DE2243242A1 - Verfahren zur herstellung von 7-amino3-cephem-4-carbonsaeurederivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7-amino3-cephem-4-carbonsaeurederivatenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen: ' HOE 72/F 269
Datum: 30. August 1972 Dr. Ka/stl
Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäurederivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäuren, deren Estern und
Salzen.
Es ist bereite bekannt (belgisches Patent 718 824), daß man
7-Amino-3-cephem-4-carbonsäuren dadurch herstellen kann, daß die
entsprechenden 7-Acylamino-Verbindungen in die Silylester überführt
und diese dann bei tiefen Temperaturen von beispielsweise -40 C mit Phosphorpentachlorxd, einer Base und einem Alkohol behandelt
und anschließend der Hydrolyse unterworfen werden. Diese Verbindungen sind in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich und
müssen daher in Form ihrer Salze meistens in wäßrigem Milieu umgesetzt
v/erden. Eine Vielzahl von Reaktionen läßt sich jedoch nur in wasserfreiem Milieu durchführen.
Es ist xieiterhin bekannt (belgische Patentschrift 717 7^1 und
719 112), daß durch Behandlung von 7-Acylamino-3-cephem-1icarbonsäureestern
mit Phosphorpentachlorid, einer Base, einem
Alkohol und anschließende Hydrolyse die entsprechenden Aminosäureester mit freier Aminogruppe erhalten werden können. Diese bekannte
Umsetzung verläuft jedoch - insbesondere hinsichtlich der Ausbeuten - nicht zufriedenstellend.
Auch die· Veresterung von 7~Amino-3-cephem-4-carbonsäuren bereitet
erhebliche Schwierigkeiten und kommt demnach als brauchbare Methode praktisch nicht in Betracht.
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" C
Es wurde nun gefunden, daß 7-Amino-3-cephem-i4-carbonsäuren und
deren Ester der allgemeinen Formel I
COOR
in der A für Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Alkyloxy oder Hydroxy
und R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl,
Alkyoxyalkyl, Acyloxyalkyl, Aroylalkyl oder einen heterocyclischen
Rest steht und deren Salze, dadurch hergestellt werden können, daß man 7""Acylamino~3-cephem-ty-carbonsäureester der allgemeinen
Formel II
-co-NH
II
COOR
I I
in der R1 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl,
Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl oder einen heterocyclischen Rest steht und R11 die Bedeutung von R besitzt, wobei es jedoch nicht für
Wasserstoff stehen kann und A die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Silylierungsmittel in
Gegenwart einer Base umsetzt, die durch die Silylierung aktivierte
Amidgruppe durch Zugabe eines Halogenierungsmittels in das Iminohalogenid überführt, dieses mit einem Alkohol zum Iminoäther
hydrohalogenid reagieren läßt, das Iminoätherhydrohalogenid hydroly siert und den so erhaltenen 7-Amino-3-cephem-^-carbonsäureester
der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zu der freien Säure spaltet.
Nachdem die oben erwähnte Acylspaltung von Estern ohne den
erfindungsgemäß durchgeführten Silylierungsschritt nur unbefriedigende
Ausbeuten brachte, muß es als überraschend angesehen werden, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Ausbeute wesentlich
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ansteigt. Es war nicht zu erwarten, daß durch die erfindungsgemäße
Silylierung der Amidgruppe deren Reaktionsfähigkeit so stark
erhöht wird, daß die sich daran anschließenden Umsetzungen bei .
tiefen Temperaturen auf über 90 % gesteigert werden können. Es muß weiterhin als überraschend angesehen werden, daß die Amidgruppe
erfindungsgemäß überhaupt silyliert werden konnte*.
In den als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen kann R1 stehen für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, insbesondere
einen solchen mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
wobei als Substituenten vorzugsweise eine Amino-'oder Carboxylgruppe in Betracht kommen. Als gegebenenfalls substituierter
Arylrest sei insbesondere Phenyl erwähnt, das beispielsweise durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, niedermolekulares
Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Hydroxy substituiert sein kann. Stellt R1 einen Aralkylrest dar, so seien insbesondere der Benzylrest
genannt, der im Aromaten beispielsweise substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor, niedrigmolekulares Alkoxy oder
Hydroxy und .im Alkylteil beispielsweise durch niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, die Aminogruppe, Halogen,
vorzugsweise Chlor, eine Azidgruppe, niedrigmolefculares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, niedrigmolekulares Acy loxy, vorzugsxfeise
Acetoxy. Hat R' die Bedeutung einer Ar.yloxyalkylgruppe, so kommen
insbesondere in Betracht ein Phenyloxyalkylrest, wobei der Alkylteil eine gegebenenfalls verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe von
vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen kann und die evtl.
vorhandenen Verz\*eigungen vorzugsweise ■ 1 bis 2 Kohlenstoff atome
besitzen sollen. Der aromatische Teil kann beispielsweise substituiert
sein durch Halogen, vorzugsweise Chlor, niedrigmolekulares Alkoxy oder Hydroxy. Als Alkyoxyalkylrest findet vorzugsweise ein
niedrigmolekularer Rest Verwendung. Wird eine Verbindung der Formel II mit einem heterocyclischen Rest R1 eingesetzt, so kann
dieser entweder direkt oder durch eine niedrigmolekulare Alkyl-
oder Oxyalkyl-, vorzugsweise eine Methyl- oder Oxymethylgruppe an die Carbonylgruppe gebunden sein. Es kommt also beispielsweise
in Betracht eine Thienyloxymethyl-, Thienylmethyl-, Pyridylmethyl-
oder Isoxalyl-Gruppe.
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Steht A für Alkyl, so kommt insbesondere niedriglnolekμl&res Alkyl
von i bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl in Betracht. Hat A die Bedeutung von Acyloxy, so sei insbesondere niedrigmolekulares
aliphatisches Acyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie
beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy
genannt, steht A für Alkyloxy, so kommen insbesondere niedrigmolekulares
Alkyoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy, Xthoxy, Butoxy, Pentoxy in Betracht.
Hat R die Bedeutung von geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, so kommt insbesondere Alkyl von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, insbesondere Methyl und tert. Butyl. Als Substituenten seien beispielsweise genannt
Halogenatome, vorzugsweise Chlor und Jod. Entsprechende Substituenten wären z.B. das 2,2,2-Trichloräthyl oder das 2-Jodäthyl. Als
Cycloalkylreste kommen insbesondere solche mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen
in Betracht, wie z.B. Cyclohexyl, insbesondere Isobornyl oder Adamantyl. Als Arylrest sei insbesondere Phenyl, als
Aralkylreste seien solche mit niedrigmolekularem Alkyl, wie insbesondere Benzyl oder Benzhyclryl, die beispielsweise durch niedriggraolekuläres
Alkoxy oder Nitrogruppen substituiert sein können, erwähnt. Als Beispiele hierfür seien genannt p-Methoxybenzyl oder
p-Nitrobenzyl. Als Aryloxyalkyl- und Alkyloxyalkyl-Gruppen kommen
insbesondere solche mit niedrigmolekularen Alkylgruppen in Betracht, Wie vorzugsweise Phenoxymethyl "oder Methoxymethyl. Auch von den
Acyloxyalkylgruppen sind diejenigen mit niedrigmolekularem Acyl und
Alkyl von Interesse, wie beispielsweise Acetoxymethyl oder Pivaloyloxymethyl.
Von den Aroylalkyl-Gruppen mit niedrigmolekularöm Alkyl
seien beispielsweise genannt das Benzoy line thy I, als Beispiel
für einen heterocyclischen Rest Thienyl.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II lassen sich auf unterschiedlichen
Wegen darstellen. Verbindungen, in denen A für Wasserstoff steht, lassen sich durch Umlagerung der Penicillinsulfoxidester
in Gegenwart von Phosphoniumsalzen oder mit einem p-Toluolsulfonsäure/NjN-Dimethylacetamid-Gemisch
in Methylisobutylketon erhalten. Für die erfindungsgemäße Umsetzung sind besonders bevor-
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zugt die p-Methoxybenzylester, die unter milden Bedingungen gespalten werden können und besonders leicht zugänglich sind,
indem man Penicillinsalze mit p-Methoxybenzylchlorid umsetzt und die erhaltenen Ester beispielsweise mit Persäuren oxydiert
und anschließend umlagert. Ausgangsverbindungen der Formel II,
in denen A für Acyloxy steht, sind ebenfalls auf verschiedenen Wegen zugänglich. So erhält man z.B. aus Cephalosporin C, das
an der Aminogruppe geeignet geschützt ist, den Di-p-Methoxybenzylester,
indem man das Di-Natriumsalz mit p-Methoxybenzylchlorid umsetzt oder die Säure mit Alkoholen in Gegenwart von Dicyclohexyl-*
carbodiimid oder beispielsweise zur Herstellung des Dibenzhydrylesters mit Dipheny!diazomethan zur .Reaktion bringt. Die Verbindungen
der. Formel II, in der A für Alkoxy oder Hydroxy steht, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den Acetoxyverbindungen
darstellen.
Die Ester der allgemeinen Formel II werden erfindungsgemäß in
einem inerten Lösungsmittel mit Silylierungsreagenzien in Gegenwart
von Basen umgesetzt.
Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht
halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone und Ester.
Als Silylierungsmittel seien vorzugsweise starke Silyierungsreagenzien
genannt, wie ?,,B. Trimethylchlorsilan, Dimethyldi chlor-,
silan, Methyltrichlor3ilan, Triäthylchlorsilan, Trimethylbromsilan,
Phenyltriehlorsilan, Methoxytrichlorsilan, Ν,Ο-Bistrimethylsilylacetamid
und Trimethylsilyltrifluoracetamid. Vorzugsweise finden Verwendung das Trimethylchlorsilan und das Dimethyldichlorsilan.
Besonders hohe Ausbeuten erhält man, wenn man mit molaren Mengen
insbesondere mit einem Überschuß wie beispielsweise der 1,5-2-fachen
Menge an Silyierungsmitteln arbeitet. Jedoch auch mit weniger als molaren Mengen kann eine Steigerung der Ausbeute
erzielt werden.
Als erfindungsgemäß verwendete Basen kommen vorzugsweise organische
Basen in Betracht, insbesondere tertiäre Amine, die gleich oder unterschiedlich substituiert sein können, wie z.B. Triäthylamin,
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Ν,Ν-Dimethylanilin, Ν,Ν-Diäthylanilin, N-Methylpiperidin und
N-Äthylmorpholin, aber auch aromatische Amine wie Pyridin und
seine Substitutionsprodukte mit inerten Substituenten, wie z.B. Picoline oder auch Chinolin und dessen inerte Substitutionsprodukte,
Erfindungsgemäß besonders geeignet ist das Ν,Ν-Dimethylanilin.
Die Basen werden in mindestens äquimolarer Menge, bezogen auf
das Silylierungsmittel, eingesetzt. Durchgeführt wird die Reaktion
bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1000C, vorzugsweise
zwischen 10 und 60°C. Wird die Reaktion in besonders bevorzugter
Weise bei Raumtemperatur durchgeführt, so ist sie bereits nach kurzer Zeit beendet.
Die durch die erfindungsgemäße Silylierung aktivierte Acylamino-
gruppe wird mit Halogenierungsmitteln.in Gegenwart von Basen zum
Iminohalogenid bei tiefen Temperaturen umgesetzt. Hierfür können Säurehalogenide Verwendung finden, wie z.B. PhosphoroxiChlorid,
Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosgen
oder Oxalylchlorid. Insbesondere kommt erfindungsgemäß das Phos
phorpentachlorid in Betracht.
Die Überführung in die Iminohalogenidgruppe erfolgt ebenfalls
in einem inerten Lösungsmittel. Im Hinblick auf eine Vereinfachung der experimentellen Bedingungen empfiehlt es sich, die gleichen
Lösungsmittel anzuwenden wie bei der Silylierungsreaktion und das
Iminohalogenid bildende Mittel in Substanz oder in Lösung einzutragen.
Auch für diese Umsetzung ist die Gegenwart von Basen erforderlich.
Als Basen kommen die bereits erwähnten organischen Basen, insbe
sondere tertiäre Amine in Betracht. Man wird auch hier zweckmäßi gerweise die gleichen einsetzen, die bei der Silylierung verwendet
wurden. Die Base kann in zwei Portionen, d.h. bei der Silylierung
der Araidgruppe und der überführung in das Iminohalogenid zuge
setzt werden. Zweckmäßiger ist es jedoch, schon bei der vorangehenden Silylierung die gesamte für beide Schritte erforderliche
Basenmenge hinzuzufügen.
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Die Iminohalogenidbildung läßt sich in eineni weiten Temperaturbereich
von - 100 bis + 100°C durchführen. Zur Erzielung hoher. Ausbeuten empfiehlt es sich jedoch, im Bereich von 0 bis -8O°C
vorzugsweise zwischen -30 bis -500C zu arbeiten.
Die Oberfühung des Iminohalogenids in einen Iminoäther erfolgt in an sich bekannter Weise durch Zugabe von Alkoholen zu der
Reaktionsmischung. Dabei wird zweckmäßigerweise ein Überschuß
von etwa 5 bis ^O Mol Alkohol pro Mol Iminohalogenid verwendet.
Als Alkohole kommen hier insbesondere die preiswerten niederen aliphatischen Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder
n-Butanol in Betracht. Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen
muß mit möglichst wasserfreien Alkoholen und bei tiefen Temperaturen von etwa + 31
gearbeitet werden.
gearbeitet werden.
türen von etwa + 30 bis -80°C, insbesondere bei etwa -30 bis -500C
Die anschließende Hydrolyse der Imino'äther erfolgt in an sich
bekannter Weise insbesondere so, daß man. die tiefgekühlte Reaktionsmischung in die 2- bis 3~fache Menge Wasser eingießt, einige
Zeit rührt und dann den gebildeten Ester der allgemeinen Formel I isoliert.
Die Isolierung kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, indem man
ihn beispielsweise in Form eines bei der Umsetzung entstandenen schwerlöslichen Salzes, wie z.B. des Hydrochlorids,,abfiltriert
oder indem man den Ester durch Zugabe von anorganischen Basen aus einem derartigen Salz in Freiheit setzt, wobei er mit der organischen
Phase abgetrennt und direkt oder auch in Form von Salzen isoliert werden kann. Als Salze kommen hierfür beispielsweise
die Sulfonate wie p-Toluolsulfonate oder ß-Naphthalinsulfonate
oder Salze organischer Säuren, wie z.B. Acetate in Betracht.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I
stellen wertvolle Zwischenprodukte dar. Sie erlauben einerseits· eine neue Acylierung mit feuchtigkeitsempfindlichen Carbonsäurederivaten
zu neuen 7-Acylamidocephemcarbonsäureestern, die bei
geeigneter Wahl der Esterkomponente leicht in die 7-Acylamidoeephemsäuren,
die als wertvolle Antibiotika Bedeutung besitzen, gespalten werden können.
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Andererseits lassen sich die erfindungsgemäß erhaltenen Ester
der Formel I zu den entsprechenden Carbonsäuren spalten. Die Spaltung kann unter anderem reduktiv erfolgen, z.B. hydrogenolytisch
wie beispielsweise beim p-Nitrobenzylester, mit Zink und
Essigsäure, z.B. beim Trichloräthy!ester, sie kann im saurem Medium
erfolgen, wie z.B. beim tert. Butylester, dem p-Methoxybenzylester
oder dem Benzhydrylester. Besonders bewährt haben sich die p-Methoxybenzyl- und Benzhydrylester, die sich in organischen Lösungsmitteln
mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol in die entsprechenden
Carbonsäuren überführen lassen. Diese besonders bevorzugte Spaltung verläuft quantitativ und führt zu den der allgemeinen
Formel I entsprechenden Carbonsäuren in gut filtrierbarer Form,
die ohne weitere Reinigung zur Acylierung im wäßrigen Milieu verwendet
werden können. Es muß als besonders vorteilhaft angesehen werden, daß die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I ohne Isolierung
der Ester der Formel I in einem Eintopfverfahren aus den Acylamino-Verbindungen
der allgemeinen Formel II in sehr guten Ausbeuten und gut filtrierbarer Form hergestellt werden können.
Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die vorliegende Erfindung
erläutern, ohne sie darauf einzuschränken.
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3-Methyl-7-amino- 3- cephem- 4- carbonsäur e-p-methoxybenzylesterp-toluolsulfonat
Zu 4,68 g 3-Methyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-pmethoxybenzylester
in 35 ml absolutem Methylenchlorid gibt man 2,6 ml N,N-Dimethylan!lin und 2,0 ml Trimethylchlorsilan und läßt
eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. :
Nach dem Abkühlen auf -70°C fügt man 2,2 g Phosphorpentachlorid
hinzu, rührt zwei Stunden bei -4O0C, kühlt wieder auf -70°C, .
fügt 20 ml Methanol hinzu und rührt wieder zwei Stunden bei -40 C.
Danach wird die Lösung in 100 ml Wasser gegossen, eine halbe Stunden gerührt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, die
organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen
Phasen über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und zum Rückstand eine Lösung von 3 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in
20 ml Essigsäureäthylester hinzugefügt.
Die auskristallisierende Verbindung wird abgesaugt und mit
Essigsäureäthylester und Äther gewaschen. Ausbeute: 4,9 g 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-p-toluolsulfonat
(91 % d. Th.), farblose Kristalle vom Schmp. l69°C (Z.).
Beispiel 2 . "· .
Durchführung wie Beispiel 1 unter Verwendung von Dimethyldichlorsilan
anstelle von Trimethylchlorsilan.
Ausbeute: 4,4 g 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-p-toluolsulfonat
(82 % d.Th.), farblose Kristalle vom Schmp. 169°C (Z.).
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Durchführung wie Beispiel 1 unter Verwendung von N,N-Diäthylanilin
anstelle des Ν,Ν-Dimethylanilins ir;,
Ausbeute: 4,3 g 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-p-toluolsulfonat
(80 % d.Th.), farblose Kristalle vom Schmp. 169°C (Z.).
3-Methy1-7-amino-3-cephem-Ί-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylesterp-toluolsulfonat
Aus 4,80 g 3~Methyl-7-pnenoxyacetamido-3-cephem-il-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 1 1,3 g 3-Methyl-7-amino-3-cephem-1l-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester-p-toluolsulfonat
(83 % d.Th.) in Form als farbloser Kristalle vom Schmp. 193 bis 191I0C.
Beispiel 5
3-Methyl-7-amino-3-cephem-1J-carbonsäure-p-nitrobenzylester
3-Methyl-7-amino-3-cephem-1J-carbonsäure-p-nitrobenzylester
a) Zu 4,83 g 3-Methyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-ί^-carbonsäurep-nitrobenzylester
in 35 ml absolutem Methylenchlorid gibt man 2,6 ml N,N-Dimethylanilin und 2,0 ml Trimethylchlorsilan und
läßt eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Nach dem Abkühlen auf -70oC fügt man 2,2 g Phosphorpentachlaid hinzu, rührt 2 Stunden
bei -400C, kühlt wieder auf -700C, fügt 24 ml n-Butanol hinzu und
rührt nochmals 2 Stunden bei -400C.
Danach wird die Lösung in 100 ml Wasser gegossen, wobei das Hydrochlorid auskristallisiert.
Das Produkt wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 2,8 g 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylesterhydrochlorid
(73 % d.Th.), farblose Kristalle vom Schmp. 189°C.
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Die Mutterlauge wird mit NaHCO, neutralisiert, die organische
Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und zum Rückstand 1 g p-Toluolsulfonsäure in
10 ml Essigsäureäthylester hinzugefügt, wobei weitere 0,73 g (14 % d. Th.) 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester-p-toluolsulfonat
als farblose Kristalle vom Schmp.. 174 bis
1750C (Z.) auskristallisieren. Die Gesamtausbeute beträgt somit
87 % d.Th.
b) Aus 4,67 g 3-Methyl-7-phenylacetamido-3-cephem-il-carbonsäurep-nitrobenzylester
erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 4a) 2,7 g (70 % d.Th.) 3-Methyl-7-amino-3-cephem-iJ-carbonsäure-p--nitrobenzylester-hydrochlorid
vom Schmp. 192°C (Z.).
Aus der Mutterlauge kann wie in Beispiel 1Ja) beschrieben weiteres
Produkt als Tosylat gefällt'werden: 0,85. (l6 % d.Th.) voni
Schmp. 174 bis 175°C (Z.) (Gesamtausbeute somit 86 % d.Th.).
c) 5»0 g 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylesterhydrochlorid
werden in 50 ml Methanol und 25 ml Wasser heiß gelöst, filtriert und mit Natriumbicarbonatlosung versetzt, wobei die freie
Base sofort auskristallisfert. Sie wird abgesaugt und mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen.
Ausbeute: 4,3 g 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-■nitrobenzylester
(95 % d.Th.), farblose Kristalle vom Schmp. I8l bis 182°C.
Beispiel 6
3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester
3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester
Analog Beispiel 1 erhält man aus 3-Methyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydry!ester
nach Einengen der vereinigten organischen Phasen und Hinzufügen von Petroläther 7S2 g 3-Methyl-
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7-amino-3-cephem-iJ-carbonsäure-benzhydrylester. (95 % d.Th.) vom
Schmp. 150 bis 152°C.
Zur Reinigung wird das Produkt in Essigsäureäthylester gelöst und
mit einer Lösung von ß-Naphthalinsulfonsäure in Essigsäureäthylester
das ß-Naphthalinsulfonat in Form farbloser Kristalle vom
Schmp. 165 bis l66°C gefällt.
Löst man dieses Sulfonat in Methanol und fügt eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat hinzu, so kristallisiert reiner
J-Methyl-T-amino-J-cephem-iJ-carbonsäure-benzhydrylester vom
Schmp. 151I bis 155°C aus.
Beispiel 7
7-Amino-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester-p-toluolsulfonat
7-Amino-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester-p-toluolsulfonat
Analog Beispiel 1 erhält man aus 3*0 g 7-(Thienyl-2-acetamido)-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester
(Schmp. 150 bis 151°C) 2»4 g 7-Amino-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester-p-toluolsulfonat
(73 % d.Th.) in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 148 bis 149°C (Z.).
3-Methy1-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
a) Zu einer Suspension von 500 g 3-Methy1-7-amino-3"cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-p-toluolsulfonat
in 400 ml Anisol und 400 ml Benzol tropft man unter Rühren 400 ml Trifluoressigsäure.
Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf ca. 35°C, wobei eine klare
Lösung entsteht.
Es wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, dann mit
Eis gekühlt und eine Mischung von 880 ml Triäthylamin in 900 ml Benzol bei 0 bis 100C hinzugefügt. Nach ca. 30 Minuten bei 00C
wird die 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure abgesaugt und mit
Benzol und Äther gewaschen.
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Ausbeute: 200 g (100 % d. Th.), farblose Kristalle.
Zur Reinigung wird das Produkt in wäßriger Natriumbicarbonatlösung
gelöst, die Lösung mit Aktivkohle filtriert und mit Salzsäure bis
pH 3,8 angesäuert, wobei die 3-Methyl-7-amino-3-cephem-iJ-carbon- _,
säure wieder auskristallisiert. Sie wird abgesaugt und mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen.
Ausbeute: 193 g (97 % d.Th.) .an 3-Methyl-7-ann.no-3-cephem,-^-carbonsäure.
b) Zu Jj,68 g 3-Methyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäurep-methoxybenzy!ester
in 35 ml Methylenchlorid gibt man 2,6 ml N,N-Dimethylanilin
und 2,0 ml Trimethylchlorsilan und läßt 1 Stunde bei
Raumtemperatur rühren. Nach dem Abkühlen auf -70 C fügt man 2,2 g Phosphorpentachlorid hinzu, rührt 2 Stunden bei· -40°C, kühlt wieder
auf -700C, fügt 20 ml Methanol hinzu und rührt wieder 2 Stunden
bei -7O0C. Danach wird die Lösung in 100 ml Wasser gegossen, eine
halbe Stunde gerührt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit
MethyIeηChlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen
über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel und das Ν,Ν-Dimethylanilin im Vakuum (zuletzt bei
ca. 0,1 Torr) entfernt und der Rückstand in 8 ml Anisol und 8 ml Benzol gelöst. Zu der Reäktionslösung tropft man dann 10 ml
Trifluoressigsäure und läßt noch 1 Stunde bei Raumteperatur rühren.
Danach wird mit Eis gekühlt und bei 0 bis 100C 18,5 ml Triäthylamin
in 18 ml Benzol hinzugetropft. Die dabei auskristallisierende
3-Methyl-7-amino-3-cephem-iJ-carbonsäure wird abgesaugt und mit
Benzol und Äther gründlich gewaschen.
Ausbeute: 3,8 g (89 % d.Th.).
Ausbeute: 3,8 g (89 % d.Th.).
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-cephem-'l-carbonsäuren
und deren Estern der allgemeinen Formel I
COOR
wobei A für Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Alkyloxy oder Hydroxy
und R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl,
Alkyoxyalkyl, Acyloxyalkyl, Aroylalkyl oder einen heterocyclischen
Rest steht und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man T-Acylamino-J-cephem-^-carbonsäureester der allgemeinen Formel II
R'-CO-NH
CH2-A II
COOR
I I
in der R1 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl,
Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl oder einen heterocyclischen Rest steht und R1' die Bedeutung von R besitzt, wobei es jedoch nicht für
Wasserstoff stehen kann und A die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel mit einen Silylierungsmittel in
Gegenwart einer Base umsetzt, die durch die Silylierung aktivierte
Amidgruppe durch Zugabe eines Halogenierungsmittels in das Iminohalogenid
überführt, dieses mit einem Alkohol zum Iminoätherhydrohalogenid reagieren läßt, das Iminoätherhydrohalogenid hydrolysiert
und den so erhaltenen 7~Amino-3-cephem-1l-carbonsäureester der
allgemeinen Formel I gegebenenfalls zu der freien Säure spaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Silylierungsreaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und +100 C,
vorzugsweise zwischen +10 und +60 C vornimmt.
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3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Silylierungsmittel Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan,
Methyltrichlorsilan, Triäthylchlorsilan, Trimethylbromsilan,
N,O-Bistrimethylsilylacetamid und Trimethylsilyltrifluoracetamid
verwendet.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit iminohalogenidbildenden Mitteln und die
Reaktion des Iminohalogenids mit Alkohol bei Temperaturen von +30 bis -80 C , vorzugsweise von -30 bis -50 C durchführt.
409813/1118
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