DE2450675C3 - Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-4-anilinobuttersäuren und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-4-anilinobuttersäuren und ihren SalzenInfo
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Description
CH, CH,
CH,
worin R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, in wäßriger oder wäßrig-organischer alkalischer oder erdalkalischer Lösung und
anschließende Acylierung, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) die Hydrolyse mit 125 bis 500 Mol Lösungsmittel
und 2 bis 8 Äquivalenten Base pro Mol 1-Arylpyrrolidon-(2) bei Temperaturen von 75
bis 1500C durchführt und
B) die jeweils erhaltene 4-Anilinobuttersäure mit einem Rb enthaltenden Carbonsäurehalogenid
oder -anhydrid in an sich bekannter Weise acyliert
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls anschließend in üblicher Weise in die Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit 150 bis 400 Mol
Lösungsmittel und 3,5 bis 7,5 Äquivalenten Base pro Mol 1-Arylpyrrolidon-(2) durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse bei
Temperaturen von etwa 100°C durchführt.
Gegenstand der Erfindung ist das durch die Ansprüche gekennzeichnete Verfahren.
Als Alkylgruppen kommen gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen in Betracht, von denen die Methyl-,
Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, η-Butyl-, iso-Butyl-,
tert.-Butyl-, n-Amyl- und n-Hexylgruppe genannt seien.
Unter den Alkoxygruppen seien die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy-, iso-Butoxy- und
tert-Butoxygruppe erwähnt Bevorzugt sind die entsprechenden Reste mit 1 und 2 Kohlenstoffatomen, wie
die Methyl- und Ethyigruppe bzw. die Methoxy- und Ethoxygruppe. Als Cycloalky'reste kommen solche mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen in Frage, von denen die mit 5 und 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind
Als Salze kommen die pharmakologisch verträglichen
Salze in Betracht, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind, beispielsweise seien die Kationen-Äquivalente
anorganischer Ionen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, oder organischer
Ionen, wie sich von Glucosamin, N-Methylglucosamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin oder
Ethylendiamin ableitende Ammoniumionen, genannt
Im Sinne der Erfindung bevorzugte Verfahrensprodukte sind N-Acyl-4-anilinobuttersäuren der allgemeinen
Formel I*
N —CH2-CH,- CH, COC)H
worin
R1', R2", R3', R4*, R5" unabhängig voneinander ein
1(1 Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe,
R1" zusätzlich die Benzyloxygruppe,
R6' einen unsubstituierten oder einen durch Chlor oder 1' Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituierten
R1" zusätzlich die Benzyloxygruppe,
R6' einen unsubstituierten oder einen durch Chlor oder 1' Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituierten
Phenylrest
bedeuten, und ihre Salze.
Aus den verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen κι sind N-Acyl-4-anilinobuttersäuren der Formel I**
R2** R1**
N CH, CH, CH, COOH
R5**
C-O
worin
R1", R2", R3", R4'", W unabhängig voneinander ein
Wassersloffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder ein Chloratom,
v, R!" zusätzlich dir Benzyloxygruppe,
v, R!" zusätzlich dir Benzyloxygruppe,
Rb"" einen unsubstituierten oder einen durch Chlor
substituierten Phenylrest
bedeuten, und ihre Salze besonders hervorzuheben.
Speziell genannt seien die folgenden N-Acyl-4-anilih"
nobuttersäuren
N-(4-Chlorbcnzoyl)-4-(3-chlorani-
lino)-buitersäure,
N-Benzoyl-4-(4-unisidino)-buttersäurc,
ι,. N-(4-Chlorben/oyl)-4-(4-anisi-
ι,. N-(4-Chlorben/oyl)-4-(4-anisi-
dino)-buttcrsiiiirc,
N-(4-Chlorbcn/.oyl)-4-(4-phcncti-
N-(4-Chlorbcn/.oyl)-4-(4-phcncti-
dino)-buttersiiurc,
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2,3-dimethylani-
Iino)-buttersäure,
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2,4-dimethoxyani-
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2,4-dimethoxyani-
lino)-buttersäure,
N-(4-Chlorbenzoyl)~4-(3,4-dimethoxyani-
N-(4-Chlorbenzoyl)~4-(3,4-dimethoxyani-
lino)-buttersäure,
N-(2-Chlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethylani-
N-(2-Chlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethylani-
lino)-buttersäure,
N-(2-Chlorbenzcyl)-4-(2,6-dimethylani-
N-(2-Chlorbenzcyl)-4-(2,6-dimethylani-
lino)-buttersäure und
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-benzyloxyani-
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-benzyloxyani-
lino)-buttersäure sowie
ihre Salze, von denen die N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-anisidino)-buttersäure
und ihre Salze besonders bevorzugt sind.
In der DE-OS 19 17 936 werden zwei dreistufige Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen
N-Acyl-4-anilinobuttersäuren beschrieben. Danach lassen
sich die genannten Wirkstoffe durch
a) Umsetzung von 4-Halogenbuttersäureestern mit Anilinen, Reaktion der erhaltenen 4-Anilinobuttersäureester
mit Acylhalogeniden oder -anhydriden und alkalische Verseifung der gebildeten N-Acyl-4-anilino-buttersäureester
oder
b) saure Alkoholyse von l-Arylpyrrolidonen-(2), Reaktion der erhaltenen 4-Anilino-buttersäureester
mit Acylhalogeniden und alkalische Verseifung der gebildeten N-Acyl-4-anilinobuttersäureester
herstellen, wobei die Ausbeuten bei 34—85 bzw. 71-76% liegen.
Bei der Übertragung der vorstehend angegebenen Verfahrensvariante b) in den technischen Maßstab
traten jedoch erhebliche Schwierigkeiten auf. Für die Durchführung der Alkoholyse wurden Reaktionszeiten
von bis zu 100 Stunden benötigt. Das bei der Alkoholyse entstehende giftige Dimethylsulfat (siehe Beispiel 5
DE-OS 19 17 036) wirkte stark gesundheitsgefährdend.
Bei der Aufarbeitung der 4-Anilinobuttersäureester
traten unerwünschte Nebenreaktionen (z. B. Ringschlußreaktionen)
auf, wodurch die Ausbeuten auf unter 50% vermindert wurden, und die Gesamthersiellzeiten
bis zu 200 Stunden betrugen.
Die Erfindung stellt nun ein Verfahren bereit, mit dem
die geschilderten Nachteile vermieden werden, insbesondere werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
höhere Ausbeuten, kürzere Reaktionszeiten im technischen Maßstab und das Vermeiden der Bildung von
ίο giftigem Dimethylsulfat erreicht.
Nach Literaturangaben (Houben-Weyl 11/2) lassen
sich Lactame durch Alkali oder Säuren leicht zu Aminocarbonsäuren verseifen. Reppe [Ann. Chem. 596
(1955) 177] verweist jedoch darauf, daß N-substituierte Pyrrolidone wesentlich schwerer zu den N-substituierten
4-Aminobuttersäuren zu verseifen sind. Die Reaktionen müssen entweder mit Bariumhydroxid oder
mit Natron- oder Kalilauge bei erhöhter Temperatur im Autoklaven (230—2400C) durchgeführt werden [ibidem
:<> S. 216]. Aus der gleichen Literaturstelle geht auch
hervor, daß eine Acylierung der gebildeten N-substiuiierten Aminobuttersäuren mit Acylchlorid oder anhydrid
nicht erfolgte, da eine Cyclisierung zum entsprechenden Pyrrolidon auftrat.
Überraschend wurde nun gefunden, daß sich 1-Arylpyrrolidone-(2)
der allgemeinen Formel Il mit stark verdünnten Laugen bei Temperaturen von etwa 1000C
in technisch vernünftigen Reaktionszeilen zu den 4-Anilinobuttersäuren verseifen, diese sich mit Acylderivaten
zu den N-Acyl-4-anilinobuttersäuren acylieren und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführen
lassen.
In Tabelle 1 werden die Ausbeuten und die Reaktionszeiten für das Labor- und Betriebsverfahren
nach der DE-OS 19 71 036 sowie für das erfindungsgemäße Verfahren am Beispiel der Herstellung von
Clanobutin [N-(4-ChlorbenzoyI)-4-(4-anisidino)-buttersäure] einander gegenübergestellt. Daraus folgt eindeutig,
daß das erfindungsgemäße Verfahren neben einem chemisch neuen, kürzeren Weg zu den gewünschten
Verbindungen auch einen überlegenen Weg darstellt.
Rciiktionsstul'en
DE-OS 19 17 036 Erfindungs-
gemäßes
Labor-Verliihrcn Betriebs-Verfahren Verfahren
Labor-Verliihrcn Betriebs-Verfahren Verfahren
l-(4-Methoxyphenyl)-pyrroIidon-(2)
4-(4-Anisidino)-buttersäuremethy lesler
4-(4-Anisidino)-buttersäuremethy lesler
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(p-anisidino)-buttcrsiiure-met hy lesler
Rohprodukt N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-anisidino)-buttersüurc
N-(4-ChlorbenzoyI)-4-(4-anisidino(-buttersäure rein
Reaktionszeiten einschließlich Arbeitsstunden
Arbeitsstunden
Reaktionszeiten einschließlich Arbeitsstunden
Arbeitsstunden
Ausheule bezogen aul'cinguscl/tcs l-(4-Methoxv|ihenyl)-pyrrolidon-(2)
(I Th.: der Theorie.
250 g | Th.) | 25 kg | 25 kg |
235 g | 13 kg | ||
(80,5% d. | Th.) | (44,5% d. Th.) | |
353 g | 18 kg | ||
(92,7% d. | Th.) | (85,4% d. Th.) | |
310g | 14,5 kg | 43,0 kg | |
(91,3% d. | Th.) | (83,8% d. Th.) | (94,6% d. Th.) |
280 g | 13 kg | 38,8 kg | |
(90,3% d. | (90.3% d. Th.) | (90,2% d. Th.) | |
58-62 | 195-205 | }3 Stunden | |
Stunden | Stunden | ||
2S -32 | rh. | 75-85 | 15 Stunden j |
Stunden | Stunden | S | |
61,5% ti. ' | 28.6% d. Th. | 85,3% d. "lh. j ι1 t |
|
Die für das erfindungsgemäße Verfahren einzusetzenden l-Arylpyrrolidone-(2) der allgemeinen Formel Il
sind dem Fachmann bekannt bzw. können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden
(Belgisches Patent 6 26 904). Als geeignete 1-Arylpyrrolidone-(2)
seien beispielsweise genannt:
1 -Phenyl-pyrrolidon-(2),
1 -(3-Chlorphenyl)-pyrrolidon-(2),
l-(2,3-Dimethylphenyl)-pyrrolidon-(2),
l-(2,6-Dimethylphenyl)-pyrrolidon-(2),
l-(4-MethoxyphenyI)-pyrrolidon-(2),
l-(4-Ethoxyphenyl)-pyrrolidon-(2),
l-(4-Benzyloxyphenyl)-pyrrolidon-(2),
l-(2,4-Dimethoxyphenyl)-pyrrolidon-(2),
l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyrrolidon-(2).
Die für das erfindungsgemäße Verfahren einsetzbaren Acylhalogenide, z. B. Acylbromide und vorzugsweise
-chloride, bzw. Acylanhydride sind dem Fachmann ebenfaiis bekannt oder können nach dem Fachmann
bekannten Verfahren hergestellt werden. Als geeignete Acylhalogenide seien beispielsweise genannt:
Acetylchlorid,
Propionylchlorid,
Butyrylchlorid,
iso- Butyrylchlorid,
n-Valerylchlorid,
iso-Valerylchlorid,
n-Caproylchlorid,
Önanthsäurechlorid,
Acetylfluorid,
Acetylbromid,
Acetyljodid,
Cyclopropancarbonsäurechlorid,
Cyclobutancarbonsäurechlorid,
Cyclopentancarbonsäurechlorid,
Cyclohexancarbonsäurechlorid,
Benzoylchlorid,
4-Chlorbenzoylchlorid,
3-Chlorbenzoylchlorid,
2-Chlorbenzoylchlorid,
2-Methylbenzoesäurechlorid.
2-Methylbenzoesäurechlorid.
Als geeignete Acylanhydride seien genannt Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid,
Valeriansäureanhydrid, Capronsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid.
Die für die sich gegebenenfalls anschließende Salzbildung geeigneten Basen sind dem Fachmann
ίο ausreichend bekannt, beispielsweise seien genannt die
Hydroxide der genannten anorganischen Kationen oder die organischen Basen, von denen sich die erwähnten
organischen Ionen ableiten.
Die Reaktion wird vorzugsweise in wäßriger
is basischer Lösung durchgeführt, dies schließt jedoch
nicht aus, daß gegebenenfalls noch andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel oder Lösungsvermittler, wie
Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol. Propanol, Isopropanol, Butanol, oder Polyole, z. B. Ethylenglykol, Glycerin,
oder Mono- oder Diether von Polyolen, z. B. Glyme
oder Diglyme, oder cyclische Ether, z. B. Tetrahydrofuran, oder Ketone, z. B. Aceton, der basischen Lösung
zugesetzt werden.
Als Basen in den verdünnten Lösungen werden vorwiegend die dem Fachmann geläufigen Alkalien oder ihre Analoga, z. B. Lithium-, Natrium-, oder Kaliumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat eingesetzt. Es können jedoch auch die entsprechenden Erdalkalimetallverbindungen, z. B. Magnesium-, Calci um- und Bariumhydroxid Verwendung finden. Ferner kommen, vorzugsweise wenn in Lösungsmittelgemischen gearbeitet wird, organische Basen, wie Alkoholate, z. B. Natriummethanolat, Natriumeihanolat, Kaliumpropanolat, Kaliumbutanolat, Kalium-tert.-buianolat,
Als Basen in den verdünnten Lösungen werden vorwiegend die dem Fachmann geläufigen Alkalien oder ihre Analoga, z. B. Lithium-, Natrium-, oder Kaliumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat eingesetzt. Es können jedoch auch die entsprechenden Erdalkalimetallverbindungen, z. B. Magnesium-, Calci um- und Bariumhydroxid Verwendung finden. Ferner kommen, vorzugsweise wenn in Lösungsmittelgemischen gearbeitet wird, organische Basen, wie Alkoholate, z. B. Natriummethanolat, Natriumeihanolat, Kaliumpropanolat, Kaliumbutanolat, Kalium-tert.-buianolat,
r> Kaliumamylat in Betracht.
Die Hydrolyse findet in verdünnter Lösung statt, wobei pro Mol eingesetztes l-Arylpyrrolidon-(2) 125 bis
500, bevorzugt 150 bis 400 Mol Lösungsmittel, und 2 bis 8, bevorzugt 3,5 bis 7,5 Äquivalente Base verwendet
-io werden. Die Ergebnisse entsprechender Hydrolyseversuche
gehen aus Tabelle 2 hervor.
Mol H2O pro Mol eingesetztes ]-(4-Melhoxypheny!)- pyrrolidon-(2) |
Mol NaOH pro Mol eingesetztes l-(4-Methoxyphcnyl)- pyrrolidon-(2) |
Reaktionszeit | Vo nicht umgesetztes l-(4-Methoxy- phenyl)- pyrrolidon-(2) |
400 | 7,5 | 8 Stunden | 5% |
250 | 7,5 | 8 Stunden | 5-6% |
200 | 7,5 | 8 Stunden | 6-7% |
175 | 7,5 | 8 Stunden | 8-9% |
150 | 7,5 | 15 Stunden | 1 -2% |
200 | C | 15 Stunden | 5-6% |
125 | 5 | 15 Stunden | 7% |
125 | 3,75 | 15 Stunden | 4-5% |
Die Reaktionszeiten für die Hydrolyse im technischen Maßstab liegen in der Größenordnung von 5 bis 20,
vorzugsweise 8 bis 15 Stunden. Die Reaktion wird bei
Temperaturen von 75 bis 1500C, bevorzugt bei
Temperaturen von c'.wa 1000C. die technisch leicht zu
realisieren sind, durchgeführt. Reaktionszeitverlängerungen bzw. -temperaturerhöhungen bewirken eine
Ausbeuteverbesserung bzw. Reaktionszeitverkürzung.
Die anschließende Acylierung der Anilinobuttersäuren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung mit den Acylderivaten in der Weise durchgeführt, daß die
Reaktion in dem gleichen Reaktionsgefäß vorgenommen wird, da so eine aufwendige und unnötige
Isolierung der bei der Hydrolyse erhaltenen Anilinobuttersäuren vermieden wird. Ferner können die zur
Hydrolyse eingesetzten Alkalien gleichzeitig zur Neutralisation der : ei der Acylierung frei werdenden
Halogenwasserstoffe bzw. Carbonsäuren dienen, so daß nur ein geringer Zusatz an Halogenwasserstoffe bzw.
Carbonsäure bindenden Basen erforderlich ist. Dies schließt jedoch nicht aus, daß gewünschtenfalls die
Anilinobuttersäuren zunächst isoliert werden und in einem gesonderten Schritt acyliert werden, wobei
gegebenenfalls andere dem Fachmann bekannten Stoffe zur Neutralisation, z. B. der frei werdenden Halogenwasserstoffe,
eingesetzt werden können. Werden erste und zweite Stufe des Verfahrens getrennt voneinander
durchgeführt, so werden die gemäß der ersten Verfahrensstufe erhaltenen Anilinobuttersäuren zweckmäßigerweise
als Säureadditionssalze, wie Hydrohalogenide, z. B. Hydrochloride, isoliert, die den Vorteil der
größeren chemischen Beständigkeit aufweisen.
Die Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Methoden, beispielsweise
durch Neutralisation der Lösung mit Säuren, und übliche Aufarbeitung der ausgefällten N-Acyl-4-anilinobuttersäuren.
Die Isolierung der Salze der N-Acyl-4-anilinobuttersäuren
kann direkt nach der alkalischen Hydrolyse der l-Arylpyrrolidone-(2) und der Acylierung erfolgen. Man
erhält die Salze aber auch, indem man die N-Acyl-4-anilinobuttersäuren
mit dem stöchiome irischen Äquivalent einer entsprechenden Base umsetzt, oder leicht lösliche
Salze durch doppelte Umsetzung in schwer lösliche Salze überführt, oder beliebige Salze in pharmakologisch
verträgliche Salze überführt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung, Temperaturangaben erfolgen in
0C.
Beispiel 1
N-(4-ChIorbenzoyl)-4-(p-anisidino)-buttersäure
N-(4-ChIorbenzoyl)-4-(p-anisidino)-buttersäure
25 kg l-(4-Methoxyphenyl)-pyrrolidon-(2) werden mit
30 kg Natriumhydroxid in 7501 Wasser 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der
pH-Wert der Lösung mit Salzsäure auf etwa 8 eingestellt Während einer Stunde werden bei 20—25°
unter gelegentlicher Eiskühlung 17 1 4-Chlorbenzoylchlorid
zugetropft wobei durch gleichzeitige Zugabe von 2 η NaOH der pH-Wert der Lösung zwischen 7,2
und S gehalten wird. Es wird noch i Stunde nachgerührt und die Lösung auf pH 7,2 eingestellt danach mit
Aktivkohle gereinigt und filtriert Durch Zugabe von Salzsäure werden 43 kg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-anisidino)-buttersäure
ausgefällt; Ausbeute 94,6% der Theorie.
Durch Umkristallisieren aus Ethanol erhält man 38,8 kg des reinen Produktes vom Schmelzpunkt 115—116°.
Ausbeute bezogen auf eingesetztes l-(4-Methoxyphenyl)-pyrrolidon-(2):
85,5% der Theorie.
N-Acetyl-4-(4-anisidino)-buttersäure
a)4-(4-Anisidino)-buttersäure als Hydrochlorid
a)4-(4-Anisidino)-buttersäure als Hydrochlorid
38,25 g l-(4-Methoxyphenyl)-pyrrolidon-(2) werden
mit 60 g Natriumhydroxid in 675 ml Wasser 12 Stunden
am Rückfluß erhitzt Aus der Reaktionslösung wird durch einmaliges Ausschütteln mit Trichlorethylen nicht
umgesetztes l-(4-Methoxyphenyl)-pyrrolidon extrahiert Die wäßrige Lösung wird durch Zugabe von
konzentrierter Salzsäure unter Kühlung auf pH 3 angesäuert Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt
und mit wenig Eiswasser nachgewaschen. Ausbeute: 39,3 g = 80% der Theorie. Schmelzpunkt des
Produktes 195-197°.
b) Acylierung
39,3 g 4-(4-Anisidino)-buttersäurehydrochlorid und 4,8 g Natriumacetat werden in 80 ml Essigsäureanhydrid
6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach der Zersetzung des überschüssigen Essigsäureanhydrids mit
Wasser wird mit Chloroform extrahiert, und nach Einengen und Umkristallisieren aus Benzol/Petrolether
werden 36,5 g N-Acetyl-4-(4-anisidino)-buttersäure vom Schmelzpunkt 94-95° erhalten. Ausbeute: 90,8% der
Theorie.
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chloranilino)-buttersäure
3,91 kg l-(3-Chlorphenyl)-pyrrolidon-(2) werden mit 3 kg Natriumhydroxid in 70 1 Wasser 25 Stunden bei
100° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der pH der Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf etwa 8
eingestellt. Während 1 Stunde werden bei 25° 3,5 kg 4-ChIorbenzoylchlorid zugetropft, wobei durch gleichzeitige
Zugabe von Natriumhydrogencarbonat der pH-Wert der Lösung zwischen 7,2 und 7,8 gehalten wird.
Es wird noch 1 Stunde nachgerührt; nachdem die
Lösung auf pH 7,2 eingestellt wurde, wird mit Aktivkohle gereinigt und filtriert. Durch Zugabe von
Salzsäure werden 6,5 kg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chloranilino)-buttersäure ausgefällt; Ausbeute 92,2%
der Theorie.
Durch Umkristallisieren aus Benzol-Leichtbenzin (1:1) wird mit 85% Ausbeute ein reines Produkt vom
Schmelzpunkt 99/100° erhalten.
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-anisidino)-buttersäure
a) 4-(4-Anisidino)-buttersäure, als Hydrochlorid
a) 4-(4-Anisidino)-buttersäure, als Hydrochlorid
4b 191 g l-(4-Methoxyphenyl)-pyrrolidon-(2) werden in
540 ml 2-Ethoxyethanol und 2,51 Wasser mit 405 g
Natriummethylat 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die Hälfte des Lösungsmittels wird im Vakuum
abdestilliert. Der pH-Wert der abgekühlten Lösung
so wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bei 20—25= auf 3 gesieiit. Das ausgefallene 4-(4-Anisidino)-buttersäurehydrochlorid
wird abfiltriert Ausbeute: 220 g = 89,8% der Theorie.
b) Acylierung
220 g 4-(4-Anisidino)-buttersäurehydrochlorid werden
in 3,51 Wasser gelöst, der pH-Wert wird auf 7
eingestellt Bei 20—25° werden während 1 Stunde 160 g
4-Chlorbenzoy!chlorid zugetropft, wobei durch gleich-
bo zeitige Zugabe von 10%iger Natriumhydroxidlösung
der pH-Wert auf 7,5—8 eingestellt wird. Nach
einstündigem Nachrühren bei pH 7,2 wird die Lösung filtriert Durch Zugabe von Salzsäure werden 278 g
N-(4-ChIorbenzoyl)-4-(4-anisidino)-buttersäure gefällt
Ausbeute 80% bezogen auf eingesetztes l-(4-Methoxyphenyl)-pyrrolidon-(2).
Durch Umkristallisation aus Toluol erhält man mit 90% Ausbeute ein Produkt vom Schmelzpunkt 115-116°.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-4-anilinobuttersäuren
der allgemeinen Formel I
- CH2-CH2-CH2-COOH
worin
R1, R2, R3, R4, R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Chloratom
oder die Trifluormethylgruppe,
R3 zusätzlich die Benzyloxygruppe,
R6 einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder durch Chlor oder Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest
bedeuten, und ihrer Salze, durch Hydrolyse von 1-Aryl-pyrrolidonen-(2) der allgemeinen Forme! II
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Applications Claiming Priority (1)
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DE19742450675 DE2450675C3 (de) | 1974-10-25 | 1974-10-25 | Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-4-anilinobuttersäuren und ihren Salzen |
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DE2450675A1 DE2450675A1 (de) | 1976-04-29 |
DE2450675B2 DE2450675B2 (de) | 1979-12-06 |
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DE19742450675 Expired DE2450675C3 (de) | 1974-10-25 | 1974-10-25 | Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-4-anilinobuttersäuren und ihren Salzen |
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---|---|---|---|---|
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- 1974-10-25 DE DE19742450675 patent/DE2450675C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2450675A1 (de) | 1976-04-29 |
DE2450675B2 (de) | 1979-12-06 |
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