl)-propylester].

c) 1,88 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure:werden mit 1 ml konzentrierter H₃SO₄ und 30 ml n-Butanol 7 Stunden gekocht.

Man dampft ein, nimmt in Chloroform auf, wäscht mit NaHCO₀-

■3

Lösung, trocknet, danpft ein und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-n-butylester.

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d) 2,88 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure und 0,86 g Cyclopentanol werden in 15 ml absolutem THF gelöst und mit 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man läßt 24 Stunden bei 25° stehen, filtriert, dampft das Filtrat ein und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-cyclopentylester.

Analog erhält man mit Cyclohexanol den 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-cyclohexylester.

e) 2,88 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure und 0,1 g
wasserfreies ZnCl₂ werden in 5 ml 2,3-Dihydropyran 12
Stunden bei 50° gerührt. Man verdünnt mit Aether-, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet die
ätherische Lösung und dampft ein. Der Rückstand wird in
Benzol/Aceton 1:1 über Kieselgel filtriert und das Eluat eingedampft. Man erhält 2~(2-Thianthrenyl)-propionsäure-(2-tetrahydropyranylester).

Analog erhält man mit 2,3-Dihydrofuran den 2-(2-Thianthrenyl)· propionsäure-(2-tetrahydrofurylester).

f) 2,88 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-n-butylester werden in einem Gemisch aus 20 ml THF und 10 ml Diglyme gelöst und zu einer auf 0° gekühlten Lösung von 0,8 g NaBH₄ und 3 g Bortrifluorid-Aetherat in 20 ml THF/Diglyme (2:1) zugetropft.

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Man rührt eine Stunde bei 0°, erwärmt 45 Minuten

auf 60°, versetzt mit Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propyl-butyläther.

Analog erhält man durch Reduktion des entsprechenden Aethylesters bzw. Isopropylesters:

2-(2-Thianthrenyl)-propyl-äthylather 2-(2-Thianthrenyl)-propyl-isopropyläther.

Beispiel 33

a) Man löst 33 g 2-(2-Thianthrenyl)-2-hydroxy-propionsäureäthylester (erhältlich durch Umsetzung von Thianthren mit Aethoxalylchlorid in 1,2-Dichloräthan in Gegenwart von AlCl₃ bei 10 - 20° und Reaktion des erhaltenen 2-Thianthrenyl-glyoxylsäureäthylesters (F. 68 - 69°) mit CELMgJ in

«5

Aether) in 500 ml Xylol, setzt 1 g p-Toluolsulfonsäure zu und kocht 3 1/2 Stunden mit Wasserabscheider. Nach dem Abkühlen wäscht man mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trennt ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der erhaltene ölige 2-(2-Thianthrenyl)-acrylsäureäthylester wird in 270 ml Aethanol gelöst und an 8 g 4 %iger Palladium-Kohle bei 50° und 6 at bis zum Ende der Wasserstoff-Aufnahme (3 Stunden) hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäureäthylester, Kp. 225 229°/0,2 mm.

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Analog erhält man aus

2-(2-Thioxanthenyl)-acry!säureäthylester [erhältich aus Thioxanthen über 2-Thioxanthenyl-glyoxylsäureäthylester und 2~(2-Thioxanthenyl)-2-hydroxy-propionsäureäthylester ] 2-(2-Phenoxathiinyl)-acrylsäureäthylester 2-(7-Methyl-2-thianthrenyl)-acryls£ureäthylester 2~(7-Aethyl-2-thianthrenyl)-acrylsäureäthylester

2-(7-n-Propyl-2-thianthrenyl)-acrylsäureäthylester 2-(7-Isopropyl-2-thianthrenyl)-acrylsäureäthylester 2-(7-n-Buty1-2-thianthrenyl)-acryIsäureäthylester 2-(7-Isobutyl-2-thianthrenyl)-acrylsäureäthylester 2-(7-sek.-Butyl-2-thianthrenyl)-acrylsäureäthyIester 2-(7-tert.-Butyl-2-thianthrenyl)-acryIsäureäthylester 2-(7-Methoxy-2-thianthrenyl)~acrylsäureäthylester 2-(7-Aethoxy-2-thianthrenyl)-acrylsäureäthylester 2-(7-n-Propoxy-2-thianthrenyl)-acryIsäureäthylester 2-(7-Isopropoxy-2-thianthrenyl)-acryIsäureäthylester 2-(7-n-Butoxy-2-thianthrenyl)-acrylsäureäthylester 2-(7-Isobutoxy-2-thianthrenyl)-acryIsäureäthylester 2-(7-sekrButoxy-2-thianthrenyl)-acrylsäureäthylester 2-(7-tert.-Butoxy-2-thianthrenyl)-acrylsäureäthy!ester 2-(7-Fluor-2-thianthrenyl)-acryIsäureäthylester 2-(7-Chlor-2-thianthrenyl)-acrylsäureäthylester 2-(7-Brora-2-thianthrenyl)-acrylsäureäthylester

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2-(7-Jod-2-thianthrenyl)-acrylsäurcäthylester 2-(7-Hydroxy-2~thianthrenyl)~acrylsäureäthylester 2-(2-Thianthreny.l)-crotonr»ä"ureäthylester 2-(2-Thi«'inthrenyl)-2-pentcnsäureäthylester 2-(2-Thianthrenyl)-3-methyl~2-butonsäurcäthylestcr 2-(2-Thianthrenyl)-2~hexensäureäthylester 2-(2-Thianthrenyl)-4-m©thyl«2-pentenGilureäthylester 2-(2-Thioxanthenyl)-crotonsäureäthylester 2-(2~Thioxanthenyl)-2-pentensäureäthylester 2-(2-Thioxanthenyl)«3-methyl-2-butonsäureäthylester 2-(2-Thioxanthenyl)~2-hexensäurea'thylester 2-(2-Tliioxanthenyl)-4-niethyl~2-pcntensä«reäthylester

durch Hydrierung

2-(2-Thioxanthenyl)-propionsäureäthylester, 2-(2~Phenoxathiinyl)-propion5Uureäthylester, Kp. 175-18O°/O,4 mm.

2- (7- Methyl-2-tliianthrenyl) -propionsäureäthylester 2~(7-Aet hy 1-2-· thiaiithrenyl) -propionsäureäthylester 2-(7-n-Propyl~2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-Isopropy1-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-n~Butyl-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-1sobuty1-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-sek.-Buty1-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-tert.-Buty1-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-Methoxy-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-Aethoxy-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-n-Propoxy-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-Isopropoxy-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-n-Butoxy-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-Isobutoxy-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-sekrButoxy-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-tert.-Butoxy-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-Fluor-2-thianthreny1)-propionsäureäthylester 2-(7-Chlor-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester

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BAD ORIGINAL

Ail

2-(7-Brom-2~thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-Jod-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(7-Hydroxy-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester 2-(2-Thianthrenyl)-buttersäureäthylester 2-(2-Thianthrenyl)~valeriansäureäthylester 2-(2-Thianthrenyl)-isovaleriansäureäthylester 2-(2-Thianthrenyl)-capronsäureäth.ylester 2-(2-Thianthrenyl)-isocapronsäureäthylester 2-(2-Thioxanthenyl)-buttersäureäthylester 2-.(2-Thioxanthenyl)-valeriansäureäthylester 2-(2-Thioxanthenyl)-isovaleriansäureäthylester 2-(2-Thioxanthenyl)-capronsäureäthylester 2-(2-Thioxanthenyl)-isocäpronsäüreäthylester ,

b) 31,6 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäureäthylester werden mit 10 g KOH in 250 ial Aethanol 2 Stunden gekocht. Mari dampft ein, löst den Rückstand in Wasser, wäscht, mit Aether, säuert mit Salzsäure bis pH 3 an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

Anstelle des KOH kann man auch äquivalente Mengen HaOH, Na₃CO₃ oder KgCO« verwenden.

Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden Ester:

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22A5940

2-(2-Thioxanthenyl)-propionsäure, F. 170 - 172° 2-(2-Phenoxathiinyl)-propionsäure, F. IiO - 118° 2-(7-Methy1-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Aethy1-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-n-Propyl-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Isopropy1-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-n-Butyl-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Isobutyl-2-tliiant; hrenyl)-propionsäure 2-(7-sek.-Buty1-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-tert.-Duty1-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Methoxy-2-thiunthrenyl)-propionsäure 2-(7-Aethoxy-2-thiunthrenyl)-propionsäure 2-(7-n-Propoxy-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Isopropoxy-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-n-Butoxy-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-1sobutoxy-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-sek.-Butoxy-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-tert.-Butoxy-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Fluor-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Chlor-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Brora-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Jod-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Hydroxy-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(2-Thianthrenyl)-buttersäure, F. 160 - 162° 2-(2-Thianthrenyl)-valeriansäure 2-(2-Thianthrenyl)-isovaleriansäure 2-(2-Thianthrenyl)-capronsäure 2-(2-Thianthrenyl)-isocapronsäure 2-(2-Thioxanthenyl)-buttersäure 2-(2-Thioxanthenyl)-valeriansäure 2-(2-ThioxanthenyI)-Isovaleriansäure 2-(2-Thioxanthenyl)-capronsäure 2-(2-Thioxanthenyl)-isocapronsäure.

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~ IMO —

c) 3,16 g· 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäureäthylester werden in einem Geraisch aus 25 ml Essigsäure und 25 ml 25 %iger Salzsäure 90 Minuten gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

Analog lassen sich die übrigen Ester der Formel I (R = veresterte Carboxylgruppe) zu den entsprechenden Säuren verseifen.

d) Ein Gemisch aus 1 g 2-(2-Thianthrenyl)~propionsäureäthylester und 100 ml Wasser v/ird in einem Autoklaven 24 Stunden auf 180° erhitzt. Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

e) 2 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure werden bei 0 bis +5° portionsweise in 10 ml rauchende HNO„ eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0 bis +5 gerührt, danach in Eiswasser gegossen und abgesaugt. Man wäscht den Rückstand mit Wasser, trocknet, reinigt durch Chromatographie an Kieselgel (Benzol:Methanol 8:2) und erhält 2-(7-Nitro-2-thianthrenyl)-propionsäure. Daneben entstehen 2-(5-, 2-(6- und 2-(8-Nitro-.2-thianthrenyl)-propionsäure.

Analog erhält man durch Nitrierung der entsprechenden Verbindungen (I, R³ - H):

2-(6-Nitro-2-thioxanthenyl)-propionsäure

2-(7-Nitro-2-phenoxathiihyl)-propionsäure

2-(7-Nitro-2-thiantha*enyl)-propionsäureraethylester

2-(7-Nitro-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester

2-(7-Nitro-2-thianthrenyl)-propionsäure-i-n-butylester.

2-(7-Nitro-2-thianthrenyl)-buttersäüre

2-(7-Nitro-2-thianthrenyl)-valeriansäure

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2-(7-Nitro-2-thianthrenyl)-isovaleriansäure

2-(7-Nitro-2-thianthrenyl)-capronsäure

2-(7-Nitro-2-thianthrenyl)-isocapronsäure*

f) Zu einer auf 50° erwärmten Suspension von 2,88 g 2-(2-Thian- threnyl)-propionsäure in 15 ml Essigsäure läßt man unter Rühren 2,5 ml 65 %ige Salpetersäure innerhalb von 15 Minuten zutropfen. Danach wird noch 1 Stunde auf 80° erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 2-(7-Nitro-2-thianthrenyl)-propionsäure.

g) 3,33 g 2-(7-Nitro-2-thianthrenyl)-propionsäure werden in ml absolutem Aethanol gelöst und an 0,3 g 10 %igem Pd/C bis zum Ende der Wasserstoffaufnähme bei 25° hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-propionsäure.

Analog erhält man durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen:

2-(6-Amino-2-thioxanthenyl)-propionsäure

2-(7-Amino-2-phenoxathiinyi)-propionsäure

2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-propionsäuremethylester

2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester

2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-propionsäure-n-butylester

2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-buttersäure

2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-valeriansäure

2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-lsovaleriansäure

2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-capronsäure

2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-isocapronsäure.

818/1182

h) Man löst 10 g SnCl₃ · 2H₂O in 22,5 ml konzentrierter Salzsäure, gibt 3,33 g 2-(7-Nitro-2-thiantlirenyl)-propionsäure hinzu, rührt kurze Zeit und läßt 24 Stunden bei 25° stehen. Man filtriert, gibt den noch feuchten Rückstand in 300 ml Wasser, neutralisiert mit wässeriger Ammoniaklösung und rührt 2 Stunden bei 25°. Der Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in einem Extraktionsapparat mit Aethylacetat extrahiert. Aus dem Extrakt erhält man 2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-propionsäure.

i) Zu einem Gemisch von 3,33 g 2-(7-Nitro-2~thianthrenyl)-propionsäure und 25 g Eisenpulver in 30 ml 50 %igem Aethanol tropft man unter Rühren bei 80° eine Lösung von 1 ml leonzentrierter Salzsäure in 5 ml 50 $igem Aethanol. Man kocht anschließend 2 Stunden, filtriert, wäscht mit Aethanol, dampft das Filtrat ein und erhält 2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-propionsäure-hydrochlorid.

j) Man tropft eine Lösung von 0,7 g NaNO₂ in 2 ml Wasser

bei 0° zu einer Lösung von 3,03 g 2-(7-Aiaino-2-thianthrenyl)· propionsäure in 25 ml 15 #iger Salzsäure. Anschließend werden 1,2 ml einer 40 #igen HBF^-Lösung zugetropft. Man puffert auf pH 5 - 6 ab, saugt das ausgefallene Diazoniumtetrafluorborat ab, wäscht es mit Wasser, trocknet es und trägt es portionsweise in 20 ml siedendes Xylol ein« Nach Beendigung der Zersetzung dampft man ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(7-Fluor-2-thianthrenyl)-propionsäure.

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Analog .erhält man aus den entsprechenden Aminoverbindungen:

2-(6~Fluor-2-thioxanthenyl)-propionsäure

2-(7-Fluor-2-phenoxathiinyl)-propionsäure

2-(7-Fluor-2-thianthrenyl)-buttersäure

2-(7-Fluor-2-thianthrenyl)-valeriansäure

2-(7-Fluor-2-thianthreny.l)-isovaleriansäure

2-(7-Fluor-2-thianthrenyl)-capron£äure

2-(7-Fluor-2-thianthreny1)-isocapronsäure,

k) 3,03 g 2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-propionsäure werden in 20 ml Wasser und 7 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, bei 0-5° mit 0,7 g NaNO₂ in 2 ml Wasser versetzt, zu einer heißen CugClg-Lösung (erhalten durch Reduktion von 2,1 g CuSO₄ mit SO in 13 ml Wasser in Gegenwart von 2,6 g

ο NaCl) langsam zugetropft, weitere 30 Minuten auf 90 - 95 erhitzt, abgekühlt, mit KLS gesättigt und filtriert. Das Filtrat wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(7-Chlor~2-thianthrenyl)-propionsäure.

Analog erhält man aus den entsprechenden Aminoverbindungen

2-(6-Chlor-2-thioxanthenyl)-propionsäure

2-(7-Chlor-2-phenoxathiinyl)-propionsäure

2-r(7-Chlor-2-thianthrenyl)-buttersäure

2-(7-Chlor-2-thianthrenyl)-valeriansäure

2-(7-Chlor-2-thianthrenyl)-isovaleriansäure

2-(7-Chlor-2-thianthrenyl)-capronsäure

2-(7-Chlor-2-thianthrenyI)-isocapronsäure.

1) 3,03 g 2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-propionsäure werden in 12 ml Wasser und 1,2 ml konzentrierter H₃SO₄ gelöst, bei 0-5° mit einer Lösung von 0,7 g NaNO₂ in 2 ml Wasser tropfenweise versetzt, zu einer siedenden Lösung von 0,66 g CuSO₄*5H₂O, 1,54 g NaBr und 0,2 g Kupferpulver (vorher 4 Stunden gekocht und dann mit 25 mg Na₃SO₃ versetzt) getropft, Minuten auf 95° erwärmt, abgekühlt, mit HgS gesättigt, filtrier und das Filtrat wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(7-Brom-

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2-thianthrenyl)-propionsäure.

Analog erhält man aus den entsprechenden Aminoverbindungen:

2~(6-Brom-2-thioxanthenyl)~propionsäure 2-(7-Brom-2-phenoxathiinyl)-propionsäure 2-(7-Brom-2-thianthrenyI)-buttersäure 2-(7-Brom-2-thianthrenyl)-valeriansäure

2-(7-Brom-2-thianthrenyI)-isovaleriansaure

2-(7-Brom-2-thianthrenyl)-capronsäure

2-(7-Brora-2-thianthreny1)-isocapronsäure.

m) 3,03 g 2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-propionsäure werden In ml 18 %iger Schwefelsäure gelöst und bei O - 5° mit O₃7 g NaNO₀ in 1,5 ml Wasser diazotiert» Diese Lösung \?ird unter Rühren in ein Gemisch von 2,5 g KJ in-5 ml 1 η HoSO. gegeben,, Man rührt über Nacht _s erwärmt 30 Minuten auf dem Wasserbad;, entfärbt mit Kohle, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(7-Jod-^-thianthrenyl) »propionsäure»

Analog erhält man aus den -entsprechenden Aminoverbindungeni

2-(6-Jod-2-thioxanthenyl)-propionsäure

2-(7-Jod-2-phenoxathiinyl)-propionsäure

2-(7-Jod-2-thianthrenyl)-buttersäure

2-(7-Jod-2-thianthrenyl)~valeriansäure 2-(7-Jod-2-thianthrenyl)-isovaler±a,nsäure

2-(7-Jod-2-thianthrenyl)=-capronsäure

2- (T- Jod-2-=thianthreny I)- isocapronsäure „

n) 3g03 g 2-(7-Ämino--2'=tßianthrenyl)»propionsäure werden in 10 ml - 10 %iger Schwefelsäure gelöst und bei O bis 5° durch Susatz von 0,7 g NaIO„ in 2 al Wasser diazotiert_o Die Diazoniumsalze lösung wird uifitei³ Rühren In 25 ml siedendes Wasser eingetragen» Inschließead locht aan Eioeli 30 Miauten^ kühlt abj, säuert aa und erhält 2=· (7=Hydr©xy=2~t hiant hreny I)=propionsäure ₀

Analog erhält man aus den entsprechenden Aminoverbindungen:

2-(6-Hydroxy-2~thioxanthenyl)-propionsäure

2-(7-Hydroxy-2-phenoxathiinyl)-propionsäure

2-(7~Hydroxy-2-thianthrenyl)-buttersäure

2-(7-Hydroxy-2-thianthrenyl)-valeriansäure

2-(7-Hydroxy-2-thianthrenyl)-isovaleriansäure

2-(7-Hydroxy-2-thianthrenyl)-capronsäure

2-(7-Hydroxy-2-thianthrenyl)-isocapronsäure.

o) Die nach n) erhaltene rohe 2-(7-Hydroxy-2-thianthrenyl)-propionsäure wird unter Stickstoff in 25 ml In Natronlauge gelöst und portionsweise unter Rühren mit 2,6 g Dimethylsulfat versetzt. Allmählich scheidet sich der gebildete 2-(7-Methoxy-2-thianthrenyl)-propionsäuremethylester ölig aus. Nach halbstündigem Rühren fügt man IO ml 2n Natronlauge zu, kocht unter Rühren eine halbe Stunde, kühlt auf ab, säuert
propionsäure.

ab, säuert an und erhält 2-(7-Methoxy-2-thianthrenyl)-

Analog erhält man aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen durch Umsetzung mit Dimethylsulfat, ^Diäthylsulfat_f Di-npropylsulfat bzw. Isopropylbromid die entsprechenden Alkoxyverbindungen der Formel I, z.B.

2-(7-Aethoxy-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-n-Propoxy-2-thianthrenyl)-proplonsäure 2-(7-n-Isopropoxy-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(6-Methoxy-2-thioxanthenyl)-propionsäure 2-(6-Aethoxy-2-thioxanthenyl)-propionsäure 2-(6-n-Propoxy-2-thioxanthenyl)-propionsäure 2-C 6-Isopropoxy-2-thioxantheny1)-propionsäure 2-(7-Met hoxy-2-phenoxat hi iiiyl)-prop ionsäure 2-(7-Aethoxy-2-phenoxathiinyl)-propionsäure 2-(7-n-Propoxy-2-phenoxathiinyl)-propionsäure 2-(7-Isopropoxy-2-phenoxathiinyl)-propionsäure 2-(7-Methoxy-2-thianthrenyl)-buttersäure 2-(7-Methoxy-2-thianthrenyl)-valeriaasäuro 2-(7-Methoxy-2-thianthrenyl)-isovaleriansäure

4 0 3 8 18/1182

2-(7-Methoxy-2-thianthrenyl)-,capronsäure 2-(7~Methoxy-2-thianthrenyl)--isocapronsäure.

ρ) 1 g rohe 2-(7~Hydroxy-2~thianthrenyl)-propionsäure wird mit 10 ml DMF, 0,5 g K₂CO₃ und 10 ml CH₃J 24 Stunden bei etwa 20° gerührt. Man gießt in Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(7-Methoxy-2~thianthrenyl)-propionsäuremethylester.

q) Zu einem Gemisch aus 1 g 30 %igem Formaldehyd und 2 Tropfen Triäthylamin gibt man bei 20 bis 25° 3,17 g 2-(7-Amino-2-thian« threnyl)-propionsäure-methylester, rührt 10 Minuten, trennt die organische Phase ab, zersetzt sie mit 2 ml Methanol und fügt 0,1 ml Triäthylamin hinzu. Dieses Gemisch wird an Nickel-Kieselgur bei 70 - 80° und 10 at Wasserstoffdruck hydriert» Nach 1,5 Stunden filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und erhält 2-(7-Methyiamino« 2-thianthrenyl)-propionsäure-methylester.

Analog erhält man aus den entsprechenden Aminoverbindungen:

2-(6-Methylamino-2~thioxanthenyl)-propionsäure-

methylester

2-(7-Methylamino-2-phenoxathiinyl)-propionsäure-

methylester

2-(7-Methylamino-2-thianthrenyl)-buttersäure-methyl~

ester

2-(7-Methylamino-2-thianthrenyl)-valeriansäure-

methylester

2-(7-Methylaraino-2-thianthrenyl)-isovaleriansäure-

methylester

2-(7-Methylamino-2-thianthrenyl)-capronsäure-

methylester
2-(7-Methylamino-2-thianthrenyl)-isocapronsäure-

methy!ester.

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r) 3,03 g•2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-propionsäure werden In 50 ml In Natronlauge gelöst und unter kräftigen Rahren und Kühlen mit 3 g Acetanhydrid tropfenweise versetzt. Man läßt das Gemisch über Nacht bei 25° stehen, gibt Salzsäure bis pH 3 - 6 hinzu, trennt vom Niederschlag ab und erhält 2-(7-Acetamido-2-thianthrenyl)-propionsäure.

Analog erhält man durch Acylierung der entsprechenden Aminoverbindungen mit Acetanhydrid bzw. Propionsäure-, Buttersäure- oder Isobuttersäureanhydrid die entsprechenden Acy!aminoverbindungen der Formel I₁ z.B.

2-(7-Propionamido-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Butyramido-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Isobutyramido-2-thianthrenyl)-propionsäure.

s) 3,38 g 2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-propionsäure-hydrochlorid werden in 50 ml Pyridin unter Rühren und Eisjcühlung mit 3,5 g Acetylchlorid versetzt. Nach 2 Stunden fügt man 50 ml Wasser zu, läßt über Nacht stehen, versetzt mit weiteren 200 ml Wasser und säuert mit Salzsäure an. Man erhält 2-(7-Acetamido-2-thianthrenyl)-propionsäure.

Analog erhält man durch Acylierung der entsprechenden Aminoverbindungen mit Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- bzw. Isobutyryl-chlorid die entsprechenden Acylaminoverbindungen der Formel I, z.B.

2-(6-Acetamido-2-thioxanthenyl)-propionsäure

2-(6-Propionamido-2-thioxanthenyl)-propionsäure

2-(6-Butyramido-2-thioxanthenyl)-propionsiiure

2-(6-Isobutyraraido-2-thioxanthenyl)-propionsäure

2-(7-Acetamido-2-phenoxathiinyl)-propionsäure

2-(7-Propionamido-2-phenoxathiinyl)-propionsäure

2-(7-Butyramido-2-phenoxathiinyl)-propionsäure

2-(7-Isobutyramido-2-phenoxathiinyl)-propionsäure

40981 8/1182

2-(7-Acetamido-2-thianthrenyl)-buttersäure

2-(7-Acetamido-2-thianthrenyl)-valeriansäure

2-(7-Acetamido-2-thianthrenyl)-isovaleriansäure

2-(7-Acetamido-2-thianthrenyl)-ca^vpronsäure

2-(7-Acetamido-2~thianthreny1^-isocapronsäure.

t) 3,45 g 2-(7-Acetamido-2-thianthrenyl)-propionsäure wei'den in 20 ml absolutem THF gelöst und zu einer Suspension von 0,8 g LiAlH₄ in 16 ml absolutem THF zugetropft. Man kocht das Reaktionsgemisch 12 Stunden, kühlt ab, gibt 2 ml 20 %ige NaOH-Lösung hinzu und erhält nach üblicher Aufarbeitung 2-(7-Aethylamino-2-thianthrenyl)-propanal.

Analog erhält man durch Reduktion der entsprechenden 2-(6-Acylamino-2-thioxanthenyl)- bzw. 2-(7-Acylamino-2-phenoxathiinyl)- bzw. 2-(7-Acylamino-2-thianthrenyl)-propionsäuren:

2-(6-Aethylamino-2-thioxanthenyl)-propanol 2-(7-Aethylamino~2-phenoxathiiny1)-propanol 2-(7-n-Propylamino-2-thianthrenyi)-propanol 2-(7-n-Butylamino-2-thianthrenyl)~propanol 2-(7-Isobutylamino-2~thianthreny1)-propan©1.

u) 3,31 g 2-(7-Amino-2~thianthrenyl)-propionsäureäthylester werden mit 3 g 90 %iger Ameisensäure und 2 g 39 %iger Formaldehydlösung 10 Stunden auf 90 - 95° erwärmt. Man verdünnt mit Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch, arbeitet sofort wie üblich auf und erhält 2-(7-Dimethylamino-2-thianthrenyl)-propionsäureathylester.

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ν) 3,03 g 2-(7-Araino-2-thianthrenyl)-propionsäure werden in ml n-Butanol zusammen mit 4 g CH₃J und 3 g gepulvertem

K CO 2 Stunden gekocht. Man versetzt mit einer Losung

3
von 0,5 g KOH in 100 ml Wasser, kocht das Gemisch 2 Stunden,

kühlt ab, säuert mit Salzsäure an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(7-Dimethylamino-2-thianthrenyl)-propionsäure.

Analog erhält man aus den entsprechenden Aminoverbindungen:

2-(6-Dimethylamino-2-thioxanthenyl)-propionsäure 2-(7-Dimethylamino-2-phenoxathiinyl)-propionsäure 2-(7-Dimethylamino-2-thianthrenyl)-buttersäure 2-(7-Dimethylamino-2-thianthrenyl)-valeriansäure 2-(7-Dimethylamino-2-thianthrenyl)-isovaleriansäure 2-(7-Dimethylamino-2-thianthrenyl)-capronsäure 2-(7-Dimethylamino-2-thianthrenyl)-isocapronsäure.

Verwendet man CpH₅J anstelle von CH₃J, so erhält man:

2-(6-Diäthylamino-2-thioxanthenyl)-propionsäure 2-(7-Di ät hylamino-2-phenoxathi iny1)-propionsäure 2-(7-Diäthylamino-2-thianthrenyl)-propionsäure 2-(7-Diäthylamino-2-thianthrenyl)-buttersäure 2-(7-Diäthylamino-2-thianthrenyl)-valeriansäure 2-(7-Diäthylamino-2-thianthrenyl)-isovaleriansäure 2-(7-Diäthylamino-2-thianthrenyl)-capronsäure 2-(7-Diäthylamino-2-thianthrenyl)-isocapronsäure.

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Beispiel 34

a") 3,14 g 2-(2-Thianthrenyl)-acrylsäure~äthylester werden-in 14 ml in Natronlauge und 30 ml Aethanol 3 Stunden gekocht. Man fügt 40 ml V/asser zu, trägt bei 25° unter Rühren im Verlauf von δ Stunden 55 g.2,5 ^iges Natrium-. amalgam portionsweise ein, rührt kräftig weitere 5 Stunden, erwärmt auf dem Wasserbad, dekantiert vom (Quecksilber, destilliert den Alkohol ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

Zur Reduktion kann anstelle des Esters mit gleichem Ergebnis auch die äquivalente Menge der freien Säure eingesetzt werden.

b) 2,88 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure und 1,72 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid werden in einer aus 0,46 g Na und 30 ml Isopropanol bereiteten Lösung 8 Stunden gekocht. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thiantlirenyl)-propionsäure-(2-diäthylaminoäthylester).

Analog erhält man- mit den Hydrochloriden von 2-Dimethylarainoäthylchlorid, 2-Pyrrolidinoätliylchlorid, 2-Piperidinoäthylchlorid, 2-Morpholinoäthylchlorid, 3-Dimethylaminopropylchlorid, 3-Diäthylaminopropylchlorid, 3-Pyrrolidinopropy!chlorid, 3-Piperidinopropylchlorid bzw. 3-Morpholinopropylchloridj

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— —

2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-(2-diiaethylaminoäthylester)

2-(2~'inianthrenyl)~propionsäure--(2-pyrrolidinoäthylester) , 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-(2-piperidinoäthyleater) 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-(2-Qorpholinoäthylester) 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-(3-dimethylaminopropylester)
-2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-(3-diäthylaminopropylester)

2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-(3-pyrrolidinapropylester)

2-(2-Thianthrenyl)"~propionsäure-(3-piperidinopropylester) 2-(2-Thianthrenyi)-propionsäure-(3-morphplinopropylester)

c) Man suspendiert 0,6 g CII₃ONa in 20 ml DMF, trägt 2 g .-. 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid ein und rührt das Gemisch 30 Minuten bei 20°. Danach werden 3,1 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-Natriumsalz eingetragen. Unter Rühren wird das Gemisch 10 Stunden auf 80° erwärmt, auf Wasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet· Man erhält 2-(2-Thiantb nyl)~propionsäure~(2-diäthylaminoäthylester).

Beispiel 35

a) Eine Lösung von 3,04g 2-(2-Thianthrenyl)-2-hydroxy-propionsäure (erhältlich durch Umsetzung von 2-Acetyl thianthren ~ mit Natriumcyanid und Benzoylchlorid in TIIF zu 2-(2-Thianthreny])-*2-benzoyloxy-propionitril und Hydrolyse desselben mit HCl/Essigsäure) in 30 ml Essigsäure wird an 0,2 g jUgem Pd/C in Gegenwart von O₁Ol ml HClO₄ bei 20° und Normaldruck hydriert. Man filtriert, verdünnt mit Wasser und erhält 2-(2-JThianthrenyl)-propionsäure, F.. 130- 132 .

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Als Ausgangsmaterial können mit gleichem Erfolg auch 2-(2-Thianthrenyl)-2-acetoxypropionsäure_s 2-(2~ Thianthrenyl)-2-chlorpropionsäure, 2~(2-Thianthrenyl)-2-brom-propionsäure, 2-(2-Thianthrenyl)-2-jodpropionsäure oder 2-(2-Thianthrenyl)-2-methoxypropionsäure verwendet werden.

b) Man löst 1 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure in 10 ml THF

und tropft unter Rühren soviel ätherische Diazomethan-Lösung zu, bis keine Stickstoff-Entwicklung mehr zu beobachten ist. Nach 20 Minuten dampft man ein und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäuremethylester, Kp. 210 - 215°/ 0,2 mm.

Analog erhält man aus den entsprechenden Säuren dei* Formel I (R = COOH) die entsprechenden Methylester (I, R = COOCH₃), z.B. 2-(2-Thioxanthenyl)-propionsäure~methylester oder 2-(2-Phenoxathiinyl)-propionsäure-methylester.

c) Zu einer Lösung von 1,4 g Hydroxylamin-hydrochlorid in

35 ml absolutem Aethanol wird eine Lösung von 0,5 g Natrium in 10 ml absolutem Aethanol zugetropft. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abgesaugt, das Filtrat mit 6 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-methylester und anschließend mit einer Lösung von 0_s5 g Natrium in 10 ml absolutem Aethanol versetzt. Nach Stehen über Nacht bei 25° destilliert man den Alkohol ab„ löst den Rückstand in Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl) propionhydroxamsäure.

Analog erhält man aus den Estern, z_aB. den Methyl- oder Asthylestern der Formel I (R = veresterte COOH-Gruppe) durch Umsetzung mit Hydroxylamin die entsprechenden Hydroxamsäuren.

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Beispiel 36

a) 3,32 g 2-(2-Thianthrenyl>2-hydroxy-propionsäureäthylester werden in 40 ml Essigsäure gelöst und in eine Lösung von 9 g SnCIg'2HgO in 20 ml konzentrierter Salzsäure eingetragen, Man kocht 3 Stunden, puffert die Lösung mit verdünnter Natronlauge auf pH 2 ab, leitet Schwefelwasserstoff bis zum Ende der Ausfällung des SnS ein, filtriert, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 13o - 132°.

b) 5 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure werden mit 30 ml Acetanhydrid 10 Stunden gekocht. Nach Abdestillieren der Essigsäure und des überschüssigen Acetanhydrids erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-anhydrid.

Beispiel 37

a) Ein Gemisch aus 18 g 2-(2-Thianthrenyl)-2-hydroxypropionsäureäthylester,4,7 g Kaliumjodid, 2,8 g rotem Phosphor und 24 ml 85 %iger Phosphorsäure wird unter Rühren 7 Stunden auf 130° erhitzt. Man arbeitet wie Üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäureäthyl©ster, Kp. 225 - 229°/O,2 mm.

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Analog -erhält inan aus 2-(2-Thioxanthenyl)-2-hydroxy-propionsäureäthylester 2-(2-Phenoxathiinyl)-2-hydroxy~propionsäureäthylester 2-(7-Methyl-2-thianthrenyl)-2-hydroxy-propionsäure-Uthylester 2-(7-Aethyl-2-thianthrenyl)-2-hydroxy-propionsäure-äthylester 2-(7-n-Propyl-2-thianthrenyl)-2-hydroxy-propionsäureäthylester 2-(7-Isopropyl-2-tliianthrenyl)-2-hydroxy~propionsäure~ äthylester 2~(7-n-Butyl-2-thianthrenyl)-2~hydroxy-propionsäure«- äthylester 2-(7-Isobutyl-2-thianthrenyl)-2-hydroxy-propionsäureäthylester 2"(7-sek.-Butyl-2-thianthrenyl)-2-hydrox-y~propionsü,ure-äthylestex- 2-(7-tert.-Butyl-2-thianthrenyl)-2-hydroxy-propionsäi).reäthy!ester 2-(7-Methoxy-2-thianthrenyl)-2~hydroxy~propionsäure~ätliylester 2-(7-Aethoxy~2-thianthrenyl)-2-hydroxy--propionsäure-äthylester 2-(7-n-Propoxy-2-tliianthrenyl)-2-hydroxy-propionsäureäthylester 2-(7-Isopropoxy-2-thianthrenyl)-2-hydroxy~propionsäure-äthylester 2-(7-n-Butoxy~2-thianthrenyl)-2-hydroxy-propionsäure~ äthylester 2-(7-Isobutoxy~2-thianthrenyl)-2-hydroxy--propionsäure~ äthylester 2-(7-sek.~Butoxy-2-thianthrenyl)-2-hydroxy-propionsäureäthylester 2-(7-tert.-Butoxy-2-thianthrenyl)~2-hydroxy-propionsäureäthylester 2-(7-Fluor-2-thiaathrenyl)-2-hydroxy-propionsäure-äthylester

409818/1182 -

22 A 59/· Π

2~(7-Chlor-2~thianthrenyl)-2-hydroxy-propionsäureäthylestor

2-(7-'Bro)a-2-thiaiithrenyl)--2-hydroxy-propionsäuro-· ät hy lest ex*

2-(7- Jod-2~th ianthrenyl) ~2-hydroxy- propionsäure rit hy lest er 2-(7-Hydroxy«2-thianthrenyl)-2~hydroxy-propionsäux*eäthylester

2-(2-Thianthrenyl)-2-hydroxy-buttersäurcäthylestcr 2-(2-Thian.threnyl)~2-hydroxy--valeriansäureäthylester 2-(2-Thianthrenyl)-2~hydroxy--iso valeriansäureäthylester 2-(2-Thianthrenyl)-2-hydroxy-capronsäureäthylester 2-(2-Thianthrenyl)-2-hydroxy-i-Gocapronsäureäthylester

durch Reduktion mit KJ/P/H^PO. die entsprechenden:Des-hydroxyester, z.B.

2-(2-Thioxanthenyl)-propion£:äureäthyloster 2-(2-Phenoxathiinyl)-propionsilureäthylester, Kp, 175-180°/ 2-(7-Ae thy 1-2-thianthren}'l)~propionsäureät hy !ester ^»^ ^mm# 2-(7-Broin-2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester_#

b) 3,16 g 2--(2-Thianthrenyl)~propionsäureäthy!ester werden

in 20 g 2-Diäthylaminoäthanol gelöst und 20 Stunden auf 165° erhitzt. Man destilliert den überschüssigen Alkohol ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und Aether, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-(2-diäthylaminoäthylester).

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/rl

c) 3 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-äthylester werden im Einschlußrohr mit 30 ml gesättigtem äthanolischem NHL Stunden auf 100 erhitzt. Man dampft ein, verreibt den Rückstand mit Diisopropylather und erhält 2-(2-Thianthrenyl)· propionamid.

Analog erhält man aus den entsprechenden Estern der Formel I (R «= veresterte COOH-Gruppe) durch Umse schem NH₃ die entsprechenden Amide, z.B.

(R «= veresterte COOH-Gruppe) durch Umsetzung mit alkoholi-

2-(2-Thioxanthenyl)-propionamid 2-(2-Phenoxathiinyl)-propionamid 2-(7-Methy1-2-thianthreny1)-propionamid 2-(7-Aethy1-2-thianthreny1)-propionamid 2-(7~n-Propy1-2-thianthreny1)-propionamid 2-(7-Isopropy1-2-thianthrenyl)-propionamid 2-(7-n-Buty1-2-thianthrenyl)-propionamid 2-(7-Isobuty1-2-thianthreny1)-propionamid 2-(7-sekrButyl-2»thianthrenyl)-propionamid 2-.(7-tertrButyl-2-thianthrenyl)-propionamid 2-(7-Methoxy-2-thianthrenyl)-propionamid 2>(7~Aethoxy-2-thianthrenyl)-propionamid .2-(7-n-Propoxy-2-thianthrenyl)-propionamid 2-(7-Isopropoxy-2-thianthrenyl)-propionamid 2-(7-sek.-Butoxy-2-thianthrenyl)--propionamid 2-(7-tert.-Butoxy-2-thianthrenyl)-propionamid 2-(7-Fluor-2-thianthrenyl)-propionamid 2-(7-Chlor-2-thianthrenyl)-propionaraid 2-(7-Brom-2-thianthreny1)-propionamid 2-(7-Jod-2-thianthrenyl)-propionamid 2-(7-Hydroxy-2-thianthreny1)-propionamid 2-(2-Thianthrenyl)-butyramid 2-(2-Thianthrenyl)-valeriansäureamxd 2-(2-Thianthrenyl)-isovaleriansäureamid 2-(2-Thianthrenyl)-capronsäureamid 2-(2-Thianthrenyl)-isocapronsäureamid.

0 JL

d) Eine Lösung von 31,6 g 2~(2-Thianthrenyl)~propiönsäureäthylester in 250 ml absolutem THF wird zu einer Suspension von 3,8 β LiAlH. in 150 ml TIIF zugetropft. Ilan rührt noch Minuten, tropft unter Eiskühlung ein Gemisch aus· 20 ml THF, 5 ml Wasser und 10 ml 32 %igor Natronlauge hinzu, filtriert über Kieselgur, trocknet, dampft ein und erhält 2-(2-Thiar.threnyl)~propanol. Kp. 212-215°/O,O5 mm.

Analog erhält liian durch Reduktion der entsprechenden Ester mit LiAlH₄:

2-(2~Thioxanthenyl)-propanol, F. 74-77°.

2-(2-Phenoxathiinyl)~propanol, Kp. 190 - 192°/0,15 mm, 2~(7-Methyl--2-thianthrenyl)-propa,nol 2-(7~Aethyl-2-thianthrenyl)«propanol 2-(7-n~Propyl-2-thiantbrenyl)-propanol 2-(7-Isopropyl-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-n-Butyl-2~thianthrenyl)-propanol 2-(7-sek.-Butyl-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-tert.-Butyl-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-Methoxy-2-thianthi-enyl)~propanol 2-(7-Aethoxy-2~thianthrenyl)-propanol 2-(7-n-Propoxy-2~thianthi'enyl)-propanol 2-(7-Isopropoxy-2«thianthrenyl)-propanol 2-(7-n-Butoxy-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-Isobutoxy-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-sek.-Butoxy-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-tert.-Butoxy-2-thianthrenyl)-propajiol 2-(7~Fluor--2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-Chlor-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-Brom-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-Jod-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-Hydroxy-2»thianthrenyl)-propanol

4098 VB/ 1 182

2-(2-Thiantb/renyl)-l~butanol 2-(2-Thianthrenyl)-l-pentanol 2-(2-Thianthrenyl)-3-raethyl-l-butanol 2~(2-Thianihrenyl)~l-hexanol

2-(2-Thianthrenyl)-4~methyl-l-pentanol.

Beispiel 38 ""■-'.

3,32 g 2-(2-Thianthrenyl)-2-hydrpxy-propionsäureätbylester v/erden in 10 ml Dichlormethan gelöst, rait trockenem KCl-Gas gesättigt und rait 1 ml SOCl₂ versetzt. Man erwärmt Stunden auf 50° und entfernt anschließend das Lösungsmittel. Der aus 2-(2-Thianthrenyl)~2-chlor-propionsäure äthylester bestehende Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und an 100 mg Platinoxid bei Normaldruck und 25 hydriert. Man filtriert den Katalysator ab„ versetzt das Filtrat mit einer Lösung von 0,4 g NaOH in 5 ml Wasser, kocht 2 Stunden, dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand inWasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)^ propionsäure. P. 130 - 132°.

Beispiel 39

a) Zu 0,38 g LiAlH₄ in 35 ml absolutem THF läßt man langsam bei 20° eine Lösung von 3,14 g 2-(2-Thianthrenyl)~acrylsäureäthylester zutropfen. Man kocht anschließend IS Stunden, zerstört überschüssiges LiAlII₄ mit Aethylacetat und versetzt das Reaktionsgemisch mit 20 %iger NaOH-Lösung. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propanal.

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b) 2,72 g 2-(2-Thianthrenyl)-propanal werden in einem Gemisch von 50 ml Essigsäure und 50 ml Benzol auf 0° abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 0,63 g CrO« in 2,5 ml Wasser und 50 ml Essigsäure innerhalb von 10 Minuten versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 25° gibt man 25 ml Methanol zu, verdünnt anschließend mit Wasser und extrahiert mit Aether. Die Aetherphase wird mit 4 %iger HaOH extrahiert und die alkalischen Auszüge wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure,

F. 130 - 132°.

c) Man rührt ein Gemisch von 2,72 g 2-(2-Thianthr©nyl)~, propanal, 4 g pulverisiertem KMnO₄ und 50 ml Pyridin 24 Stunden, filtriert, verdünnt mit 2 η HgSO₄, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

d) Eine Lösung von 2,72 g 2-(2-Thianthrenyl)-propanal in

55 ml Methanol wird zu einer Lösung von 3,4 g AgNO₀ in

I . · α

ml Wasser gegeben. Innerhalb 2 Stunden tropft man unter ' Rühren bei 20° 60 ml 0,5 η NaOH hinzu, filtriert, verdünnt mit Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°,

e) Eine Lösung von 2,72 g 2-(2-Thianthrenyl)-propanal in

50 ml THF wird mit 4,5 g Nickelperoxid und 6 ml wässeriger 10 %iger Na₃CO₃-Lösung versetzt. Man rührt das Gemisch 24 Stunden, säuert mit H₂SO₄ an, arbeitet wie üblich auf

₂₄
und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130-132°

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- A-MT -

Beispiel 40

a) 3,14 g 2-(2-Thianthrenyl)-acrylsäureäthylester werden zusammen mit 0,4 g. LiAlH₄ in 40 ml absolutem TIIF 15 Stunden gekocht. Danach versetzt man mit 4 ml 25 #iger NaOH-Lösung, dekantiert die THF-Phase ab, wäscht den Rückstand zweimal mit Aether, trocknet die vereinten organischen Phasen und dampft ein. Man löst den Rückstand in 40 ml absolutem THF, gibt 0,4 g LiAlH₄ zu und kocht erneut 8 Stunden. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanol, Kp. 212 - 215°/0,05

Analog erhält man durch Reduktion der entsprechenden Ester die übrigen Alkohole der Formel I (R¹ = CH₃OH).

b) 1 g 2-(2-Thianthrenyl)-propanol wird in 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid 24 Stunden stehengelassen. Man engt ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propylacetät, Kp. 232 - 234°/0,l mm»

Analog erhält man aus den entsprechenden Alkoliolens

2-(2-Thioxanthenyl)-propyl-acetat. Kp. 208 - 21i°/0,2 mm. 2-(2-Phenoxathiinyl)~propyl-.acetat_e Kp. 196 - 197°/0,l

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c) Zu einer Suspension von 2,4 g NaH in 25 ml DMF werden bei 0° unter Rühren 2,74 g 2~(2-Thianthrenyl)~propanol in 10 ml DIiIF langsam zugetropft. Man xithrt 20 Minuten, gibt dann tropfenweise 2,1 g CHoJ in 5 ml DMF»hinzu, rührt über Nacht bei 20°, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)~propyl-raethyläther·.

Analog erhält man aus den entsprechenden Alkoholen mit Methyljoelid:

2-(2-Thioxanthenyl)-propyl-methylather 2-(2-Phenoxathiinyl)~propyl~inethyläther

d) 2,74 β 2-(2-Thianthrenyl)~propanol werden in 15 ml Pyridin gelöst. !Jan tropft bei 0 eine Lösung von 1,9 g p-Toluol-sulfonylchlorid in 10 ml Pyridin langsam zu, rührt 3 Stunden bei 20°, arbeitet v/ie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propyl-p-toluolsulfonat.

F. 121-123°.

Analog erhält man durch Umsetzung mit Methansulfo'nylchlorid das 2»(2-Thianthrenyl)-propyl-methansulfonat.

e) Nitrierung von 2~(2-Thianthrenyl)-propyl-acetat analog Beispiel 33 f) führt zu 2~(7-Nitro-2-thianthrenyl)-prcpylacetat, das analog Beispiel 33b) zu 2-(7-Nitrp-2-thian~ threnyl)-propanol verseift wird.

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Reduktion dieser Substanzen analog Beispiel 33 g) liefert 2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-propyl-acetat bzw. 2-(7-Amino-2-thianthreny1)-propanol.

Hieraus sind erhältlich analog Beispiel

n): 2-(7~Hydroxy-2-thianthreny1)-propanol q): 2-(7-Methylamino-2-thianthrenyl)-propanol r): 2-(7-Acetamido-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-Propionamido~2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-Butyraraido-2-thianthreny1)-propanol 2-(7-IsobutyramidQ-2-thianthrenyl)-propanol v) 2-(7-Dimethylamino-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-Diäthylaraino-2-thianthreny1)-propanol

Reduktion der genannten 2-(7-Acylamino-2-thianthrenyl)· propanole analog Beispiel 33 t) gibt

2-(7-Aethylainino-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-n-Propylamino-2-thianthrenyl)-propanol 2-(7-n-Butylamino-2-thianthrenyl)-propanol 2- (7*-Isobuty lamino-2-thianthrenyl) -propanol.

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f) Oxydation der vorstehend genannten Alkohole nach der in Beispiel 3 c) beschriebenen Methode liefert:

2-(7-Nitro-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-Hydroxy_2-thianthrenyi)-propanal 2~(7-Methyla:nino-2-th.ianthrenyl)-propanal 2~(7-Acetamido-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-Propionainido~2-thianthrenyl)-propanal 2~(7-3iutyraraido-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-lsobutyramido-2-thianthrenyl)~propanal 2-(7-üimethylainino-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-üiäthylaraiuo-2-thianthrenyl)~propanal 2-(7-Aethylamino-2-thianthrenyl)-'Propanal 2~(7-n-Propylamino-2-thianthrenyL)-propaiial 2-(7-n-Butylamino~2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-lsobutylamino-2-thianthrenyL)-propanal.

Beispiel 41

g 2-(2-Thianthrenyl)-3-inethoxy-l-propen (erhältlich durch Umsetzung von 2-Acotyl- thianthren mit CH₃MgBr und nachfolgende Vfasserabspaltung mit Polyphosphorsäure oder durch Reaktion von 2-Methoxyacetyl-thianthren mit Triphenylmethyl~ phosphoniumbromid) wird in 15 ml Aethanol gelöst und an 100 mg #igem Pd/c bei 20° und Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 2-(2-Xhianthrenyl)-propylmethylather.

Analog erhält man durch Hydrierung von

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2-(2-Thianthrenyl)-2-propen-i-ol 2-(2-Tliianthrenyl)-2-buten-l-ol

die entsprechenden Alkohole der Formel I (R = GH₂OIi) sowie durch Hydrierung von

2-(2-Thianthrenyl)-l~äthoxy-2-*propen 2-(2-Thianthrenyl)-i-methoxy-2_buten

die entsprechenden Aether der Formel I (it = CH₂OCH₃ bzw. CH₂OC₂H₅).

Beispiel 42

g i-Methoxy-2-(2-thianthrenyl)-i-propen (erhältlich aus 2-Ace ty !thianthren und Methoxymethyl-triphenylphosphoniurachlorid) wird in 20 ml Methanol gelöst und bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahwe an 5 $igem Pd/c hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft ein und erhält 2»(2-Thianthrenyl)-propyl»methylather.

Beispiel 43

a) 3,14 g 2-(2-Thianthrenyl)-acroleiii«-äthylenacetal (erhältlich durch Oxydation von 2-(2-Thianthreuyl)-2-propen=i=ol zum Aldehyd und Acetalisierung mit Aethylenglykol) werden in 20 ml absolutem Methanol mit 100 mg 5 %igem Pd-C bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnähme hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft ein und erhält 2-(2-TManthrenyl)-propanal-äthylenaeetal.

b) 1 g 2-(2-Thianthrenyl)-propanal~äthylenacetal wird mit 5 ml iO feiger Salzsäure in 15 ml THF 30 Minuten auf 60° erwärmt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propanal.

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Beispiel 44

3,5 g 2-Chlor-2-(2-thianthrenyl)-propionsäure-äthylester werden in 40 ml absolutem Aether gelöst und lungsam zu einer Suspension von 1,1 g LiAlH₄ in 50 ml Aether zugetropft. Man kocht mehrere Stunden, gibt Methanol zu, arbeitet wie Üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanol, Kp. 212 - 215°/°i^{05 1}^·

Beispiel 45

9 ml einer i-molaren ätherischen LiAlH.-Lösung Zierden zu einer Suspension von 5,4 g wasserfreiem AlCl„ in 30 ml absolutem Aether hinzugefügt. Hierzu tropft man innerhalb einer Stunde eine Lösung von 2,7i g i-Methyl-i-(2-thianthreuyl)-äthylenoxid (erhältlich durch Reaktion von 2-Isopropenylthianthren mit N-Broinsuccinimid in wässeriger Phase zum entsprechenden Bromhydrin und HBr-Abspaltung mit Natronlauge) in 40 ml absolutem Aether. Man kocht 2 Stunden, hydrolysiert durch Zugabe von 5 ml Wasser und 50 ml 10 feiger Schwefelsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanol, Kp. 212 - 21ΰ°/θιΟ5 _mm.

Beispiel 46

3,05 g 2-(2-Thianthrenyl)-acryloyl-chlorid (erhältlich aus der Säure mit SOCl₀ in Benzol) werden bei 20° zu einer Suspension von 0,4 g LiAlH. in 30 ml Aether unter Rühren zugetropft. Man rührt 3 Stunden bei 20°, gibt Methanol hinzu, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanol_I Kp. 212 215°/l),05 mm.

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Beispiel 47

2,9 g 2-(2-Thianthrenyl)-propan-l,2-diol (erhältlich durch Reduktion von 2-Hydroxy-2-(2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester mit LiAlH₄) werden in 50 ml Methanol an 0,2 g CuCr₂0₄~Katalysator bei 100 at und 140° hydriert. Man kühlt ab, filtriert, dampft ein und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanol, Kp. 212 215°/°>⁰⁵ Β"¹·

Beispiel 48 '

2 g 2-(2-Thianthrenyl)-2-methyl-malonsäurediäthylester (erhältlich durch Umsetzung von 2-Thianthrenyl-essigsäureäthylester mit Oxalsäurediäthylester zu 2-(2-Thianthrenyl)-3-oxobernsteinsäure-diäthylester, Decarbonylierung zu 2-Thianthre~ nyl-malonsäurediäthylester und Methylierung mit Methyljodid) werden 3 Stunden mit 30 ml 10 $iger äthanolischer KOH-Lösung gekocht. Man destilliert das Aethanol ab, gibt den Rückstand in 60 ml Wasser und säuert mit Salzsäure auf pH 4 an. Die ausgefallene 2-(2-Thianthrenyl)-2-methyl-malonsäure wird abfiltriert, getrocknet, in Aceton gelöst, die Lösung filtriert und eingedampft. Man erhitzt den Rückstand bis zum Ende der CO_n-Entwicklung auf 100 - 120°/20 mm und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, p_e 130 - 132 .

Beispiel 49

a) Eine Lösung von roher 2-(2-Thianthrenyl)-2-methyl-malonsäure (erhältlich durch Verseifung von 2 g 2-(2-Thianthrenyl)-2-methyl-malonsäurediäthylester mit äthanolischem KOH unter N₂) in 20 ml Essigsäure und 20 ml 15 #iger HCl wird unter N₂ bis zum Ende der C0₂-Entwicklung gekocht. Nach Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°'.

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5245940

b) 2,88 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure und 8 g Vinylacetat werden mit 0,1 g Quecksilberacetat 40 Minuten geschüttelt. Danach erhitzt man zum Sieden, gibt 1 Tropfen H₃SO₄ zu, kocht 8 Stunden, gibt 100 mg Natriumacetat zu, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thiatithrenyl)-propionsäure-vinylester.

c) Zu einer Lösung von 2,88 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure in 50 ml absolutem THF werden 0,8 g NaH zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei 25°, kühlt ab, tropft bei 5° eine Lösung von 1,8 g Allylbromid in 15 ml absolutem ¹SHiF hinzu und rührt erneut 24 Stunden bei 25 · Nach dem Eindampfen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthre· nyl)-propionsäure-allylester.

Beispiel 50

1 g 2-(2-Thianthrenyl)-2-methyl-malonsäure-monoäthylester (erhältlich durch partielle Verseifung des üiäthylesters mit 1 Mol KOH in Aethanol und Ansäuern) wird bei 18 Torr langsam bis zum Ende der CO₂-Entwicklung auf 100 - 130 erhitzt. Man erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäureäthylester.

Beispiel 51

1 g 2-(2-Thianthrenyl)-2-methyl-butan-3-on-säureäthylester (erhältlich durch Kondensation von 2-Thianthrenylessigsäureäthylester mit Aethylacetat zu 2-(2-Thianthrenyl)-butan-3-onsäureäthylester und Methylierung mit Methyljodid) wird mit 15 ml 50 tigern KOH 45 Minuten bei 90° unter N₂ gerührt. Matt kühlt ab, gibt Wasser und HCl bis pH 10 hinzu, wäscht mit Aether, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

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Beispiel 52 ·.

3»16 S 2~Oxo-3-(2-thianthrenyl)-buttersäure werden in iO ml Anilin auf 140° erhitzt, bis die CO^-Abspaltung beendet ist. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 30 ml Wasser, säuert mit Salzsäure an, erwärmt zur Spaltung,des intermediär gebildeten Anils 10 Minuten auf dem Y/asserbad und extrahiert mit Aether, Uebliche Aufarbeitung lietert 2-(2-Thianthren^l)_ propanal. '."-"■=..

Beispiel 53

a) Ein Gemisch aus 3,23 g 2-(i«Bromäthyl)-thianthren, 40 ml ; tert.-Butanol,2,3 g Kalium-tert_e-butylat und 10* g Nickel« carbonyl wird 24.Stunden auf 50° erhitzt und anschließend zur Trockne eingedampft« Man gibt 40· inl6n Salzsäure zu, kocht 12 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-.Thianthrenyl)~propionsäure, F. 130 - 1S2⁰.

k)2"-,88g 2-(2-ThianthrenyI)-propionsäure werden mit 7,5g Acethydroxaiasäure in 30 ml Polyphosphorsäure Ij5 Stunden auf 170° erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und in-der üblichen V7eise aufgearbeitet, wobei.2-(7-Acetamido-2~thianthrenyl)-propionsäure erhalten wird.

c) 1 g 2-(,7-Acetamido-2-thianthrenyl)-propionsäure wird mit 10 ml 25 ^Jiger Salzsäure 1 Stunde unter Rühren gekocht. Man destilliert einen Teil der Salzsäure ab, neutralisiert mit Natronlauge, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(7-Amino-2-thianthrenyl)-propionsäure β

^22Λ59*°

Beispiel 54

Zu einer Lösung von 2,42 g 2-Vinylthianthren (erhältlich durch Wasserabspaltung aus 2-(i-Hydroxyäthyl)-thianthren mit Polyphosphorsäure) in einem Gemisch von 12 ml Schwefelsäure und 8 ml Trifluoressigsäure werden innerhalb von 20 Minuten 4 ml Ameisensäure zugefügt. Nach weiteren 20 Minuten gießt man das Gemisch in Wasser und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

Beispiel 55

Man löst 2,6 g 2-(i-Hydroxyäthyl)-thianthren (odor 2,42 g 2-Vinylthianthren) in 10 ml 3 #iger äthanolischer Salzsäure, gibt 20 mg [(C₆H₅J₃P]₂PdCl₂ zu und erhitzt das Gemisch unter CO bei 500 at in einem Autoklaven 5 Stunden auf 85°. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäureäthylester, Kp. 225 - 229°/°t² mm.

Beispiel 56

Ein Gemisch aus 2,42 g 2-Vinylthianthren (oder 2,6 g 2~(i-Hydroxyäthyl)-thianthren), 2 ml Nickelcarbonyl, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Aceton wird 12 Stunden unter Bestrahlung mit dem Licht einer Quecksilberdampflampe auf 50° erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, extrahiert den Rückstand mit Aether, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

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Beispiel 57

a) Ein Gemisch aus 24,2 g 2-Vinyltliianthren und 15 g Dikobaltoktacarbonyl in 250 ml Aether wird mit einem Gemisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff (i : i) bei 140 at und 120° 8 Stunden im Autoklaven geschüttelt. Nach dem Abkühlen, Filtrieren und Eindampfen erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propana1.

b) 2,72 g 2-(2-Thianthrenyl)-propanal werden in 10 ml Aethanol gelöst und zu einer Lösung von 0,6 g NaBH. in 15 ml Aethanol zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei 20°, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanol, Kp. 212 - 215°/⁰»⁰⁵

c) Eine Lösung von 2,72 g 2-(2-Thianthrenyl)-propana1 in 20 ml wasserfreiem THF wird bei -75 mit einer Lösung von 0,6 g LiAlH₄ in 20 ml wasserfreiem THF behandelt. Man läßt auf 20 erwärmen, zersetzt mit Aethylacetat, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanol, Kp. 212 - 215°/0.05

Beispiel 58

a) Ein Gemisch von 3,06 g 2™(2~phlorpropionyl)-thianthren (erhältlich durch Reaktion von Thianthren mit 2-Chlorpropionylchlorid in Gegenwart von AlClg)» 0,8 g feinst gepulvertem NaOH und 50 ml Toluol wird unter Rühren 30 Stunden gekocht. Man kühlt ab, gibt Wasser hinzu, arbeitet wie üblich auf und erhalt 2-(2-Thianthrenyl)-»propionsäure, F. 130 - 132°.

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b) Eine Lösung von 2,88 g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure in 15 ml absolutem TlIF wird in ein Gemisch von 0,57 g LiAIU. in 20 ml absolutem THF eingetropft. Man kocht 8 Stunden, gibt 2 ml Wasser in 3 ml THF sowie 4 ml 25 »yiige Natronlauge zu, dekantiert ab und wäscht den Rückstand mit Aether. Nach dem Trocknen, Filtrieren und Eindampfen der vereinten organischen Basen erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propanol, Kp. 212 - 215°/0,05 mm.

Analog erhält man durch Reduktion der entsprechenden Säuren (I, R¹ = COOll) mit LiAlH₄ die entsprechenden Alkohole (I₁ R¹ = CH₂OH).

Beispiel 59

3 g 3-(2-Thianthrenyl)-2-butanon-oxim (erhältlich durch Reaktion von 2-(2-Thianthrenyl.)-propionitril mit CH₃MgJ zu 3-(2-Thianthrenyl)-2-butanon und Oxiinierung) werden in 60. g Polyphosphorsaure eingetragen. Man erhitzt unter Rühren 25 Minuten auf 130°, gießt in V/asser, arbeitet wie üblich auf, chromatographiert an Kieselgel und erhält 2-(2-Thianthre nyl)-propionsäure-N-methylamid.

Beispiel 60

Eine Lösung von 2,86 g 3-(2-Thianthrenyl)-2-butanon und 0,5 g in 20 ml Benzol wird unter Rühren und Kühlen zu einem

Gemisch aus 2,5 ml H₂SO₄ und 5 ml Benzol getropft. Anschließend rührt man noch 30 Minuten, gibt zerkleinertes Eis hinzu, arbeitet wie üblich auf und erhält nach Chromatographie an Kieselgel 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-N-methylamid.

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Beispiel 61

2,72 g 2-(2-Thianthrenyl)-2-methyl-äthylenoxid (erhältlich durch Umsetzung von 2-lsopropenyl-th.ianthren mit ra-Chlorperbenzoesäure) werden mit 10 ral ^r£llF und 30 ml 10 $iger Salzsäure 1 Stunde auf 50 erwärmt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propanal.

Beispiel 62

a) 2,72 g 2-(2-Thianthrenyl)~2-inethyl-äthylenoxid werden mit 5 ml THP und 10 ml gesättigter wässeriger NaHSO₀-Lösung eine Stunde unter Rühren auf 100 erwärmt. Man gibt Wasser zu, filtriert und erhält die Bisulfit-Verbindung des 2-(2-Thianthrenyl)-propanals_o

b) 8 g Natriuinbisulfit-Addit ions produkt des 2-(2-Tliianthrenyl)-propanals werden in 150 ml in Salzsäure suspen- . diert und auf dem Wasserbad 30 Minuten erwärmt«. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)~ propana1.

Analog können die übrigen Natr'iumbisulfit-Additions-

produkte der Formel I (lt¹ = CHOH-SQ₁₃Na) in die freien

i
Aldehyde (I, R = CHO) umgewandelt werden.

c) 2,72 g 2-(2-Thianthrenyl)-propanal werden in 8 ml Aethanol zusammen mit 0,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,8 g wasserfreiem Natriumacetat 1,5 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Entfernung des Aethanols und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propanaloxim.

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Beispiel 63

Man löst 0,25 g Natrium in 8 ml absolutem Aethanol und tropft unter Rühren und Stickstoffatmosphäre bei 20 - 25° 3,44 g 2,3-Epoxy-3-(2-thianthrenyl)-buttersäureäthylester (erhältlich durch Umsetzung von 2-Acetylthianthren mit Chloressigsäureäthylester in tert.-Butanol in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat bei 10 - 15 ) langsam zu. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt. Man tropft 0,2 ml Wasser zu, läßt über Nacht stehen, filtriert, wäscht mit Aether, löst danach in 6 ml Wasser und 1 ml konzentrierter HCl und erwärmt vorsichtig auf dem Dampfbad, bis die CO₂-Entwicklung beendet ist. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)~propanal.

Beispiel 64

a) 2,3 g 2-(2-Thianthrenyl)-propan-i,2-diol (erhältlich durch zweistündiges Kochen von 2-Hydroxy-2-(2-thianthrenyl)-propionsäureäthylester mit LiAlH₄ in absolutem THF und nachfolgende Zersetzung mit Natronlauge) werden in 40 ml Toluol gelöst und in Gegenwart von 0,i g p-Toluolsulfonsäure 30 Minuten am Wasserabscheider gekocht. Man kühlt ab, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet, dampft ein und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanal.

Anstelle von p-Toluolsulfonsäure kann auch Benzolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet werden.

Analog erhält man aus

2-(2-Thioxanthenyl)-propan-i,2-diol 2-(2-Phenoxathiinyl)-propan-i,2-diol 2-(7-Methyl-2-thianthrenyl)-propan-l,2-diol 2-(7-Aethyl-2-thianthrenyl)-propan-l,2-diol 2-(7-n-Propyl-2-thianthrenyl)-propan-i,2-diol 2-(7-Isopropyl-2-thiauthronyl)-propan-l,2-diol

4 0 9 8 18/1182

2-(7-n-Butyl-2-thianthrenyl)-propan-l,2-diöl 2-(7-Isobutyl-2-thianthrenyl)-propan-l,2-diol 2-(7-sek.-Buty1-2-thianthrenyl)-propan-l,2-diol 2-(7-tert,-Butyl-2-thianthrenyl)-propan-l,2-diol 2-(7-Methoxy-2-thianthrenyl)~propan-l,2-diol 2-(7-Aethoxy-2~thianthrenyl)-propan-l,2-diol 2-(7-n-Propoxy-2-thianthrenyl)~propan-l,2-diol 2-(7-Isopropoxy-2-thianthreny1)-propan-1,2-diol 2-(7~n-Butoxy-2-thianthi'enyl)-propan_rl,2-diol 2-(7-Isobutoxy-2-thianthreny1)-propan-1,2-diol 2-(7-sek.-Butoxy-2-thianthrenyl)-propan-l,2-diol 2-(7-tert.-Butoxy-2-thianthrenyl)~propan-l,2-diol 2-(7-Fluor-2-thianthrenyl)-propan-1,2-diol 2-(7-Chlor-2-thianthreny1)-propan-1,2-diol 2-(7-Brom-2-thianthrenyl)»propan-1,2-diol 2-(7-Jod-2-thianthrenyl)-propan-1,2-diol 2-(7-Hydroxy-2-thianthrenyl)-propan-l,2-diol 2-(2-Thianthrenyl)-butan-l,2-diol 2-(2-Thianthrenyl)-pentan_Tl,2-diol 2-(2-Thianthrenyl)-2-methyl-butan-l,2-diol 2-(2-Thianthrenyl)-hexan-l,2-diol bzw. 2-(2-Thianthrenyl)-4~methyl-pentan-l,2-dioi

durch Behandeln mit p-Toluolsulfonsäure

2-(2-Thioxanthenyl)-propanal 2-(2-Phenoxathiinyl)-propanal 2-(7-Methyl-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-Aethyl-2-thianthreny1)-propanal 2-(7-n-Propyl-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-Isopropy1-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-n-Buty1-2-thianthreny1)-propanal 2-(7-Isobutyl-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-sek.-Butyl-2-thianthrenyl)-propanal

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2-(7-tert.-Butyl-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-Methoxy-2-thianthreny1)-propanal 2-(7-Aethoxy-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-n-Propoxy-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-Isopropoxy-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-n-Butoxy-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-Isobutoxy-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-sek.-Butoxy-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-tert.-Butoxy-2-thianthreny1)-propanal 2-(7-Fluor-2-thianthrenyl)-propanal 2-(7-Chlor-2rthianthreny1)-propanal 2-(7-Brom-2-thianthreny1)-propanal 2-(7-Jod-2-thianthreny1)-propanal 2-(7-Hydroxy-2-thianthreny1)-propanal 2-(2-Thianthrenyl)-butanal 2-(2-Thianthreny1)-pentanal 2-(2-Thianthrenyl)-3-methyl-butanal 2-(2-Thianthrenyl)-hexanal 2-(2-Thianthrenyl)-3-methyl-pentanal.

b) 2,72 g 2-(2-Thianthrenyl)-propanal werden mit 50 ml absolutem Benzol, 1,3 g Aethylenglykol und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure 6 Stunden mit Wasserabscheider gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Benzolphase mit In Natronlauge und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Benzol/Petroläther 9:1 chromatographiert. Die ersten Fraktionen werden eingedampft. Man erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanal-äthylenacetal.

Analog erhält man aus den entsprechenden , z.B. den oben genannten Aldehyden durch Acetalisierung mit Aethylenglykol die entsprechenden Aethylenacetale, z.B.

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2-(2-Thioxanthenyl)-propana1-äthylenacetal 2-(2-Phenoxathiiny1)-propana1-äthylenaeeta1 2-(7-Methyl-2~thiantlirenyl)-propaual-äthylenacetal usw.

c) 2,72 g 2-(Thianthrenyl)-propana1 werden in einem Gemisch aus 40 ml absolutem Benzol und 40 ml Methanol zusammen mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure gelöst und unter Abscheidung eines Gemisches aus Wasser/Methanol/Benzol mit Wasserabscheider 10 Stunden gekocht. Die dem Wasserabscheider entnommene Menge Benzol/Methanol wird durch gleiche Mengen absoluten Lösungsmittelgemischs ersetzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propana1-dimethylacetal.

Analog erhält man aus den entsprechenden, z. B. den oben genannten Aldehyden durch Acetalisierung mit Methanol die entsprechenden Dimethylacetale, z. B.

2-(7-Methyl-2-thianthrenyl)-propana1-dimethylacetal usw.

d) 3,18 g 2-(2-Thianthrenyl)-propanal-diraethylacetal werden zusammen mit 1,2 g Aethylenglykol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure in 30 ml absolutem Toluol gekocht. Dabei wird ein Teil des Toluols zusammen mit dem vrährend der Umacetalisierung entstehenden Methanol abdestilliert; die abdestillierte Toluolmenge wird

. durch absolutes Toluol ersetzt. Sobald das abdestillierte Toluol kein Methanol mehr enthält, wird das Gemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Man erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanal-äthylenacetal.

e) 2,72 g 2-(2-Thianthrenyl)-propanal werden in 40 ml Acetbndimethylketal mit 0,4 g p-Toluolsulfonsäure 8 Stunden gekocht, wobei das freiwerdende Aceton über eine Kolonne aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird* Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propanal-dimethylacetal·

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— *19Θ" —

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Analog erhält inun die Uisulfit-Vorbindungon der entsprechenden, z. B. der oben genannten Aldehyde.

Beispiel 65

2,9 g 2-(2-Thiunthrenyl)-propan-l,2-diol werden in 20 ml Ameisensäure gelöst und 3υ Minuten bei 25 gerührt. Man destilliert die Ameisensäure ab, versetzt den Rückstand mit 30 ml Wasser und 3 ul konzentrierter H₂SO., rührt eine Stunde bei 25 und erhält nach üblicher Aufarbeitung 2-(2-Thiuuthreny1)-propana1.

Beispiel 66

a) 3,10 g rohes i-Aethoxy-2-(2-thianthrenyl)-propan-2-ol (erhältlich durch Umsetzung von 2-Acetylthianthren mit Aethoxyinethyl-inagnesiumchlorid in Till'¹ und nach·*' folgende Hydrolyse) werden i Stunde mit 40 Uli Ameisensäure gekocht. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 25 ml 15 54iger Schwefelsäure, rührt 3 Stunden bei 50°, arbeit wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propaiial,

Analog erhält man durch Säurebehandlung von

i-Aethoxy-2-(7-methyl-2-thianthrenyl)-propau-2-ol i-Aethoxy-2-(7-äthyl-2-thianthrenyl)-propaii-2*ol i-Aethoxy-2-(7-methoxy-2-thianthrenyl)-propan~2-ol i-Aethoxy-Z-(7-hydroxy-2-thianthrenyl)-prqpan-2-ol l-Aethoxy-2-(2-thiatithrenyl)-butan-2-ol

die entsprechenden Aldehyde.

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- nsrr-

f) 2,72 g 2-(2-Tliianthrenyl)-propanal werden zusammen mit 2,5 g Orthoameisensäuretriäthylester, 0,1 g Ammoniumnitrat und i ml absolutem Aethanol 20 Minuten gekocht. Man kühlt ab, filtriert, verdünnt mit Aether, wäscht mit verdünnter wässeriger Ammoniaklösung, trocknet, dampft ein und erhält 2-(2~Thianthrenyl)-propanal-diäthy!acetal.

Analog erhält man aus den entsprechenden, z. B. den obengenannten Aldehyden durch Umsetzung mit Orthoameisensäuretriäthylester die entsprechenden Diätliylacetale, z. B.

2-(7-Methyl-2-thianthrenyl)-propanal-diäthylacetal usw.

g) 2,72 g 2-(2--Thianthrenyl)-propanal werden in 30 ml absolutem Benzol zusammen mit 1,4 g 1,2-Aethandithioi und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure 12 Stunden am Yfasserabscheider gekocht. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2~(2-Thianthrenyl)-propaual-äthylen-thioacetal.

Analog erhält man aus den entsprechenden, z. B. den oben genannten Aldehyden durch Umsetzung mit 1,2-Aethandithiol', 1,3-Propandithiol, Methylmercaptan bzw. Aethylmercaptan die entsprechenden Thioacetale, z. B.

2-(2-Thianthrenyl)~propanal-i,3-propylenthioacetal 2-(2-Thianthrenyl)-propanal-dimethylmercaptal 2-(2-Thianthrenyl)-propanal-diäthylmercaptal usw.

h) 2,72 g 2-(2-Thianthrenyl)-propaual werden in 20 ml 5 #iger wässöriger schwefeliger Säure 30 Minuten geschüttelt. Danach wird die Lösung durch Zugabe von 24 ml In NaOH-Lösung neutralisiert und die gebildete Bisulfit-Verbindung durch Zugabe von wenig Aethanol ausgefällt. Man läßt über Nacht stehen und erhält die Natrium-bisulfit-Verbindung des 2-(2-Thianthrenyl)-propanals.

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An Stelle der Aethoxyverbitidungen können auch andere niedere AIkylather, wie die Methyläther, als Ausgangsstoffe verwendet werden, z. B. i-Methoxy-2-(2«-tliianthreriyl)-propan-2-ol.

b)2,72 g 2-(2-Thianthrenyl)-propanal wejrden mit 5 ml Acetanhydrid und 0,4 g wasserfreiem Natriumacetat i Stunde auf dem Wasserbad erwärmt und danach 24 Stunden bei 25 stehengelassen. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit Benzol, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet und dampft den Rückstand zur Entfernung überschüssigen Acetanhydrids zweimal mit je 15 ml absolutem Benzol unter vermindertem Druck ein. Aus dem Rückstand erhält man 2~(2-Thianthrenyl)-propanaldiacetat.

Analog erhält man durch Acylierung der entsprechenden, z. B. der oben genannten Aldehyde di» entsprechenden Diacetate.

Beispiel 67

a) 3,1 g i-Aethoxy-2-(2-thianthrenyl)-propau-2-ol werden

in 30 ml absolutem Toluol gelöst und nach Zugabe von iüO mg p-Toluolsulfonsäure i,5 Stunden gekocht. Man kühlt ab, wäscht mit wässeriger NallcOg-Lbsung, trocknet, dampft ein und erhält l-Aethöxy-2-(2-thianthrenyl)-propen (Aethylenoläther von 2-(2-Thiahthrenyl)-propanal).

b) i g i-Aethoxy-2-(2-thianthrenyl)-propen wird mit 10 ml

10 #iger wässeriger Salzsäure und 10 ml AethanoI 2 Stunden gekocht. Nach Üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)-propanal.

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Beispiel 68

3,46 g i,2-Diäthoxy-2-(2-thianthrenyl)-propan (erhältlich durch Umsetzung von 2-Thianthrenyl-magnesiuinbromid mit Aethoxy-aceton-diäthylacetal) werden in 50 ml THF und 10 ml 15 geiger H₃SO. 3 Stunden gekocht. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanal.

Beispiel 69

9 g i-Aethoxy-2-brom-2~(2-thianthrenyl)-propan (erhältlich durch Umsetzung von Thianthren mit Aethoxyacetylelilorid in Gegenwart von Aldo» Reaktion des erhaltenen 2-Aethoxyacetylthianthrens mit Methyl-magnesiumjodid und Umsetzung des erhaltenen l-Aethoxy~2-(2-thianthrenyl)~propan-2-ols mit PBr₃ in Aether) werden in 100 ml absolutem Benzol gelöst und tropfenweise bei 0 bis 5 mit 12,4 g 1, ΰ-^^ιζΒ-Οίο^'ϋΙο- ^^,Ο^ιοηβη-ίο) versetzt. Danach erAiärmt man das Gemisch 30 Minuten auf 60 , gießt auf Eis und erhält nach üblicher Aufarbeitung l-Aethoxy-2-(2-thianthrenyl)-propen.

Beispiel 70

a) Zu einer Suspension von 34,25 g Methoxyraethyl-triphenylphosphoniumchlorid in 500 ml absolutem Aether fügt man langsam eine Lösung von 0,1 Mol Phenyllithium in 200 ml absolutem Aether. Nach 15 Minuten läßt man eine Lösung von 25,8 g 2-Aeetylthianthren in 240 ml absolutem Aether unter Rühren zutropfen. Man rührt das Gemisch 2 Stunden bei 25°, filtriert ab, wäscht die Aetherlösung mit Wasser, trocknet, dampft ein, und erhält l-Methoxy-2-(2-thianthrenyl)-propen.

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Analog erhält man mit Triphenylphosphin-ρ-tolyloxymethylen (in situ herstellbar aus Triphenylphosphin und p-Tolyloxymethylchlorid) das l-p-Tolyloxy-2-(2-thianthrenyl)-propen.

Analog erhält man aus

2-Acetyl-thioxanthen
2-Acetyl-phenoxathiin
2-Acetyl-8-methyl-thianthren
2-Acetyl-8-äthyl-thianthren
2-Acetyl-8-methoxy-thianthren
2-Propionyl-thianthren
2-Butyryl-thianthren ' Λ

mit Triphenylphosphin-methoxymethylen

l-Methoxy-2-(2-thioxanthenyl)-propen l-Methoxy-2-(2-phenoxathiinyl)-propen l-Methoxy-2-(8-methyl-thianthrenyl)-propen 1-Methoxy-2-(8-äthy1-2-thianthrenyl)-propen l-ilethoxy-2-(8-met hoxy-2-thianthrenyl)-propen l-Methoxy-2-(2-thianthrenyI)-I-buten l-Methoxy-2-(2-thianthrenyl)-l-penten.

b) 2,86 g l-Methoxy-2-(2-thianthrenyl)-propen werden in 30 ml Essigsäure und 10 ml 10 %iger H SO. 10 Stunden auf 80° er-

dt ·*

wärmt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthrenyl)· propanal.

Beispiel 71

2,73 g 2-(2-Thianthrenyl)-propylamin (erhältlich aus 2-(2-Thianthrenyl)-propionamid mit LiAlH₄) werden in 50 ml 15 %iger wässeriger Essigsäure gelöst und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 1 g NaNO₃ in 5 ml Wasser versetzt. Man erwärmt

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1 Stunde.auf 80°, arbeitet wie üblich auf und erhält nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel 2-(2~ ThianthrenyD-propanol. Kp. 212-215°/0,05 mm.

Beispiel 72

3,37 g l-Brom-(2-thianthrenyl)-propan »werden in 20 ml DBT gelöst, mit 3 g wasserfreiem Kaliumacetat versetzt und 3 Stunden bei 60° gerührt. Man arbeitet v/ie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)~propylacetat. Daneben entsteht etwas 2~(2-Thianthrenyl)-propen.

Beispiel 73

a) Eine Lösung von 3,37 g l-Brom~2-(2-thianthrenyl)-propan in 10 ml DMF wird zu einer Suspension von 0,4 g NaH und

2 g Benzylalkohol in 5 ml DMP bei 0° unter Rühren hinzugetropft. Man rührt 24 Stunden bei 20°, arbeitet v/ie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propyl~benzyläther.

b) 2 g 2-(2-Thianthrenyl)~propyl-benzyläther werden in 25 ml Methanol gelöst und an 0,2 g 5 %igera Pd-C-Katalysator bei 20° bis zum Ende der Wasserstoffaufnähme hydriert. Man filtriert ab, dampft ein und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propanol. Kp. 212-215°/0,05 mm.

Beispiel 74

3,18 g 2-[3-(o-Hydroxyphenylmercapto)-4-hydroxy-phenyl]-_; propionsäure-äthylester werden mit 0,7 g ZnCl₀ 2 Stunden auf 170 erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Phenoxathiiny^-propionsäureäthylester, Kp. 175-180°/0,4 mm.

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22459Α0

Beispiel 75 ff£

2,88 g 2-[3-(o-Aminophenylmercapto)-4-amino-phenyl]-propionsäure werden in verdünnter Salzsäure mit 1,4 g NaNO₂ diazotiert, Man läßt 15 Minuten stehen und erwärmt dann bis zum Ende der Stickstoffentwicklung auf dem Wasserbad. Als Zwischenprodukt entsteht 2-[3-(o-HydroxyphenylmercaptO-4-hydroxy-phenyl]-propionsäure, die nicht isoliert wird. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 2-(2-Phenoxathiinyl)-propionsäure, F. 116 - 118°.

Beispiel 76

Ein Gemisch aus 3,08 g 2-[3-(o-Hydroxyphenylmercpato)-4-chlorphenyl]-propionsäure, 0,6 g KOH und 0,1 g Cu-Pulver Wird 5 Stunden auf 190° erhitzt. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Phenoxathiinyl)-propionsäure_f F. 116 - 118°.

Analog reagiert 2-[3-(o-Chlorphenylmercapto)-4-hydroxy~ phenyl]-propionsäure.

Beispiel 77

Ein aus 1,26 g o-Mercaptophenol, 1,97 g 2-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-propionsäure (erhältlich durch Nitrierung von 2-m-Chlorphenyl-propionsäure bei 0 - 5°) und 3 g Kaliumcarbonat in 40 ml Isopropanol erhaltenes Gemisch wird 8 Stunden unter Rühren gekocht. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 2-(2-Phenoxathiinyl)-propionsäure, F. 116 - 118°. Bei der Reaktion tritt als Zwischenprodukt die 2-[3-(o-Hydroxyphenylmercapto)-4-nitrophenyl]-propionsäure auf, die nicht isoliert wird.

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Beispiel 78 ^

Ein Gemisch aus 2,58 g 2-(3-Phenylmercaptophenyl)-propionsäure [3-(l-Carboxyäthyl)-diphenyl-sulfid], 0,64 g Schwefel und 0,12 g AlCl₃ wird 10 Stunden auf 200° erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 2-(2-Thianthreny^-propionsäure, F. 130-132°.

Das gleiche Produkt wird analog aus 2-(4-Phenylmercaptophehyl)-propionsäure erhalten.

Beispiel 79

3,06 g 2-(o-Sulfinophenoxy-phenyl)-propionsäure werden in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 2 Stunden bei 25° stehen gelassen. Als Zwischenprodukt bildet sich 2-(1O-Oxo-2-phenoxathiinyl)-propionsäure, die nicht isoliert wird. Anschließend gießt man in Eiswasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Phenoxathiinyl)-propionsäure, F. 116 - 118°.

Beispiel 80

2,84 g 2-(9-0x0-2-thioxanthenyl)-propionsäure (erhältlich durch Umsetzung von 2-m-Benzoylphenyl-propionsäure mit Schwefel/ AlCl₀ in Tetrachloräthan) werden in 20 ml Diäthylenglykolmono-

methyläther mit einem Ueberschuß Hydrazinhydrat auf 170 erhitzt und nach Zugabe von 1,2 g KOH 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thioxanthenyl)-propionsäure, F. 170 - 172°.

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Beispiel 81 1fP

8 g 2-(l0-0xo-2-phenoxathiinyl)-propionsäure, 1 g roter Phosphor und 5 ml konzentrierte Jodwasserstoffsäure werden 6 Stunden auf 170° erhitzt. Man läßt abkühlen, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Phenoxathiinyl)-propionsäure, F. 116 - 118°.

Beispiel 82

Ein Gemisch aus 3,2 g 2-(5,lO-Dioxo-2-thianthrenyl)-propionsäure. 0,8 g NaBU₄ und 19 g Kobalt(ll)chlorid-hexahydrat werden in 100 ml Aethanol über Nacht bei 20 stehengelassen. Man erhitzt 15 Minuten zum Sieden, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure, F. 130 - 132°.

Beispiel 83

Ein Gemisch aus 2,9 g 2-(l0,i0-Dioxo-2-phenoxathiinyl)-propanol, 0,8 g LiAlH₄ und 40 ml Aethyl-n-butylather wird 2 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen, Zersetzung des überschüssigen Hydrids und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(2-Fhenoxathiinyl)■ propanole

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

   Z-CHR¹R²

   worin

   Z die Gruppe

   R COOH, CHO oder CH₃OH,

   R Alkyl mit 1-4 C-Atomen,

   3
   R H, Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Monoalkyl-

   amino, Dialkylamino oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, F, Cl, Br, J, OH, NH₂ oder NO₃

   S und

   CH₂, 0 oder S

   bedeuten,

   worin

   R auch in Form eines funktioneilen Derivats vorliegen kann,

   sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.

   die eine der
   Gruppen Y
   die andere

   4098

   182

   2. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bis Hc, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, worin jedoch:

   Ia R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe

   mit insgesamt 1-20 C-Atomen, eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte CONH₂-Gruppe, CN oder R⁴,

   R⁴ -CHO, -CHOH-SO₃M¹, -CHOH-OA, -CH(OA)₂, -CH(OAc)₂, -CHOH-SA, -CH(SA)₂, -CH-NOH, -CHOA, «CHOAc, =CHOAr, -CH₃OH, -CHgOAc oder -CILOA,

   M ein Aequivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls,

   A Alkyl mit 1-8, vorzugsweise 1-4, C-Atomen,

   Ac Acyl mit 1 - 18, vorzugsweise Alkanoyl mit 2-10, Alkylsulfonyl mit 1-6, Arylsulfonyl mit 6-10 oder Aroyl mit 7-10 C-Atomen und

   Ar gegebenenfalls substituiertes Aryl mit

   insgesamt 6-10 C-Atomen

   bedeuten, worin zwei Reste A zusammen auch eine gegebenenfalls durch 0 unterbrochene Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen bedeuten können;

   Ib R¹ COOR⁵, CONHR⁵, CON(A)₀, CHO oder CH OH,

   R H oder eine gegebenenfalls 1-2 C-C-Mehrfachbindungen enthaltende und/oder durch Q ein- oder mehrfach unterbrochene und/oder verzweigte und/oder durch Cl, OH, SH und/oder NH₂ ein- oder mehrfach substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit jeweils bis zu 20 C-Atomen und

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   Q O, S, NH, gegebenenfalls durch OH substituiertes N-Alkyl mit 1-6 C-Atomen, N-Ar oder N-Aralkyl mit 7-10 C-Atoraen

   bedeuten;

   Ic R¹ COOR⁶, UIIO oder GH₀OU,.

   c
   R H, A oder Dialkylaminoalkyl mit bis zu

   C-Atomen bedeuten;

   Id R¹ COOH, COOCH.-, oder COOC₀Hr bedeutet;

   Ie R² CH₀ oder C₀H-bedeutet;

   If R² CH_Q bedeutet;

   Ig R³ H, CH₃, C₂H₅, CH₃O, CH₃CO, F, Cl, Br, J, OH,

   NH₂ oder NO₃ bedeutet;

   Ih R³ H bedeutet;

   Ii R¹ COOH, COOA, CHO oder CH₀OII,

   R CH₃ und

   R³ H, C₀H₁-, Br oder J bedeuten;

   Ij . R¹ COOH, COOA, CHO oder CH₃OH, R²

   R^d H
   bedeuten;

   Ik R¹ COOH oder COOA, R² CH₃ und R³ H
   bedeuten.

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   3. 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure.

   4. 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-methylester_#

   5. 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäurc-äthylester.

   6. 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure-n-butylester.

   7. 2-(2-Thioxanthenyl)-propionsäure.

   8. 2-(2-Thioxanthenyl)-propionsäure-äthylester.

   9. 2-(2-Phenoxathiinyl)-propionsäure.

   10. 2~(2~Phenoxathiinyl)~propionsäure-äthylester.

   11. 2-(2"Thianthrenyl)-propanal.

   12. 2-(2-Thianthrenyl)-propanol.

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   its

   13«. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II

   Z-X II

   woi'in X

   1

   einen in die Gruppe -CHR R umwandelbaren Rest bedeutet und

   Z, R ,R ,R und Y die bei Formel I angegebene Bedeutung haben,

   den Rest X in die Gruppe -CHR R umwandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IHa bzw. IHb

   IHa

   HR¹R²

   HR¹R²

   worin

   die eine der beiden Gruppen E

   den Rest E , die andere

   den Rest Y-ET,

   E einen mit. IT als S-E abspaltbaren Rest und

   E H oder ein Aequivalent eines

   Alkali- oder Erdalkalimetalles bedeuten und

   "^Ib B¹,R²,R³undY

   die bei Formel I angegebene

   Bedeutung haben,

   1

   mit einem E -E -abspaltenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IVa bzw. IVb

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   γ,/v^CHR R

   IVa

   HR¹R²

   worin

   R¹, R², R³ und Y die bei Formel I

   angegebene Bedeutung haben

   IVb

   mit Schwefel in Gegenwart eines Katalysators behandelt oder daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel V

   worin

   die Gruppen G gleich oder verschieden sind und in die Gruppe Y umwandelbare Reste bedeuten, eine dieser Gruppen auch Y bedeuten kann

   1 ? 3
   R ,R ,R und Y die bei Formel I angegebene Be-

   r deutung haben,

   die Gruppen G in die Gruppen Y umwandelt und daß man gegebenenfalls in einem erhaltenen Produkt der Formel I einen

   1 3
   oder beide der Reste R und/oder R in einen oder zwei

   13
   andere Reste R und/oder R umwandelt.

   -14. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

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   15. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.

   16. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 1 bis 500 mg

   einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger oder Zusatzstoff.

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