CH629777A5 - Verfahren zur herstellung von 3-niedrigalkoxy-cyproheptadinen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-niedrigalkoxy-cyproheptadinen. Download PDF

Info

Publication number
CH629777A5
CH629777A5 CH984977A CH984977A CH629777A5 CH 629777 A5 CH629777 A5 CH 629777A5 CH 984977 A CH984977 A CH 984977A CH 984977 A CH984977 A CH 984977A CH 629777 A5 CH629777 A5 CH 629777A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
dibenzo
methyl
piperidine
ylidene
cyclohepten
Prior art date
Application number
CH984977A
Other languages
English (en)
Inventor
David Carroll Remy
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CH629777A5 publication Critical patent/CH629777A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von linksdrehenden Enantiomeren von 3-Niedrigalko xycyproheptadinen, die potente Antiserotonin-Mittel sind mit einer geringen Antihistamin-Aktivität und die im wesentlichen keine anticholinergische Wirksamkeit besitzen. Antiserotonin-Mittel sind geeignet zur prophylaktischen 30 Behandlung von vaskulärem Kopfschmerz, wie Migräne und Cluster-Kopfschmerz.
Niedrigalkoxy-cyproheptadine sind beschrieben und beansprucht in der US-PS 3 014911 und hierin ist 3-Methoxy-cyproheptadin speziell beschrieben. Es wird jedoch nicht 35 erwähnt, dass die Niedrigalkoxy-Verbindungen racemische Mischungen sind, dass stabile rechtsdrehende und linksdrehende Formen synthetisiert werden können, oder dass die Enantiomere derselben unterschiedlich pharmakologische Aktivitäten haben.
Die racemischen 3-Niedrigalkoxy-Derivate sind potente Antiserotonin-Mittel mit einem geringen Grad einer Antihi-stamin-Aktivität, aber wie die meisten dieser Mittel verursachen sie störende Nebenwirkungen, wie einen trockenen Mund und ein verschwommenes Gesichtsfeld, das von den gleichzeitigen anticholinergischen Eigenschaften herrührt.
Es wurde nun gefunden, dass 3-Niedrigalkoxy-cyprohep-tadine in stabilen enantiomeren Formen existieren, und dass die linksdrehenden Enatiomeren mit allen Antiserotonin-Aktivitäten ausgerüstet sind, die in den Racematen vorge- s0 funden werden, während die anticholinergische Aktivität der Racemate in den rechtsdrehenden Enantiomeren verbleibt. Diese Trennung der pharmakologischen Eigenschaften ist vom therapeutischen Gesichtspunkt aus ausserordentlich wichtig, da die unerwünschten anticholinergischen Neben- ss Wirkungen eliminiert werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren zur Herstellung der linksdrehenden Enantiomere von 3-Niedrigalkoxy-cyproheptadinen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze. Die nach 60 dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten linksdrehenden Enantiomere von 3-Niedrigalkoxy-cyproheptadinen werden auch bezeichnet als (-^-Niedrigalkoxy-cyproheptadine, oder (-)-l-Methyl-4-(3-niedrigalkoxy-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yliden)-piperidin. Mit der 65
Bezeichnung «Niedrigalkoxy» sollen Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet werden. Erfindungsge-mäss bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von (-)-3-
Methoxycyproheptadin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die erfindungsgemäss hergestellten Salze sind z.B Säure-additionsssalze, hergestellt aus anorganischen oder organischen Säuren, die als pharmazeutisch annehmbare Salze bekannt sind, wie die Salze von Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Succin-säure, Äthandisulfonsäure und andere.
Das Verfahren gemäss der Erfindung wird im allgemeinen in der Weise durchgeführt, dass eine Mischung von (-)-3-Jod-cyproheptadin mit einem Überschuss eines Alkalimetall-nie-drigalkoxids, vorzugsweise Natrium-niedrigalkoxid, und einem Überschuss von Kupferpulver in einem inerten organischen Lösungsmittel bis zur Vervollständigung der Reaktion durchgeführt wird. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 50 bis 150°C, jedoch vorzugsweise bie oder unterhalb dem Siedepunkt des Lösungsmittels und besonders bevorzugt bei der Temperatur des Dampfbades, bei 100°C liegen. Das Lösungsmittel kann irgendein inertes organisches Lösungsmittel sein, das in der Lage ist, das Alkoxid und das Jod-cyproheptadin-Ausgangsmaterial zu lösen, vorzugsweise Dimethyl-formamid. Die Reaktion ist im allgemeinen in 1 bis 5 Stunden beendet.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Einem Patienten, der eine Antiserotonin-Therapie benötigt, werden im allgemeinen 0,014 bis 0,07 mg/ kg/Tag, vorzugsweise 0,04 bis 0,06 mg/kg/Tag, gegeben.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten im allgemeinen einen üblichen pharmazeutischen Trägerstoff und eine wirksame Menge eines (-)-3-Niedrigalkoxycyproheptadins oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Eine Einheitsdosierung enthält vorzugsweise 0,5 bis 1,0 mg der Aktivsubstanz. Für orale Verwendung kann das Präparat in Form von Tabletten, Kapseln, Sirup, Suspensionen oder anderen oral verabreichbaren Formen vorliegen. Für parenterale Verwendung kann das Präparat in Form von sterilen Lösungen in wässrigem oder öligem Medium oder als Emulsion vorliegen. Für rektale Verabreichung kann das Präparat in der üblichen Suppositorienform vorliegen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Beispiel 1
(-)-l-Methyl-4-(3-methoxy-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yliden)-piperidin
Stufe A: Herstellung von 3-Amino-5H-dibenzo (a,d)cyclo-hepten-5-on
3-Brom-5H-dibenzo (a,d) cyclohepten-5-on (25 g, 0,088 Mol), Kupferspiralen (1,14 g, 0,018 Mol), Kupferchlorid (0,94 g, 0,009 Mol) und konzentriertes wässriges Ammoniak (50 ml) werden bei 195°C in einer Stahlbombe 24 Stunden lang gerührt.
Die abgekühlte Mischung wird aus dem Behälter entfernt und der grösste Teil der festen Masse mechanisch gebrochen und in warmem Chloroform (ca. 150 ml) gelöst. Der wässrige Rückstand der Reaktion wird einmal mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformfraktionen werden dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 18,9 g eines rohen, gelben, festen Stoffes erhalten werden.
Das Rohprodukt wird in einem Mörser gemahlen und aus Äthanol (200 ml) umkristallisiert. Der erhaltene Feststoff wird in warmem Chloroform gelöst, mit etwa 8 g Kieselsäuregel behandelt, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 16 g 3-Amino-5H-dibenzo (a,d) cyclohepten-5-on erhalten werden.
3
629 777
Stufe B: Herstellung von 3-Jod-5H-dibenzo (a,d) cyclo-hepten-5-on
3-Amino-5H-dibenzo (a,d) cyclohepten-5-on (50 g, 0,226 Mol) werden in 150 ml konzentrierter Salzsäure aufge-schlemmt. Es wird Eis (150 ml) zugefügt und die Mischung auf einem Eisbad abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von Natriumnitrit-Lösung (17 g, 0,248 Mol in 80 ml Wasser) 45 Minuten lang diazotiert. Die Temperatur wird während der Zugabe der Natriumnitrit-Lösung unterhalb von 5°C gehalten. Die Mischung wird weitere 15 Minuten lang gerührt und dann langsam in eine gerührte Lösung von 160 g (1 Mol) Kaliumjodid in 100 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen.
Die erhaltene Aufschlämmung wird filtriert und das Filtrat einmal mit Chloroform extrahiert. Die Feststoffe werden mehrmals mit warmem Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformfraktionen mit verdünnter Natriumsulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der restliche Feststoff aus der Chloroformextraktion wird verworfen.
Die Chloroformlösung wird kombiniert mit 100 g Sili-cagel, im Vakuum eingedampft, dann mit 1:1 Chloroform/ Hexan gerührt und in eine Kolonne mit 1 kg Silicagel eingeführt. Die Kolonne wird beschickt und mit 1:1 Chloroform/ Hexan eluiert. Die Fraktion, die nach etwa 3,5 Liter Vorlauf eluiert wird, wird im Vakuum eingedampft und ergibt das 3-Jod-5H-dibenzo (a,d) cyclohepten-5-on (39,7 g, 53%) als einen weissen Feststoff, Schmelzpunkt 97,5—99°C.
Stufe C: Herstellung von (±)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo(a,d)-cyclohepten-5-yliden)piperidin
Zu einer eisgekühlten Lösung von 10,00 g (0,0301 Mol) 3-Jod-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-on in 100 ml trok-kenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 64 ml 0,47M 1 -Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugefügt. Die Lösung wird eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann das Tetrahydrofuran in einem rotierenden Verdampfer entfernt. Der rot-ölige Rückstand wird in Benzol gelöst und solange Wasser tropfenweise zugegeben, bis eine klare überstehende Benzollösung und eine gelatinöse wässrige Phase erhalten ist. Die Benzolphase wird dekantiert und die gelatinöse wässrige Phase mit 200 ml Portionen warmem Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden eingeengt. Die verbleibenden Rückstände werden mit Acetonitril verrieben, und das kristalline Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet, wobei 5,95 g (46%) l-Methyl-4-(3-jod-5-hydroxy-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)piperidin erhalten werden.
Eine Lösung von 3,23 g l-Methyl-4-(3-jod-5-hydroxy-5H-dibenzo-(a,d)cyclohepten-5-yl)piperidin, 30 ml Trifluoressig-säure und 10 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden 6 Stunden lang am Rückfluss behandelt. Die Lösung wird in einem rotierenden Verdampfer eingeengt und der Rückstand mit 5%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das ausgefallene Öl wird in Äther extrahiert und diese Ätherphase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther dann in einem rotierenden Verdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit Acetonitril titriert, abgetrennt und ergibt nach dem Trocknen 2,36 g. Das erhaltene Produkt wird aus Ätheracetat umkristallisiert und ergibt reines (±)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo(a,d)-cyclo-hepten-5-yliden)piperidin, Schmelzpunkt 166 bis 170°C.
Analyse für C21H20IN:
Ber. C=61,03; H=4,88; N=3,38; 1=30,70;
Gef. C-61,35; H-5,01; N=3,30; 1=30,62.
Stufe D: Herstellung von (-)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo(a,d)-cyclohepten-5-yliden)piperidin
Zu einer Lösung von 4,60 g (0,0111 Mol) (±)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yliden)piperidin in 100 ml heissem, absolutem Äthanol werden 4,30 g (0,0111 Mol) Di-p-toluoyl-d-Weinsäure, gelöst in 45 ml warmem, absolutem Äthanol zugegeben. Die Lösung wird gerührt und bei Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die kristalline Ausfällung wird durch Filtration abgetrennt, mit kaltem, absolutem Äthanol gewaschen und bei 100°C im Vakuum getrocknet, wobei 2,36 g eines Stoffes, bezeichnet als A, erhalten werden. Das klare Äthanolfiltrat und die Waschlösungen, die kombiniert und durch Erhitzen auf 50 ml eingeengt wurden, werden als B bezeichnet.
Die 2,36 g A werden viermal aus absolutem Äthanol umkristallisiert und ergeben ein Produkt, das eine konstante Drehung hat, Schmelzpunkt 156 bis 157°C; [ct]^9 = —129°, [a$8 - — 136°,[a$6 = -162°,[a]& = -371° (C = 0,00407 g/ml Pyridin). Dieser Stoff, 0,35 g, wird in einer kleinen Menge Wasser suspendiert und mit Natriumhydroxidlösung behandelt. Die ausfallende freie Base wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird der Äther in einem rotierenden Verdampfer entfernt. Der zurückbleibende weisse Stoff wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt 0,12 g (-)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yliden)piperidin, Schmelzpunkt 184 bis 190°C;
[«1, = -141 ■,[«]& = -149°,[cc$6 = -180°,[a$6 = - 437° (c = 0,00356 g/10 m CHCb).
Analyse für C21H20IN:
Ber. C=61,03; H=4,88; N=3,38; 1=30,70;
Gef. C=60,66; H=5,25; N=3,28; 1=30,83.
Rechtsdrehendes Isomer
Das mit B bezeichnete Äthanolfiltrat und die Waschlösungen werden in einem rotierenden Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit einer Natriumcarbonatlösung behandelt. Die ausgefallene freie Base wird mit Äther extrahiert. Durch Eindampfen des Äthers erhält man 2,23 g eines festen Stoffes, der in 75 ml heissem, absolutem Äthanol gelöst und mit 2,18 g Di-p-Toluoyl-l-Weinsäure-Monohydratin 200 ml heissem, absolutem Äthanol behandelt wird. Die Lösung wird gerührt und durch Erhitzen auf 45 ml eingeengt. Die sich beim Abkühlen bildende kristalline Ausfällung wird durch Filtration abgetrennt, mit kaltem absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 100°C getrocknet, wobei 2,0 g erhalten werden. Dieses Produkt wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt ein Produkt, das eine konstante Drehung aufweist, Schmelzpunkt 155 bis 157°C; [a]§|9 = + 128°,[a$8 = + 136°,[a]& = +162, [a$6 = +372°, (c = 0,00181 g/ml Pyridin). Dieses Produkt (0,53 g) wird in einer kleinen Menge Wasser suspendiert und mit Natriumhydroxidlösung behandelt. Die ausfallende freie Base wird in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird der Äther in einem rotierenden Verdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit Acetonitril titriert, durch Filtration abgetrennt und getrocknet, wobei 0,18 g (+)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo-(a,d)cyclohepten-5-yliden)piperidin, Schmelzpunkt 188 bis 191°C, erhalten werden. [a]^9 = +139°, [a]^8 = 145°, [a]||6 _ = +175°, [aßf6 = +430°, (c = 0,00137 g/ml CHCb).
Analyse für C2| H20 IN;
Ber. C=61,03; H=4,88; N=3,38;
Gef. C=61,27; H=5,21; N=3,20.
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629777
4
Stufe E: Verfahren zur Herstellung von (-)-l-Methyl-4-(3-methoxy-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yliden)piperidin '
Eine Mischung von 3,74 g (0,00905 Mol) (-)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-y!iden)piperidin, [a]589 -142°, 9,77 g (0,181 Mol) Natriummethoxid, 5,56 g elektroly-tischem Kupferstaub und 87 ml DMF werden gerührt und 2,5 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 150 ml Wasser und 150 ml Äther zu der Mischung zugefügt und nach Rühren wird die Mischung durch eine «Celit»-Schicht filtriert. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther in einem rotierenden Verdampfer abgetrennt. Der Rückstand, 2,67 g, wird in 50 ml warmem Acetonitril gelöst. Beim Stehenlassen scheiden sich aus der Lösung Kristalle aus. Die überstehende Lösung, die das gewünschte Produkt enthält, wird durch Dekantation von den Kristallen abgetrennt. Die Eindampfung des Lösungsmittels ergibt 2,0 g eines festen Stoffes, der aus 40 ml Hexan umkristallisiert wird. Das Produkt wird dann aus 8 ml Acetonitril umkristallisiert. Das Produkt wird abgetrennt, mit eiskaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet, wobei 1,0 g (-)-l-Methyl-4-(3-methoxy-5H-dibenzo(a,d)cyclo-hepten-5-yliden)-piperidin, Schmelzpunkt 115 bis 116°C, erhalten werden. [a]589 = -153°, [a]s78 = -163°, [a]546 = -198°, [<x]436 = -515° (c = 0,491, CHC13).
Analyse für C22H23NO:
Ber. C=83,24; H=7,30; N=4,41;
Gef. C=83,55; H=7,44; N=4,59.
Nach dem im wesentlichen gleichen Verfahren wie in Stufe E beschrieben, wobei jedoch das dort benutzte Natriummethoxid ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von Natrium-äthoxid, Natrium-n-propoxid, Natrium-isopro-poxid, Natrium-n-butoxid, Natrium-sek.-butoxid oder Natrium-t-butoxid werden entsprechend (-)-3-Äthoxycypro-heptadin, (-)-3-n-Propoxycyproheptadin, (-)-3-Isopropoxy-cyproheptadin, (-)-3-n-Butoxycyproheptadin, (-)-3-sek.-Butoxycyproheptadin oder (-)-3-t-Butoxycyproheptadin erhalten. Vergleichsweise wird eine Mischung von 1,40 g (0,00339 Mol) (+)-l-MethyI-4-(3-jod-5H-dibenzo(a,d)cyclo-hepten-5-yliden)piperidin, [ct]s89 = +142°, 3,66 g (0,0678 Mol) Natriummethoxid, 4,31 g (0,0678 Mol) elektrolytischem Kupferstaub und 33 ml DMF werden eine Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Wasser eingegossen und die sich bildende Ausfällung in Äther extrahiert. Die Mischung wird durch eine Schicht von «Celit» filtriert. Die Ätherphase wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther auf einem rotierenden Verdampfer entfernt. Der ölige Rückstand wird mit eiskaltem Acetonitril titriert und der sich bildende feste Stoff durch Filtration abge-5 trennt. Das Produkt wird aus 5 ml Acetonitril umkristallisiert. Beim Stehenlassen setzen sich Kristalle ab. Die überstehende Lösung, die das gewünschte Produkt enthält, wird von diesen Kristallen dekantiert. Nach weiterem Stehenlassen setzen sich aus dieser überstehenden Lösung weitere Kristalle 10 ab. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit einer kleinen Menge eiskaltem Acetonitril gewaschen, getrocknet und ergeben (+)-l-Methyl-4-(3-methoxy-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yliden)piperidin,[a]589 = +147°. Umkristallisation aus Acetonitril ergibt ein analytisch reines ls Produkt, Schmelzpunkt 112,5 bis 114,5°C. [a]589 = +147°, [a]578 = +157°, [a]546 = +191°, [a]436 = +497° (c = 0,150, CHCb).
20
Analyse für C22H23NO:
Ber. C=83,24; H=7,30; N=4,41; Gef. C=82,75; H=7,47; N=4,59.
Für die Herstellung einer Tablettenformulierung können 2s beispielsweise die nachstehenden Ingredienzien in den angegebenen Mengenanteilen eingesetzt
Ingredienzien mg/Tablette
(-)-3-Methoxycyproheptadin
1,00
Lactose
200
Kornstärlce (für die Mischung)
50
Kornstärke (für die Paste)
50
Magnesiumstearat
6
und folgendermassen verarbeitet werden:
Die Aktivsubstanz, Lactose und Kornstärke (für die Mischung) werden gemischt. Die Kornstärke (für die Paste) 40 wird in Wasser in einem Verhältnis von 10 g Kornstärke auf 80 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt, wobei sich eine Paste bildet. Diese Paste wird dann zur Granulierung und Herstellung eines gemischten Pulvers verwendet. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit 2,38 mm 45 Maschenweite passiert und bei 49°C getrocknet. Das trok-kene Granulat wird durch ein Sieb mit 1,19 mm Maschenweite passiert. Die Mischung wird als Gleitmittel mit Magne-siumstearat versetzt und in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpresst.
B

Claims (4)

  1. 629777
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von (-)-1 -Methyl-4-(3-niedrig-alkoxy-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yliden)piperidin und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass (-)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo(a,d)cyclo- s hepten-5-yliden)piperidin mit einem Alkalimetall-niedrigal-koxid und Kupferpulver in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch I zur Herstellung von (-)-I-Methyl-4-(3-methoxy-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5- io yliden)piperidin.
  3. 3. (-)-l-Methyl-4-(3-niedrigalkoxy-5H-dibenzo(a,d)cyclo-hepten-5-yliden)piperidin und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1. is
  4. 4. (-)-1 -Methyl-4-(3-methoxy-5H-dibenzo(a,d)cyclo-hepten-5-yliden)piperidin und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze, nach Anspruch 3, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2.
    20
    25
    40
    45
CH984977A 1976-08-12 1977-08-11 Verfahren zur herstellung von 3-niedrigalkoxy-cyproheptadinen. CH629777A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/713,773 US4104398A (en) 1976-08-12 1976-08-12 3-Lower alkoxycyproheptadines as serotonin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH629777A5 true CH629777A5 (de) 1982-05-14

Family

ID=24867483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH984977A CH629777A5 (de) 1976-08-12 1977-08-11 Verfahren zur herstellung von 3-niedrigalkoxy-cyproheptadinen.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4104398A (de)
JP (1) JPS5323981A (de)
CH (1) CH629777A5 (de)
DE (1) DE2736259A1 (de)
DK (1) DK338677A (de)
FR (1) FR2361369A1 (de)
GB (1) GB1544878A (de)
NL (1) NL7708243A (de)
SE (1) SE431540B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4275070A (en) * 1979-05-21 1981-06-23 Merck & Co., Inc. Antipsychotic pharmaceutical compositions of the levorotatory enantiomers of 3-methoxycyproheptadine and an analog thereof
EP0019797A1 (de) * 1979-05-21 1980-12-10 Merck & Co. Inc. Links- und rechtsdrehende Enantiomere von 3-Methoxycyproheptadin und ihre Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen mit antipsychotischer Wirkung
JPH0374136U (de) * 1989-11-24 1991-07-25

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3014911A (en) * 1958-09-29 1961-12-26 Merck & Co Inc Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene

Also Published As

Publication number Publication date
DE2736259A1 (de) 1978-02-16
US4104398A (en) 1978-08-01
DE2736259C2 (de) 1988-01-07
FR2361369A1 (fr) 1978-03-10
SE7708677L (sv) 1978-02-13
GB1544878A (en) 1979-04-25
SE431540B (sv) 1984-02-13
FR2361369B1 (de) 1980-01-18
JPS6125030B2 (de) 1986-06-13
NL7708243A (nl) 1978-02-14
DK338677A (da) 1978-02-13
JPS5323981A (en) 1978-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3026201C2 (de)
DE2141634C3 (de) Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten
CH510625A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(3&#39;,5&#39;-Dihydroxy- bzw. -acyloxy-phenyl)-2-aminoäthanolen und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen
CH631164A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuem 1-cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yliden)piperidin.
CH629777A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-niedrigalkoxy-cyproheptadinen.
DE3538063C2 (de)
DE2717001C2 (de) Arzneimittel mit antithrombotischer Wirkung
DE2624352B2 (de) Dibenzo ecklige Klammer auf b,f] thiepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende entzündungshemmende Zubereitungen
CH625789A5 (de)
DE3807595A1 (de) Optisch aktive oxo-isoindolinyl-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE2456098A1 (de) Xanthen- und thioxanthen-derivate und deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
AT360990B (de) Verfahren zur herstellung des neuen 1-methyl-4- (3-carboxy-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)- -cyclohepten-5-yliden)-piperidin (10,11-dihydro -3-carboxy-cyproheptadin), seines n-oxids und seiner salze
DE1950351C3 (de) l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-aIkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2404308C3 (de) Thieno bzw. Furo [3,2-c] pyridiniumderivate sowie deren 43,6,7-Tetrahydroderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2607570A1 (de) Triazolobenzocycloalkylthiadiazin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2360475B2 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen
CH621114A5 (en) Process for the preparation of 10,11-dihydro-3-carboxy- cyproheptadine and its N-oxide
AT360017B (de) Verfahren zur herstellung des neuen 1-methyl-4- (3-carboxy-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)- -cyclohepten-5-yliden)-piperidin (10,11-dihydro -3-carboxy-cyproheptadin), seines n-oxids und seiner salze
AT373254B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-subst.-10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohep en-5,10-iminen und von deren salzen sowie optischen isomeren
AT372962B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-subst.-10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohep en-5,10-iminen und von deren salzen sowie optischen isomeren
AT281780B (de) Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten alkandiolen
CH615925A5 (de)
DE1936670C3 (de) S-Diallylaminoalkanoyl-SJO-dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu- eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11-onderivate
DE3702943A1 (de) Tetracyclische chinazolinone
DE1470157C (de) 2 Dimethylsulfat!^ 9 eckige Klammer auf 3 (4 methylpiperazino)-propyliden ecki ge Klammer zu thioxanthen, dessen eis/ trans Isomere, deren Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased