DE2241241A1

DE2241241A1 - Thiazolinopyrimidin-5-on-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Info

Publication number: DE2241241A1
Application number: DE2241241A
Authority: DE
Inventors: Jacques Baetz
Original assignee: SEPERIC MORAT FA
Current assignee: SEPERIC MORAT FA
Priority date: 1971-08-24
Filing date: 1972-08-22
Publication date: 1973-03-15
Also published as: FR2150762B1; NL7211463A; IL40133A; DK131470C; CH540286A; DE2264979B2; SE378599B; CA962677A; NO132761B; FR2150762A1; AT318626B; DE2264979C3; NL149082B; IL40133A0; OA04261A; LU65936A1; DE2264979A1; IE36874B1; GB1374281A; IE36874L

Description

r.:: t u ■ 11α i\ wu ! t

Dipl.-Ing.

D-8023 MünJien - PuJlorh
iViü.i:!Mlr."i fMüin 7)5)5 ·' /711782

Dr. B./460/72 München-Pullach, den 21. August 1972

SEPERIG, Ryfstraße 50, Morat (Kanton Pribourg), Schweiz

Thiazolinopyrimidin-5-on-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.

Die Erfindung betrifft eine Reihe chemischer Verbindungen mit therapeutischen, insbesondere analgetischen Eigenschaften.

Diese Verbindungen (i) stellen solche der allgemeinen Formel der Fig. 1 dar, worin R₁, R₂, R, und R. jeweils Wasserstoffatome, eine Alkyl- oder Arylgruppe darstellen, wobei mindestens eine dieser Gruppen kein Wasserstoffatom darstellt, oder worin R₂ und R, zusammen eine (CH₂)_n-Gruppe darstellen, wobei η 3,4 oder 5 ist, sowie deren Additionssalze 'mit Säuren, insbesondere mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Bei den Verbindungen (i) handelt es sich also um in 2- und/oder 3-Steilung substituierte Thiazolinopyrimidiri-5-one. Es ist zu erwähnen, daß derartige Subnti tut ionen Stereoisomere zur Folge haben können; die Erfindung betrifft ferner sowohl razemische als auch optisch aktive Formen.

Vorzugsweise handeLt en £3ich bei den Alkyl- und Arylgruppen, die α 11 roh R. bit? R. v/ieflorgegeberi werden, um niedere Alkylgruppcn hHW, 'iionozyk I inche Ar/lf'rupperi.

31) 0 ö M/IM'/

Zur Herstellung der Verbindungen (I) kann man das Verfahren gemäß Pig. 2 anwenden.

Dieses Verfahren besteht darin, daß man ein 2-Iminothiazolidin (II), wobei R-, Rp, R-z und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylalkoxymethylenmalonat (III) kondensiert, worin R eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine Äthylgruppe darstellt, danach den auf diese Weise erhaltenen Ester (IV) hydrolysiert, danach die Säure (V) decarboxyliert und schließlich, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung (I) in ein Salz überführt.

Das Iminothiazolidin (II) kann in freier Form oder in der Form eines Salzes verwendet werden. Im letzteren Fall wird das Imin in situ durch eine alkalische Verbindung freigesetzt. Die Kondensation des Iminothiazolidiiis (II) mit dem Alkylalkoxymethylenmalonat (III) wird vorteilhafterweise in einem organischen lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt. Die Hydrolyse des Esters (IV) wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. unter Rückfluß in Ameisensäure in Gegenwart von Methansulfonsäure. Die Decarboxylierung der Säure (V) erfolgt gleichfalls in üblicher Weise, z.B. durch Erhitzen in Gegenwart von Kupferoxid.

Bei den Zwischenverbindungen (IV) und (V) handelt es 3ich gleichfalls um neue Verbindungen.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 2, 3-l)ihydro-3-methyl-thiaflolo(3.2.a)pyrimidin-5-on (Formel I: H₁ = H₂ = R. = H; R,, = GH₅; Oocie-Nr. 771).

:i 0 0 en/lip

(a) Herstellung von Äthyl—2,jj-diiiydro^-methyl-^—oxothiazolo (3.2.a)pyrimidin-6-carboxylat (!Formel IV: R₁ = Rp = R, = H;

In einen Einliterkolben wurdem 58 g 2-Imino-4-methylthiazolidin (Formel II: R₁ = R₂ s E. = Hj S₅ = GH₅), 108 g Ithyläthoxymethylenmalonat (Formel III) mud. 500 ml Äthanol gegeben. Die schwach gelbe Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gehalten* Man ließ die Lösinig abkühlen und gab sie dann in ein Kältebad. Man ließ die Lösung über Nacht im Kühlschrank stehen. Das abgeschiedene Produkt wurde abgesaugt, zweimal mit Äthyläther gewaschen und danacli getrocknet. Man erhielt 107 g Ester, FP. = 14O⁰ bis 142°G.

Analyse: Gesamtstickstoff: "berechnet: 11,66 $>

geltenden: 11,67 °ß>

(b) Herstellung von 2,3-MJiydro-3-methyl-5--oxothiazolo(3.2.a) -pyrimidin-6-carbonsäure (Formel V: R-. = Rp = R, = H; R, = CH.,),

In einen Zweiliterkolben wurden 100 g des vorstehend angegebenen Esters, 77 g Methansulfonsäure und 800 ml 90-prozentige Ameisensäure gegeben. Diese Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Man ließ die Lösung abkühlen, goß sie dann in einen Fünfliter-Erlenmeyerkolben, wozu man 3 1 V/asser unter Rühren gab. Man rührte 1 Stande lang weiter, wonach man die Lösung im Kühlschrank 48 Stunden lang stehen ließ. Nach dem Abfiltrieren, V/aschen mit eiskaltem destillierten Wasser und anschließender Trocknung im Yakuumofen bei 50° erhielt man 61 g der Säure, FP. = 159° bis 16O°C.

Analyse: 'Gesamtstickstoff: berechnet: 13,20 °/o

gefunden: 13,25 Io

309R11/1112

(c) Herstellung von 2 , ;i-J)i]iydro-^-ranthylthiazolo(3 · 2.a) pyrimi-

din-5-on.

In einem 250-ml-Kolben wurden 60 g uer vorstehend angegebenen Säure und 11g Kupferoxid innig gemischt. Die Mischung wurde in ein Legierungsbad von 170 gegeben. A]s eine Schmelze erhalten wurde, wurde die Temperatur des Bades auf 270 In 15 Minuten erhöht. Die Reaktion war nach 5 Minuten bei 270° abgeschlossen. Man hielt die Reaktionsmischung noch 10 Minuten bei 270° bis 280°. Man ließ abkühlen, nahm mit 200 ml Chloroform auf, behandelte in der Wärme mit Kohle, filtrierte mit Hyi'l osupercel ab, wusch viermal mit heißem Chloroform, wonach man die größte Menge des Chloroforms mit einem Rotationsverdampfer entfernte. Das erhaltene braune Produkt wurde bei 24 5 bis 250° destilliert, danach in Äthanol gelöst, mit Rolle behandelt, abfiltriert, mit Äthanol gewaschen, im Kühlschrank 2,5 Stunden lang stehen gelassen, abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 27 g Produkt, ¥V. = 99°0.

Analyse: Gesamtstickstoff: berechnet: 16,65 %

gefunden: 16,52 "/o

(d) Herstellung von 2,3-Dihydro-'i-methylth:iRzolo(3.2.a)pyrimidin-li-on-d-camphosulfonat (Oode-Nr. 882).

In 20 ml Aceton wurden bei 35 bis 40° 4,2 g des Produkts (lh·. 771) gelöst, das gemäß dem vorstehenden Beispiel 1 erhalten wurde. Danach gab man portionsweise 5»8 g d-Camphosulfonsäure zu. Man erhielt anfangs eine homogene Lösung, aus der sich dann eine Masse abschied. I'ian kühlte 4 Stunden lang im Eisbad ab. Man saugte ab, wusch zweimal mit Aceton und trocknete dann im Exsikkator über Ätzkali . Man erhielt auf diese Weise 7,6 g Produkt. VV. - 14 7°C.

Analyse: Gesamtstickstoff: beT'echnet: 6,99 °/°

gefunden: 7 °/° ^⁰ = + 25,08° (0 = 3,5 ^c/«, Äthanol).

freispiel 2
Herstellung von 2,3-Dihydro-2-methylthiazolo(3·2.a)pyrimidin-

5-on (Formel I: R₁ = R₃ = R₄ = H; R₂ = GH₃; Code-Nr.: 812).

(a) Herstellung von Äthyl-2,3-dihydro-2-methyl-5-oxo(3.2.a) -pyrimidin-6-carboxylat (Formel IV: R. = R₃ = R- = H; Rp = GH,;

In 50 ml Äthanol wurden unter Erwärmen 18 g 2-Imino-5-meihyl- -thiazolidin-Hydrobromid gelöst (Formel II: R^ = R₃ = R. = H; R-, = CH-,; HBr).. Nach dem Lösen gab man 39 ml alkoholische Ätzkali (2,24 N) hinzu und rührte 30 Minuten lang. Man ließ abkühlen, wonach man das gebildete Kaliumbromid abfiltrierte. Die äthanolische Lösung wurde auf 70 ml konzentriert. Man gab 20 ml Athyläthoxymethylenmalonat hinzu und hielt 2,5 Stunden lang unter Rückfluß. Man kühlte ab und ließ kristallisieren. Man hie Lt die Reaktionsmischung eine Nacht lang im Kühlschrank, filtrierte ab, wusch mit Ä'thyläther und trocknete. Man erhielt 16 g Produkt, FP. = 129° bis 130°C.

Analyse: Gesamtstickstoff: berechnet: 11,66 °/>

gefunden: 11,64 °/°

(b) Herstellung von 2,3-IHhydro-2-methyl-5-oxothiazolo(3.2.a) -pyri.midin-6-carbonsäure (Formel V: R₁ = Ii_v = R. = H; Rp = GPL.)

Aus 16g des vorstehend angegebenen Esters, 13 g Methansulfonsäure und 130 ml Ameisensäure erhielt man nach der Arbeitsweise von·ßeinpiel 1 (b) 12 g der Säure, bT. = 153° bla 155⁰C.

3 0 9 8 11/1 11?

Analyse: Gesanits ticks toff: berechnet: 13,20 °/<>

gefunden: 13,06 i<>

(c) Herstellung von 2,3-Dihydro-2-inethylthiazolo(3.2.a)pyrimidin-

Aus 11 g der vorstehend angegebenen Säure und 2,2 g Kupferoxid erhielt man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 (c) 4 g Produkt, FP. = 106° bis 107°G.

Analyse: Gesamtstickstoff: berechnet: 16,65 1°

gefunden: 16,60 °/o

Beispiel 3

He rs teilung von 2,3-Mhydro~2~phenylthiazolo(3.2.a)pyrimidin-5-on (Formel I: R₁ = R₅ = R₄ = H; R₂ = G₆H₅; Code-Nr.: 815).

(a) Herstellung von Äthyl-2,3-dihydro-2-phenyl-5-oxothiazolo -(3.2.a)pyrimidin-6-carboxylat (Formel IV: R.. = R_ = R. = H; R₂ = G₆H₅; R = C₂H₅).

In 200 ml Äthanol wurden 45 g 2-Imino-5-phenylthiazolidin-Hydrochlorid (Formel II: R₁ = R₅ = R₄ = H; R₂ = G₆H₅; HCl) suspendiert. Man gab 100 ml alkoholische 2 N Ätzkali hinzu und rührte 45 Minuten lang. Das gebildete Kaliumchlorid wurde abgesaugt; es wurde mit Äthanol gewaschen. Zum Filtrat wurden 44 g Athylathoxymethylenmalonat zugegeben; man hielt 2 Stunden lang unter RückfluU.

Die Reaktionsmischung wurde über Nacht in einen Kühlschrank gegeben. Es wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und in einem Ofen bei 45 getrocknet. Nach Urnkristallisation aus Äthanol erhielt man 47 g Ester, FP. = 120° bis 122⁰C.

11/111?

Analyse: Ge saints ticks to ff: berechnet: 9,26

gefunden: 9,10

(b) Herstellung von 2,3~Dlhydro-2-phenyl-5-oxothiazolo(3.2.a) -pyrimidin-6-carbonsaure (Formel V: R₁ = R_ = R. = H; R_? = CVH₁-).

Es wurden 40 g des vorstehend angegebenen Esters in 550 ml Ameisensäure (90 °/o) und 26 g Methansulf ons äure gelöst. Man hielt 4 Stunden lang unter Rückfluß. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen und gab unter Rühren 1500 ml destilliertes Wasser hinzu. Es setzte eine Kristallisation ein. Die Reaktionsmischung gab man über Nacht in einen Kühlschrank, wonach man absaugte, mit Wasser und Äthanol wusch und in einem Ofen bei 70° über Ätzkali trocknete. Nach der Umkristallisation in einem Gemisch aus Äthanol/Aceton filtrierte man ab, wusch zweimal mit Äthanol und trocknete in einem Ofen bei 70 . Man erhielt 26 g Säure, IP. = 166° bis 168⁰C.

Analyse: Gesamtstickstoff: berechnet: 10,21 $

gefunden: 10,04 °/o

(c) Herstellung von 2 ,3-Dihydro-2-phenylthiazolo(3 .2.a)pyriinidin -5-on.

Es wurden 20 g der vorstehend angegebenen Säure und 3 g Kupferoxid in einem 50-ml-Kolben innig gemischt. Man erhitzte in einem Legierungsbad nach folgender V/eise: Der Kolben wurde bei 130° eingesetzt; nach 5 Minuten betrug die Temperatur 150°; nacli 10 Minuten 200°; nach 15 Minuten 240°; nach 20 Minuten trat bei einer Temperatur von 260 eine beträchtliche Gnsentwicklung ein; nach 25 Minuten wurde das Erhitzen bei 280° eingestellt. Der Rückstand wurde mit 500 ml Chloroform aufgenommen, mit Kohle (noir) behandelt und abfiltriert. Das l'iltrat wurde getrocknet. Das erhaltene Öl wurde in einem Legierungsbad bei 250° bis 260° destilliert. Das Destillat

3 Q 9 ft 1 1 / 1 1 1 2

gin;', bei einer Temperatur von 210 bis 214 über. Es wurden 12 g Produkt erhalten, FP. = 99° bis 101⁰C.

Analyse: Gesamtstickstoff: berechnet: 12,16 $

gefunden: 12,03 °/°

Beispiel 4

Herstellung von 5a, 6,7,8,9,9a-Hexahydro-4-oxo-H-4-pyrimido -(2.1.b)benzothiazol (Formel I: R₁ = R = H; H₂ + R- = -(CH₂).-; Code-Mr.: 846).

(a + b) Herstellung von 5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-4-oxo-H-4-]),yrimido(2.1 .b)benzothiazol-3-carbonsäure (Formel V: R₁ = R. = H; R₂ + R₃ = -(GH₂)₄-).

In 20 ml .Äthanol wurden 1,92 g 2-.Aminohexahydrobenzotbiazol-Hydrochlorid gelöst, das in üblicher Weise herge.'stol]t wurde; man gab 19,5 ml alkoholische Ätzkali (o,5 N) hinzu. Es fiel Kaliumchlorid aus. Es wurde abfiltriert und mit Alkohol gewaschen. Zum Filtrat gab man 2,16 g iithyläthoxymethylenmalonat hinzu; man hielt zwei, iitunden lang unter Rückfluß. Kan trocknete im Vakuum. Zum erhaltenen 01 gab man 25 ml Ameisensäure (90 Ί'ο) und 2,175 g Methansulfonsäure hinzu. Man erhitzte unter Rückfluß 2 Stunden lang. Man trocknete unter Vakuum, wonach man 40 ml einer wäi3rigen 2,5-prozentigen Lösung von Nniriumacetat hinzugab. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,98 g Produkt, PP. = 181° bis 182⁰C.

Analyse: Gesamtstickstoff: berechnet: 11 ,1 0 i«

gefunden: 11 ,02 °/o

(c) Herstellung von 5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-4-oxo-H-4-pyrimido -(2.1.b)benzothiazo 1.

In einen Kolben wurde eine Mischung aus 8,9 g der vorstehend angegebenen Garbonsäure und 1,4 g Kupferoxid gegeben. Der Kolben wurde in ein Legierungsbad bei 160 bis 180° getaucht. Die Temperatur wurde auf 240 in 5 bis 7 Minuten erhöht. Die Decarboxylierung setzte bei 240 bis 250 ein; die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten bei 260° bis 290 gehalten. Es wurde abgekühlt, der Rückstand mit 50 ml Chloroform aufgenommen, mit Clarcel abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Es wurde im Vakuum in einem legierungsbad bei 210° bis 250° destilliert. Das Destillat war eine beige Masse, die in 45 ml siedendem Äthanol gelöst wurde. Es wurde in der Wärme mit Clarcel abfiltriert und mit Warmem Äthanol gewaschen. Es wurde unter Vakuum eingeengt, wobei das Produkt kristallisierte. Nach einer Nacht im Kühlschrank wurde abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und danach im Vakuum über Ätzkali getrocknet. Man erhielt 5,5 g Produkt, PP. = 135°C

Analyse: Gesamtstickstoff: berechnet: 13,45 ⁰/°

gefunden: 13,25 °/°

Beispiel 5

Herstellung von (-) -2,3-Dihydro-3-methylthiazolo(3.2.a)pyrimidin -5-on (Code-Nr. 855).

In 135 ml lauwarmem Äthanol wurden 19»9 g des razemischen Produkts Nr. 771 gelöst, dan gemäß Beispiel 1 erhalten wurde. Man gab allmählich 16,9 g reine kristallisierte L-(+)-Weinsäure hinzu. Die erhaltene Lösung wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen und 71 stunden lang bei -25°O stehen. Es wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 9 g Produkt, PP. = 102° bis 104⁰C.

3 0 I) H M / I I I ')

Analyse: Gesamte ticks toff: berechnet: 16,65 ⁰A

op- gefunden: 16₁61 °/o
/f~alpha_7_D = -2,2° (c = 4,3 #, Methanol).

In der folgenden Tabelle werden die Konstitution und die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen (I), die gemäß
den vorstehenden Beispielen erhalten wurden, und anderer Verbindungen (I) angegeben, die in ähnlicher Weise hergestellt
wurden. In der Tabelle sind jeweils die Werte der analgetischen Aktivität der Verbindungen (I) angegeben, die nach einer üblichen Methode zur Ermittlung dieser Aktivität bestimmt wurden, und zwar nach dem "Schmerz-Test" (writhing test).

Mäuse erhielten eine einmalige intraperitoneale Injektion von 0,2 ml 6 °/°° (P· 1000) Essigsäure. Die zu testende Verbindung (I) wurde buccal in einer Dosis von 1 bis 20 mg/kg eine halbe Stunde vor der Injektion der Essigsäure verabreicht. Die Anzahl der charakteristischen Streckbewegungen infolge der
Schmerzen wurde 15 Minuten lang nach Injektion der Essigsäure gezählt.

Die Stärke der Wirkung jeder beschriebenen "Verbindung wird
durch 1 bis 4 Kreuze ausgedrückt, wobei 4 Kreuze die maximale Aktivität bedeuten.

3090 11/111?

224124V

Code-Nr.	R₁	R₂	^R3	CII₃	R₄	FP.	147	(Rohr) ⁰C	Aktivität
771	H	H	CH	H	99		++++
786	H	H	C₂H₅	H	60 -	62	+++
812	H	CH₃	H	H .	106	- 107	++++
815	H	^C6^H5	H	H	99 -	101	++
820	H	^G6^H5	CH₃	H	98 -	100	H-
834	CH₃		H	H	116	- 118	++
846	H	CH₂CH₂	CH₂CH₂	II	135		+++
855	H	H	CH,	H	102	- 104	++++
	(-)	-Enantiomeres des	Derivats Nr	. 771
882	H	H	H		+++4

d-Camphosulfonsalz des Derivats Wr. 771

Die analgetische Aktivität der Verbindungen (I) erlaubt ihre Anwendung in der Humanmedizin, wobei diese Verbindungen oral, parenteral oder rektal in einer täglichen Dosis von im allgemeinen 100 bis 900 mg verabreicht werden können.

Für diese Verabreichungen werden die Verbindungen (I) In therapeutische Präparate mit Trägern oder Bindemitteln übergeführt, die für die diversen Verabreichungen geeignet sind.

Die Präparate in Form von Einheitsdosen, wie Tabletten, üuppositorien oder Ampullen enthalten vorziigsweise 100 bis 300 mg Verbindung (I).

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Claims

- 12 PATENTANSPRÜCHE

ι 1yk Thiazolinopyrimidin-b-on-Derivate der allgemeinen Formel ^R1

R₂-

H.

"Ύ

in der R₁, Rp, R^ und R. jeweils Wasserstoffatome, eine Alkyl- oder Aryl gruppe darstellen, wobei mindestens eine dieser Gruppen kein Wasserstoffatom ist, oder Rp und R, zusammen eine (OHp) -Gruppe bilden, wobei η 3» 4 oder b ist, sowie deren Additionssalze mit Säuren, insbesondere mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

2. Derivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel gemäß Anspruch 1, in der R^, Rp, R, und R. niedere Alkyl- bzw. monocyclische Arylgruppen darstellen.

3. 2 ,3-i)ihvdro-3-nietliylthiazolo (3 .2 .a) pyrimidin-5-on und dessen Salze.

A . (-)-2,3-]Jihydro-3-niethylthiazrio(3 .2 .a)pyrimidin-5-on und dessen Salze.

ij. 2,3-i)ihydro-2-methylthiazolo(3 .2 .a)pyrimidin-5-on und dessen Salze.

6. 2,3-Dihydro-3-äthylthiazolo(3.2.a)pyrimidin-5-on und dessen Salze.

7. 2,3-Dihydro-2-phenylthiazolo(3.2.a)pyrimidin-5-on und dessen Salze.

_ 13 —

8. 2,3-Dihydro-2-phenyl-3-methylthiazolo(3.2.a)pyrimidin-5-on und dessen Salze.

9. 2,3-Dihydro-2,2-dimethylthiazolo(3.2.a)pyrimidin-5-on und dessen Salze.

10. 5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-4-oxo-H-4-pyrimido(2.1.b)benzothiazol und dessen Salze.

11. Derivate nach einem der Ansprüche 3 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form des d-2,3-Di.hydro-3-methylthiazolo (3·2.a)pyrimidin-5-on-camphosulfonats vorliegen.

12. Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dai3 man ein 2-Iminothiazolidin der Formel

^R1

i'J.

-ζ-

All·

mit einem Alkylalkoxymethylenmalonat der. Formel RO - GH = C(CO₂R)₂

kondensiert, wobei in den Formeln R₁, R₂, R^ und R, die Bedeutungen gemäß den vorhergehenden Ansprüchen besitzen und R eine niedere Alkylgruppe ist, den auf diese Weise erhaltenen Ester hydrolysiert und in die Säure überführt, die Säure decarboxyliert und ggf. das auf diese Weise erhaltene Derivat in ein Salz überführt.

13· Verfahren nach Anspruch 12, »dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Iminothiazolidin in freier Form oder in Form eines Salzes einsetzt, wobei man das Imin im letzteren Fall insitu

-H-

mit einer alkalischen Verbindung freisetzt.

H. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dai3 man die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel durchführt.

15· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ester durch Erhitzen unter Rückfluß in Ameisensäure in Gegenwart von Methansulfonsäure hydrolysiert.

16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dai3 man die Säure durch Erhitzen in Gegenwart von Kupferoxid decarboxyliert.

17. Verwendung der Derivate gemäfi einem der vorhergehenden Ansprüche als Wirkstoff für pharmazeutische, insbesondere anaige tische Präparate.

18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man in den pharmazeutischen Präparaten in Form von Einheitsdosen jeweils 100 bis 300 mg Wirkstoff zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung einsetzt.

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