DE2243242A1 - Verfahren zur herstellung von 7-amino3-cephem-4-carbonsaeurederivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7-amino3-cephem-4-carbonsaeurederivaten

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DE2243242A1
DE2243242A1 DE2243242A DE2243242A DE2243242A1 DE 2243242 A1 DE2243242 A1 DE 2243242A1 DE 2243242 A DE2243242 A DE 2243242A DE 2243242 A DE2243242 A DE 2243242A DE 2243242 A1 DE2243242 A1 DE 2243242A1
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Eberhard Dipl Che Bauerschmidt
Dieter Dipl Chem Dr Bormann
Manfred Dipl Chem Dr Worm
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Hoechst AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: ' HOE 72/F 269
Datum: 30. August 1972 Dr. Ka/stl
Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäurederivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäuren, deren Estern und Salzen.
Es ist bereite bekannt (belgisches Patent 718 824), daß man 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäuren dadurch herstellen kann, daß die entsprechenden 7-Acylamino-Verbindungen in die Silylester überführt und diese dann bei tiefen Temperaturen von beispielsweise -40 C mit Phosphorpentachlorxd, einer Base und einem Alkohol behandelt und anschließend der Hydrolyse unterworfen werden. Diese Verbindungen sind in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich und müssen daher in Form ihrer Salze meistens in wäßrigem Milieu umgesetzt v/erden. Eine Vielzahl von Reaktionen läßt sich jedoch nur in wasserfreiem Milieu durchführen.
Es ist xieiterhin bekannt (belgische Patentschrift 717 7^1 und 719 112), daß durch Behandlung von 7-Acylamino-3-cephem-1icarbonsäureestern mit Phosphorpentachlorid, einer Base, einem Alkohol und anschließende Hydrolyse die entsprechenden Aminosäureester mit freier Aminogruppe erhalten werden können. Diese bekannte Umsetzung verläuft jedoch - insbesondere hinsichtlich der Ausbeuten - nicht zufriedenstellend.
Auch die· Veresterung von 7~Amino-3-cephem-4-carbonsäuren bereitet erhebliche Schwierigkeiten und kommt demnach als brauchbare Methode praktisch nicht in Betracht.
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" C
Es wurde nun gefunden, daß 7-Amino-3-cephem-i4-carbonsäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I
COOR
in der A für Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Alkyloxy oder Hydroxy und R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkyoxyalkyl, Acyloxyalkyl, Aroylalkyl oder einen heterocyclischen Rest steht und deren Salze, dadurch hergestellt werden können, daß man 7""Acylamino~3-cephem-ty-carbonsäureester der allgemeinen Formel II
-co-NH
II
COOR
I I
in der R1 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl oder einen heterocyclischen Rest steht und R11 die Bedeutung von R besitzt, wobei es jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann und A die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Silylierungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt, die durch die Silylierung aktivierte Amidgruppe durch Zugabe eines Halogenierungsmittels in das Iminohalogenid überführt, dieses mit einem Alkohol zum Iminoäther hydrohalogenid reagieren läßt, das Iminoätherhydrohalogenid hydroly siert und den so erhaltenen 7-Amino-3-cephem-^-carbonsäureester der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zu der freien Säure spaltet.
Nachdem die oben erwähnte Acylspaltung von Estern ohne den erfindungsgemäß durchgeführten Silylierungsschritt nur unbefriedigende Ausbeuten brachte, muß es als überraschend angesehen werden, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Ausbeute wesentlich
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ansteigt. Es war nicht zu erwarten, daß durch die erfindungsgemäße Silylierung der Amidgruppe deren Reaktionsfähigkeit so stark erhöht wird, daß die sich daran anschließenden Umsetzungen bei . tiefen Temperaturen auf über 90 % gesteigert werden können. Es muß weiterhin als überraschend angesehen werden, daß die Amidgruppe erfindungsgemäß überhaupt silyliert werden konnte*.
In den als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen kann R1 stehen für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, insbesondere einen solchen mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei als Substituenten vorzugsweise eine Amino-'oder Carboxylgruppe in Betracht kommen. Als gegebenenfalls substituierter Arylrest sei insbesondere Phenyl erwähnt, das beispielsweise durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, niedermolekulares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Hydroxy substituiert sein kann. Stellt R1 einen Aralkylrest dar, so seien insbesondere der Benzylrest genannt, der im Aromaten beispielsweise substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor, niedrigmolekulares Alkoxy oder Hydroxy und .im Alkylteil beispielsweise durch niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, die Aminogruppe, Halogen, vorzugsweise Chlor, eine Azidgruppe, niedrigmolefculares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, niedrigmolekulares Acy loxy, vorzugsxfeise Acetoxy. Hat R' die Bedeutung einer Ar.yloxyalkylgruppe, so kommen insbesondere in Betracht ein Phenyloxyalkylrest, wobei der Alkylteil eine gegebenenfalls verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe von vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen kann und die evtl. vorhandenen Verz\*eigungen vorzugsweise ■ 1 bis 2 Kohlenstoff atome besitzen sollen. Der aromatische Teil kann beispielsweise substituiert sein durch Halogen, vorzugsweise Chlor, niedrigmolekulares Alkoxy oder Hydroxy. Als Alkyoxyalkylrest findet vorzugsweise ein niedrigmolekularer Rest Verwendung. Wird eine Verbindung der Formel II mit einem heterocyclischen Rest R1 eingesetzt, so kann dieser entweder direkt oder durch eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Oxyalkyl-, vorzugsweise eine Methyl- oder Oxymethylgruppe an die Carbonylgruppe gebunden sein. Es kommt also beispielsweise in Betracht eine Thienyloxymethyl-, Thienylmethyl-, Pyridylmethyl- oder Isoxalyl-Gruppe.
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Steht A für Alkyl, so kommt insbesondere niedriglnolekμl&res Alkyl von i bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl in Betracht. Hat A die Bedeutung von Acyloxy, so sei insbesondere niedrigmolekulares aliphatisches Acyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy genannt, steht A für Alkyloxy, so kommen insbesondere niedrigmolekulares Alkyoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy, Xthoxy, Butoxy, Pentoxy in Betracht.
Hat R die Bedeutung von geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, so kommt insbesondere Alkyl von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, insbesondere Methyl und tert. Butyl. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Halogenatome, vorzugsweise Chlor und Jod. Entsprechende Substituenten wären z.B. das 2,2,2-Trichloräthyl oder das 2-Jodäthyl. Als Cycloalkylreste kommen insbesondere solche mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen in Betracht, wie z.B. Cyclohexyl, insbesondere Isobornyl oder Adamantyl. Als Arylrest sei insbesondere Phenyl, als Aralkylreste seien solche mit niedrigmolekularem Alkyl, wie insbesondere Benzyl oder Benzhyclryl, die beispielsweise durch niedriggraolekuläres Alkoxy oder Nitrogruppen substituiert sein können, erwähnt. Als Beispiele hierfür seien genannt p-Methoxybenzyl oder p-Nitrobenzyl. Als Aryloxyalkyl- und Alkyloxyalkyl-Gruppen kommen insbesondere solche mit niedrigmolekularen Alkylgruppen in Betracht, Wie vorzugsweise Phenoxymethyl "oder Methoxymethyl. Auch von den Acyloxyalkylgruppen sind diejenigen mit niedrigmolekularem Acyl und Alkyl von Interesse, wie beispielsweise Acetoxymethyl oder Pivaloyloxymethyl. Von den Aroylalkyl-Gruppen mit niedrigmolekularöm Alkyl seien beispielsweise genannt das Benzoy line thy I, als Beispiel für einen heterocyclischen Rest Thienyl.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II lassen sich auf unterschiedlichen Wegen darstellen. Verbindungen, in denen A für Wasserstoff steht, lassen sich durch Umlagerung der Penicillinsulfoxidester in Gegenwart von Phosphoniumsalzen oder mit einem p-Toluolsulfonsäure/NjN-Dimethylacetamid-Gemisch in Methylisobutylketon erhalten. Für die erfindungsgemäße Umsetzung sind besonders bevor-
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zugt die p-Methoxybenzylester, die unter milden Bedingungen gespalten werden können und besonders leicht zugänglich sind, indem man Penicillinsalze mit p-Methoxybenzylchlorid umsetzt und die erhaltenen Ester beispielsweise mit Persäuren oxydiert und anschließend umlagert. Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen A für Acyloxy steht, sind ebenfalls auf verschiedenen Wegen zugänglich. So erhält man z.B. aus Cephalosporin C, das an der Aminogruppe geeignet geschützt ist, den Di-p-Methoxybenzylester, indem man das Di-Natriumsalz mit p-Methoxybenzylchlorid umsetzt oder die Säure mit Alkoholen in Gegenwart von Dicyclohexyl-* carbodiimid oder beispielsweise zur Herstellung des Dibenzhydrylesters mit Dipheny!diazomethan zur .Reaktion bringt. Die Verbindungen der. Formel II, in der A für Alkoxy oder Hydroxy steht, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den Acetoxyverbindungen darstellen.
Die Ester der allgemeinen Formel II werden erfindungsgemäß in einem inerten Lösungsmittel mit Silylierungsreagenzien in Gegenwart von Basen umgesetzt.
Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone und Ester.
Als Silylierungsmittel seien vorzugsweise starke Silyierungsreagenzien genannt, wie ?,,B. Trimethylchlorsilan, Dimethyldi chlor-, silan, Methyltrichlor3ilan, Triäthylchlorsilan, Trimethylbromsilan, Phenyltriehlorsilan, Methoxytrichlorsilan, Ν,Ο-Bistrimethylsilylacetamid und Trimethylsilyltrifluoracetamid. Vorzugsweise finden Verwendung das Trimethylchlorsilan und das Dimethyldichlorsilan.
Besonders hohe Ausbeuten erhält man, wenn man mit molaren Mengen insbesondere mit einem Überschuß wie beispielsweise der 1,5-2-fachen Menge an Silyierungsmitteln arbeitet. Jedoch auch mit weniger als molaren Mengen kann eine Steigerung der Ausbeute erzielt werden.
Als erfindungsgemäß verwendete Basen kommen vorzugsweise organische Basen in Betracht, insbesondere tertiäre Amine, die gleich oder unterschiedlich substituiert sein können, wie z.B. Triäthylamin,
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Ν,Ν-Dimethylanilin, Ν,Ν-Diäthylanilin, N-Methylpiperidin und N-Äthylmorpholin, aber auch aromatische Amine wie Pyridin und seine Substitutionsprodukte mit inerten Substituenten, wie z.B. Picoline oder auch Chinolin und dessen inerte Substitutionsprodukte, Erfindungsgemäß besonders geeignet ist das Ν,Ν-Dimethylanilin.
Die Basen werden in mindestens äquimolarer Menge, bezogen auf das Silylierungsmittel, eingesetzt. Durchgeführt wird die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1000C, vorzugsweise zwischen 10 und 60°C. Wird die Reaktion in besonders bevorzugter Weise bei Raumtemperatur durchgeführt, so ist sie bereits nach kurzer Zeit beendet.
Die durch die erfindungsgemäße Silylierung aktivierte Acylamino- gruppe wird mit Halogenierungsmitteln.in Gegenwart von Basen zum Iminohalogenid bei tiefen Temperaturen umgesetzt. Hierfür können Säurehalogenide Verwendung finden, wie z.B. PhosphoroxiChlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid. Insbesondere kommt erfindungsgemäß das Phos phorpentachlorid in Betracht.
Die Überführung in die Iminohalogenidgruppe erfolgt ebenfalls in einem inerten Lösungsmittel. Im Hinblick auf eine Vereinfachung der experimentellen Bedingungen empfiehlt es sich, die gleichen Lösungsmittel anzuwenden wie bei der Silylierungsreaktion und das Iminohalogenid bildende Mittel in Substanz oder in Lösung einzutragen.
Auch für diese Umsetzung ist die Gegenwart von Basen erforderlich. Als Basen kommen die bereits erwähnten organischen Basen, insbe sondere tertiäre Amine in Betracht. Man wird auch hier zweckmäßi gerweise die gleichen einsetzen, die bei der Silylierung verwendet wurden. Die Base kann in zwei Portionen, d.h. bei der Silylierung der Araidgruppe und der überführung in das Iminohalogenid zuge setzt werden. Zweckmäßiger ist es jedoch, schon bei der vorangehenden Silylierung die gesamte für beide Schritte erforderliche Basenmenge hinzuzufügen.
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Die Iminohalogenidbildung läßt sich in eineni weiten Temperaturbereich von - 100 bis + 100°C durchführen. Zur Erzielung hoher. Ausbeuten empfiehlt es sich jedoch, im Bereich von 0 bis -8O°C vorzugsweise zwischen -30 bis -500C zu arbeiten.
Die Oberfühung des Iminohalogenids in einen Iminoäther erfolgt in an sich bekannter Weise durch Zugabe von Alkoholen zu der Reaktionsmischung. Dabei wird zweckmäßigerweise ein Überschuß von etwa 5 bis ^O Mol Alkohol pro Mol Iminohalogenid verwendet. Als Alkohole kommen hier insbesondere die preiswerten niederen aliphatischen Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol in Betracht. Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen muß mit möglichst wasserfreien Alkoholen und bei tiefen Temperaturen von etwa + 31
gearbeitet werden.
türen von etwa + 30 bis -80°C, insbesondere bei etwa -30 bis -500C
Die anschließende Hydrolyse der Imino'äther erfolgt in an sich bekannter Weise insbesondere so, daß man. die tiefgekühlte Reaktionsmischung in die 2- bis 3~fache Menge Wasser eingießt, einige Zeit rührt und dann den gebildeten Ester der allgemeinen Formel I isoliert.
Die Isolierung kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, indem man ihn beispielsweise in Form eines bei der Umsetzung entstandenen schwerlöslichen Salzes, wie z.B. des Hydrochlorids,,abfiltriert oder indem man den Ester durch Zugabe von anorganischen Basen aus einem derartigen Salz in Freiheit setzt, wobei er mit der organischen Phase abgetrennt und direkt oder auch in Form von Salzen isoliert werden kann. Als Salze kommen hierfür beispielsweise die Sulfonate wie p-Toluolsulfonate oder ß-Naphthalinsulfonate oder Salze organischer Säuren, wie z.B. Acetate in Betracht.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte dar. Sie erlauben einerseits· eine neue Acylierung mit feuchtigkeitsempfindlichen Carbonsäurederivaten zu neuen 7-Acylamidocephemcarbonsäureestern, die bei geeigneter Wahl der Esterkomponente leicht in die 7-Acylamidoeephemsäuren, die als wertvolle Antibiotika Bedeutung besitzen, gespalten werden können.
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Andererseits lassen sich die erfindungsgemäß erhaltenen Ester der Formel I zu den entsprechenden Carbonsäuren spalten. Die Spaltung kann unter anderem reduktiv erfolgen, z.B. hydrogenolytisch wie beispielsweise beim p-Nitrobenzylester, mit Zink und Essigsäure, z.B. beim Trichloräthy!ester, sie kann im saurem Medium erfolgen, wie z.B. beim tert. Butylester, dem p-Methoxybenzylester oder dem Benzhydrylester. Besonders bewährt haben sich die p-Methoxybenzyl- und Benzhydrylester, die sich in organischen Lösungsmitteln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol in die entsprechenden Carbonsäuren überführen lassen. Diese besonders bevorzugte Spaltung verläuft quantitativ und führt zu den der allgemeinen Formel I entsprechenden Carbonsäuren in gut filtrierbarer Form,
die ohne weitere Reinigung zur Acylierung im wäßrigen Milieu verwendet werden können. Es muß als besonders vorteilhaft angesehen werden, daß die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I ohne Isolierung der Ester der Formel I in einem Eintopfverfahren aus den Acylamino-Verbindungen der allgemeinen Formel II in sehr guten Ausbeuten und gut filtrierbarer Form hergestellt werden können.
Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne sie darauf einzuschränken.
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Beispiel 1
3-Methyl-7-amino- 3- cephem- 4- carbonsäur e-p-methoxybenzylesterp-toluolsulfonat
Zu 4,68 g 3-Methyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-pmethoxybenzylester in 35 ml absolutem Methylenchlorid gibt man 2,6 ml N,N-Dimethylan!lin und 2,0 ml Trimethylchlorsilan und läßt eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. :
Nach dem Abkühlen auf -70°C fügt man 2,2 g Phosphorpentachlorid hinzu, rührt zwei Stunden bei -4O0C, kühlt wieder auf -70°C, . fügt 20 ml Methanol hinzu und rührt wieder zwei Stunden bei -40 C.
Danach wird die Lösung in 100 ml Wasser gegossen, eine halbe Stunden gerührt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und zum Rückstand eine Lösung von 3 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 20 ml Essigsäureäthylester hinzugefügt.
Die auskristallisierende Verbindung wird abgesaugt und mit Essigsäureäthylester und Äther gewaschen. Ausbeute: 4,9 g 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-p-toluolsulfonat (91 % d. Th.), farblose Kristalle vom Schmp. l69°C (Z.).
Beispiel 2 . "· .
Durchführung wie Beispiel 1 unter Verwendung von Dimethyldichlorsilan anstelle von Trimethylchlorsilan.
Ausbeute: 4,4 g 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-p-toluolsulfonat (82 % d.Th.), farblose Kristalle vom Schmp. 169°C (Z.).
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Durchführung wie Beispiel 1 unter Verwendung von N,N-Diäthylanilin anstelle des Ν,Ν-Dimethylanilins ir;,
Ausbeute: 4,3 g 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-p-toluolsulfonat (80 % d.Th.), farblose Kristalle vom Schmp. 169°C (Z.).
Beispiel 4
3-Methy1-7-amino-3-cephem-Ί-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylesterp-toluolsulfonat
Aus 4,80 g 3~Methyl-7-pnenoxyacetamido-3-cephem-il-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 1 1,3 g 3-Methyl-7-amino-3-cephem-1l-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester-p-toluolsulfonat (83 % d.Th.) in Form als farbloser Kristalle vom Schmp. 193 bis 191I0C.
Beispiel 5
3-Methyl-7-amino-3-cephem-1J-carbonsäure-p-nitrobenzylester
a) Zu 4,83 g 3-Methyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-ί^-carbonsäurep-nitrobenzylester in 35 ml absolutem Methylenchlorid gibt man 2,6 ml N,N-Dimethylanilin und 2,0 ml Trimethylchlorsilan und läßt eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Nach dem Abkühlen auf -70oC fügt man 2,2 g Phosphorpentachlaid hinzu, rührt 2 Stunden bei -400C, kühlt wieder auf -700C, fügt 24 ml n-Butanol hinzu und rührt nochmals 2 Stunden bei -400C.
Danach wird die Lösung in 100 ml Wasser gegossen, wobei das Hydrochlorid auskristallisiert.
Das Produkt wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 2,8 g 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylesterhydrochlorid (73 % d.Th.), farblose Kristalle vom Schmp. 189°C.
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Die Mutterlauge wird mit NaHCO, neutralisiert, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und zum Rückstand 1 g p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Essigsäureäthylester hinzugefügt, wobei weitere 0,73 g (14 % d. Th.) 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester-p-toluolsulfonat als farblose Kristalle vom Schmp.. 174 bis 1750C (Z.) auskristallisieren. Die Gesamtausbeute beträgt somit 87 % d.Th.
b) Aus 4,67 g 3-Methyl-7-phenylacetamido-3-cephem-il-carbonsäurep-nitrobenzylester erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 4a) 2,7 g (70 % d.Th.) 3-Methyl-7-amino-3-cephem-iJ-carbonsäure-p--nitrobenzylester-hydrochlorid vom Schmp. 192°C (Z.).
Aus der Mutterlauge kann wie in Beispiel 1Ja) beschrieben weiteres Produkt als Tosylat gefällt'werden: 0,85. (l6 % d.Th.) voni Schmp. 174 bis 175°C (Z.) (Gesamtausbeute somit 86 % d.Th.).
c) 5»0 g 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylesterhydrochlorid werden in 50 ml Methanol und 25 ml Wasser heiß gelöst, filtriert und mit Natriumbicarbonatlosung versetzt, wobei die freie Base sofort auskristallisfert. Sie wird abgesaugt und mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen.
Ausbeute: 4,3 g 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-■nitrobenzylester (95 % d.Th.), farblose Kristalle vom Schmp. I8l bis 182°C.
Beispiel 6
3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester
Analog Beispiel 1 erhält man aus 3-Methyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydry!ester nach Einengen der vereinigten organischen Phasen und Hinzufügen von Petroläther 7S2 g 3-Methyl-
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7-amino-3-cephem-iJ-carbonsäure-benzhydrylester. (95 % d.Th.) vom Schmp. 150 bis 152°C.
Zur Reinigung wird das Produkt in Essigsäureäthylester gelöst und mit einer Lösung von ß-Naphthalinsulfonsäure in Essigsäureäthylester das ß-Naphthalinsulfonat in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 165 bis l66°C gefällt.
Löst man dieses Sulfonat in Methanol und fügt eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat hinzu, so kristallisiert reiner J-Methyl-T-amino-J-cephem-iJ-carbonsäure-benzhydrylester vom Schmp. 151I bis 155°C aus.
Beispiel 7
7-Amino-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester-p-toluolsulfonat
Analog Beispiel 1 erhält man aus 3*0 g 7-(Thienyl-2-acetamido)-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester (Schmp. 150 bis 151°C) 2»4 g 7-Amino-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester-p-toluolsulfonat (73 % d.Th.) in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 148 bis 149°C (Z.).
Beispiel 8
3-Methy1-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
a) Zu einer Suspension von 500 g 3-Methy1-7-amino-3"cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester-p-toluolsulfonat in 400 ml Anisol und 400 ml Benzol tropft man unter Rühren 400 ml Trifluoressigsäure. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf ca. 35°C, wobei eine klare Lösung entsteht.
Es wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, dann mit Eis gekühlt und eine Mischung von 880 ml Triäthylamin in 900 ml Benzol bei 0 bis 100C hinzugefügt. Nach ca. 30 Minuten bei 00C wird die 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure abgesaugt und mit Benzol und Äther gewaschen.
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Ausbeute: 200 g (100 % d. Th.), farblose Kristalle.
Zur Reinigung wird das Produkt in wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst, die Lösung mit Aktivkohle filtriert und mit Salzsäure bis pH 3,8 angesäuert, wobei die 3-Methyl-7-amino-3-cephem-iJ-carbon- _, säure wieder auskristallisiert. Sie wird abgesaugt und mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen.
Ausbeute: 193 g (97 % d.Th.) .an 3-Methyl-7-ann.no-3-cephem,-^-carbonsäure.
b) Zu Jj,68 g 3-Methyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäurep-methoxybenzy!ester in 35 ml Methylenchlorid gibt man 2,6 ml N,N-Dimethylanilin und 2,0 ml Trimethylchlorsilan und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Nach dem Abkühlen auf -70 C fügt man 2,2 g Phosphorpentachlorid hinzu, rührt 2 Stunden bei· -40°C, kühlt wieder auf -700C, fügt 20 ml Methanol hinzu und rührt wieder 2 Stunden bei -7O0C. Danach wird die Lösung in 100 ml Wasser gegossen, eine halbe Stunde gerührt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit MethyIeηChlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel und das Ν,Ν-Dimethylanilin im Vakuum (zuletzt bei ca. 0,1 Torr) entfernt und der Rückstand in 8 ml Anisol und 8 ml Benzol gelöst. Zu der Reäktionslösung tropft man dann 10 ml Trifluoressigsäure und läßt noch 1 Stunde bei Raumteperatur rühren. Danach wird mit Eis gekühlt und bei 0 bis 100C 18,5 ml Triäthylamin in 18 ml Benzol hinzugetropft. Die dabei auskristallisierende 3-Methyl-7-amino-3-cephem-iJ-carbonsäure wird abgesaugt und mit Benzol und Äther gründlich gewaschen.
Ausbeute: 3,8 g (89 % d.Th.).
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Claims (4)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-cephem-'l-carbonsäuren und deren Estern der allgemeinen Formel I
COOR
wobei A für Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Alkyloxy oder Hydroxy und R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkyoxyalkyl, Acyloxyalkyl, Aroylalkyl oder einen heterocyclischen Rest steht und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man T-Acylamino-J-cephem-^-carbonsäureester der allgemeinen Formel II
R'-CO-NH
CH2-A II
COOR
I I
in der R1 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl oder einen heterocyclischen Rest steht und R1' die Bedeutung von R besitzt, wobei es jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann und A die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel mit einen Silylierungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt, die durch die Silylierung aktivierte Amidgruppe durch Zugabe eines Halogenierungsmittels in das Iminohalogenid überführt, dieses mit einem Alkohol zum Iminoätherhydrohalogenid reagieren läßt, das Iminoätherhydrohalogenid hydrolysiert und den so erhaltenen 7~Amino-3-cephem-1l-carbonsäureester der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zu der freien Säure spaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Silylierungsreaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und +100 C, vorzugsweise zwischen +10 und +60 C vornimmt.
-409813/1118
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Silylierungsmittel Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Methyltrichlorsilan, Triäthylchlorsilan, Trimethylbromsilan, N,O-Bistrimethylsilylacetamid und Trimethylsilyltrifluoracetamid verwendet.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit iminohalogenidbildenden Mitteln und die Reaktion des Iminohalogenids mit Alkohol bei Temperaturen von +30 bis -80 C , vorzugsweise von -30 bis -50 C durchführt.
409813/1118
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