DE2151530C3

DE2151530C3 - Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäuren

Info

Publication number: DE2151530C3
Application number: DE712151530A
Authority: DE
Inventors: Toshiyasu Suita Osaka Ishimaru; Yutaka Toyama Kodama
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-10-17
Filing date: 1971-10-15
Publication date: 1979-03-08
Also published as: IE35658L; ES395922A1; IL37785A; CH540933A; IL37785A0; IE35658B1; DK141909C; PH9434A; FR2111436A5; GB1354017A; CA924303A; JPS5035079B1; IT1053256B; AT322732B; DE2151530B2; CS189575B2; US3896118A; DD96710A5; NL7114197A; DK141909B

Description

R—CONH

CH,R

R¹

P-X

R²

wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und Halogenatome oder eine Alkyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy- oder Cyclohexyloxy-Gruppe bedeuten oder wobei R¹ und R² zusammen mit dem Phosphoratom einen 1,3,2-Dioxaphospholanring, der durch eine Methyl- oder Chlormethylgruppe substituiert sein kann, oder einen 1,3,2-Dioxaphosphorinanring bilden können und wobei X ein Halogenatom bedeutet

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel N.N-Dimethylanilin einsetzt.

ίο Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel

wobei R ein Wasserstoffatom, eine Acetoxygruppe, eine Alkoxy- oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch

(A) Umsetzung eines 7-Acylamidocephalosporansäurederivats der allgemeinen Formel

H, N

20

COOH

wobei R' eine Benzyl- oder eine Phenoxymethylgruppe bedeutet, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CH₂CH₂CH₂CH -COOH
NH-R"

worin R" eine Aralkylcarbonylgruppe bedeutet und wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, oder von 7-(Thienyl-2-acetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einer Halogenverbindung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels,

(B) Umsetzung des erhaltenen gemischten Säureanhydrids mit Phosphorpentachlorid bei —30 bis -6O⁰C,

(C) Umsetzung des erhaltenen Imidhalogenids mit einem Alkanol bei einer Temperatur unterhalb 0⁰C und

(D) Hydrolyse des erhaltenen Iminoäthers zur entsprechenden 7-Aminocephalosporansäure,

dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe A Phosphoroxychlorid oder eine Halogenverbindung der folgenden allgemeinen Formel einsetzt:

R — CONH-, {

-N

40

45

50

(C)

(D)

-CH₁CH₁CH₂Ch-COOH

NH-R"

worin R" eine Aralkylcarbonylgruppe bedeutet und wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, oder von 7-(Thienyl-2-acetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einer Halogenverbindung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels,
Umsetzung des erhaltenen gemischten Säureanhydrids mit Phosphorpentachlorid bei —30 bis -6O⁰C,

Umsetzung des erhaltenen imidhalogenids mit einem Alkanol bei einer Temperatur unterhalb 0°C und

Hydrolyse des erhaltenen Iminoäthers zur entsprechenden 7-Aminocephalosporansäure.

7-Aminocephalosporansäuren sind wertvolle Ausgangsmaterialien für die Herstellung von synthetischen Cephalosporine^ welche gute antibakterielle Eigenschaften aufweisen.

Es ist bereits bekannt, 7-Aminocephalosporansäuren aus 7-Acylamidocephalosporansäure-Verbindungen herzustellen, indem man den Äthylester oder den Benzylester von 7-Acylamidocephalosporansäure-Verbindungen z. B. mit Phosphor-pentachlorid umsetzt, um

ein Imidchlorid zu bilden, worauf dasselbe mit einem Alkohol zur Bildung eines Iminoäthers umgesetzt wird, welcher nachfolgend hydrolysiert wird (japanisches Patent 13 862/77 und holländisches Patent 6 40 142). Bei diesem Verfahren bedarf es jedoch einer Hydrolyse des Esters mit Trifluoressigsäure und Anisol oder es bedarf eines katalytischen Reduktionsverfahrens. Bei diesen Hydrolyseverfahren kann eine Spaltung des chemisch instabilen jS-Lactamrings nicht vermieden werden, so daß die Produktausbeute sehr gering ist

Aus der AT-PS 2 80 475 ist es bekannt, in 7-Acylamidocephalosporansäure-Verbindungen zunächst durch Silylierung eine Schutzgruppe einzuführen und sodann die Acylamidgruppe über das Imidchlorid und den Iminoäther zu hydrolysieren. Dabei werden jedoch Produkte erhalten, die hinsichtlich Ausbeute und Reinheit Reinheit nicht befriedigen.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung νοε 7-Aminocephalosporansäuren zu schaffen, welches in hoher Ausbeute zu reinen Produkten führt.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man in Stufe A Phosphoroxychlorid oder eine Halogenverbindung der folgenden allgemeinen Formel einsetzt:

R¹

P-X

(III)

R²

wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und Haiogenatome oder eine Alkyl, Phenyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy- oder Cyciohexyloxy-Gruppe bedeuten und wobei R¹ und R² zusammen mit dem

10

15

20

25

30

35 Phosphoratom einen 1,3,2-Dioxaphospholanring, der durch eine Methyl- oder Chlormethylgruppe substituiert sein kann, oder einen 13,2-Dioxasporinanring bilden können und wobei X ein Halogenatom bedeutet

Es ist ein wesentlicher Vorteil der Erfindung, daß die 7-Aminocephalosporansäure (I) ja hohen Ausbeuten nach einem einfachen Verfahren und mit billigen Ausgangsmaterialien hergestellt werden kann. Diese Vorteile machen das erfindungsgemäße Verfahren für industrielle Zwecke äußerst wertvoll.

Die folgenden Verbindungen sind als Ausgangsmaterial bevorzugt: Cephalosporin C, erhalten durch biologische Verfahren und Derivate desselben, welche in 3-Position substituiert sind, wobei durch Einführung einer Aralkylcarbonylgruppe die Basizität des N-Atoms der Aminogruppe geschwächt ist; Cephalosporine, erhalten durch Ringerweiterung von !penicillin-Verbindungen, z. B. ;

7-Phenoxyacetamido-3-methyI-id³-cephem-

4-carbonsäure, /-Phenylacetamido-S-methyl-^i-cephem-

4-carbonsäure, 7-PhenyIacetamido-3-methoxymethyl-/4³-cephem-

4-carbonsäure, 7-Phenoxyacetamido-3-methoxymethyl-

4³-cephem-4-carbonsäure, 7-Phenylacetamido-3-methylthiomethyI-

<4³-cepbem-4-carbonsäure, 7-Phe^oxyacetamido-3-methylthiomethyl-

4³-cephem-4-carbonsäure.

Diese werden gewöhnlich als tertiäres Aminsalz oder als Alkali- oder Erdalkalisalz eingesetzt

Im Folgenden seien einige Beispiele für die Halogenverbindungen der allgemeinen Formel R¹R²PX angegeben:

PCl₃. PBr., CH₃PCl₂ C₂H₅PCl₂ C₂H₅PBr₂ C₄H₉PCI₂ 0,H₅PCl₂ C₁H₅PBr₂

ClCH₂

On

PCI CK

PCI

C₂H₅O

C₁H,

C₂H₅O

CH,

C₂H₅

,PCI PCI (CH₃J₂PCl PCI PCI (Q₁Hs)₂PCl

QH₅ C₂H₅ QH₅

CH₃OPCl₂ C₂H₅OPCI₂ C₃H₇OPCI₂ C₄H₉OPCI₂ QH₅OPCl₂ Cf₁H₅CH₂OPCl₂ (CH₃O)₂PCI

(C₂H₅O)₂PCl (C₃H₇O)₂PCl (C₄H₉O)₂PCl (Q₁H₅O)₂PCI (QH₅CH₂O)₂PCl

Wenn die Phosphorverbindung zwei oder drei Halogenatome im Molekül enthält so ist es nicht klar, ob alle Halogenatome ein gemischtes Säureanhydrid mit den Carbonsäuregruppen bilden. Wenn man z. B. im Fall von PhosDhor-trichlorid 0.5 bis 0.8 Mol dieser Verbindung auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt, so kann eine äußerst hohe Ausbeute erzielt werden. Aus dieser Tatsache kann geschlossen werden, daß die Reaktion gemäß dem folgenden Reaktionsschema abläuft:

R¹—CONH-I |

-N

COOH

PCl₃

R¹—CONH

CH₁R

COO—

= PCI

PCI₅

R¹-C=N

CH₁R

COO—

n-BuOH
H,O

H,N

COOH

Bei der Durchführung des eifindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben in einem inerten Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert, wie z. B. in einem oder mehreren der folgenden Lösungsmittel: Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid, Trichloräthan, Trichloräthylen, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldimethyläther, Aceton, Acetonitril oder Äthylacetat wobei ferner ein säurebindendes Mittel zugesetzt wird.

Als säurebindendes Mittel eignen sich die folgenden Verbindungen: Trialkylamine, N-Alkylmorpholine, N-Alkylpiperidine, Pyridin, Picoline, Lutidine, Chinoline oder Ν,Ν-Dialkylaniline und insbesondere N,N-Dialkylaniline, Pyridin, Picoline, Trialkylamine, Lutidine.

Sodann gibt man zu dieser Mischung bei Zimmertemperatur oder bei einer Temperatur unierhalb 0°C eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) im Überschuß oder in einer äquivalenten Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), sowie ein säurebindendes Mittel zur Bildung des gemischten Säureanliydrids. Je nach dem Typ der Reaktanten kann es in einigen Fällen notwendig sein, die Mischung auf eine Temperatur oberhalb Zimmertemperatur aufzuheizen.

Zu der erhaltenen Lösung des gemischten Säureanhydrids gibt man PCl₅, welches ein Imidhalogenid bildet.

Dieses wird in einem Oberschuß über das Mol-Äquivalent zugesetzt Dabei wird auf eine Temperatur von -60°Cbis -30°Cgekühlt.

Die optimalen Reaktionsbidingungen variieren je nach der Art der Ausgangsmaterialien, des Lösungsmittels und des säurebindenden Mittels. Wenn man z. B. Methylenchlorid, Ν,Ν-Dimethylanilin und Phosphorpentachlorid verwendet, so ist die Reaktion in 2 bis 3 Stunden bei einer Temperatur von -50 bis -3O⁰C ίο beendet.

Das erhaltene Imidhalogenid wird sodann mit einem Alkanol bei einer Temperatur unterhalb O⁰C umgesetzt. Bevorzugte Alkanole sind Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Butylalkohol oder Amylalkohol.
15 Die Alkanole werden in Mengen von 3 bis 20 Molen pro Mol der Verbindung gemäß Formel (II) eingesetzt, , und die Bildung des Imidats ist innerhalb 1 bis 3 Stunden

beendet, wenn man den Alkohol tropfenweise der Reaktionsmischung zusetzt oder wenn man tropf en weise eine Lösung des Imidchlorids in das Alkanol gibt. Das Imidat bildet sich fast quantitativ.

Nach Zugabe von Eiswasser unter Rühren zu der so

gebildeten Lösung des Imidats findet simultan die Hydrolyse des Imidats und die Entfernung der

= PCI 25 Schutzgruppe für die Carbonsäuregruppen statt, so daß

die Verbindung gemäß Formel (I) erhalten wird.

Wenn der pH-Wert der Reaktionsmischung mit einer

basischen Substanz, wie z. B. Triethylamin, wäßriges Ammoniak, Alkalihydrogencarbonat, Alkalicarbonat, Alkaliacetat, Ammoniumcarbonat oder Alkalihydroxid auf den isoelektrischen Punkt der Substanz eingestellt wird, so werden Kristalle ausgeschieden. Die Kristalle werden abgetrennt, filtriert und mit Wasser oder wäßrigem Aceton gewaschen, wobei rohe Kristalle der

υ Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Ausbeute von etwa 90% erhalten werden. Diese rohen

(I) Kristalle haben eine extrem große Reinheit und können

ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die Herstellung des synthetischen Cephalosporins herangezogen werden.

Im folgenden wird die Erfindung an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

3 g des Kaliumsalzes der /-PhenoxyacetamidoO-methyl-4³-cephem-4-carbonsäure, 2,9 g Ν,Ν-Dimethylanilin und 25 mi Methylenchlorid werden gemischt, und zu der Mischung werden tropfenweise 0,9 g Phosphor; trichlorid unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt.

Die Reaktionsmischung wird auf — 60⁰C abgekühlt, und 1,85 g pulveriges Phosphorpentachlorid werden allmählich hinzugegeben. Sodann wird 2 h lang bei -50° C bis -30⁰C gerührt, und die Mischung wird wiederum auf unterhalb -60⁰C gekühlt worauf rasch 8,5 g n-Butanol, welches einige Tropfen Ν,Ν-Dimethylanilin enthält, eingetropft werden, während die Temperatur auf unterhalb —40⁰C gehalten wird. Die Mischung wird sodann bei einer Temperatur unterhalb -4O⁰C während 2 h gerührt Zu dieser Reaktionsmischung werden 20 ml Eiswasser gegeben, und das Ganze wird bei einem pH von etwa 1,0 30 min gerührt, worauf 10 ml Äthanol hinzugegeben werden. Sodann wird der pH-Wert der Mischung mit Ammoniumcarbonat auf 3,5 eingestellt, und die Mischung wird über Nacht im Eisschrank stehengelassen.

Die ausgefallenen Kristalle werden abgetrennt und mit 60%igem Methanol und Aceton gewaschen. 1,58 g

(92%) 7-Amino-3-methyM^!-cephem-4-carbonsäure weiden erhalten.

Beispiel 2

4 g des Mr nonatriumsalzes des N-Phenylacetylcc- "> phalosporin-C 3,5 g Dimethylanilin und 25 ml Methylenchlorid werJci. geinis^'ti und die Mischung wird uv.'.t hiskühlung zu 5,2 g Phenylphosphordichlorid gegeben, worauf die Mischung etwa 1 h Stunde gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird auf —6O⁰C abge- '.·■ kühlt und 3 g feines gepulvertes Phosphorpentachlond "erden hinzugegeben. Nach einer Umsetzung während ? !- bei -6O⁰C bis -30⁰C wird die Mischung wiederum auf — 60⁼C abgekühlt und rasch tropfenweise mit 12 g n-Buianol versetzt, welches einige Tropfen N-Methyi- i-> piperidin enthalt, ν ährcnd die Temperatur unterhalb -40° C gehalten wird. Sodann wird 2 h lang umgesetzt Die Temperatur wird allmählich erhöht, und wenn die Temperatur -1O⁰C erreicht, werden 10 ml Eiswasser hinzugegeben, wobei kräftig gerührt wird. Der pH der Mischung wird auf 2,0 eingestellt und sodann wird 30 min lang gerührt. Nun werden 10 ml Äthanol hinzugegeben, und der pH der Mischung wird auf 3,5 mit lO°/oiger wäßriger Ammoniaklösung eingestellt, und die Mischung wird über Nacht im Kühlschrank stehengelas- 2i sen. Die Kristalle werden in üblicher Weise abgetrennt und mit 60% Methanol und dann mit Aceton gewaschen. Es werden 1,85 g (94%) 7-Aminocephalosporansäure in kristallisierter Form erhalten. Die Reinheit, gemessen nach der Hydroxylaminmethode in beträgt 98%.

Beispiel 3

2 g des Nat.-iumsalzes des Cefalothins. !,8 g N.N-Dimethylanilin und 15 ml Methylenchlorid werden ge- 1; mischt, und die Mischung wird tropfenweise zu 0,6 g Äthyldichlorphosphit gegeben, wobei mit Eis gekühlt wird. Sodann wird die Mischung 1 h lang bei 10°C bis 20⁼C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf -60°C abgekühlt und 1 g feines pulveriges Phosphorpentachlo- au rid wird hinzugegeben, und die Mischung wird 2 h bei — 45"C bis — 40⁼C abgekühlt und rasch tropfenweise mit 5.5 g n-ButanoI versetzt, welches einige Tropfen N.N-Dimethylanilin enthält. Die Mischung wird während 2h bei -45° C bis -40'-C umgesetzt.

Die Temperatur wird allmählich erhöht und wenn die Temperatur — 15°C erreicht hat, wird eine Mischung von 5 ml Eiswasser und 5 ml Methanol zugegeben. Sodann wird der pH-Wert der Mischung auf 2,0 eingestellt, und die Mischung wird 30 min lang heftig so gerührt. Sodann wird der pH-Wert der Mischung auf 3.5 mit Ammoniumcarbonat eingestellt, und die Mischung wird gekühlt gehalten. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und mit 60%igem Methanol und sodann mit Aceton gewaschen. Es werden 1,2 g (92%) 7-Aminocephaiosporansäure in kristallisierter Form erhalten. Das Infrarotspektrum und das Dünnschichtchromatogramm des Produktes sind identisch mit einer Standardprobe. Die Reinheit beträgt 98%, quantitativ gemessen nach der Hydroxylamin-Methode. bo

Beispiel 4

2 g 7-Phenylacetamido-3-methyI-4³-cephem-4-carbonsäure werden in 30 ml Methylenchlorid, 0,6 g Triäthylamin und 1,45 g N.N-Dimethylanilin gelöst.

Sodann werden 0,58 g Phosphortrichlorid tropfenweise bei 10⁰C bis 15° C unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 30 min gerührt. Sodann wird die Reaktionsmischung auf -45°C bis -40°C abgekühlt, und 1,38g Phospl'^rr>entachlond werden allmählich eingetragen. Sodann wird die Mischung ^u ährend 2,5 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf -50⁰C bis -45^CC abgekühlt, und 6,2 g n-B'jtanol, welches einige Tropfen N,N-Dimethylaniiin enthält, werden tropfenweise hinzugegeben, während die Temperatur auf einem Wert unterhalb —45°C gehalten v»nd. Die Mischung wird während 2 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird zu 20 ml Eiswasser gegeben und 15 min gerührt. Sodann wird die wäßrige Schicht abgetrennt, und eine organische Schicht wird mit einer geringen Menge Wasser extrahiert. Die wäßrige Schicht wird auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt, indem man Ammoniumcarbonat zugibt, wobei mit Eis gekühlt wird. Sodann wira 2 h lang gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden mit Wasser und Aceton gewaschen 1,15 g (90%) 7-Amino-3-methyl-^³-cephem-4-carbonsäure werden in Form weißer Kristalle mit einem Zersetzungspunkt von 225⁰C erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum und das Dünnschichtchromatogramm dieses Produkts und einer Standardprobe sind identisch.

Beispiel 5

2 g 7-Phenylacetarnido-3-methyl-<d^:l-cephem-4-carbonsäure werden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert, und 4,2 ml Triäthylamin werden tropfenweise unter Eiskühlung zu der erhaltenen Suspension gegeben. Nach dem Auflösen gibt man 1,8 ml Phosphortrichlorid bei — 10⁰C zu der erhaltenen Mischung, und die Mischung wird während 30 min bei 10 bis 12° C umgesetzt. Dann gibt man 30 ml Methylenchlorid zu der Mischung, wobei diese verdünnt wird und dann 7,6 ml Dimethylanilin und 6,4 g Phosphorpentachlorid bei -50°C. Die Mischung wird dann bei -40°C bis -45°C während 3 h gerührt und danach auf —60°C abgekühlt. Dann wird die so gekühlte Mischung während einer Zeitdauer von etwa 5 min tropfenweise mit 38,6 ml n-Butanol versetzt, wobei die Temperatur auf unterhalb -40°C gehalten wird. Danach wird die Mischung noch während 2 h bei -40 bis 45⁰C umgesetzt. Sodann wird die Mischung in 50 ml Eiswasser gegeben und unter Eiskühlung während 1 h hydrolysiert. Danach wird die wäßrige Schicht abgetrennt, und die organische Schicht wird nochmals mit 9 ml Wasser extrahiert. Das zur Extraktion der organischen Schicht verwendete Wasser wird mit der wäßrigen Schicht vereinigt, und die erhaltene Mischung wird mit Aktivkohle behandelt und dann durch Versetzen mit einer 28%igen wäßrigen Ammoniaklösung unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von etwa 1,0 eingestellt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Nach dem Ausscheiden der Kristalle wird das Ganze während 30 min stehengelassen und dann wird der pH auf 3,8 eingestellt, und die Mischung wird während 30 min gerührt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Die Kristalle werden der Reihe nach mit Wasser, 50%igem wäßrigem Aceton und Aceton gewaschen und danach getrocknet Der Versuch wird dreimal durchgeführt. Man erhält 7-Amino-3-methyI-4³-cephem-4-carbonsäure gemäß Tabelle 1.

Vergleichsbeispiel 1

Die Arbeitsweise des Beispiels 5 wird wiederholt wobei jedoch 53 g Trimethylsilylchlorid anstelle der 1.8 ml Phosphortrichlorid eingesetzt werden und wobei

10 ml Dimethylanilin anvu'lle der 7.6 ml Dimethylanilin eingesetzt werden. Der Versuch wird zweimal durchgeführt. Man erhält 7-Amino-3-methyl-zl⁾-cephem-4-carbonsäure gemäß Tabelle i.

Beispie I 6

2 g 7-Phenylacetamido-3-methyi-zl³-cephem-4-carbunsäure werden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert und 4,2 ml Triethylamin werden tropfenweise unter IZiskühlung zu der so erhaltenen Suspension gegeben. Nach dem Auflösen gibt man 1,8 ml Phosphortrichlorid bei -1O⁰C zu der erhaltenen Mischung, und die Mischung wird bei 10 bis 12°C während 30 min umgesetzt. Dann gibt man 30 ml Methylenchlorid zu der Mischung, wobei die Mischung verdünnt wird, und danach gibt man bei -5O⁰C 7,6 m! Dimethylaniün und 6,4 g Phosphorpentachlorid zu der Mischung. Die Mischung wird danach während 3 h bei —40 bis —45° C gerührt, worauf sie auf —60° C abgekühlt wird. Die Mischung wird während 10 min in 37 ml Butanol und 50 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung hydrolysiert, worauf der pH des Hydrolyseprodukts mit Ammoniumcarbonat auf 3,8 eingestellt wird. Das Produkt wird während 2 h auf 5° C gehalten, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit 50%igem wäßrigem Methanol und danach mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 7-Amino-3-methyl-zl³-cephem-4-carbonsäure. Der Versuch wird zweimal durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Vergleichsbeispiel 2

10g 7- Phenylacetamido-3-methyl-zl³-cephem-4-carbonsäure 'verden in 12 ml Methylenchlorid unter Wasserkühlung suspendiert, und 4,2 ml Triäthylamin werden zu der Suspension gegeben. Nach dem Auflösen gibt man 8,1 ml Dimethylanilin zu der erhaltenen Mischung. Danach versetzt man die Mischung mit 5,3 g Trimethylsilylchlorid, wobei der Silylester gebildet wird. Nach 1 h wird die Mischung auf -50° C abgekühlt, und 6,8 g PCI5 werden zu der Mischung gegeben. Die Temperatur wird während 2¹A h auf -4O⁰C gehalten und danach auf —65° C abgekühlt. 1,8 ml Dimethylanilin und 75 ml n-Buianol werden zusammen zu der abgekühlten Mischung gegeben und danach wird die Temperatur der Mischung noch während 2Ua h auf — 40° C gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung in eine Mischung von 218 ml Wasser und 106 T:! Äthanol gegossen, und das Ganze wird 10 min gerührt und dann mit Ammoniumbicarbonat auf pH 3,5 eingestellt. Das Ganze wird dann etwa 20 h bei 5° C stehengelassen, und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Methanol/Wasser (1:1) und danach mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Der Versuch wird zweimal wiederholt. Man erhält 7-Amino-3-methyl-.d^:!- cephem-4-carbonsäure gemäß Tabelle 2.

Tabelle 2	"versuch Nr.	Zersetzungs punkt	Ausbeute
Verbindung zur F.inführung der Schutz		( C)
gruppe	1	225	6,00 g (93%)
PCI,	2	225	5,72 g (89%)
	1	210	5,21g (81%)
(CH,),SiCI	2	210	5,33 g (83%)*)

Bemerkung:

*) Das erhaltene Produkt lallt in Form von blaßgelben Kristallen an.

Beispiel 7

Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch 0,92 g Dimethylchlorphosphit anstelle von Phosphor-trichlorid eingesetzt werden. 1,17 g (92%) 7-Amino-3-methyl-d³-cephem-4-carbonsäure werden in Form von weißen Kristallen mit einem Zersetzungspunkt von 225° C erhalten.

In ähnlicher Weise werden die untenstehenden Schutzgruppen verwendet, wobei die in Tabelle 3 zusammengestellten Ergebnisse erhalten werden.

Tabelle 3

Schutzgruppen

Mol-Verhältnis Ausbeute

(C₂H₅O)₂PCI	1,2	90
(ISO-C₃H₇O)₂PCl	1,2	91
(n-C₄H₉O)₂PCl	1,2	89
(C₆H₅O)₂PCl	1,3	87
(C₆H₁₁O)₂PCl	1,3	88

Beispiel 8

Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch 0,91 g 2-Chlor-l,3,2-dioxaphosphan anstelle von Phosphortrichlorid verwendet werden. 1,12 g (88%) 7-Amino-3-methyl-id³-cephem-4-carbonsäure werden in Form von weißen Kristallen mit einem Zersetzungspunkt von 224° C erhalten.

In gleicher Weise werden die nachstehenden Schutzgruppen eingesetzt, wobei die in der Tabelle 4 zusammengestellten Ergebnisse erzielt werden:

J. ULSWIl^ 1	Versuch	Zersetzungs	Ausbeute	Tabelle 4	W)	CH₃PCl₂	Mol-Verhältnis	Ausbeute
Verbindung	Nr.	punkt				CH₃OPCl₂		(%)
zur Einführung				Schutzgruppe	⁶⁵ C₂H₅OPCl₂
der Schutz		ro		n-C₃H₇OPCl₂	0,8
gruppe	1	232	5,66 g (88%)	n-C₄H₉OPCl₂	0,8	85
	2	232	5,79 g (90 %)		0,8	91
PCI₃	3	232	5,46 g (85 %)		0,8	87
	1	231	5,08 g (79 %)	0,8	85
	2	231	4,82 g (75 %)		88
(CH₃J₃SiCl

Il

Fortsetzung

Schutzgruppe

Mol-Vcrhiiltnis Ausbeute

PCI

/
< PCI

1,1

1,1
Beispiel 9

89

90

2 g 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-/d³-cephem-4-carbonsäure, 0,58 g Triäthylamin und 30 ml Methylenchlorid werden gemischt, und zu der Mischung werden 2,8 g Ν,Ν-Dimethylanilin gegeben, worauf! g Phosphoroxychlorid bei 10°C bis 15°C eingetropft wird. Sodann wird die Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird sodann auf — 40⁰C bis -30° C abgekühlt, und 13 g Phosphorpentachlorid werden allmählich eingetragen. Die Umsetzung wird bei der gleichen Temperatur während 2 h durchgeführt. Sodann wird die Reaktionsmischung auf —50° C bis —45°C abgekühlt, und 6,75g n-Butanol mit einigen Tropfen Ν,Ν-Dimethylanilin werden eingetropft wobei die Temperatur auf unterhalb —40⁰C gehalten wird. Sodann wird während 2 h bei der gleichen Temperatur u.ngeset,·' Nachdem die Reaktionsmischung mit 20 ml Eiswasser versetzt wurde, wird 15 min gerührt, und die wäßrige Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht wird mit einer geringen Menge Wasser extrahiert. Die wäßrige Schicht wird auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt indem man Ammoniumcarbonat zusetzt, wobei mit Eis gekühlt wird. Sodann wird die Mischung 2 h lang gerührt Die abgeschiedenen Kristalle werden mit Wasser und mit Aceton gewaschen. 1,05 g (86%) 7-Amino-3-methyl-d³-cephem-4-carbonsäure werden in Form von weißen Kristallen mit einem Zersetzungspunkt von 225°C erhalten.

Beispiel 10

Das Verfahren gemäß Beispiel 9 wird unter den gleichen Bedingungen wiederholt wobei jedoch 0,85 g Methylphosphordichlorid anstelle von Phosphoroxychlorid verwendet werden. 1,04 g (85%) 7-Amino-3-methyM³-cephem-4-carbonsäure werden in Form von weißen Kristallen mit einem Zersetzungspunkt von 225° C erhalten.

In ähnlicher Weise werden die nachstehenden Ergebnisse mit den folgenden Schutzgruppen erhalten:

Tabelle 5

Schutzgruppe

C₆H₅OPCl₂
(C₅H₅CH₂O)₂PCl

OO OO OO OO

20

25

35

40

45

so

Mol-Verhältnis Ausbeute

Beispiel 11

2 g y-Phenylacetamido-S-methoxymethyl-^-cephem-4-carbonsäure werden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert, und 0,6 g Triäthylamin und 135 g N,N-Dimethylanilin werden hinzugegeben. Sodann werden 0,6 g Phosphortrichlorid bei 15° C bis 20⁰C unter Eiskühlung eingetropft, und die Mischung wird bei dieser Temperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf -45°C bis -40⁰C abgekühlt, und 1,1 g Phosphorpentachlorid werden allmählich hinzugegeben. Sodann wird die Mischung bei dieser Temperatur während 2,5 h umgesetzt. Sodann wird die Reaküonsmischung auf -50° C bis -45° C abgekühlt, und 5,7 g n-Butanol mit einigen Tropfen Ν,Ν-Dimethylanilin werden eingetropft, während die Temperatur auf weniger als —45° C gehalten wird. Die Mischung wird bei einer Temperatur von -40⁰C bis -20°C während 2 h umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird zu 20 ml Eiswasser gegeben und 15 min gerührt. Sodann wird die wäßrige Schicht abgetrennt, und die organische Schicht wird mit einer geringen Menge Wasser extrahiert Die wäßrige Schicht wird auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt, indem man Ammoniumcarbonat unter Eiskühlung zugibt. Sodann wird 2 h lang gerührt Die abgeschiedenen Kristalle werden mit Wasser und Aceton gewaschen. 1,23 g (86%) 7-Amino-3-meihoxymethyl-/l³-cephem-4-carbr.Tisäure werden in Form von weißen Kristallen erhalten.

30

60 Beispiel 12

2 g 7-Phenylacetamido-3-methylthiomethyl-,d^:j-cephem-4-carbonsäure werden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert, und 0,6 g Triäthyiamin und 13 g Ν,Ν-Dimethylanilin werden zugegeben. Sodann werden 0,6 g Phosphortrichlorid bei 15° C bis 20° C unter Eiskühlung eingetropft, und die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 30 min umgerührt Die Reaktionsmischung wird auf -45°C bis -40⁰C abgekühlt und 1,1 g Phosphorpentachlorid werden allmählich eingetragen. Sodann wird die Mischung bei der gleichen Temperatur während 2,5 h umgesetzt Die Reaktionsmischung wird auf -50⁰C bis -45⁰C abgekühlt, und 5,5 g n-Butanol mit einigen Tropfen N,N Dimethylanilin werden eingetropft während die Temperatur auf unterhalb -45° C gehalten wird. Sodann wird die Mischung bei der gleichen Temperatur während 2 h umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird zu 20 ml Eiswasser gegeben und 15 min lang umgerührt Sodann wird die Wasserschicht abgetrennt und die organische Schicht wird mit einer geringen Menge Wasser extrahiert Die wäßrige Schicht wird durch Zugabe von Ammoniumcarbonat unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt und sodann 2 h lang gerührt Die abgeschiedenen Kristalle werden mit Wasser und mit Aceton gewaschen. 1,26 g (87%) 7-Amino-3-methyithiornethyl-,d³-cephem-4-carbonsäure werden in Form von weißen Kristallen erhalten.

Claims

2ί 51 530 Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäuren der allgemeinen Formel

-CH,R

COOH