DE2244324A1 - Neue 3-benzoylpropionsaeure mit dreifach substituiertem benzylrest und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue 3-benzoylpropionsaeure mit dreifach substituiertem benzylrest und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

Köln, den 4.9.1972 Kl/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd., 71 LU 32 A
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Neue 3-Benzoylpropionsäure mit dreifach substituiertem Benzylrest und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft eine neue 3-Benzoylpropionsäure, deren Benzoylrest dreifach substituiert ist, und ihre Herstellung.
Es war bisher unbekannt, daß Benzoylpropionsäurederivate eine spasmolytische oder krampflösende Wirkung auf die Gallenblase, den Gallenausführungsgang, insbesondere den Sphinkter Oddi haben.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der folgenden Formel (I) eine starke spasmolytische oder krampflösende Wirkung auf die Gallenblase, den Gallenausführungsgang, insbesondere den Sphinkter Oddi, sowie eine starke choleretische Wirkung und geringe Toxizität haben;
COCH2CH2COOH
Hierin ist R^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe, und R2 und R^, die gleich oder verschieden sind, stehen für
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Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxylgruppen, Halogenatome oder Alkylthioreste mit 1 bis 4 C-Atomen oder bilden gemeinsam einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen R^ ein Alkoxyrest ist, wenigstens einer der Reste R2 und R, ein Alkoxyrest oder Alkylthiorest ist oder B2 und Bx gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden, in Fällen, in denen R^ ein Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe ist, Rp und R,, die gleich oder verschieden sind, für Alkoxyreste oder Alkylthioreste stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden; in Fällen, in denen R2 und R^ Methoxyreste sind, R, ein Alkylrest mit 2 oder 5 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe ist, und in Fällen, in denen Hp ein llethylrest und R, ein Methoxyrest ist, R,- ein Alkoxyrest mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Hydroxygruppe ist.
In der Formel (I) können die Alkylreste, für die R^, R2 und R, stehen, beispielsweise Methylreste, Äthylreste, n-Eropylreste, Isopropylreste, n-Butylreste, sek.-Butylreste und tert.-Butylreste sein. Die Alkoxyreste, für die R1A, Rp oder R-, stehen, können beispielsweise Methoxyreste, Athoxyreste, n-Propoxyreste, Isopropoxyreste, n-Butoxyreste, sek.-Butoxyreste und tert.-Butoxyreste sein. Als Halogenatome, für die R2 oder R? steht, kommen beispielsweise Chlor, Brom, Jod und Fluor infrage. Die Alkylthiogruppe, für die R2 oder R, steht, kann beispielsweise eine Methylthiogruppe, Äthylthi©gruppe, n-Propylthiogruppe, Isopropylthiogruppe, η-Butylthiogruppe, sek.-Butylthiogruppe und tert.-Butylthiogruppe sein. Als·Alkylendioxy-" rest, der von R2 und R, gemeinsam gebildet wird, kommen beispielsweise Methylendioxyreste, Äthylendioxyreste und Propylendioxyreste infrage.
Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise
hergestellt werden durch
1) Umsetzung von Verbindungen der Formel .
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(ID
in der E,,, Hp und E, die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen B'ernsteinsäurederivat, z.B. Bernsteinsäureanhydrid, Bernsteinsäurehalbesterhalbhalogenid, Berhsteinsäurehalbester-halbnitril oder Bernsteinsäurehalbester, und gegebenenfalls Hydrolyse des erhaltenen Produkts,
2) Hydrierung von Verbindungen der Formel
-COCH=CH-COOH
■ (HD
in der E^,, Ep und E-, die obengenannten Bedeutungen haben, und
3) Behandlung von Verbindungen der Formel
(IV)
in der B,,, Ro und B, die obengenannten Bedeutungen haben und E,- und B^ gleich oder verschieden sind und für veresterte Carboxylgruppen oder Cyanogruppen stehen oder einer der Beste Ec- und R^ ein Wasserstoff atom und der andere eine Cyanogruppe ist, mit einer Säure oder einem Alkali.
4) Die Verbindungen der Formel (I)., in der E^ eine Hydroxylgruppe ist, d.h. Verbindungen der Formel
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-COCH2CH2COOH
(V)
in der Rg und R0 gleich oder verschieden sind und für Alkoxyreste mit 1 bis 4- C-Atomen oder Alkylthioreste mit 1 bis 4 C-Atomen stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 5 C-Atomen bilden, können beispielsweise hergestellt v/erden, indem Verbindungen der Formel
?7 '
COCH2CH2COOH
in der R17 ein Alkoxyrest ist und Rg und Rq die obengenannten Bedeutungen haben, der Ätherspaltreaktion unterworfen werden.
Die veresterte Carboxylgruppe, für die R,- und steht, kann beispielsweise eine Alkoxycarbony!gruppe (z.B. Methoxycarbonyl und Äthoxycarbonyl), eine Aralkoxycarbonylgruppe (z.B. Benzyloxycarbonyl und Phenyläthyloxycarbonyl) und Aryloxycarbonylgruppe (z.B. Phenoxycarbonyl und Tolyloxycarbonyl) sein.
Als Alkoxyreste, für die R7, Ro und Rq stehen, und als Alkylthioreste und Alkylendioxyreste, für die Rq und Rq stehen, kommen beispielsweise die'gleichen Reste wie für R^, R2 und R5 infrage. !
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) durch Umsetzung der Verbindungen (II) mit den reaktionsfähigen Bernsteinsäurederivaten variiert mit der Art der reaktionsfähigen Bernsteinsäurederivate. Als typische Ver-
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fahrensweisen sind zu nennen:
(1-A) Die Umsetzung der Verbindungen. (II) mit Bernsteinsäureanhydrid führt unmittelbar zu den Verbindungen (I).
(1-B) Die Umsetzung der Verbindungen (II) mit Bernsteinsäurehalbester-halbhalogeniden wie ß-Methoxycarbopropionylchlorid und ß-Äthoxycarbopröpionylchlorid oder mit Bernsteinsäurehalbester-halbnitrilen wie Methyl-ß-cyanpropionat und Äthyl-ß-cyanpropionat führt zu den der Verbindung (I) entsprechenden Estern, und durch Hydrolyse der Ester werden die Verbindungen (I) erhalten.
(1-C) Die Umsetzung der Verbindungen (II) mit einem Bernsteinsäurehalbester, z.B. Monomethylsuccinat und Monoäthylsuccinat, in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder Polyphosphorsäureestern führt zu den der Verbindung (I) entsprechenden Estern, deren Hydrolyse die Verbindungen (I) ergibt.
Die vorstehend genannten Reaktionen (1-A) oder (1-B) werden vorteilhaft in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe und ihre Derivate (Benzol, Toluol, Xylol und Fitrobenzol), halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid und Äthylentetrachlorid), Äther (z0B. Äthyläther, Propyläther, Isopropyläther, Äthylenglykoldimethyläther und Äthylenglykoldiäthyläther) und Schwefelkohlenstoff sowie Gemische von zwei oder mehreren der vorstehend genannten Lösungsmittel. Es ist zweckmäßig, die Reaktion' unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart von. Metallchloriden, z.B. wasserfreiem Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Zinkchlorid und Titantetrachlorid und Gemischen dieser Metallchloride durchzuführen. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -70° bis 2000C, zweckmäß -10° bis 1000C. Durch Einführung von trockenem Chlor-
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wasserstoff in das Eeaktionsgeniisch kann die gewünschte Reaktion beschleunigt werden.
Die vorstehend genannte Reaktion (1-C) wird zweckmäßig in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Bei dieser Reaktion können beliebige Phosphorsäure- oder Polyphosphorsäureester in Mengen, die im allgemeinen der 2- bis 20-fachen, vorzugsweise der 5- bis 10-fachen Menge der Verbindung (II) entsprechen, verwendet werden. Die-Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0° bis 250°C, zweckmäßig 30 bis 100 C. Die übrigen Bedingungen können die gleichen sein wie bei der Reaktion (1-A) oder (1-B).
Die Reaktionen (1-B) und (1-C) führen zu den der Verbindung (I) entsprechenden Estern. Der Ester wird im Reaktionsgemisch oder nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch hydrolysiert. Die Hydrolyse wird unter sauren oder alkalischen Bedingungen durchgeführt. Im Falle von alkalischen Bedingungen wird die Hydrolyse zweckmäßig in Gegenwart von Wasser oder einem Gemisch von Wasser mit einem niederen Alkohol, z.B. Methanol und Äthanol, in Gegenwart einer alkalischen Substanz, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa -10° bis 1500C durchgeführt. Im Falle von sauren Bedingungen wird die Hydrolyse zweckmäßig in Wasser oder einem Gemisch von Wasser mit einem niederen Alkohol wie Methanol und Äthanol, einem Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan oder einer organischen Säure wie Ameisensäure und Essigsäure in Gegenwart einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, Schv/efelsäure und Phosphorsäure, bei einer Temperatur von etwa -10° bis I50 C durchgeführt. Bei der Reaktion (1-C) wird nach Beendigung der Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung (II) und dem Bernsteinsäurehalbester die Polyphosphorsäure oder der Polyphosphorsäureester im Reaktionsgemisch durch Zusatz von Wasser hydrolysiert. Die Hydrolyse des Esters der Verbin-
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dung .(I) läßt sich durch Zusatz eines wässrigen organischen Lösungsmittels und durch Erhitzen des Reaktionsgemisches leicht durchführen.
Die vorstehend genannte Reaktion (2), d.h. die Hydrierung, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B, als katalytische Reduktion oder als Reduktion unter Verwendung einer Säure mit einem Metall wie Zink, Eisen oder Zinn oder eines Amalgams, z.B. Natriumamalgam. Die katalytische Reduktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol (z.B. Methanol und Äthanol), einem Äther (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran und Isopropyläther), Essigsäure, Äthylacetat oder Wasser oder den Gemischen von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium, Platin, Rhodium und Nickel, durchgeführt.
Die Verbindungen (III) sind neue Verbindungen und können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen (II) mit einem reaktionsfähigen Maleinsäurederivat, z.B. Maleinsäureanhydrid, in ähnlicher Weise wie die Reaktio-. nen (1-A), (1-B) oder "(1-C).
Die Behandlung der Verbindungen (IV) mit einer Säure oder einem Alkali kann unter ähnlichen Bedingungen wie die Hydrolyse der Ester in der Reaktion (1-B) oder (1-C) durchgeführt v/erden.
Die Ätherspaltung der Verbindungen (VI) wird in Gegenwart einer anorganischen Säure, z.B. Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Salzsäure,· Gemischen von Kaliumiodid und Polyphosphorsäure, organischen Säuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und Gemischen einer organischen Säure mit Natriumiodid oder Kaliumiodid, durchgeführt. Außer der Säure kann ein geeignetes Lösungsmittel, z.B. Wasser, ein niederer Alkohol, ein Phenol, eine organische Säure, ein Äther, "'
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z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran, verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 0 und 2000C, zweckmäßig zwischen 70° und 1600C.
Die Isolierung der gewünschten Verbindungen (I) aus den •nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemischen kann nach beliebigen üblichen Methoden erfolgen. Beispielsweise kann die Wasserdampfdestillation, die Extraktion mit Lösungsmitteln oder alkalischen Lösungen, die Destillation oder Chromatographie vorteilhaft angewendet werden.
Die Verbindungen (I) können in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, z.B. Metallsalzen beispielsweise mit Natrium, Calcium, Magnesium und Lithium, als Ammoniumsalze oder Aminsalze hergestellt werden.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (I) haben eine starke spasmoIytische oder erschlaffende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Gallenblase, des Ductus choledochus, insbesondere des Sphinkter Oddi, sowie eine starke choleretische Wirkung und geringe Toxizität. Sie sind daher sehr vorteilhaft und geeignet als Mittel zur Behandlung der Cholerystopathie, insbesondere der Gallendyskinesie und Cholelithiasis, oder als Cholagoga.
Die Verbindungen (I) können oral in Form von Tabletten, Granulat, Pulvern oder durch Injektion verabreicht werden. Die effektive Tagesdosis der Verbindung (I) beträgt gewöhnlich etwa 20 bis 1000 mg, zweckmäßig 50 bis 300 mg bei intravenöser Verabreichung beim Erwachsenen. Natürlich sind auch höhere oder kleinere Dosen in Abhängigkeit von den Symptomen wirksam.
In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Räumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
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Beispiel 1
Zu einem Gemisch von 7,5 Gew.-Teilen 1,2,4-Triäthoxybenzol, 40 Raumteilen Tetrachloräthan und 7,5 Gew.-Teilen Bernsteinsäureanhydrid werden 23 Gew.-Teile wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Geraisch wird 1 Stunde bei 25°C und weitere 2 Stunden bei 6O0C gerührt. Nach Zugabe von 50 Gew.-Teilen Eis und 50 Eaumteilen konzentrierter Salzsäure wird das Reaktionsgemisch der Wasserdampfdestillation unterv/orfen. Nach Abkühlung werden die aus der verbleibenden Flüssigkeit abgeschiedenen Kristalle
abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 2,5 Gew.-Teile 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 150 bis 1510C erhalten werden.
Beispiele 2 bis 4
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden die
folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel Verbindung Schmelz-
Nr. punkt,
0C
2 5-(2'-Äthoxy-4' ,5·-dimethoxybenzoyl)-propionsäure 156 - 158
3 3-(2'-n-Butoxy-4',5·-dimethoxybenzoyl)-propionsäure 156-157
4 3-(2',4·,6'-Tri-n-butoxybenzoyl)-propionsäure 117-118
Beispiel 5
Zu einem Gemisch von 9,0 Gewr-Teilen 3,4-Diäthoxytoluol, 6,0 Gew.-Teilen Bernsteinsäureanhydrid und 100 Haumteilen Tetrachlorkohlenstoff werden 27 Gew.-Teile wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25°C gerührt und 2 Stunden am Rückflußkühler leicht erhitzt. Nach Abkühlung werden 70 Gew.-Teile Eis und ^O
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Baumteile konzentrierte Salzsäure zum Gemisch gegeben. Nach Zusatz von Methylendichlorid wird das gesamte Gemisch geschüttelt. Die Schicht des organischen Lösungsmittels wird abgetrennt und mit einer wässrigen 2N-Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf p„ 2,5 eingestellt, wobei 3-(2'-Methyl—^1,5'-diäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation der Kristalle werden 10,0 Gew.-Teile farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 116 bis 117 C erhalten.
Beispiele 6 bis 14
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel Verbindung Schmelz-
Nr. punkt, 0C
6 3-(2',4'-Dimethoxy-5'-chlorbenzoyl)-
propionsäure 185 - 187
7 3-(2'-n-Propyl-4l,5'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure 95-96
8 3-(2'-n-Propy1-4'-methoxy-5'-äthoxybenzoyl)-propionsäure 93
9 3-(2'-n-Propy1-4'-methoxy-5'-n-propoxybenzoyl)-propionsäure 70
10 ■ 3- te'-n-Propyl^ '-sie thoxy-5'-n-butoxy-
benzoyl)-propionsäure 85-86
11 3-(2l,41-Diäthoxy-5'-chlorbenzoyl)-propionsäure 172 - 173
12 3-(2·-Methoxy-4·-tert.-butyl-5·- äthoxybenzoyl)-propionsäure 135 - 137
13 3-(2',4l-Diäthoxy-5'-äthylbenzoyl)-propionsäure ,153 - 155
14 3-(2*-Methoxy-41-chlor-51-methoxybenzoyl)-propionsäure 186-188
Beispiel 15
Zu einem Gemisch von 13,6 Gew.-Teilen 1-Äthoxy-3,4-diinethoxybenzol, 12 Gew.-Teilen ß-Äthoxycarbopropionyl-309815/1235
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Chlorid und 65 Raumteilen Benzol werden innerhalb von 25 Minuten 18 Gew.-Teile wasserfreies Zinn(!V)-chlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25°C gerührt, auf 50C gekühlt und mit 130 Raumteilen 20%iger Salzsäure unter Rühren versetzt. Nach Zugabe von 250 Saumteilen Methylenchlorid wird das Gemisch geschüttelt/ Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und mit einer 5%igsn wässrigen Natriumbicarbonatlösung zweimal extrahiert und dann zweimal mit V/asser gewaschen. Wach der Trocknung mit wasserfreiem Calciumchlorid wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Zum Rückstand werden 120 Raumteile Methanol und 95 Raumteile, methanolisches 1N-Kaliumhydroxyd gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 60°C gerührt. Nach Entfernung des Methanols durch Destillation unter vermindertem Druck' werden zum Rückstand I50 Raumteile Wasser und 100 Raumteile Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird geschüttelt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure auf Pjr 2,5 eingestellt, wobei 14 Gew.-Teile 3-(2'-Äthoxy-4',5'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure in Form von blassgelben Kristallen vom Schmelzpunkt I56 bis 158 C erhalten werden.
Beispiele 16 bis 23
Auf die in Beispiel 15 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel Verbindung Schmelzpunkt
Nr. . 0G
16 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl- . ■ propionsäure I50 - I5I
17 3-(2'-n-Butoxy-4',5'-dimethoxybenzoyl )-propionsäure 156 - 157
18 3-(2'-Methoxy-4f , 5"-inethylendioxybenzoyl^propionsäure 140 r- 141
19 3-(2'-n-Propyl-4',5'-methylendioxybenzoyl)-propionsäure I38 - 139
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20 3- (S'-n-Propyl-V -rriethoxy- 5 !-nbutoxybenzoyl)-propionsäure 85-86
21 J-(2'-Äthoxy-4·-methyl-5'-methylthiobenzoyi)_propionsäure 117-118
22 3~(2l~Methoxy-4'-chlor~5l-methoxybenzoyl)-propionsäure 186-188
23 * 3-(2'-MGtIiOXy-V-tert.-butylenzoy 1-
5'-äthoxy)-propionsäure 135 - 137
Beispiel 24
In 50 Kaumteilen getrocknetem Äthyläther werden 3»0 Gew.-Teile 1,2,4-Triäthoxybenzol und 3,0 Gew.-Teile Methyl-ß-cyanpropionat gelöst. Zur Lösung werden 2,0 Gew.-Teile wasserfreies Zinkchlorid und 2,0 Gew.-Teile wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Durch das Gemisch wird 30 Minuten Chlorwasserstoffgas geleitet. Das Gemisch wird 15 Stunden bei 15°C stehengelassen, worauf ICO Raumteile Athyläther zugesetzt v/erden. Nach der Entfernung der. oberen Schicht wird der Rückstand mit 100 Raumteilen 20%iger Salzsäure gemischt und 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, v/obei sich blaßgelbe Kristalle abscheiden. Nach der Abkühlung werden die Kristalle abfiltriert (Ausbeute 4,3 Teile)..
Die in dieser Weise erhaltenen Kristalle werden mit 30 Raumteilen Methanol und 50 Raumteilen methanolischem 1N-Kaliumhydroxyd gemischt. Das Gemisch wird 40 Minuten erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird die zurückbleibende Flüssigkeit in 70 Raumteilen Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, wobüi 3,0 Gev/.-Teile 3-(2f ,4 ' , 5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 150 bis 15I0C erhalten werden.
Beispiel 25
Auf die in Beispiel 24 'beschriebene V/eise wird 3-(2',4',-5'-Tri-n-butoxybenzoylpropionsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 117 bis 1180C hergestellt. 309815/1235
224A32A
Beispiel 26
Ein Gemisch von 12 Gew.-Teilen 3,4~-Diäthoxytoluol,- 10 Gew.-Teilen B.ernsteinsäuremonoäthylester und 100 Gew.-Teilen Polyphosphorsäure wird eine Stunde bei 50 C gehalten. Dem Gemisch werden 200 Raumteile Biswasser zugesetzt, worauf es mit Äthyläther extrahiert wird". Durch Abdestillieren des Lösungsmittels werden 15 Gew.-Teile Äthyl-3-(2'-methyl-4',5'-diäthoxybenzoyl)-propionat als Kristalle vom Schmelzpunkt 81 bis 82°C erhalten.
Die Kristalle werden zu einem Gemisch von 70 Raumteilen Methanol und 70 Raumteilen methanolischem IN-Kaiiuiahydroxyd gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde auf 50 C erhitzt. Nach der Entfernung des Methanols wird die verbleibende Flüssigkeit in Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, wobei 3-(2'-Methyl~ 4-1 ,5'-diäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus wässrigem Methanol werden 12 Gew.-Teile farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 116 bis 117°0 erhalten.
Beispiele 27 bis 32
Auf die in Beispiel 26 beschriebene V/eise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel Verbindung Schmelzpunkt
Hr. 0C
27 5-(2'-Methoxy-4'-tert.-butyl-5'-äthoxybenzoyl)-propionsäure 135 - 137
28 3-(2'-n-Propyl-4'-metlioxy-5'-npropoxybenzoyl)~propionsäure 70
29 3-(2' ,4·· ,5'-Tri-n-butoxybenzoyl)-propionsäure ' 117-118
30 3-(2'-Methoxy-4-',5'-methylendioxybenzoyl)-propionsäure 1^1-0 - 1^-1
31 3-(2'-n-Butoxy-4l,5'-dimethoxybenzoyl)-propionc.äure 156 - 157
32 3-(2' ,5'-Diäthoxy-^-'-methylbenzoyl)-propionsäure ' 128 - 129
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■- ™- 22U324
Beispiel y-j
Zu einer 50%igen (Gew./Vol.) Chloroformlösurie von PoIyphosphorsäureester werden 5 Gew.-Teile 1,2,4-Triäthoxybenzol und 3 Gew.-Teile des Bernsteinsäuremethylhalbesters gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 C erhitzt und mit 50 Raumteilen Eiswasser und 30 Raumteilen Chloroform gemischt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei 260C gerührt. ,
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. ,Zum Rückstand werden 30 Raumteile Methanol und 30 Raumteile methanolisches 1N-Kaliumhydroxya gegeben. Das Gemisch wird 40 Minuten bei 50 C gerührt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 100 Raumteilen Wasser gelöst und mit 30 Raumteilen Diäthyläther gewaschen. Das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure auf p„ 2,5 eingestellt, wobei 3-(2',4',5l-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation der Kristalle aus wässrigem Aceton werden 4,1 Gew.-Teile farblose Plättchen vom Schmelzpunkt I50 bis I5I C erhalten.
Beispiel 34
Zu einem Gemisch von 2,1 Gew.-Teilen 1,2,4-Triätboxybenzol, 1,2 Gew.-Teilen Maleinsäureanhydrid und 30 Raumteilen Tetrachlorkohlenstoff werden 5»2 Gew.-Teile wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und eine weitere Stunde auf 5O0C erhitzt. Nach der Abkühlung werden konzentrierte Salzsäure und Eis dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch v/ird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wird 3-(3',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-transacrylsäurc in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkrintallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Benzol
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werden gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 192 bis 194 C erhalten.
Ein Gemisch von 1,0 Gew.-Teil 3~(2' ,4' ,5'-Triäthoxybenzoyl)-trans--acrylsäure, 50 Bäumteilen Methanol und 0,2 Gew.-Teilen 5%iger Palladiumkohle wird 1 Stunde der katalytischen Heduktion bei 250C und Normaldruck unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 0,85 Gew.-Teile 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure als^ blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 150 bis 1510C erhalten werden.
Beispiele 35 bis 38
Auf die in Beispiel 34 beschriebene Weise werden die nachstellend genannten, als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Benzoylacrylsäuren, die am Benzoylrest dreifach substituiert sind, und die gewünschten 3-Benzoylpropionsäuren, die am Benzoylrest dreifach substituiert sind, hergestellt.
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Beispiel
τ-—,
35
37
Ausgangsverbindung Schmelzpunkt , C Kätaly- Gewünschte Verbindung Schmelzsator punkt, 0C
3_(2'-Methyl-4·,5'- 126 bis diäthoxybenzoyl)- 127,5 trans-acrylsäure
5-(2",4'-Diäthoxy-5'-chlorbenzoyl·)-trans-acry!säure
3_(2'-n-Propyl-4'- 103 bis methoxy-5'-n-
butoxybenzoyl)-cisacrylsäure
3_(2'-Methyl-4',5'-diäthoxybenzoyl)-propionsäure
Na- 5-(2l 74'-Diäthoxyamalgam 5f-chlorbenzoyl)-propionsäure
3_(2'-n-Propyl-4'- 9I bis Pd-C methoxy-5'-n-butoxybenzoyl)-transacrylsäure
3_(2'-n-Propyl-4·-
iiiethoxy-5' -n-butoxybenzoyl)-propionsäure
3_(2'-n-Propyl-4»-
methoxy-5'-n-butoxybenzoyl )-propionsäure
116 bis 117
172 bis 173
85 bis 86
85 bis 86
Beispiel 59
Zu einem Gemisch von 0,56 Gew.-Teilen Diäthylmalonat, 0,2 Gew.-Teilen 50#igeai Nätriumhydrid und 8,0 Raumteilen getrocknetem Tetrahydrofuran wird nach und nach 1,0 Gew,-Teil 21 ,4' ,5'-Tidäthoxyphenacylchlorid bei 25°C gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden gerührt. Nach Zusatz von 8 Raumteilen Äthylacetat und 50 Gew.-Teilen Eiswasser wird das Gemisch geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei Äthyl-3-(2',4',5'-triäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbopropionat in I'orm von blaßgelben Plättchen ,vom Schmelzpunkt 97 bis 980C erhalten wird.
Ein Gemisch von 1,5 Gew.-Teilen Äthyl-5-(2',4',5'-triäthoxybenzoyl )-2~äthoxycarbopropionat, 50 Raumteilen Dioxan und 50 Raumteilen 3Ol#iger Schwefelsäure wird 2 Stunden auf 1200C erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extraliiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 1,1 Gew.-Teile 5-(2',4',5l-Triäthox3rbenzoyl)-propionsäure erhalten werden. Durch Umkristaliisation aus wässrigem Methanol werden blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt I50 bis 151°C erhalten.
Beispiel 40
Auf die in Beispiel 39 beschriebene Weise werden 2,0 Gew,-Teile 21,4',5'-Triäthoxyphenacylchlorid mit 0,9 Gew.-Teilen Äthylcyanacetat und 0,34 Gew.-Teilen 50#agem Natriumhydrid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird an Kieselgel chromatography, ert, wobei mit Benzol eluiert wird. Hierbei werden 0,62 Gew.-Teile 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbopropionitr.il in Form von Kristallen erhalten. Die Unkristallisation aus.Methanol ergibt farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 109 bis 11O0C.
1 Gow.-Teil 3-(2',4·,5'-Triäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbo-
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propionitril wird mit 14 Räumteilen 4N-SaIasaure und 40 Raumteilen Essigsäure 2 Stunden bei 100 bis 1100C behandelt. Die Aufarbeitung des fieaktionsgemiscb.es auf die in Beispiel ;>9 beschriebene Weise ergibt 0,65 Gew.-Teile 3-(2*,4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt i5Obis15i°C.
Beispiel 41
Zu einem Gemisch von 5,0 Gew.-Teilen 3-Methoxy-4-n-butoxyn-propylbenzol, 4,0 Gew.-Teilen ß-Chlorpropionylchlorid und 20 Raumteilen getrocknetem Benzol wird tropfenweise eine Lösung von 9,0 Gew.-Teilen Zinn(IV)-ehlorid in 5 Raumteilen Tetrachlorkohlenstoff gegeben, während die Temperatur unter 20 G gehalten wird. Nach zweistündigem Rühren werden etv/a 200 Raumteile Eiswasser zum Gemisch gegeben. Nach Zugabe von 200 Raumteilen Benzol wird das Gemisch geschüttelt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther kristallisiert, wobei a>-Chlor-(2'-n-propyl-4'-methoxy-5'-n-butoxy)-propiophenon in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 42 bis 43°C erhalten wird.
Zu 30 Raumteilen Dimethylsulfoxyd werden 6,0 Gew.-Teile W-Chlor-2·-n-propyl-4'-methoxy-5f-n-butoxy)-propiophenon gegeben. Nach Zusatz von 1,0 Gew.-Teil Natriumcyanid wird das Gemisch 2 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser gemischt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus wässrigem Äthanol kristallisiert, wobei 3-(2l-n-Propyl-4'-methoxy-5'-n-butoxybenzoyl)-propionitril in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 760C erhalten wird.
Ein Gemisch von 1 Gew.-Teil 3-(2'-n-Propyl-4'-methoxy-5'-n-butoxybenzoyl)-propionitril, 2 Raumteilen konsen-
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trierter Salzsäure, 5 Raumteilen Wasser und 5 Säumteilen Essigsäure wird 1,5 Stunden bei 80 bis 900C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit n-Hexan gemischt und gekühlt, wobei 0,8 Gew.-Teile 3-(2'-n-Propyl-4·-methoxy-5'-n-butoxybenzoyl)-propionsäure in Form von Kristallen erhalten werden. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylehchlorid und n-Kexan ergibt blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 85 bis 86 C.
Beispiel 42 .
Ein Gemisch von 2 Gew.-Teilen 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure, 12 Gew.-Teilen Kalium ,iodid und 60 Raumteilen Ameisensäure wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit 50 Raumteilen Wasser gemischt und das Gemisch wird einige Zeit gerührt, worauf die unlösliche Substanz abfiltriert wird. Die Substanz wird mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 1,2 Gew.-Teile 3-(2'-Hydroxy-4',5'-diäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 142 bis 144PC erhalten werden.
Beispiele 43 bis 45
Auf die in Beispiel 42 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: ''■
Beispiel Verbindung Schmelz-
' Nr. : . punkt, 0C
43 3-(2'-Hydroxy-4',5'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure « 162 - 163
44 3-(2'-Hydroxy-4',5'-methylendi oxybenzoyl)-propionsäure 180 - 182
45 3-(2'-Hydroxy-4',5'-n-butoxybeiizoyl)-propionsäure 127
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22AA32A
Beispiel 46
In 50 Raumteilen Äthylacetat werden 9 Gew.-Teile 2-Methyl-4,5-diäthoxyacetophenon und 12 Gew.-Teile Kupfer(II)-bromid gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Nach Entfernung der weißen anorganischen Substanz durch Filtration wird das Piltrat mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Petroläther umkristallisiert, wobei 8,6 Gew.-Teile 21-Methyl-41,5'-diathoxyphenacylbromid in Form von farblosen Kristallen erhalten werden.
Zu einem Gemisch von I5 Raumteilen trockenem Tetrahydrofuran, 0,6 Gew.-Teilen Diäthylmalonat und 0,22 Gew.-Teilen Natriumhydrid werden 0,7 Gew.-Teile 2'-Methyl-^1,y -diathoxyphenacylbromid gegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei v/erden 0,68 Gew.-Teile Äthyl-3-(2'-methyl—4-' , 5'-diäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbopropionat als ölige Substanz erhalten. Die Verbindung zeigt im Infrarot Spektrum und NMR-Spektruin die folgenden Wert e:
IR-Absorption: V Z^ cm"1 I75O-I715 (Ester), 1665 (Keton)
HMR-Spektrum (60 Hz, in CDCl7, J, ppm): 1,1-1,6 (12H, Triplett, -CH2-CH5), 2,42 (3H, Singlett, aromatisches CH7), 3,35 (2H, DuFlett, -COCH0-), 3,6-4,4 (9H, Quartett und Multiplett, -CH2-CII7 und ^C
2 6,62 (1IJ, Singlett, C3-H), 7,28 FlH, Singlett;, C5-H)
In ähnlicher V/eise wie in Beispiel 39 wird 3-(2'~Methyl-41,5'-diäthox.ybenzoyl)-propionsäure aus Athyl-3)-(2'-met)i,>\I-4·,5'-diäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbopropionat hergestellt.
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Beispiele 47 big 49
Auf die in Beispiel 41 beschriebene V/eise werden die folgenden als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Benzoylpropionitrile mit dreifach substituiertem Benzoylrest und die folgenden.gewünschten 3-Benzoylpropionsäuren mit dreifach, subsbituiertera Benzoylrest hergestellt:
Bei- Ausgangsspiel verbindung
Schmelzpunkt on Gevränschte
Verbindung
Schmelzpunkt O0
3-(2',4«,5'- 117-118 Triäthoxyben-
zoyl)-propionitril
3-(2',4'-Eiäth- 141-142 oxy~5>' -chlor—
benzoyl)-propionitril
3-(2f-Äthoxy-4r- 99-100 ι» ethyl-5' -methy 1-thiobenzoyl)-
propionitril
150-151
3-(2',4',5f-Triäthoxyb eiizoyl)-propionsäure
3-(2r,4(-Diäth- 172-173 oxy-5'-chlorobenzoyl)-propionsäure
3-(2'-Äthoxy-4'-methy1-5'-met hy It hi o£)~
propionsäure
1Ί7-118
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Claims (1)

  1. in der R^ ein Alkylrest nit 1 bis 4 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe ist, Rp und R^ gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxylgruppen, Halogenatome oder Alkylthiogruppen mit 1 bis M- C-Atomen stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen bilden mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen R^ ein Alkoxyrest ist, wenigstens einer der Reste Rp und R7 für einen Alkoxyrest oder eine AIkylthiogruppe steht oder Rp und R, gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden; in Fällen, in denen R^ ein Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe ist, R2 und R-j, die gleich oder verschieden sind, für Alkoxyreste oder Alkylthiogruppen stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden; in Fällen, in denen R2 und R3 Methoxyreste sind, R. ein Alkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe ist und in Fällen, in denen R2 ein Methylrest und R3 ein Methoxyrest ist, R^ ein Alkoxyrest mit 2 bis 4 C-Ätonen oder eine Hydroxylgruppe ist und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R^1 R0 und H-, gleiche oder verschiedene Alkoxyreste sind.
    3. 3-(2'-Äthoxy-4l ,y ,-(iiraebhoxybenzoyl)-propionsäure.
    4. 3-(2' ,4',fi'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure
    5· />~('i2i -Butoxy-4' ,i>t-diinethoxybenxoyl)-propionsäure#
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    6. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort; genannten Formel, in der E. ein Alkylrest ist und R^ und R7 für gleiche oder verschiedene Al-koxyreste stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden.
    7. 3-(2'-Methyl-4',5!-diäthoxybenzoyl)-propionsäure.
    8. 3-(2'-01-PrOPyI-Zi-1 ,^'-dimethoxybenzoylO-propionsäure. '
    9. 3-(2'-n-Propyl-4-'-methoxy-5'-äthoxybenzoyl)-propionsäure.
    10. 3-(2'-n-Propyl-^-'-methoxy-5'-n-propoxyben zoyl)-propionsäure. -
    11. 3-(2'-n-Propyl-4· ,5'-methylendioxybenzoyl)-propionsäu,re.
    12. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der E^ ein Alkoxyrest und einer der Reste Rp und R^ ein Alkoxyrest und der andere ein Chloratom ist.
    13. 3-(2',4l-Diäthoxy-5'-chlorbenzoyl)-propionsäure. 1^l·. 3-(2',^l-1-Dimethoxy-5I-chlorbenzoyl)-propionsäure.
    15. 3-(2' ,5l-Diπlethoxy-z^-l-chlorbenzoyl)-propio]lsäure.
    16. 3-(2'-Hydroxy-4'^'-dimethoxybenzoyl^-propionsäure.
    17. 3-(2'-Äthoxy-4'-methyl-5'-methylthiobenzoyl)-propionsäure.
    18. 3-(2'-Hydroxy-4l,5'-d.iäthoxybenzoyl)-propionsäure.
    19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Verbindungen der Formel
    in der R^, R0 und. R7 die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem reaktion al" üh igen Bern st ein sau re-
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    22U324
    derivat umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls hydrolysiert,
    b) Verbindungen der Formel
    R1
    COCH=CH-COOH
    in der R^, R2 und R7 die obengenannten Bedeutungen haben, hydriert oder
    c) Verbindungen der Formel
    in der Rx,, R„ und R7 die obengenannten Bedeutungen haben und R1- und R^, die gleich oder verschieden sind, für veresterte Carboxylgruppen oder Cyangruppen stehen oder einer der Reste Rc und R,- ein Wasserstoffatom und der andere eine Cyangruppe ist, mit einer Säure oder einem Alkali behandelt.
    20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    COCH2CH2COOH
    in der R^ und R{, gleich oder verschieden sind und für Alkoxyroüte mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkylthiogruppen mit 1 bis '\ C-Atomen stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrect mit 1 bis 5 C-Atomen bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    309315/1235
    -COCH0CH0COOH
    in der H7 ein Alkoxyrest ist und Rfi und R^ die obengenannten Bedeutungen haben, einer Atlierspaltrealction unterwirft.
    21. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    in der ]L·, Rp und R, die obengenannten Bedeutungen haben, mit Bernsteinsäureanhydrid umsetzt.
    22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der dort genannten Formel einsetzt, in der R^ ein Alkylrest ist und Rp und R7 gleiche oder verschiedene Alkoxyreste sind oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden.
    2j. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch .gekenn ze i elin et, daß man Verbindungen der Formel
    in der R^, Rp und R-- die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem Bernsteinsäurehalbester-halbhalogenid oder Berristeinsäurehalbester-halbnitril umsetzt und das erhaltene Produkt hydrolysiert.
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    22U32A
    24. Verfahren nach, Anspruch 23i dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    einsetzt, in der Rx, ein Alkylrest ist und R0 und R7 für gleiche oder verschiedene Alkoxyreste stehen oder" gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden.
    25· Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    in der R^, R^ und R, die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem Bernsteinsäurehalbester in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder einem Polyphosphorsäureester umsetzt und das erhaltene Produkt mit einer Säure oder einem Alkali behandelt.
    26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der dort genannten Formel ©insetzt, in der R^ ein Alkylrest ist und Rp und R, gleiche oder verschiedene Alkoxyreste sind oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden.
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